Vårmötet i Sundsvall - Infektion.net

Pfizers stipendium för forskning inom området infektionssjukdomarPlasmodium falciparum malariansresistensdynamik mot Amodiakin ochAmodiakin-ArtemisininGabrielle HolmgrenSolnaFortfarande dör närmare 2 miljoner människoroch minst 10 gånger fler insjuknari P. falciparum malaria varje år. Värstdrabbade är barn och gravida kvinnor itropiska Afrika. De medicinska, socialaoch ekonomiska konsekvenserna av dennamortalitet och morbiditet har ökat avsevärtde sista årtiondena på grund av den spriddaresistensen mot de basala antimalarialäkemedlenklorokin (CQ) och sulfadoxinpyrimethamin.För att försöka stoppa den ökanderesistensutvecklingen så rekommenderasnu istället artemisininbaseradkombinationsbehandling (ACT) (WHO2001). Dock är valet av partnerdrog tillartemisinin (ART) avgörande för att ACTska förbli effektiv och förhindra vidare resistensutveckling.Amodiakin (AQ) är en 4-amino-kinolinoch är besläktad med CQ och har använtsmot okomplicerad malaria i delar av Afrika imånga år. AQ omvandlas inom 6–12 timmartill den lika aktiva metaboliten desetyl-amodiakin(DEAQ), som kvarstannar i plasma10–14 dagar. Trots den potentiella risken förkorsresistens så har AQ till stor del behållitsin effektivitet. AQ är en av de viktigastepartnerdrogerna som nu rekommenderas,men flera av dess farmakodynamiska egenskaperär fortfarande okända och behöverstuderas.Aktuell forskning på den molekylära bakgrundentill malariaparasitens resistensutvecklinghar kunnat identifiera mutationeri vissa gener associerade med nedsatt känslighetför kinoliner.Genen pfcrt (P. falciparum CQ resistancetransporter) kodar för ett positivt laddatexportprotein i malariaparasitens digestionsvakuolmembran.Hos vildtypsparasiteransamlas CQ i denna vakuol och stör nedbrytningenav hemoglobin och malariaparasitendör av toxiska metaboliter. Parasitermed en K76T singelmutation har förloratden positiva laddningen i exportproteinetoch CQ kan transporteras ut ur vakuolenoch malariaparasiten blir därmed resistentmot läkemedlet.Genen pfmdr1 (P. falciparum multipledrug resistance 1) kodar för en ABC-transporthomolog till det humana P-glykoprotein1 (Pgh1) som associerats med diverseläkemedelsresistens. Malariaparasiter meden N86Y singelmutation har förändradkänslighet mot flera kinoliner. Mekanismenär ej helt klarlagd, men förändrat pH-värdeeller ”fitness” har diskuterats. En multikopieringav hela pfmdr1-genen, vilket ledertill en överproduktion av Pgh1 har i Sydostasienassocierats med nedsatt känslighetmot de mer avlägsna kinolinerna meflokin,halofantrin, kinin och möjligen även motden relativt nya substansen lumefantrin,liksom mot ART. Denna association harinte kunnat ses för CQ.Resultat från vår egen in vivo-studie på AQbehandlingi monoterapi i Kenya (Holmgrenet al. 2006) visade också på en signifikantselektion av pfcrt 76T bland reinfektionerna,vilket skulle kunna tyda på att denna mutationär associerad med nedsatt känslighetför DEAQ, medan pfmdr1 86Y signifikantselekterades bland återfallsinfektionerna,vilket skulle kunna tyda på att denna mutationär associerad med nedsatt känslighetför AQ. Dock var inte selektionen tillräckligtstark för att base-line-prevalensen av någonav dessa mutationer skulle kunna förutsägabehandlingsresultatet. Därför tror vi attytterligare kända eller hittills okända mutationereller andra mekanismer t.ex. regulatoriskapromotormutationer, multikopieringav hela gener, i dessa eller möjligen andragener t.ex. pfmrp (P. falciparum multidrugresistance-associated protein) är inblandadei AQ/DEAQ-resistens.En alternativ strategi för malariaparasitenskulle kunna vara att gå in i ett ”sovande stadium”,där den skulle vara okänslig för vissaantimalarialäkemedel. På detta sätt skulleparasiten kunna överleva det värsta läkemedelstrycket,för att sedan ”vakna upp” ochåtergå i normal proliferationscykel. Detta harbeskrivits i in vitro-studier med atovaquoneoch proguanil, men inte för AQ/DEAQeller ART. Dessa ”sovande parasiter” hadealla avstannat i schizontfas och en hypotes äratt malariaparasiten skulle kunna kontrollerauttrycket av vissa speciella cellcykelgenert.ex. DNA polymeras, histondeacetylas ochproteinkinas, under vissa omständighetersåsom läkemedelsexponering.Vi vill i vårt kommande forskningsprogramanalysera och beskriva molekylärdynamikenoch resistensmekanismerna förAQ/DEAQ i monoterapi och i kombinationmed ART för:1. en mer effektiv epidemiologisk monitorering,2. att optimera användandet av existerandeantimalarialäkemedel i olika regioner,3. att kunna utvärdera AQ som partnerdrogi ACT,4. en möjligen djupare förståelse av mekanismernabakom P.falciparums resistensutvecklingmot antimalarialäkemedlentillhörande kinolingruppen.ReferenserWHO (2001). Antimalarial Drug CombinationTherapy: Report of a WHO Technical Consultation.Geneva, 4-5 April 2001. WHO/CDS/RBM/2001.35Holmgren G, Gil JP, Ferreira PM, Veiga MI, ObonyoCO, Bjorkman A. Amodiaquine resistant Plasmodiumfalciparum malaria in vivo is associated withselection of pfcrt 76T and pfmdr1 86Y. InfectGenet Evol. 2006 Jul;6(4):309-14.I N F E K T I O N S L Ä K A R E N 3 • 0 635