Läkemedel - Safe

Ototoxiska ämnenKemikalier och läkemedel som påverkarhörselnAnn-Christin JohnsonKarolinska Institutet, Stockholm, Sverige

Loss of Threshold [dB]-10020NormalhearingCH 2 =CH 2CH 3406080125 250 500 1000 2000 4000 8000Frequency [Hz]NoiseInducedHearing Loss

Hur kan ljudet nå vår hjärna?Hörselsnäckan ärliten som en grönärtaInuti hörselsnäckan finns sinnesceller som kallas för hårcellerHårcellerna harkänsliga sinneshår

Buller och kemikalier skadar hårcellerna!Sinneshåren kan skadasav höga ljudCellerna skadas avbuller och kemiska ämnenSinneshåren på en frisk hårcellSinneshåren efter bullerBilder från www.peltor.se

Hur kan cellerna dö?Ni har hört talas om anti-oxidanter??Varför är de nyttiga?• Vad skyddar de emot?Fria radikaler = Reactive Oxygen Species - ROSOtotoxicity Ann-Christin Johnson 5

ROS = Reactive Oxygen Species = Fria RadikalerSyreBalansOfarliga ämnenFria radikalerAtom eller molekyl med en ellerflera oparade ytterelektroner. Gördem ytterst reaktionsbenägna

BullerSyreKemiska ämnenBalansOfarliga ämnenFria radikalerCytotoxicitet =CellskadorCelldödHörselnedsättning

BullerSyreKemiska ämnenBalansOfarliga ämnenFria radikalerAntioxidanterCytotoxicitet =CellskadorCelldödHörselnedsättning

Riskfaktorer för hörselskadaEndogena (Inre) faktorerPhysic al characteristic s/earAgeBodytemperatureStresssensitivityMedicalconditionsSkinpigmentationMagnesiumdeficenc yPsychologicalfactors

Riskfaktorer för hörselskadaExogena (Yttre) faktorerNoise

Ototoxicitet• DefinitionSubstans som orsakarfunktionell eller cellulär skada påsinnesorgan eller nerver iinnerörat eller balansorganet

Är detta nytt? – Upptäckt av ototoxiska ämnenKemiskt ämne /läkemedelOtotoxicitetupptäcktExempelTungmetaller 11th century KvicksilverLäkemedel motmalariaAnti-inflammatoriskaläkemedel1843 Kinin, klorokin1877 salicylat (aspirin, magnecyl), ibuprofen (Ipren),indomethacin, naproxen, phenylbutazone, sulindacArsenik-läkemedel early 20th century atoxyl, salvarsan (mot syfilis)Aminoglykosidantibiotika1945 streptomycin, amikacin, gentamicin, kanamycin,neomycin, netilmicin, paromomycin, tobramycinAndra antibiotika 1960s chloramphenicol, colistin, erythromycin, minocycline,polymyxin B, vancomycinVätskedrivandeläkemedelLösningsmedel ochandra kemikalier1960s1970sethacrynic acid, bumetanide, furosemide (Lasix)toluene, organotins, carbon monoxideCytostatika 1970s bleomycin, carboplatin, cisplatin, dichloro-methotrexate,nitrogen mustard, vinblastine, vincristineModifierad efter Schacht J, Hawkins JE. 2006 Sketches of otohistory. Part 11:Ototoxicity: drug-induced hearing loss. Audiol Neurootol. 2006;11(1):1-6.

Hörselskada av buller eller kemikalierLikheter och skillnader• Hörseltester på människor Tonaudiometri – Standardtestet Test av centrala hörselsystemet – Taltesteraudiogram• Testmetoder i djurförsök Elektrofysiologiska test Beteendetester Morforlogi – OHC-förlust• Mekanismer - var finns skadanbildOtotoxicity Ann-Christin Johnson 13

Loss of Threshold [dB]Hörselskada av buller eller kemikalier- audiogrammet-10020Normalhörsel40Hörselskada avBuller och/eller Kemikalier6080125 250 500 1000 2000 4000 8000Frequency [Hz]ReturOtotoxicity Ann-Christin Johnson 14

HörselcentrumKemiskaämnenHörselbanorHörselnervHörselsnäckanbuller

Vilka kemikalier orsakar ototoxicitet?• Läkemedel• Metaller• Lösningsmedel• Andra kemikalierCO & HCNBekämpningsmedelPCB

Läkemedel• Läkemedel kan ge reversibla (tillfälliga) ototoxiska skadorDiuretika – vattendrivande läkemedelAcetylsalicylsyra – smärtstillande, anti-inflammatoriskt

Salicylater (ASA) ochAnti-inflammatoriska läkemedel (NSAID)• Världens vanligaste läkemedel• Reversibel hörselskada• Mekanism påverkar hårcellerna minskar blodflödetMEN• Acetylsalicylsyra –är också en anti-oxidant

Diuretika – Vattendrivande medel• Mot högt blodtryck• Reversibel hörselskada• Mekanism Påverkar jonbalansen i innerörat(som “liknar” njurarna) Den stora farankan samverka med andraläkemedelPotentiering!cochlea

Läkemedel• Läkemedel kan ge irreversibla (permanenta) ototoxiskaskadorAntibiotika – aminiglykosiderVissa cytostatika – cancerläkemedel

Aminoglykosidantibiotika (AG) Används mot akuta infektioner Ex. streptomycin, kanamycin och gentamicin Permanent ototoxiska• Mekanism Bildar fria radikaler - ROS Dödar hårceller i innerörat och i balansorganetO 2-• Skydd Anti-oxidanter Acetylsalicylsyra har använts som antioxidant i kliniskastudierSha SH, Qiu JH, Schacht J New England Journal of Medicine, Volume 354, Issue 17: April 27, 2006

Läkemedel mot cancer–Substanser som innehåller platina Cis-platin Permanent ototoxiskt, skadar njurarna och nervssystemet Otoxiciteten är dosberoende• Mekanism Påverkar och dödar hårcellerna via ROS• Skydd Anti-oxidanter Minska mängden cis-platin i blodet

Exponerade i yrkeslivetMiljoner exponerade USA EuropaBuller 30 30- 50Lösningsmedel 9 1023Ann-Christin

Ototoxiska lösningsmedelBensenEJ ototoxisktToluenEtylbenzenCl 2 C=CHClCH 3CH 3p-XylenCH 3CH 2 =CH 2CH 3 -CH 3TrikloretylenStyrenn-HexanC 6 H 14 CS 2KoldisulfidBlandningar

LösningsmedelDjurstudier har visat:• Lösningsmedel skadar hörselsystemet(råtta, mus, chinchilla - ej marsvin)• Skada i cochlean• Buller ej nödvändig faktor• Interaktion och potentiering tillsammans med bullerandra lösningsmedel och ASA visatHumanstudier har visat:• Sniffning kan ge hörselskador• Yrkesexponering för toluen, styren andlösningsmedelsblandningar kan ge hörselskador• Interaktion med bullerÄven vid låga bullernivåer

Toluen Buller Interaktion (råtta)ControlNoiseTolueneToluene/Noise

Relativ riks för hörselskada -ENBART buller eller ENBART lösningsmedelnoise onlyMorata 1997Jacobsen 19931,81,9Sliwinska-Kowalska 2001,Morata 1993solvents mixture3,64,1Jacobsen 1993Morata 1997Sliwinska-Kowalska 2001,1,42,44,1Morata 19935,0styrene-onlySliwinska-Kowalska 2001,5,21 3 5 7 9 11relative risk of hearing loss27

Relativ rik för hörselskada -lösningsmedel OCH bullersolvents mixture + noiseJacobsen 19931,8Morata 1997Sliwinska-Kowalska 2001toluene+noiseMorata 19933,06,710,9styrene+noiseSliwinska-Kowalska 2001Morata & Johnson 20022,410,9Sliwinska-Kowalska 2001 combin.styrene+toluene13,1hexane+toluene7,9styrene+toluene+noisehexane+toluene+noise21,520,20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Styren – Buller svensk plastindustriResultat - AudiometriHörtröskel (dB HL)0Kontroll-5-10** +BullerStyren (B< 85dB)Styren & Buller(>85dB)-15-20-25Bästa örat* ++* +*+* +*-301 2 3 4 6 8Frekvens (Hz)Morata TC, Johnson AC et al. J Occup Environ Med. 2002 Sep;44(9):806-14Johnson AC et al. Noise Health. 2006 Jan-Mar;8(30):45-57.

Styren – Buller svensk plastindustriResultat - Hackat tal= andel med < 78% rättEnligt Korsan - Bengtsson 197393% rätt = medelvärdeför normalpopulationen

Styren – Buller svensk plastindustriSlutsatserYrkesmässig exponering för låga halter styren:• Ger en ökad risk för hörselskada• Ger något försämrade hörtrösklar• Minskar taluppfattning i brus• Ökar risken för sämre taluppfattningLäkarstämman 200531Ann-Christin

Exponering för lösningsmedel i arbetslivet• Gränsvärden för lösningsmedel tar intehänsyn till ototoxicitet• Lösningsmedel ökar risken förhörselskada• Nya bullerdirektivetTar upp ototoxiska substanser

MetallerKvicksilver – skadar perifera och centrala hörselsystemetBly - Skadar hörselnerven och centrala hörselsystemetManganTrimetyltennArsenik

BeethovenDecember 6, 2005

Mad HatterWas the Mad Hatter Deaf?Fig. 2. ‘Mad Hatter’ from Lewis Carroll’s Alice’s Adventures inWonderland. Illustration by John Tenniel. New York, HeritagePress, 1941, p 96.Schacht J, Hawkins JE. 2006 Sketches of otohistory. Part 11: Ototoxicity: druginducedhearing loss. Audiol Neurootol. 2006;11(1):1-6.

Andra kemikalier• “Andningshämmare”• Hindrar cellers “andning” dvs deras förmåga att ta upp syre• Ej ototoxiska ensammaMEN potentierar andra ototoxiska ämnen och Buller• Kolmonoxid – CO• Rökning• Vätecyanid – HCNHörselskada visad i djuförsök i kombination med bullerOtotoxicity Ann-Christin Johnson 36

CO - Effekter på hörselnStudier från Canada och Korea tyder påinteraktion mellan CO och buller500 ppm CO (6 tim/dag, 5 dagar) +87 – 95 dB buller (2-6 tim/dag, 5 dagar)Potentiering av bullerskadan!(Lacerda et al., 2005; Ahn et al., 2005; Chen and Fechter 2000; Lund et al 2003)

Ökad Ototoxicitet vid kombinationsexponering• Interaktion och/eller Additiv effekt• Vissa läkemedel tillsammans• Läkemedel + Buller– receptfritt och smärtstillande viktigt på jobbet• Lösningsmedel + Buller• CO + Buller

Finns det bevis för ototoxiska effekter avkemikalier i yrkeslivet?JA – Det tror jag!• Starkast humandata finns för Styren Toluen Lösningsmedelsblandningar Bly CO• Många djurstudier stödjer detta Risken ökar när flera skadliga faktorersamverkar

Yrkesmässig exponering för kemiska ämnen• Ototoxiska kemikalier ÖKAR risken för hörselskada• Gränsvärden för kemikalier tar inte hänsyn tillototoxisk effekt• Nytt Bullerdirektiv från EU 2003 (gäller i Norge fr. 2006) Samtidig kemisk exponering kan öka risken för hörselskada Arbetsgivaren ska därför beakta sådan exponering• Även andra länder har tagit in detta i sina direktivex. Australien, Nya Zeeland, Brasilien• Arbetstagare som utsätts för otoxiska kemikalier börinkluderas i hörselskyddsprogramOtotoxicity Ann-Christin Johnson 40

Information och kunskap är viktigt!• Vilka kemikalier är ototoxiska?• Uppmärksamma ototoxiska ämne – HUR??• Hur ska budskapet förmedlas?• Behov av en ”buller” eller ”ototox” notering igränsvärdeslistor !?Buller notatering föreslagen avHoet P, Lison D. Ototoxicity of toluene and styrene: state of current knowledge.Crit Rev Toxicol.2008;38(2):127-70Ototoxicity Ann-Christin Johnson 41