Kanser Hastalarında Görülen Hematolojik Sorunlar / Hande Turna / 33

Klinik Geliflim 17 (33-37) 2004Kanser Hastalar›nda GörülenHematolojik SorunlarHande Turna‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Onkoloji Bilim Dal›AbstractAlterations in hematological parameters and complications due to these changes are frequentlyencountered in patients with solid tumors. Both the primary tumor and the therapeut›c interventionscan cause these complications. Anemia, neutropenia and thrombosis are the most frequentcomplications.Treatment or palliation of these problems are briefly overwieved.Kanser hastalar›nda periferik kan elamanlar›n›nartmas›na veya azalmas›na ba¤l› olarak ortaya ç›kabilenhematolojik sorunlar s›k olarak görülür. Kanama,infeksiyon, tromboz gibi klinik tablolara yolaçan bu problemler genellikle hastal›¤›n biyolojisineba¤l› olarak veya uygulanan tedavilerin yan etkileriolarak geliflir.Primer olarak kemik ili¤i hücrelerinden kaynaklananhematolojik malignitelerin d›fl›nda solid tümörlerinuzak metastaz yolu ile kemik ili¤ini tutmas›,normal hematopoetik hücrelerin görevleriniyapamamalar›na veya yetersiz kalmalar›na sebepolabilir. Kanser ve tedavisinin hematopoezde de¤iflikliklermeydana getirmesi kök hücreler üzerinedirek etki ederek veya büyüme faktör üretimini veyabunlara olan yan›t› de¤ifltirerek olur.Hematolojik toksisite klinik uygulamalarda kansertedavisine ba¤l› olarak görülen toksisiteler içindeen tehlikeli olanlar›n bafl›nda gelir.Günümüzdeuygulanan yo¤un kemoterapi ve radyoterapi yöntemleriile periferik kan elemanlar›nda görülenazalmalar en s›k rastlan›lan de¤iflikliklerdir.En s›kgörülen toksisite olan nötropeni, ciddi infeksiyonve sepsis gibi tablolara yol açarak ölümcül olabilece¤igibi trombositopeniye ba¤l› kanamalar da hayat›tehdit eden durumlara yol açabilir.Kemoterapiuygulamalar›n›n nötrofil ve trombositlerin sadecesay›s›n› azaltarak de¤il, kalitatif de¤iflikliklere yolaçarak da benzer komplikasyonlar› ortaya ç›kartabilece¤iunutulmamal›d›r.Kemoterapi uygulamalar›n›n kemik ili¤i üzerindemeydana getirdi¤i hasar; kullan›lan ilaçlar ve etkilediklerifarkl› hemopoetik hücre dizilerinin yaflamsüreleri ile iliflkilidir. Kemik ili¤inin; kök hücrelerifli b›rakt›ktan sonra periferik kana 8-10 gündaha olgun hücreler gönderebilecek bir rezervlerivard›r. Bu nedenle kemik ili¤indeki de¤iflikliklerinperiferik kana yans›mas› yaklafl›k bir hafta sonraolur. Genellikle lökopeni ve trombositopeninin periferikkanda saptanmas› 9-10.günler aras›nda, endüflük de¤erlere ulaflmas› ise 14-18. günlerde olur.21-28. günler aras›nda tam düzelme görülür.Hücresiklüsüne spesifik ajanlarla düzelme daha h›zl›olurken ( 7-14 gün), G0 faz›na da etkili Karmustin,busulfan gibi ilaçlarla tam düzelme 6 haftaya kadaruzayabilir. Kemik ili¤i tutlumu olan tümörlerde rezervaz oldu¤u için lökopeni veya trombositopeniningeliflimi daha h›zl›, tam düzelme süresi ise dahauzun olabilir.Baz› ilaçlar kümülatif toksisiteyeyol açarak uzun süreli pansitopenilere yol açabilir.33

Kanser Hastalar›nda Görülen Hematolojik SorunlarMitomisin-C ve nitrozüreler bu tip ilaçlara örnektir.Kanser tedavisinde kullan›lan ilaçlar›n hücreselve hümoral immuniteyi bask›lay›c› özellikleri vard›r.‹mmunosupresyonkanser hastalar›n› çeflitli infektifajanlara karfl› korunmas›z duruma getirebilir.Kemoterapiilaçlar›n›n akut immunosupresif etkileriaktif ilaç uygulamas›ndan sonra uzun süredevam etmez ama kemoterapinin ve primer tümörünkendisinin, kronik ve gecikmifl immunsupresyonayol açabilece¤i de unutulmamal›d›r.Kanser hastalar›nda s›k rastlanan beslenme bozukluklar›,demir, folik asit gibi vitamin eksiklikleri,hastal›¤a veya uygulanan tedavilere ba¤l› geliflenkemik ili¤i fibrozisi, hücrelerin y›k›lmas›na sebepolan splenomegali veya hastal›¤a ba¤l› kanamalarda hematolojik sistemde de¤iflikliklere sebep olabilir.Kanser hastalar›nda ortaya ç›kan hematolojikde¤ifliklikler afla¤›da özetlenmifltir.Yaz›n›n geri kalan›ndabu sorunlardan en s›k karfl›m›za ç›kanlarve bunlara karfl› al›nabilecek önlemler üzerindedurulacakt›r.Kanser hastalar›nda görülen hematolojikde¤ifliklikler1. Anemi2. Eritrositoz3. Lökositoz4. Lökopeni ve nötropeni5. Eozinofili ve bazofili6. Trombositopeni7. Trombositoz8. Hiperkoagulopati ve tromboz9. Yayg›n damar içi p›ht›laflmaAnemi:Kanserli hastalarda anemi en s›k gölen hematolojikbozukluktur.Kanserin seyri s›ras›nda hastalar›n% 50’sinde anemi tespit edilir. Kanser hastalar›ndaanemi bir çok sebebe ba¤l› olabilir.Eritrositüretim azl›¤›na, kanamalara ba¤l› kay›plara, veyahemolize ba¤l› olarak geliflebilir.Üretim azl›¤›naba¤l› anemi kemoterapi ilaçlar›na, radyoterapiye,beslenme bozukluklar›na, demir eksikli¤ine, geçirilenameliyatlara ba¤l› vitamin eksikliklerine,renalyetersizli¤e, kemik ili¤i tutulumuna ba¤l› olabilir.Timoma, lenfoma, akci¤er kanseri ve baz› ilaçuygulamalar› ile saf eritrosit aplazisine ba¤l› anemigörülebilir.Hemolitik anemi kanser hastalar›n›n % 2-3’ündegörülür.Kronik lenfositik lösemi,lenfoma ve overteratomlar›nda en s›k, akci¤er ve serviks epidermoidkarsinomlar›nda, mide, over, meme, kolon adenokarsinomlar›ndanadiren görülebilir.Kan transfüzyonalar›hemolize yol açabilece¤i gibi sisplatin,5-flurourasil gibi ilaçlar›n nadir de olsa hemolizyapt›¤› bildirilmifltir.Mitomisin gibi baz› kemoterapötiklerve özellikle musinöz adenokarsinomlarmikroangiopatik hemolitik anemi adl› hemoliz ileseyreden bir tabloya sebep olabilir.Retikülosit, indirek bilirubin, LDH, demir ve demirba¤lama, B12, folik asit ölçümleri, direk ve indirekCoombs testleri, perferik formül de¤erlendirmesiile üretim azl›¤›, hemoliz ve kay›plara ba¤l›anemi ay›r›m› yap›lmal›; tedavi buna göre planlanmal›d›r.Kanser hastalar›nda hastal›¤›n seyri s›ras›ndakronik hastal›k anemisi görülebilir. Eritropoietindüzeyleri düflük bulunabilir.Bu hastalarda 100-300ünite/kg haftada 3 kez yap›lan eritropoietin uygulamas›yarar sa¤layabilir.Eritropoietine en iyi yan›tmultiple miyelomda al›n›r. Solid tümörlerdeeritropoetin uygulamas› ile aneminin düzelmesiyaklafl›k % 50 olguda görülebilir.Ekonomik maliyetigöz önüne al›nd›¤›nda eritropoietin uygulamas›ülkemizde kanser hastalar›nda s›k kullan›lan biryöntem de¤ildir.Anemiye ba¤l› yak›nmalar› olanlarda semptomlar›en h›zl› sürede düzeltmek için kan transfüzyonlar›ndanyararlan›l›r.Kronik anemisi olanlarda plazmahacminde kompansatuar bir art›fl oldu¤undan tamkan transfüzyonlar› ile hipervolemiye yol aç›labilece¤iunutulmamal›d›r.Yafll›larda ve kalp yetersizli¤iolanlarda eritrosit suspansiyonlar› tercih edilebilir.34

Kanser Hastalar›nda Görülen Hematolojik SorunlarHemoglobin düzeyi 10>g/dl’in üstünde olanlardagenellikle kan transfüzyonu ihtiyac› olmamaktad›r.Hemoglobin düzeyi 8-10g/dl aras›nada olanlardaanemiye ba¤l› semptomlar var ise, yafll›larda, iskemikkalp yetersizli¤i olanlarda transfüzyon önerilebilir.Hemoglobin düzeyi 7-8g/dl ve daha alt›ndaolanlarda ise kan transfüzyonu endikedir.1 üniteeritrosit transfüzyonunun hemoglobin düzeyini1g/dl olarak artt›raca¤› hesaplanarak, transfüzyonihtiyac› belirlenebilir.Beslenme bozukluklar›na veya demir, B12, folikasit gibi eksikliklere ba¤l› anemilerin tedavisindebu eksikliklerin yerine konmas›, kemik ili¤i tutulumuolanlarda anemi semptomatik olarak düzeltilirkenprimer hastal›¤a yönelik tedavinin sürdürülmesigerekmektedir.Eritrositoz:Kanser hastalar›nda paraneoplastik olarak eritrositozgörülebilir.Baz› tümörlerde ektopik eritropoietinüretimi gösterilmifltir.Renal hücreli karsinom,serebellar hemangioblastom, hepatoma, adrenaltümörler paraneoplastik eritrositozun en s›kgörüldü¤ü tümörlerdir.Tümörün cerrahi olarak ç›-kar›lmas› ve tedavisi % 90 olguda eritrositozuazalt›r.Lökositoz, bazofili ve eozinofili:Kanser hastalar›nda lökosit say›lar›n›n>50.000/mm 3 düzeylerinde oldu¤u lökomoid reaksiyonlargörülebilir.Granulosit hakimiyeti veya miyeloblast,promiyelosit gibi öncü hücreler kandabulunabilir. Bu duruma özellikle metastatik meme,akci¤er ve mide karsinomlar›nda rastlan›r. Lökomoidreaksiyonlar›n infeksiyonlara efllik eden lökositozdanklinik olarak ayr›lmas› önemlidir. Ateflinefllik etti¤i durumlarda infeksiyon odaklar›n›n ekarteedilmesi, kültür sonuçlar›na göre antibiyotik bafllan›pbafllanmamas›na karar verilmesi gerekir.Özellikle genç ve çocuklarda görülen lenfositikreaksiyonlar viral infeksiyonlara ba¤l›d›r ama kanserleiliflkili olarak da görülebilir. Miyeloproliferatifhastal›klarda görülen bazofili lökomoid reaksiyonlarada efllik edebilir.Hodgkin hastal›¤›, mikozisfungoides, yayg›n karsinomlar,beyin tümörleri vemelanonmlarda eozinofili görülebilir.Lökopeni ve nötropeni:Lökopeni kansere ve tedavisine ba¤l› olabilir.Nötropeni ve infeksiyon kanser hastalar›nda önemlibir morbidite ve mortalite sebebi ve birçok tipkemoterapi için doz s›n›rlay›c› bir yan etkidir.Uluslararas› kanser enstitütüsünün (NCI) öngördü¤ükemik ili¤i bask›lanmas›n›n derecelerini gösterentablo afla¤›dad›rTabloToksisite Lökosit Nötrofil TrombositDerecesi0 4 2.0 1001 3.0-3.9 1.5-1.9 75-992 2.0-2.9 1.0-1.4 50-743 1.0-1.9 0.5-0.9 25-494

Kanser Hastalar›nda Görülen Hematolojik SorunlarFebril nötropeni saptand›¤›nda kan, idrar ve fokalinfeksiyon oda¤› olabilecek bölgelerle ilgili kültürleral›nmal›d›r. Akci¤er filmi ve multi organ yetersizli¤inegidifli takip etmek aç›s›ndan rutin biyokimyasaltestler yap›lmal›d›r. Febril nötropenik hastalar›nsaatler içinde mortal bir septik tabloya girmeriskleri oldu¤u için kültür sonuçlar› beklenmedenampirik antibiyotik tedavisine bafllanmas›önem tafl›r.Sepsisi düflündüren hemodinamik problemi,komorbid hastal›¤› olmayan, genel durumu iyi verenal ve hepatik fonksiyonlar›n normal oldu¤u bilinenve nötropeni süresinin k›sa sürece¤i tahminedilen solid tümörlü hastalarda oral amoksisilinklavunatve ciprofloksasin kombinasyonu uygunbir ampirik antibiyotik kombinasyonu olabilir.Bunlar›n d›fl›ndaki hastalar›n hospitalize edilerektercihen anti-psödomonal özelli¤i bulunan bir sefalosporinve aminoglikozid kompinasyonu ile ampirikantibiyotik tedavisine bafllanmas› uygundur.Kültürsonuçlar›na göre antibiyotik tedavisimodifiye edilebilir. Uzun süreli nötropenilerde ateflkontrol alt›na al›nam›yorsa anti-fungal tedaviler düflünülmelidir.Sepsis riski olan ve nötropeni süresininuzad›¤› hastalarda G-CSF uygulamalar› düflünülebilirama hastanede kal›fl süresi ve mortalite üzerineolan etkileri çok kesin de¤ildir.Trombositopeni:Trombositopeni kanser hastalar›nda genellikleuygulanan kemoterapi ve radyoterapiye ba¤l›-d›r.Bu durumlarda kemik ili¤indeki megakaryositsay›s›ndaki azalma yetersiz trombosit üretimine sebepolur.Splenomegalisi olan hastalarda trombositlerindalakta y›k›lmas› ve kemik ili¤i infiltrasyonuda trombositopeniye yol açabilir.Trombositopeniyayg›n damar içi p›ht›laflmas›na ba¤l› bir tüketimkoagulopatisi olarak da ortaya ç›kabilir.Trombosit transfüzyonu için 20 000/mm 3 ’ün alt›ndakide¤erler uzun y›llar s›n›r kabul edilmifltir.Bu s›n›r günümüzde 10 000/mm 3 olarak kabul edilmektedir.Fakathastada 38 °C’yi aflan atefl, infeksiyon,efllik eden koagulasyon bozukluklar›, yayg›ndamar içi p›ht›laflma, hepatik yetersizlik gibi durumlarvarsa 20 000/mm 3 ’ün üstündeki de¤erleramaçlanmal›d›r. E¤er hastada trombositopeniyeba¤l› kanama varsa trombosit say›s›ndan ba¤›ms›zolarak trombosit transfüzyonu yap›labilir. Trombositsay›s›n› 50 000/mm 3 ’ün üzerinde tutmak amaçlan›r.Lomber ponksiyon, katater tak›lmas›, karaci-¤er biopsisi, laparotomi gibi invaziv giriflimler içintrombosit say›s›n›n 50 000/mm 3 ’ün üstünde olmas›,beyin ve göz gibi kritik bölgelere yap›lacak müdakaleleriçin ise 100 000/mm 3düzeyinde olmas›amaçlan›r.Günümüzde trombosit replasman› için 6-8 ünitetrombosit süspansiyonu yerine geçen tromboferezseti ile haz›rlanm›fl ürünler tercih edilmektedir.Bir tromboferezin 70 kg’l›k bir kifli de trombosit say›s›n›40.000-50.000/mm 3 art›rmas› beklenir. Transfüzyondansonraki 10 dakika –1 saat ile 18-24 saataras›nda trombosit say›s›n›n yüksek olmas› amaçlanmaktad›r.E¤er yap›lan transfüzyona beklenenyan›t al›nm›yorsa alloimmunizasyon, atefl, sepsis,splenomegali, yayg›n damar içi p›ht›laflma gibi durumlarakla gelmelidir. Alloimmunizasyon düflünülenhastalarda HLA uyumlu donörlerden transfüzyondüflünülebilir.Trombositoz:Kanser hastalar›nda trombosit morfolojisi vefonksiyonlar›nda bozukluk yapmayan sekondertrombositoz görülebilir. Trombosit say›s›400.000/mm 3üstünde oldu¤unda kronik ve akutinflamasyonlar, akut kanama, anemi, demir eksikli¤idüflünülebilir. Trombositoz kanser hastalar›ndagörülen gezici tromboflebitlerle direkt olarak iliflkilide¤ildir.Hiperkoagulabilite ve tromboz:Kanser ve hiperkoagulabilite aras›ndaki iliflkiilk defa kanser hastalar›nda gezici tromboflebitleroldu¤unu gözlemleyen Trousseau taraf›ndan ortayakonmufltur. Hastal›¤›n seyri s›ras›nda %10-20olguda venöz tromboembolizm görülebilir. Derin36

Kanser Hastalar›nda Görülen Hematolojik Sorunlarven trombozu geçiren olgular›n %4-14’ünde 2 y›liçinde kanser geliflti¤ini gösteren çal›flmalar vard›r.Tümör hücrelerinin doku faktörü ve koagulasyonsistemini aktive eden faktörler salg›lad›¤›;monosit, trombosit ve endotel hücreleri ile etkileflerekçeflitli mekanizmalar ile prokoagulan sistemiaktive etti¤i bilinmektedir. Gasrointestinal musinözadenokarsinomlar, meme, akci¤er, overböbrek kanseri hiperkoagubilitenin en s›k klinikbulgu verdi¤i tümörlerdir. Kanser hastalar›n›n mobilizasyonzorlu¤unun, tümör kitlesine ba¤l› staz›n,uygulanan hormonal tedavilerin, kemoterapilerin,kateterlerin de hiperkoagulabiliteyi artt›r›c›özellikleri vard›r.Derin ven trombozunun tan›s›nda invaziv olmayanstandart yöntem dopler ultrason’dur. Pulmoneremboli için ventilasyon perfüzyon sintigrafisive spiral bilgisayarl› tomografi tan› koydurucuyöntemlerdir.Portal ven trombozu da bat›n içi vepelvik kaynakl› malignitelerde s›k görülür. Ultrason,bilgisayarl› tomografi ve MR angiografi gibiyöntemler ile tan› konur.Kansere ba¤l› trombozun tedavisinde antikoagulantedavi uygulanmal›d›r. Akut dönemdestandart heparinin yerini, subkutan uygulanabilendüflük molekül a¤›rl›kl› heparinler alm›flt›r. Aktifmalign hastal›k ve kemoterapi gibi risk faktörleridevam etti¤i sürece antikoagulasyon devam etmelidir.Uzun süreli tedavide oral kumadin geçilebilirveya düflük molekül a¤›rl›kl› heparin ile devamedilebilir.Kanser hastalar›nda bulant› kusma, ishal,beslenme bozukluklar› s›k oldu¤u için K vitaminiemilimi standart olmamakta, bu nedenle k-umadin dozunun ayarlanmas› ve protrombin zaman›“INR” de¤erini 2-3 aras›nda tutmakta güçlükleryaflanabilmektedir. Antikoagulan tedavisürdürülürken primer tümörün tedavisinin sürdürülmesininde trombozu kontrol eden esas nedeneyönelik tedavi oldu¤u unutulmamal›d›r.Bakteri d›fl› trombotik endokardit:Bakteri d›fl› trombotik endokardit, kanserdekiartm›fl hiperkoagulopatinin özel bir sonucudur.Kalp kapakç›klar›nda steril trombotik vejetasyonlarile karekterizedir. Özellikle müsin üreten adenokarsinomlarda,akci¤er kanserinde s›k görülebilir.Tekrarlayan arteryel emboliler ve ekokardiografidevejetasyonlar›n görülmesi ile tan›nabilir. Kalpteüfürüm veya atefl al›fl›lm›fl bir bulgu de¤ildir. Alttayatan hastal›¤›n tedavisi tedavinin esas›n› oluflturur.Yayg›n damar içi p›ht›laflma:Yayg›n damar içi p›ht›laflma kansere ba¤l› kanamalaraneden olabilir. Petefli, ekimoz, difl eti kanamas›veya masif kanamalar görülebilir. Artm›fl hiperkoagulopatiyeba¤l› kullan›lm›fl p›ht›laflma faktörlerive azalm›fl trombositler kanamaya yol açarlar.Primer kanserin üzerine eklenen infeksiyonlartabloyu a¤›rlaflt›rabilir. Artm›fl protrombin ve parsiyeltromboplastin zaman›, hipofibrinojenemi, fibriny›k›m ürünleri önemli laboratuar bulgular› aras›ndad›r.Kanaman›n ön planda oldu¤u durumlardap›ht›laflma faktörleri içeren taze donmufl plazma vetrombosit suspansiyonu replasman›, tromboembolikkomplikasyonlar›n ön planda oldu¤u durumlardaheparin kullan›labilir. Altta yatan primer hastal›-¤›n ve infeksiyonlar›n tedavisi önem tafl›maktad›r.Kaynaklar1. Lill.MC.Hematolog›c Complications of Cancer and its trearment.Cancer Treatment, Haskel, 5th ed.WB SaundersCompany, Philadelphia,2001;238-251.2. Anderson KC. Hematologic Complications and Blood BankSupport.Cancer Medicine.Holland,Frei,5th ed. BC DeckerInc,London 2000;2291-2308.3. Blinder M.A, Behl R.Coagulation disorders in Cancer.TheWashington Manual of Oncology Govindan R.LippincottWilliams and Wilkins,Philadelphia 2002, 441-447.4. Tecimer C.Kanser Hastas›nda Hematolojik Sorunlar.KanserHastas›na Yaklafl›m. Onat,Mandel.Nobel T›p Kitapevi2002,95-104.5. Buntinas RL, Hohl RJ. Hematologic Complications of CancerChemotherapy.The Chemotherapy Source Book,Perry,3rd ed. Lippincott Williams and Wilkins,Philadelphia2001,399-405.37