INFLAMACIJA Zapaljenje (inflammatio) predstavlja odgovor živog ...
INFLAMACIJA Zapaljenje (inflammatio) predstavlja odgovor živog ...
INFLAMACIJA Zapaljenje (inflammatio) predstavlja odgovor živog ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>INFLAMACIJA</strong><br />
<strong>Zapaljenje</strong> (<strong>inflammatio</strong>) <strong>predstavlja</strong> <strong>odgovor</strong> <strong>živog</strong> tkiva na endogene i egzogene štetne faktore. Ovaj vitalni zaštitni mehanizam,<br />
kojim organizam pokušava da se oslobodi štetnog agensa ili da lokalizuje oštećenje, obuhvata niz promena koje se odigravaju u<br />
krvnim sudovima, krvi i u međućelijskom matriksu. Oblik, težina i tok zapaljenjskog procesa zavise od vrste i intenziteta štetnog<br />
agensa, vrste tkiva i opšteg stanja organizma. Prema toku i trajanju zapaljenjskog procesa sva zapaljenja možemo podeliti na<br />
perakutna, akutna, subakutna i hronična. Perakutna zapaljenja se javljaju iznenada, traju kratko i najčešće se završavaju smrću.<br />
Akutni zapaljenjski procesi mogu da se razviju veoma brzo po dejstvu štetnog agensa, odlikuju se jasnim zapaljenjskim znacima,<br />
traju oko tri nedelje i najčešće se završavaju regeneracijom. Subakutna zapaljenja se po trajanju nalaze između akutnih i<br />
hroničnih. Hronični zapaljenjski procesi javljaju se u dva oblika. Jednu grupu čine oni koji nastaju iz akutnog procesa, u toku<br />
koga organizam nije bio u stanju da se izbori sa štetnim agensom, pa se proces prolongira i traje nekoliko meseci do jedne<br />
godine. Drugu grupu čine zapaljenja koja od samog početka imaju hronični tok. To je slučaj kod perzistentnih infekcija<br />
(tuberkuloza, sifilis), dugotrajnog izlaganja endogenim ili egzogenim štetnim agensima (ateroskleroza, silikoza) i kod autoimunih<br />
bolesti (reumatoidni artritis, dermatomyositis, lupus erythematosus).<br />
Uzročnici zapaljenskog procesa mogu biti patogeni mikroorganizmi, virusi, gljivice i paraziti. Od njihove virulencije i<br />
patogenosti zavisiće i intenzitet zapaljenske reakcije. Zapaljensku reakciju mogu da izazovu i fizički nadražaji kao što su toplota,<br />
hladnoća, jonizujuća zračenja i mehanička oštećenja, a od dužine i intenziteta njihovog delovanja zavisiće obim promene u<br />
tkivima. I hemijska jedinjenja kao što su kiseline, baze i neke toksične supstance izazivaju akutnu inflamaciju, pri čemu njihova<br />
koncentracija i vreme zadržavanja u tkivu uslovljavaju intenzitet zapaljenske reakcije. I imunološke reakcije mogu da se<br />
manifestuju kao zapaljenske, posebno ako su u pitanju hipersenzitivni procesi koji nastaju aktiviranjem mastocita pomoću<br />
antitela IgE klase. Bolesti bubrežnih glomerula često nastaju zbog deponovanja imunih kompleksa u bazalnoj membrani.<br />
ZNACI INFLAMACIJE<br />
Inflamacija je u osnovi zaštitni <strong>odgovor</strong> <strong>živog</strong> organizma poznat od davnina <strong>Zapaljenje</strong> vidljivih delova tela (površina kože i<br />
sluznica) manifestuje se crvenilom (rubor), otokom (tumor), toplotom (calor) i bolom (dolor), koje je još u prvom veku nove ere<br />
definisao Celsus, rimski pisac: notae vero <strong>inflammatio</strong>nis sunt quator tumor et rubor cum calore et dolore. Galen je dodao peti<br />
klinicki znak, gubitak funkcije, (functio laesa).<br />
Julius Cohnheim (1839-1884) je prvi upotrebio mikroskop kako bi izučavao promene u inflamiranim krvnim sudovima i zapazio je<br />
početne promene u protoku krvi, edem kao posledicu povećane vaskularne propustljivosti i migraciju leukocita. Proces fagocitoze je<br />
1
otkrio ruski biolog Elie Metchnikoff (1845-1916), a prva saznanja o humoralnoj odbrani objavio je Paul Ehrlich. Thomas Lewis je<br />
prvi uočio da se jedinjenja, kao što je histamin, stvaraju lokalno na mestu oštećenja i tako uspostavio koncept hemijskih medijatora,<br />
znacajnih u patogenezi inflamacije.<br />
Akutna inflamacija<br />
Akutna zapaljenjska reakcija je brzi, rani <strong>odgovor</strong> na štetne nokse. Patogeneza zapaljenske reakcije je u suštini ista ili slična bez<br />
obzira na prirodu štetnog agensa i lokalizaciju samog procesa. U toku akutne zapaljenske reakcije dolazi do promena u<br />
hemodinamici, propustljivosti krvnih sudova, reakciji krvnih ćelija u zapaljenskom području sa nastankom opsežnih biohemijskih<br />
procesa.<br />
Osnovne faze inflamacije su:<br />
a) kratkotrajna lokalna vazokonstrikcija,<br />
b) lokalna vazodilatacija u terminalnom krvotoku,<br />
c) povećana propustljivost krvnih sudova,<br />
d) marginacija i adherencija krvnih elemenata,<br />
e) transendotelijalna migracija (diapedesis) i hemotaksa<br />
f) fagocitoza<br />
Mnoge od nabrojanih faza rezultat su delovanja vazoaktivnih medijatora (histamina, bradikinina, serotonina, eikosanoida, citokina<br />
i delova sistema komplementa).<br />
LOKALNA VAZOKONSTRIKCIJA<br />
a) U početnoj fazi zapaljenske reakcije javlja se kratkotrajna vazokonstrikcija, arteriola i prekapilarnih sfinktera, koja traje par<br />
sekundi, i verovatno je neurogenog porekla.<br />
VAZODILATACIJA U TERMINALNOM KRVOTOKU<br />
b) Zatim nastaje vazodilatacija terminalnog krvotoka (arteriole i kapilari), koja protiče u dve faze. Rana vazodilatacija je<br />
hemodinamska promena (javlja se posle nekoliko minuta) koja pojačava protok krvi kroz zapaljensko područje. Označava se kao<br />
aktivna inflamatorna hiperemija i dovodi do lokalnog crvenila - rubora i povećane lokalne toplote – calora. Ovaj pojačani protok<br />
krvi kroz zapaljensko područje izaziva i povećanje hidrostatskog pritiska u mikrocirkulaciji, sa posledičnim povećanjem<br />
filtracionog pritiska. Povećanje filtracionog pritiska u zapaljenjskom području prati i izlazak veće količine tečnosti u<br />
ekstravaskularne prostore. Ta tečnost, sa malom koncentracijom proteina, koja <strong>predstavlja</strong> ultrafiltrat krvne plazme naziva se<br />
transudat.<br />
Razvojem zapaljenja sledi druga ili kasna faza vazodilatacije koja počinje pola do dva sata posle rane faze, a svoj maksimum<br />
dostiže četvrtog ili petog sata. Ova faza se karakteriše još jačom dilatacijom i napunjenošću terminalnih krvnih sudova, sa još<br />
većim porastom hidrostatskog pritiska. Propustljivost krvnih sudova je sve izraženija, tako da iz terminalnog dela krvotoka izlazi ne<br />
samo voda nego i belančevine (albumini, globulini, fibrinogen, transferin, faktori zgrušavanja krvi, delovi komplementa itd.) i<br />
uobličeni krvni elementi (leukociti, trombociti i po neki eritrocit). Izlaskom tečnosti bogate proteinima iz krvnih sudova, smanjuje<br />
se intravaskularni onkotski pritisak, a istovremeno se povećava u intersticijumu. To još više podstiče “curenje” iz krvnih sudova.<br />
Ova inflamatorna ekstravaskularna tečnost je eksudat. Krajnji rezultat ovih procesa je nagomilavanje tečnosti u intersticijumu, što<br />
se označava kao edem i <strong>predstavlja</strong> mehanički uzrok nastanka bola usled pritiska na slobodne nervne završetke.<br />
POVEĆANA PROPUSTLJIVOST KRVNIH SUDOVA<br />
c) U toku zapaljenja endotel krvnih sudova postaje propustljiv, a za to postoji nekoliko objašnjenja.<br />
2
• Prva faza propustljivosti krvnih sudova izazvana je dejstvom histamina (poreklom iz mastocita) na endotel venula<br />
(prečnika do 50 µm). Na površini endotelnih ćelija venula nalazi se veliki broj histaminskih H 1 receptora, a ispod<br />
ćelijske membrane kontraktilne belančevine citoskeleta. Vezivanje histamina za specifične receptore dovodi do<br />
kontrakcije aktinskih i miozinskih filamenata, što ima za posledicu skraćivanje endotelnih ćelija krvnih sudova. Na taj<br />
način se susedne ćelije udaljavaju jedna od druge i povećavaju se interendotelne pukotine. Ranu fazu vaskularne<br />
propustljivosti sprečavaju antihistaminici, a kasnu fazu ne, što je jedan od dokaza o aktivnoj ulozi histamina.<br />
• Na povećavanje vaskularne propustljivosti deluju i neki od proinflamatornih citokina (IL-1 i TNF). Oni dovode do<br />
slabljenje međućelijskih veza endotelnih ćelija, što povećava vaskularnu propustljivost. Efekat citokina se javlja par<br />
sati od delovanja primarnog stimulansa i traje dugo (24 sata).<br />
• Nekroza i deskvamacija endotelnih ćelija može da se javi kao posledica teških oštećenja izazvanih opekotinima i<br />
infekcijom. Izlazak tečnosti iz krvnih sudova počinje odmah i traje sve dok ne dođe do formiranja tromba, koji<br />
lokalizuje oštećenje ili dok se krvni sudovi ne regenerišu. Ovakvim oštećenjem mogu biti zahvaćene arteriole, venule i<br />
kapilari.<br />
• Pojačana propustljivost krvnih sudova može da se javi i pod dejstvom umerenih termičkih oštećenja, zračenja (x-zraci,<br />
UV zraci) i bakterijskih toksina. Počinje 2-12 sati po oštećenju i traje nekoliko časova ili dana. Patogeneza nije u<br />
potpunosti jasna, mada se čini da direktno dejstvo štetnog agensa, apoptoza i delovanje citokina mogu da objasne ovaj<br />
vid propustljivosti.<br />
• Oštećenje endotela mogu izazvati i leukociti. Oni se u toku inflamacije atheriraju za endotel, aktiviraju i kao posledica<br />
toga počinju da generišu slobodne radikale kiseonika i oslobađaju proteolitičke enzime iz svojih granula, sa<br />
posledičnim oštećenjem endotelnih ćelija.<br />
• U toku procesa zarastanja rana dolazi do neovaskularizacije. Novoformirani kapilari ne uspostavljaju odmah jake<br />
intercelularne veze, čime se objašnjava pojava edema, u procesu saniranja rana. Iako su mehanizmi povećane<br />
propustljivosti endotela opisani posebno, treba istaći da u <strong>odgovor</strong>u na samo jedan stimulans, oni mogu svi zajedno da<br />
učestvuju.<br />
MARGINACIJA I ADHERENCIJA KRVNIH CELIJA<br />
d) U krvi koja teče normalnom brzinom eritrociti i leukociti se nalaze u središnjem delu krvnog suda, dok je plazma sa malim<br />
brojem ćelija u kontaktu sa endotelom. Zbog gubitka tečnosti iz dilatiranih i oštećenih krvnih sudova krv postaje viskoznija i<br />
sporije protiče kroz zapaljensko područje-staza krvi. To dovodi do slepljivanja eritrocita u obliku novčića, tako da oni potiskuju<br />
leukocite bliže endotelu. Pomicanje leukocita ka periferiji krvnog suda naziva se marginacija. Leukociti koji su potisnuti ka<br />
endotelu prolazno se vezuju za njega i započinju da se kotrljaju po endotelnoj površini (rolling mehanizam), što ih usporava<br />
kako bi se konačno čvrsto adherirali za endotel i zaustavili. Prvi korak u izlasku leukocita iz krvnih sudova (transendotelna<br />
migracija) je njihovo čvrsto vezivanje za zidove malih krvnih sudova.<br />
Leukocitno kotrljanje, athezija i transendotelna migracija mogući su zahvaljujući prisustvu athezivnih molekula na leukocitima i<br />
na površini endotelnih ćelija. Athezivni molekuli pripadaju grupi selektina, integrina i superfamiliji imunoglobulina.<br />
Normalno, leukociti slobodno plivaju u krvi i ne vezuju se za endotel. Vezivanje započinje kada se athezivni molekuli<br />
eksprimiraju na endotelnim ćelijama. Ovu ekspresiju započinju bakterijski proizvodi, kao što su lipopolisaharidi, trombin,<br />
histamin, PAF (platelat activating factor) itd. Navedena jedinjenja dovode do ekspresije P-selektina na endotelu, koji se prolazno<br />
vezuje za L-selektine leukocita dovodeći do kotrljanja duž endotela i njihovog usporavanja. Zatim sledi aktivacija leukocita pod<br />
delovanjem proinflamatornih citokina, posebno IL-1 i TNF, pri čemu se povećava afinitet β2integrina (LFA-1 i Mac-1 normalno<br />
prisutnih na neutrofilima, monocitima i limfocitima) prema ligandima iz superfamilije imunoglobulina (ICAM-1, ICAM-2), na<br />
3
endotelu. U toku inflamacije ovo vezivanje cini da se leukociti zaustave i čvrsto vežu za endotel. Neutrofili, monociti, eozinofili i<br />
različite vrste limfocita koriste razne, često preklapajuće athezivne molekule.<br />
TRANSENDOTELIJALNA MIGRACIJA (DIAPEDESIS) I HEMOTAKSA<br />
e) Veoma brzo po vezivanju za ćelije endotela leukociti ameboidnim kretanjem počinju da izlaze iz krvnih sudova.<br />
Transendotelna migracija (dijapedeza) svih leukocitnih tipova odvija se duz intercelularnih veza (intercellular junctions),<br />
najverovatnije uz pomoć PECAM-1 i PECAM-2 athezivnih molekula, homofilnim i heterofilnim interakcijama, na nivou venula<br />
dok se u plućima ovaj proces odigrava u kapilarima. Posle prolaska endotelne barijere, leukociti nailaze na bazalnu membranu,<br />
koju najverovatnije razgrađuju svojom kolagenazom i tako izlaze iz krvnih sudova. Značajnu ulogu u ameboidnom kretanju<br />
imaju kontraktilne belančevine leukocita i endotela terminalnog krvotoka - aktin i miozin. Masovna migracija leukocita dovodi<br />
do pasivne ekstravazacije eritrocita, koji lako prolaze kroz proširene interendotelne pukotine i otvore na bazalnoj membrani, koje<br />
su načinili leukociti svojim lizozomalnim enzimima. Eritrocite izašle iz cirkulacije razaraju ćelije monocitno/makrofagnog<br />
sistema.<br />
Transendotelna migracija <strong>predstavlja</strong> aktivan proces, koji nastaje pod pod direktnim dejstvom faktora hemotakse.<br />
Hemotaksične osobine imaju različiti molekuli. Oni mogu biti i egzogena i endogena jedinjenja. Najčešći egzogeni agensi su<br />
bakterijski proizvodi, peptidi sa N-terminalnim formil-metionil-leucil-fenil alanin krajem (FMLP) i lipopolisaharidi gram<br />
negativnih bakterija. Od endogenih jedinjenja značajan je mali peptid iz sistema komplementa, C5a, zatim leukotrien B4,<br />
kalikrein, PAF. Hemotaksična svojstva ima i grupa proteina male molekulske mase. To su hemokini u koje spadaju IL-8, MIP-1,<br />
MIP-2, MCP, RANTES, limfotaktin i drugi.<br />
U eksudatu zapaljenjskog područja nalaze se neutrofili, eozinofili, bazofili, monociti, limfociti, plazma ćelije i trombociti.<br />
Zastupljenost navedenih ćelijskih tipova zavisi od tipa inflamacije i prirode štetnog agensa. U najčešćim oblicima akutne<br />
inflamacije, neutrofili su dominantna ćelijska populacija u prvih 6-24 sata, a zatim ih zamenjuju monociti. Neutrofili su kratko –<br />
živeće ćelije i 24-48 sati po napuštanju krvnog suda umiru, dok su monociti dugo-živeći, posebno po transformisanju u tkivne<br />
makrofage. U toku virusnih infekcija limfociti su dominantna ćelijska populacija. U hipersenzitivnim reakcijama tipa I to su<br />
eozinofilni granulociti, koji dolaze na mesto degranulacije mastocita gde oslobađaju svoje medijatore. Okupljanje leukocita u<br />
centru zapaljenja po mišljenju mnogih patologa smatra se glavnim morfološkim znakom inflamacije.<br />
FAGOCITOZA<br />
f) Kada odbrambene ćelije dođu u centar zapaljenskog procesa, one započinju svoju glavnu funkciju - fagocitozu. Nju čine tri<br />
različite ali međusobno povezane faze:<br />
1. prepoznavanje i vezivanje leukocita za čestice koje će biti razložene<br />
On occasion i to veoma sporo neutrofili i makrofagi mogu da prepoznaju bakterije or externeous substances and engulf them.<br />
Ipak, prepoznavanje je olakšano prisustvom opsonina, koji se vezuju za specifične receptore na leukocitima. Glavni opsonini su<br />
IgG i ređe IgM, kao i C3b komponenta komplementa. Odgovarajući receptori na leukocitima su CR3 za C3b i Fc receptor za Fc<br />
fragment imunoglobulina. CR 3 je značajan receptor, identičan sa Mac-1, β2 integrinom, koji se u ekstra ćelijskom matriksu<br />
vezuje za fragmente fibronektina i laminina, olakšavajući ekstravaskularno kretanje leukocita.<br />
2. uvlačenje čestica uz obrazovanje fagocitne vakuole<br />
Vezivanjem opsonizovane partikule za specifične receptore otpočinje proces uvlačenja u ćeliju. Deo membrane fagocita za koju<br />
se vezuje opsonizovana partikula počinje da se uvlači u citoplazmu, a produzetak citoplazme (pseudopod) lebdi oko cestice<br />
koja treba da bude fagocitovana zatvarajuci je u vakuolu-fagozom. Membrana ove fagocitne vakuole spaja se zatim sa<br />
membranom lizozoma što dovodi do pražnjenja sadržaja granula u fagolizozom.<br />
3. ubijanje i svarivanje unetih partikula<br />
4
Glavni korak u fagocitozi bakterija je njihovo ubijanje i razlaganje. Brojni enzimi lizozoma razaraju pojedine strukture<br />
mikroorganizama, ali nisu glavni prouzrokovači njihove smrti. Tu ulogu preuzimaju slobodni kiseonikovi radikali, koji se<br />
generišu u oksidativnom prasku (respiratory burst) ili lizozim. Ovaj enzim razgrađuje složene ugljenohidratne molekule<br />
bakterijske membrane.<br />
Neutrofili i monociti, kao glavne proinflamatorne ćelije, u toku fagocitoze, mogu da izluče sadržaja granula u okolno tkivo. To se<br />
događa ako fagocitna vakuola ostane prolazno otvorena pre kompletnog zatvaranja fagolizozoma. U slučaju kada se imuni<br />
kompleksi talože na ravnim površinama (bazalna membrana glomerula) ne dolazi do fagocitoze, već se lizozomalni enzimi<br />
oslobađaju u medijum (frustrirana fagocitoza). Ponekada specifične granule neutrofila mogu da isprazne svoj sadržaj<br />
egzocitozom. Nekontrolisano oslobađanje velike količine enzima uz istovremeno generisanje proinflamatornih medijatora iz<br />
aktiviranih leukocita može da ošteti ćelije i razori ekstraćelijski matriks.<br />
Svi mehanizmi koje poseduju leukociti služe da otklone prouzrokovače zapaljenja i lokalizuju proces. Ukoliko se nekontrolisano<br />
stvaraju mogu jako da oštete tkiva ii pogorčaju inflamaciju.<br />
HEMIJSKI MEDIJATORI INFLAMACIJE<br />
U zapaljenjskom procesu veliki broj događanja posreduju hemijski medijatori. Vode poreklo iz plazme ili ćelija. U ćelijama su ili<br />
već sintetisani ili se sintetišu po aktivaciji, pripadaju grupi kratko živećih molekula, koji brzo nestaju ili se razgrade pod dejstvom<br />
enzima ili pak inhibiraju.<br />
Vazoaktivni amini<br />
Histamin, biogeni amin, rasprostranjen je u svuda u telu a najviše ga ima u mastocitima kože, pluća, muskulature, želudačno-<br />
crevnog trakta. U krvi ga ima u bazofilima i trombocitima. Slobodni histamin je kratkog veka, jer ga u tkivima brzo razgrađuje<br />
histaminaza. Iz mastocita se oslobađa degranulacijom pod dejstvom (a) fizičkih insulta, (b) hemijskih jedinjenja, među kojima su<br />
i neki lekovi (dekstran, morfijum, kurare, aspirin, konkavalin A, jedinjenja joda..), otrovi pčela, osa, zmija, (c) imunskih reakcija<br />
izazvanih IgE antitelima, (d) anafilatoksina – C3a i C5a. Uglavnom sve što oštećuje ćelije I dovodi do degranulacije mastocita<br />
uzrokuje oslobađanje histamina. U perifernim tkivima deluje preko dve vrste receptora: H1 i H 2. Koliko je poznato sva dejstva<br />
histamina osim pojačanog lučenja u želucu rezultat su aktiviranja H1 receptora. Histamin dilatira kapilare i venule, ali izaziva<br />
vazokonstrikciju u plućima herbivora i hepatičnoj veni pasa. Glavni je medijator početne faze propustljivosti krvnih sudova<br />
tokom inflamacije.<br />
Serotonin ( 5-hidroksitriptamin) je biogeni amin koji se nalazi se u trombocitima i enterohromafinim ćelijama digestivnog trakta,<br />
mada je nađen i u CNS i kičmenoj moždini. Nakon oslobađanja razgrađuje ga monoaminooksidaza. On može da izazove i<br />
vazokonstrikciju i vazodilataciju, što zavisi od koncentracije i mesta delovanja. Uglavnom se smatra da sužava arterije i vene, a<br />
širi arteriole i kapilare.<br />
Sistem komplementa sastoji se najmanje od 19 proteinskih komponenti, koje zajedno čine 10% globulinske frakcije seruma. Ima<br />
značajnu ulogu u odbrani od bakterija, koje lizira posredstvom MAC (membrane attack complex). Komponente komplementa<br />
prisutne su u plazmi u neaktivnom obliku (od C1 do C9). Najvažniji korak u uspostavljanju biološke funkcije komplementa je<br />
aktivacija treće komponente, C3. Cleavage of C3 može da se odigra klasičnim putem, koji započinje vezivanjem C1 za antigen-<br />
antitelo komplekse ili alternativnim putem koji započinju površine mikroorganizama, agregati IgA, polisaharidi, endotoksini<br />
bakterija itd. Bez obzira na to koji je put aktivan, C3 konvertaza razlaže C3, na dva značajna fragmenta: C3a, koji je slobodan i<br />
C3b koji se vezuje sa fragmentom koji obrazuje C5 konvertazu. Ovaj enzim sada stupa u reakciju sa C5, oslobađajući C5a i C5b.<br />
Komponenta C5b započinje stvaranje MAC (C5,6,7,8,9nx) koji izaziva razaranje target ćelija, obrazujući transmembranske<br />
kanale.<br />
Od svih komponenti komplementa najznačajni inflamatorni medijatori su C3 i C5<br />
5
• C3a i C5a imaju indirektno vazoaktivno dejstvo. Kao anafilatoksini dovode do degranulacije mastocita i oslobađanja<br />
histamina.<br />
• C5a je moćan hemoatraktant za neutrofile, monocite, eozinofile i bazofile. Aktivira leukocite i povećava njihovu<br />
atheziju za endotel. Aktivacijom leukocita aktivira se i sinteza metabolita arahidonske kiseline, značajnih medijatora<br />
inflamacije.<br />
• C3b i C3bi komponente komplementa imaju ulogu opsonina i tako olakšavaju fagocitozu.<br />
C3 i C5 mogu da se aktiviraju i pod dejstvom enzima koji se nalaze u inflamatornom eksudatu (plazmin, lizozomalni enzimi,<br />
kalikrein). To još više potencira i pojačava njihovo delovanje.<br />
Plazmakininski sistem učestvuje u odbrambenim reakcijama organizma. Centralnu ulogu u funkcionisanju ovog sistema ima<br />
Hagemanov faktor (XII faktor koagulacije), koji se aktivira pri oštećenju endotela. On zatim aktivira a) prekalikreine, b) sistem<br />
komplementa, c) unutrašnji put koagulacije krvi d) pretvaranje plazminogena u plazmin<br />
Svi ovi sistemi su organizovani kaskadno, pri čemu na svakoj kaskadi nastaju novi enzimi, tako da se biološki efekat uvećava.<br />
Kalikreini su proteolitički enzimi koji od supstrata kininogena oslobađaju kinine. Razlikuju se plazmatski i žlezdani kalikreini. U<br />
plazmi se kalikreini nalaze u obliku proenzima, prekalikreina, čiju aktivaciju obavlja aktivni Hagemanov faktor. Kalikrein<br />
plazme ima nekoliko funkcija. Može povratno da aktivira Hagemanov faktor pojačavajući prvobitni stimulans, oslobađa<br />
bradikinin iz kininogena i ima hemotaksično dejstvo na neutrofile. Alternativni enzimski sistem krvi koji takođe oslobađa kinine<br />
su kininogenaze neutrofila (elastaza, kolagenaza, neutralne proteaze).<br />
Prilikom aktivacije plazmakininskog sistema iz visokomolekulskih kininogena oslobađa se bradikinin, polipeptid, koji povećava<br />
vaskularnu propustljivost, izaziva kontrakciju glatke muskulature, dilataciju arteriola i podražuje nervne završetke izazivajući<br />
osećaj bola. Njegovo dejstvo brzo neutrališu kininaze, koje se nalaze u skoro svim telesnim tečnostima. S obzirom na snažna<br />
vazoaktivna dejstva, činjenicu da se u povećanim količinama stvara na mestu inflamacije i da oslobađanje kinina mogu izazvati<br />
kininogenaze iz neutrofila, jasno je da ovaj sistem ima značajnu ulogu u patogenezi inflamacije.<br />
Koagulacija krvi je složen biohemijski proces koga čini niz proteolitičkih reakcija u koje se po određenom rasporedu uključuju<br />
faktori koagulacije iz cirkulacije, a završava se stvaranjem fibrinskog ugruška (tromba) pod dejstvom trombina. Prilikom<br />
obrazovanja fibrina oslobađaju se mali fibrinopeptidi, sa N terminalnog kraja fibrinogena, koji učestvuju u zapaljenjskoj reakciji<br />
tako što povećavaju vaskularnu propustljivost a imaju i hemotaksična svojstva.<br />
Fibrinolitički sistem je integralni deo sistema hemostaze, koji se sastoji u enzimskoj razgradnji obrazovanog fibrina pod<br />
dejstvom plazmina. Ovim procesom se sprečava prekomerno stvaranje polimera fibrina i omogućava uklanjanje već stvorenog<br />
tromba. Uloga fibrinolitičkog sistema u inflamaciji je višestruka. Plazminogen aktivator i urokinaza koji se oslobađaju iz endotela<br />
i makrofaga generišu plazmin iz plazminogena. Plazmin koji je značajan u razgradnji fibrina i stvaranju fibrinopeptida, sa<br />
vazoaktivnim dejstvom, može da razgradi i C3 komponentu komplementa, pri čemu se obrazuju C3a i C3b sa proinflamatornim<br />
svojstvima.<br />
Lizozomalne komponente leukocita<br />
Leukociti, posebno neutrofili i monociti, sadrže lizozomalne granule, čiji sadržaj po oslobađanju učestvuje u procesu inflamacije.<br />
Neutrofili, koji su do sada najkompletnije izučeni fagociti, sadrze dva tipa granula: primarne (azurofilne) i male specifične<br />
(sekundarne). Proteini azurofilnih granula sadrže elastazu, koja razlaže elastine vezivnog tkiva pluća i krvnih sudova,<br />
baktericidne faktore – lizozim i defensine. Lizozim razlaže muraminsku kiselinu proteoglikana bakterijskoga zida, a defensini<br />
najverovatnije deluju stvaranjem pora na bakterijskoj membrani i oštećuju DNA. Poznato je da imaju i hemotaksična svojstva.<br />
Katepsin G je neutralna proteaza slična himotripsinu koja hidrolizuje proteoglikane i kolagene. Faktor inaktivacije C5a<br />
komponente komplementa kontroliše aktivnost ovog značajnog molekula. U specifičnim granulama nalaze se laktoferin, lizozim,<br />
kolagenaza, histaminaza, heparinaza itd. Laktoferin ima uglavnom bakteriostatičko dejstvo, zato što vezuje gvožđe, neophodno<br />
6
za rast mikroorganizama. Kolagenaza razlaže kolagena vlakna, a heparinaza heparin subendotelne bazalne membrane,<br />
olakšavajući migraciju neutrofila kroz ECM i izazivajući oštećenja tokom inflamacije. Eozinofilni granulociti svojim glavnim<br />
baznim proteinom(major basic protein) ubijaji šizostome S. mansoni, larve trihinele spiralis i velikog metilja, ali toksično deluju i<br />
na epitelne ćelije respiratornog sistema i pneumocite.<br />
Slobodni radikali kiseonika<br />
Pored navedenih mehanizama koji ne zavise od prisustva kiseonika u leukocitima a posebno u neutrofilima, monocitima i<br />
eozinofilima, važne su i komponente čije obrazovanje je zavisi od prisustva kiseonika. Aktivisanjem leukocita, aktivira se i<br />
membranska NADPH oksidaza, složen multienzimski sistem, koja stvara visoko reaktivne metabolite kiseonika, superoksid jon<br />
O . 2 , koji spontanom dismutacijom prelazi u H 2O 2 i OH radikal. Slobodni radikali kiseonika vrše peroksidaciju proteina i lipida<br />
membrana, dovodeći do njihovog oštećenja, cime se objašnjava njihovo baktericidno dejstvo. U lizozomima leukocita se nalazi i<br />
mijeloperoksidaza koja stupa u reakciju sa vodonik peroksidom i hloridnim jonima i stvara jak oksidans, hipohlornu kiselinu<br />
(HOCl*), koja uništava bakterije halogenacijom (vezivanje Cl za ćelijske molekule) ili peroksidacijom lipida i proteina.<br />
Očigledno je da navedane komponente lizozoma imaju brojna dejstva, koja bi u slučaju da nisu kontrolisana dovele do jakog<br />
oštećenja tkiva. Proteaze, posebno one koje deluju van leukocita (katepsin G, kolagenaza, elastaza) kontrolišu proteini akutne<br />
faze: α1−antitripsin i α 2 makroglobulin. C-reaktivni protein blokira agregaciju trombocita. Serum i ćelije poseduju antioksidantne<br />
zaštitne mehanizme kao što su ceruloplazmin, skupljač slobodnih radikala kiseonika, superoksid dismutazu, koja neutrališe<br />
dejstvo veoma agresivnog superoksidnog jona, katalazu, koja razlaže vodonik peroksid i glutation peroksidazu koja neutrališe<br />
H2O 2. Znači da uticaj komponenti lizozoma na bilo koju inflamatornu reakciju zavisi od ravnoteže u njihovom stvaranju i<br />
inaktivaciji.<br />
Azot oksid je je slobodni gas, koga stvaraju endotelne ćelije i makrofagi. Sintetiše se iz L-arginina, molekulskog kiseonika,<br />
NADPH i azot oksid sintaze, koja je u makrofagima inđusibilni a u endotelu konstitutivni enzim. Pored toga što izaziva<br />
vazodilataciju, NO ima i druge uloge u inflamaciji. Smanjuje agregaciju i atheziju trombocita, a u makrofagima ima ulogu<br />
slobodnog radikala kiseonika. Iako sam azot oksid nije visoko toksičan, reaguje sa superoksidnim jonom pri čemu nastaju dva<br />
visoko aktivna slobodna radikala: NO . 2 i OH . , koji su baktericidni. Proizvodnja NO u makrofagima omogućava im da efikasno<br />
ubijaju bakterije, gljivice, protozoe i neke helminte. NO i njegovi derivati se vezuju za enzime sa metalnim katjonima, kao što je<br />
ribonukleotid reduktaza i ometaju sintezu DNA. Takođe blokiraju citohrome respiratornog lanca. S obzirom da je NO je kratko<br />
živeći gas on deluje samo na ćelije u svojoj neposrednoj blizini.<br />
Prostaglandini i leukotrijeni su jedinjenja koja nastaju u metabolizmu arahidonske kiseline, masne kiseline sa četiri dvogube<br />
veze i 20 ugljenikovih atoma. Sve sisarske ćelije osim ertrocita su u stanju da sintetišu prostaglandine i njima srodne<br />
komponente: prostacikline, tromboksane i leukotrijene. Sva ova jedinjenja se označavaju kao eikosanoidi jer su C20 komponente<br />
(grčki:eikosi-dvadeset). Eikosanoidi su lokalni medijatori koji imaju značajne proinflamatorne efekte u vrlo niskim<br />
koncentracijama. Arahidonska kiselina je sastavna komponenta fosfolipida ćelijskih membrana (fosfatidilholina i<br />
fosfatidilinozitola) iz kojih se oslobađa po aktivaciji ćelija mehaničkim i hemijskim stimulusima. Fosfolipaza A2 koja se nalazi u<br />
lizozomima leukocita, hidrolizuje acil grupu sa položaja 2 fosfolipida i oslobađa arahidonsku kiselinu.<br />
Do sada su poznata dva glavna puta metabolizma arahidonske kiseline: a) ciklooksigenazni put i b) linearni (lipooksigenazni)<br />
put.<br />
a) U ciklooksigenaznom putu obrazuju se prostaglandini (PGD2,PGF 2α,PGE 2), pod dejstvom PGH2 sintaze, tromboksani (TxA 2,<br />
TxB 2) pod uticajem tromboksan sintetaze i prostaciklini (PGI 2, PG 1α) uz pomoć prostaciklin sintaze. Tromboksani koji se<br />
intenzivno sintetišu u trombocitima imaju vazokonstriktorno delovanje, dok prostaciklini iz endotela krvnih sudova imaju<br />
vazodilatatorno dejstvo. Ove dve supstance imaju suprotno dejstvo, odrzavajuci na taj nacin finu ravnotezu u vaskularnom<br />
sistemu. PGD2, PGF 2α i PGE 2 izazivaju vazodilataciju sa obrazovanjem edema u inflamiranom tkivu.<br />
7
Kortikosteroidi koji se koriste kao antiinflamatorni agensi, inhibiraju fosfolipazu A 2 i tako redukuju stepen proizvodnje<br />
arahidonske kiseline.<br />
Upotreba aspirina kao analgetika, antipiretika i antinflamatornog agensa vrlo je raširena, ali je tek 1971. godine otkriven<br />
mehanizam njegovog delovanja. On kao i drugi nesterodni antiinflamatorni lekovi (NSAID), blokira sintezu prostaglandina iz<br />
arahidonske kiseline, tako što inaktivira PGH2 sintazu. Na lipoksigenazni put ne deluje.<br />
b) U linearnom metaboličkom putu arahidonske kiseline nastaju lipoksini o kojima se još uvek ne zna mnogo i leukotrijeni. Prvi<br />
obrazovani leukotrijen, LTA4, koji je nestabilan može da se transformiše u LTB 4 ili u peptidoleukotrijene LTC 4, LTD 4 i LTE 4.<br />
LTB4 je moćna hemotaksična supstanca, dok peptidoleukotrijeni, nekada poznati kao sporo reagujuca supstanca anafilakse (SRS-<br />
A) u veoma malim koncentracijama izazivaju konstrikciju glatkih mišićnih vlakana respiratornog sistema, krvnih sudova i<br />
digestivnog trakta. Njihovo dejstvo je oko 10 000 puta snažnije od dejstva histamina. U respiratornom sistemu izazivaju<br />
bronhospazme i pojačanu sekreciju te su važni u patogenezi astme i sistemskim hipersenzitivnim reakcijama prvog tipa.<br />
U neutrofilima lipooksigenazni put je zastupljeniji od ciklooksigenaznog.<br />
Faktor aktivacije trombocita (Platelet activating factor-PAF) je fosfolipid plazmalogen sa acetil grupom u položaju 2 i holinom<br />
kao polarnim delom molekula. Sintetišu ga mast ćelije, trombociti, neutrofili, ćelije monocitno/makrofagnog sistema, bazofili i<br />
druge iz fosfolipida membrana uz enzimsko dejtvo fosfolipaze A2. Stimuliše agregaciju trombocita i podstiče njihovu sekreciju.<br />
Olakšava atheziju neutrofila za endotelne ćelije indukujući ekspresiju integrina. Podstiče degranulaciju neutrofila , njihovu<br />
hemotaksu i oksidativni prasak, sa generisanjem slobodnih radikala kiseonika. PAF u veoma niskim koncentracijama. PAF<br />
prouzrokuje vazokonstrikciju i bronhokonstrikciju, a u veoma niskim koncentracijama izaziva vazodilataciju i povećava<br />
vaskularnu propustljivost.<br />
Citokini<br />
1974. godine uveden je termin citokini, kako bi označio rastvorljive proizvode imunskih (monociti/makrofagi, limfociti,<br />
mastociti) i neimunskih ćelija (endotelne ćelije, fibroblasti, keratinociti..) koji su posrednici imunskog <strong>odgovor</strong>a. Citokini su<br />
proteini sa autokrinim, parakrinim i endokrinim dejstvom. Deluju na veliki broj ćelija pojedinačno ili udruženo a često različiti<br />
citokini mogu da imaju slične biološke efekte. Njihova sintezu stimulišu različiti signali, najčešće antigeni i antigen–MHC<br />
kompleksi.<br />
Najznačajniji citokini koji učestvuju u inflamatornom <strong>odgovor</strong>u su interleukin 1 (IL-1), interleukin 5 (IL-5), interleukin 6 (IL-6),<br />
interleukin 12 (IL-12), interleukin 18 (IL-18), hemokini i faktor nekroze tumora (tumor necrosis fator-TNF).<br />
IL-1: Mada IL-1 mogu da sintetišu limfociti, endotelne ćelije, fibroblasti i keratinociti, najvažniji izvor IL-1 su aktivirani<br />
makrofagi. Njega u malim, bazalnim koncentracijama produkuju mirujući(resting) makrofagi, a u mnogo većim kada se<br />
aktiviraju. Stvaranje IL-1 stimulišu raznovrsni faktori, kao što su lipopolisaharid ili njegova aktivna komponenta, lipid A, imuni<br />
kompleksi, toksini, TNF. Deluje na T ćelije, B ćelije, fibroblaste, neutrofile, eozinofile, hepatocite, NK ćelije, endotelne ćelije.<br />
Mnogi autori smatraju da IL-1 zajedno sa TNF, IL-6 i nekoliko drugih citokina ima značajnu ulogu u patogenezi septičkog šoka.<br />
IL-1 je primarni medijator <strong>odgovor</strong>a akutne faze, naročito važan u sintezi proteina akutne faze, nastanku febre i gubitku apetita.<br />
IL-1 deluje na mišićne ćelije dovodeći do razlaganja mišićnih proteina i mobilizacije amino kiselina, koje počinju da se koriste u<br />
anaboličkim procesima. Aktivira limfocite, ćelije značajne u imunskom <strong>odgovor</strong>u, ubrzava zarastanje rana, indukcijom<br />
angiogeneze… Stimuliše ekspresiju E-selektina na endotelu. Kako je IL-1 jedan od glavnih proinflamatornih citokina, upotreba<br />
njegovih antagonista mogla bi da se koristi u lečenju bakterijskih bolesti.<br />
IL-5 je polipeptid, biološki aktivan kao dimer. Sintetišu ga aktivirani T limfociti, mastociti (mast cells), i eozinofili. Smatra se<br />
da je IL-5 dovoljan za potpuno diferentovanje eozinofila za koje <strong>predstavlja</strong> i hemotaksični faktor. Takođe aktivira zrele<br />
eozinofile omogućavajući im da ubijaju helminte pod delovanjem svojih lizozomalnih komponenti. Podstiče citotoksičnu<br />
aktivnost T limfocita.<br />
8
IL-6 je glikoprotein koga najviše sintetišu aktivirani makrofagi. To je citokin koji deluje na različite ciljne ćelije kao što su<br />
limfociti, fibroblasti, mijeloidne matične ćelije i hepatociti. Stimulativno deluje na proliferaciju T i B limfocita, diferentovanje B<br />
ćelija i sintezu antitela. U hepatocitima stimuliše sintezu proteina akutne faze. Izaziva i groznicu, mada mu je delovanje slabije od<br />
IL-1.<br />
IL-12 je heterodimerni protein (p35/p40) koga sekretuju makrofagi, B limfociti i dendritske (dendritic) ćelije. Kod pasa i miševa<br />
p35 lanac se konstitutivno sintetiše dok se p40 kao inđusibilni protein sintetiše po aktivaciji monocita i makrofaga. Njegovu<br />
proizvodnju indukuju bakterije i njihovi proizvodi kao i intracelularni paraziti. Moćan je stimulator proliferacije i citotoksičnosti<br />
NK (natural killers) ćelija, i tako potpomaže njihovu antivirusnu aktivnost.<br />
IL-18 je 18 kDa neglikozilovani protein. Njegovu sintezu stimulišu bakterije i njihovi proizvodi, kao što su lipopolosaharidi.<br />
Potpomaže sintezu TNF, IL-1 i nekoliko hemokina.<br />
Hemokini su porodica proteina male molekulske mase od 8 do 10 kDa, a podeljeni su učetiri grupe u zavisnosti od rasporeda<br />
pojedinih konzerviranih cisteinskih ostataka. IL-8 je hemoatraktantni citokin koga sintetišu fibroblasti, makrofagi, limfociti,<br />
granulociti, endotelne ćelije i keratinociti. Deluje hemotaksično na neutrofile, bazofile i neke populacije T ćelija. Aktivira<br />
neutrofile, povećavajući eksprimiranje β2 integrina na njihovoj površini, oslobađanje sadržaja lizozoma i stimuliše respiratorni<br />
prasak i sintezu leukotrijena. Makrofagni inflamatorni protein-2 (MIP-2) sekretuju makrofagi, a hemotaksičan je za neutrofile.<br />
Makrofagni inflamatorni protein-1 stvaraju makrofagi, a privlači monocite, eozinofile, B ćelije i T ćelije. Monocitni<br />
hemoatraktantni protein (MCP-1) stvaraju makrofagi, T limfociti, fibroblasti i endotelne ćelije. Privlači monocite, aktivira ih i<br />
stimuliše njihov oksidativni prasak sa generisanjem slobodnih radikala kiseonika.<br />
TNF je neglikozilovani protein, čija je molekulsaka masa 17 kDa, koga sekretuju makrofagi, T i B limfociti, fibroblast, neutrofili.<br />
Deluje na veliki broj ćelija, jedino eritrociti nemaju receptore za TNF. On ima autokrino, parakrino i endokrino delovanje.<br />
Učestvuje u procesu inflamacije, nastajanju kaheksije, deluje citotoksično, dovodi do premećaja funkcije organa i sintetisan u<br />
velikoj količini izaziva smrt. Dobar je endogeni pirogen. TNF aktivira neutrofile, izazivajući oksidativni prasak i povećava<br />
ekspresiju mnogih athezivnih molekula pojačavajući vezu između leukocita i endotelnih ćelija. Stimuliše sintezu hemokina,<br />
posebno IL-8 i monocitnog hemotaksičnog proteina-1 (MCP-1) u endotelnim ćelijama. TNF je glavni medijator toksičnog šoka i<br />
sepse.<br />
Akutna zapaljenja možemo podeliti u zavisnosti od osobina zapaljenjskog eksudata i lokacije samog procesa na: serozna,<br />
kataralna, fibrinozna, gnojna, hemoragična i truležna (gangrenozna).<br />
Ishod akutne inflamacije<br />
Mada posledice akutne inflamacije zavise od prirode i intenziteta štetnog agensa, mesta i tipa oštećenog tkiva i odbrambene<br />
sposobnosti domaćina, ona u suštini ima jedan od sledećih ishoda:<br />
• Kompletnu regeneraciju koja nastaje u slučajevima kada je delovanje agensa ograničeno i kratkotrajno, i kada nema<br />
velikih oštećenja tkiva. Isto tako je važna i sposobnost samoga tkiva da regeneriše. Ako su svi navedeni uslovi<br />
ispunjeni, akutno zapaljenje se, histološki i funkcionalno završava ozdravljenjem. Ono označava obnavljanje oštećenog<br />
i uništenog tkiva zdravim ćelijama. U punom obimu počinje kada se neutrališu hemijski medijatori i kada makrofagi<br />
očiste zapaljenjsko područje od inflamatornih ćelija, nekrotičnog detritusa (necrotic debris) i drugih stranih agenasa.<br />
Istovremeno uz pomoć limfatične drenaže se uklanja i edemska tečnost. U kompletnom ozdravljenju važni su<br />
makrofagi, endotelne ćelije i fibroblasti.<br />
• Fibrozu (oziljak) koja nastaje kad se zapaljenjski proces odigrava u tkivu sa slabom regenerativnom sposobnošću ili<br />
kada je destrukcija tkiva opsežna sa velikom količinom fibrinskog eksudata koji ne može u potpunosti da se ukloni.<br />
9
Makrofage otklanjaju sav tkivni otpad i počinju da sekretuju faktore rasta (citokine) za fibroblaste koji otpočinju proces<br />
sinteze kolagena. Proces se završava stvaranjem fibroznog vezivnog tkiva. Ovakav proces stvaranja ožiljka traje dugo.<br />
Sam ožiljak nikada ne postiže čvrstinu koju je tkivo imalo pre oštećenja. Vremenom se ožiljak retrahuje i postaje manji,<br />
a vezivo u njemu podleže hijalinoj degeneraciji.<br />
• Obrazovanje apscesa može da nastane na mestu bakterijskih infekcija.<br />
• Prelazak u hronično zapaljenje.<br />
Sistemski efekti akutne inflamacije<br />
Oštećenje tkiva koje se javlja u organizmu životinje kao posledica delovanja najraznovrsnijih bioloških agenasa, hemijskih i<br />
fizičkih faktora ili imunoloskih reakcija, izaziva u organizmu niz događanja koja mogu da se podvedu pod tzv. <strong>odgovor</strong> akutne<br />
faze. Osnovna karakteristika <strong>odgovor</strong>a akutne faze su povišena telesna temperatura i negativan bilans azota. U <strong>odgovor</strong> akutne<br />
faze ubrajaju se i povećanje sinteze belančevina akutne faze, što dovodi do ubrzane sedimentacije eritrocita, leukocitoza udružena<br />
sa većim brojem nezrelih neutrofila, smanjenje koncentracije gvožđa i cinka u plazmi i povećanje koncentracije bakra koja je u<br />
neposrednoj korelaciji sa povećanom koncentracijom ceruloplazmina. Većina ovih promena javlja se u roku od nekoliko sati ili<br />
nekoliko dana od početka zapaljenske reakcije, a posredovana je proinflamatornim citokinima. Promene koje se javljaju u krvi<br />
karaktrišu se smanjenjem koncentracije albumina, koje je posledica njihovog gubljenja u perivaskularne prostore zbog povecane<br />
propustljivosti krvnih sudova i povećanjem koncentracije alfa globulina.<br />
Groznica (febra) je filogenetski veoma star <strong>odgovor</strong> domaćina na zapaljenjski proces, nađen kako kod nizih organizama tako i<br />
kod sisara. Izazivaju je proinflamatorni citokini (IL-1, IL-6, TNF i IFNα), koje sintetišu aktivirani makrofagi u toku akutne<br />
inflamacije. Oni deluju na termosenzitivne neurone u preoptičkom i prednjem hipotalamusu stimulišući sintezu prostaglandina<br />
(najverovatnije PGE2, PGF 2α i PGI 2), koji povećavaju nivo podešenosti “termostata” centra za termoregulaciju, a time i telesnu<br />
temperaturu.<br />
Sama febrilna temperatura sa jedne strane ima štetno dejstvo na biološke prouzrokovače koji izazivaju inflamaciju (rast<br />
bakterija, replikacija virusa), a sa druge pojačava efekte nekih imunoloških funkcija (proliferacija T limfocita, aktivacija T<br />
helpera, stvaranje antitela i dejstvo IL-1).<br />
Promene u krvi u toku zapaljenjskih reakcija javljaju se u plazmi i u krvnim ćelijama. Koncentracija albumina se smanjuje a<br />
povećavaju se α1 i α 2 globulinske frakcije, čiji najveći deo čine proteini akutne faze. Smanjenje koncentracije albumina nastaje<br />
uglavnom zbog povećane propustljivosti krvnih sudova u toku akutne inflamacije i njihovog izlaska u međućelijske prostore. β<br />
frakcija može biti smanjena zbog izlaska transferina, β 1 globulina, u intersticijum. Hronične zapaljenske reakcije karakteriše<br />
uglavnom nepromenjena koncentracija albumina, neznatno povećana, ili čak nepromenjena koncentracija α globulina i povećana<br />
koncentracija γ globulina.<br />
Proteini akutne faze su serumski proteini, čija se koncentracija povećava za vreme <strong>odgovor</strong>a akutne faze na inflamaciju ili<br />
infekciju. Normalno postoje u krvi u malim koncentracijama i čine oko 10% plazmatskih proteina. Sintetišu se uglavnom u jetri i<br />
<strong>predstavlja</strong>ju prirodni imunski odbrambeni sistem koji se sve više se koriste za praćenje zdravstvenog statusa životinja i<br />
monitoring lečenja. U proteine akutne faze spadaju haptoglobin (Hp), serum amiloid A (SAA), α1 kiseli glikoprotein (AGP),<br />
ceruloplazmin (Cp), C-reaktivni protein (CRP), α 1-antitripsin, fibrinogen, α 2-makroglobulin i drugi. Pojačanu sintezu proteina<br />
akutne faze stimulišu(posreduju) IL-1 ii IL-6.<br />
10
Haptoglobin, α 2 globulin, čvrsto se vezuje za slobodni hemoglobin koji se oslobađa hemolizom eritrocita u toku zapaljenjske<br />
reakcije i hemolitičkih anemija. Formirane komplekse otklanjaju ćelije monocitno/makrofagnoga sistema. Povišeni nivoi<br />
haptoglobina nađeni su u akutnim inflamacijama, posebno bakterijske etiologije (mastitisi,piometra), kao i u toku traumatskog<br />
retikulitisa i perikarditisa.<br />
Serum amiloid A, α1 globulin, je pouzdan marker akutnih zapaljenjskih procesa kod krava. Njegova koncentracija se određuje i u<br />
mastitičnom mleku u kome pokazuje značajne razlike u koncentraciji u zavisnosti od toga da li mleko potiče od krava sa težim ili<br />
blažim oblikom mastitisa. To je neobično važno zbog terapije obolelih četvrti. Verovatno reguliše imunološki <strong>odgovor</strong>.<br />
α 1 kiseli glikoprotein, visoko glikozilovani protein, kod goveda <strong>predstavlja</strong> jedan od glavnih proteina akutne faze. Može da se<br />
koristi kao test za dijagnostikovanje mastitisa, mada su haptoglobin i serum amiloid A osetljiviji pokazatelji. Sprečava agregaciju<br />
trombocita, a možda deluje i kao antagonista Hagemanovog faktora.<br />
Ceruloplazmin, sporo reagujući protein akutne faze je oksidaza krvi važna u homeostazi bakra i gvožđa. Prenosi atome bakra,<br />
važne za sintezu citohrom oksidaze. U goveda molekul ceruloplazmina sadrži šest atoma bakra. On je anti-inflamatorna<br />
supstanca koja inhibira reakciju stvaranja superoksid radikala kao rezultat interakcije Cu sa SH grupama membranskih proteina.<br />
Efekat delovanja Cp je izraženiji od efekta superoksid dismutaze i katalaze. Ne sme se zanemariti ni njegova uloga skupljača<br />
slobodnih radikala kiseonika, nastalih u respiratornom prasku što ga čini glavnim inhibitorom oksidacije lipida ćelijskih<br />
membrana.<br />
C-reaktivni protein je prvi otkriveni protein akutne faze, još 1930. godine. Nađen je u serumu pacijenata obolelih od<br />
pneumokoknih infekcija. S obzirom da ima sposobnost da se veže za polisaharidnu C frakciju ovih mikroorganizama, dobio je i<br />
ime. U normalnom serumu ljudi i pasa, koncentracija mu je veoma niska, ali se izrazito povećava na samom početku inflamacije<br />
ili infekcije. CRP vezan za membranu mikroorganizama može da veže C1 komponentu komplementa i da tako aktivira klasični<br />
put. Danas se smatra da je njegova glavna uloga razgradnja sadržaja jedara oštećenih ćelija. CRP odgovara na veoma lake<br />
inflamacije. Kod svih eksperimentalnih životinja CRP se pojavljuje pre bilo kakvih hematoloških promena, i ponekad je njegova<br />
povišena koncentracija jedini indikator inflamatornog procesa. Kod goveda je CRP normalni serumski protein, čija se<br />
koncentracija ne povećava za vreme akutne faze.<br />
α 1- antitripsin je enzim koji ima sposobnost da inhibira veliki broj proteaza (tripsin, himotripsin, plazmin, elastazu, kolagenazu),<br />
ali mu je primarna uloga je inaktivacija elastaze iz neutrofila. Na taj način kontroliše zapaljenjski <strong>odgovor</strong> i stepen oštećenja<br />
tkiva.<br />
α 2-makroglobulin je protein velike molekulske mase, koji vezuje proteaze oslobođene iz lizozoma fagocita ili bakterija ii na taj<br />
način ih inhibira. Tom svojom osobinom reguliše inflamaciju i oštećenje tkiva.<br />
Fibrinogen, protein koagulacije zajedno sa sedimentacijom eritrocita, <strong>predstavlja</strong> najčešće korišćeni nespecifični marker tkivnog<br />
oštećenja i inflamacije. Koncentracija mu se povećava posebno u slučajevima zapaljenjskih procesa bakterijske etiologije.<br />
Sedimentacija eritrocita je nespecifičan znak <strong>odgovor</strong>a akutne faze. Ubrzana je zbog pojačane sinteze proteina akutne faze. U<br />
hroničnim inflamacijama, posebno bakterijske etiologije, ubrzana sedimentacija ertrocita je posledica povećane koncentracije γ<br />
globulina i anemija, koje su česta pojava kod hroničnih stanja, mada nedovoljno jasne geneze.<br />
Leukociti<br />
Od svih uzročnika inflamacije mikroorganizmi najviše menjaju belu krvnu sliku. Većina akutnih bakterijskih infekcija praćena je<br />
leukocitozom, i to zbog povećanja broja neutrofila. Leukocitoza je posledica stvaranja i oslobađanja neutrofila iz kostne srži i iz<br />
marginalnih depoa. U krvi se povećava broj nezrelih neutrofila (skretanje ulevo). Neke infekcije (infektivna mononukleoza,<br />
boginje i druge virusne bolesti), praćene su neutropenijom. U težim infekcijama (pneumokokna pneumonija, sepsa) nastanak<br />
neutropenije objašnjava se iscrpljenjem zaliha i depresijom kostne srži i prognostički je veoma nepovoljan znak.<br />
11
Virusi najčešće izazivaju limfocitozu. Eozinofilija je zajednička za sve bolesti tkiva i organa koji sadrže veliki broj mastocita i<br />
nije vezana za jedan određeni nozomološki entitet (parazitoze, alergijske reakcije, kožne bolesti), već je događaj koji nastaje zbog<br />
degranulacije mastocita.<br />
Metaboličke promene u inflamaciji rezultat su delovanja različitih hormona i biološki aktivnih jedinjenja. Povećan katabolizam<br />
proteina redovna je pojava u akutnoj inflamaciji, a posebno je manifestan kod teških infekcija i sepse. Kako je razgradnja<br />
belančevina veća od njihovog unošenja i sinteze javlja se negativan bilans azota. Razlaganje proteina stimulišu katabolički<br />
hormoni i proinflamatorni citokini, IL-1, IL-6 i TNF. U početnoj fazi akutnog <strong>odgovor</strong>a povećano je lučenje kateholamina,<br />
ACTH i kortizola, zajedno sa hormonom rasta. Kao <strong>odgovor</strong> na nastalu hiperglikemiju povećava se i koncentracija insulina u<br />
krvi. Njegov anabolički efekat ne dolazi do izražaja zbog prevage kataboličkih hormona.<br />
Proinflamatorni citokini podstiču kataboličku reakciju na dva načina: a) stimulišu sintezu prostaglandina, koji aktiviraju<br />
lizozomalne enzime u mišićima; u procesu proteolize se oslobađaju aminokiseline koje služe za sintezu novih proteina; to je<br />
veoma važno za različite vidove odbrane domaćina; neke od oslobođenih aminokiselina služe kao energetski izvor, dok se<br />
glukoneogene koriste kao prekursori za stvaranje glukoze; b) IL-1, IL-6 i TNF stimulišu stvaranje kortikotropnog rilizing faktora<br />
zbog čega je povećana sinteza ACTH, a shodno njoj i kortizola. U toku <strong>odgovor</strong>a akutne faze, febra dovodi do ubrzanja<br />
metaboličkih procesa, što uz (najčešće) smanjeno unošenje hrane pridonosi negativnom bilansu azota. Anoreksija je obično<br />
prihvaćeni sporedni efekat infekcije ili inflamacije, koji nastaje delovanjem IL-1 i interferona (IFN) na neurone osetljive na<br />
glukozu u ventromedijalnom hipotalamusu, gde se nalazi centar za glad.<br />
U toku inflamacije menja se odnos pojedinih plazmatskih proteina, koje sintetiše jetra. Povećava se koncentracija proteina akutne<br />
faze, a smanjuje koncentracija albumina. Smanjena koncentracija albumina više je uzrokovana izlaskom eksudata iz krvnih<br />
sudova, nego smanjenom sintezom u jetri. U plazmi se smanjuje i koncentracija transferina, koji prelazi u međućelijske prostore<br />
zajedno sa albuminima.<br />
U inflamacijama različite etiologije (bakterije, virusi, opekotine, fizičke traume) dolazi do poremećaja metabolizma vode i<br />
elektrolita. Koliko će te promene biti izražene zavisi i od simptoma (povraćanje, proliv) i od jačine delovanja štetnog agensa.<br />
Javljaju se dehidracija, hemokoncentracija i hipovolemija, što može izazvati insuficijenciju kardiovaskularnog sistema uz<br />
intoksikaciju razgradnim produktima i bakterijskim toksinima.<br />
12