Untitled - CEEMaR

- 20 -
которых лежит У-б. Сравнительное исследование окисления in vitro
I-б в микросоыах печени крыс и иышей показало, что этот процесс не
зависит от вида животного. Однотипность окисления I-б in vitro и
существенные различия в опытах in vivo позволяют предположить,
что причина их обусловлена не видовыми различиями монооксигеназ, а
скорее воего различной специфичностью по отношению к окисленному
продукту УДФ-глюкуронилтрансфераз. В литературе имеются данные о
том, что монооксигеназы и УДФ-глюкуронилтра нефе разы образуют мультиферментный
комплекс в эндопльзматическом ретикулуме гепатоцитов
животных ( Eetabrook, Franklin,Cohen, 1971). Эти ферменты прочно
связаны с мембранами и их взаимосвязь вызывает увеличение локальной
концентрации промежуточных продуктов реакции в зоне микроокружения
ферментов.
Относительное содержание о-, м- и п-изомеров, образующиеся в
процессе окисления I и I-б зависит от природы уже имеющегося в
ароматическом кольце заместителя. Так соединение I-б содержит в
овоей молекуле два ароматических кольца. Одно из них имеет в качестве
заместителя вг и NH 2
другое - CI. Галогены, как известно,
составляют класо заместителей, дезактивирующих орто- и пара-ориентантов,
что приводит к образованию при замещении орто- или параизомеров.
Однако, в обоих ароматических ядрах метаболитов Ш-б и
У-б окоигруппа находится в мета-положении относительно атомов галогенов.
Очевидно, при гидроксилировании бромзамещенного ядра
аминогруппа оказывает ооновное влияние на этот процесс. Заместители
типа КН 2
активируют все свободные положения ядра, причем активация
орто- и пара-положений больше, чем мета-положения. Заметим
по этому случаю, что пара-положение у I-б относительно аминогруппы
занято бромом. Несколько сложнее обстоит дело с хлорзамещенным
ароматичеоким ядром, которое окисляется в мета-положении в метаболитах
Щ-б и У1-6. Можно предположить, что основное влияние в
этом случае оказывает заместитель АГ-СО. Представленные данные
свидетельствуют о том, что ферментативное окисление ароматических
ядер, по-видимому, следует правилам электрофильного ароматического
замещения и должно, оогласно этому, протекать путем присоединения
активированного кислорода к дГ-электронной оистеме.
Среди метаболитов I и I-б мы не обнаружили дигидродиодов и катехолов,
которые образуются в организме экспериментальных животных
при введении им конобиотиков, содержащих ароматические ядра ( j
e
-
rina, Daly.wltkop и др., 1968). Исходя из наших исследований и литературных
данных, окисление ароматических ядер I молет проходить
- 21 -
путем арилэпоксидирования. Промежуточными продуктами этих реакция
служат ареновые окислы.
роксилирование и окисление ароматических ядер были проведены исследования
на изолированных микросомах печени крыс и мышей. Оказалось,
что монооксигеназы печени мышей с большей скоростью окисляют
ацетальный углерод гетерокольца I с образованием II, а у крыс ароматическое
ядро с образованием III. Мы предположили, что одной из
причин, объясняющих это явление, может быть различие в содержании
определенной формы цитохрома Р-450 в печени экспериментальных животных.
Интактные микросомы печени мышей содержат гемапротеид в
количестве 1,1*0,3 нмоль/мг белка, а крыс - 0,64*0,05 нмоль/мг
белка. Введение крысам Фенобарбитала и 3-метилхолантрена приводило
к индукции цитохрома Р-450 (1,38*0,08 и 0,91^0,07 нмоль/мг белка,
соответственно). В этом случае скорость образования метаболита II
значительно увеличивается (табл.3). В то же время оба индуктора
оказались не эффективными по отношению к метаболиту III.
Следовательно, увеличение содержания в гепатоцитах крыс цитохрома
Р-450 приводит к изменению направления гидроксилирования I.
Этот факт, а также различие кинетических параметров в образовании
II и III в одном организме свидетельствует, что оба процесса катализируются
не одним, а по крайней мере двумя ферментами.