You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
_ ц -<br />
субстрата. Показана возможность С^-гидроксилирования н -окисей<br />
1,ч-бенздиазепинов последовательными реакциями, катализируемыми<br />
не зависимыми от цитохрома Р-ч50 ферментами.<br />
Относительное содержание о-, м- и п-изомеров, образующихся в<br />
реакциях ароматического гидроксилирования 1,ч-бенздиазепинов и<br />
2- аминобензофенонов зависит от природы уже имеющегося в ароматическом<br />
кольце заместителя. Использовав различные индукторы и ингибиторы<br />
мы заключили, что окисление гетерокольца и ароматическое<br />
гидроксилирование 1,ч-бенздиаэепинов катализируется не одним, а<br />
по крайней мере двумя ферментами.<br />
Установлено, что механизм ферментативного образования хиназолин-2-она<br />
из 1,4-бенздиаэепинов включает окисление последних в<br />
3- оксипроизводные с последующим их превращением в глиоксалевые<br />
производные кетимина с освобождением формальдегида. Показаны различия<br />
в скорости дегидрирования тетрагидро-1,ч-бенздиазепин-2-она<br />
в клетках печени, почек и надпочечников мышей, крыс и морских<br />
свинок, ферменты, катализирующие превращение субстрата в дигидропроизводное<br />
локализованы в м-кросомах и растворимой фракции исследуемых<br />
органов, имеют оптимум рН 9 и их активность зависит от<br />
концентрации фосфатных ионов и коферментов в инкубационной среде.<br />
Показано, что процессы восстановления, ацетилирования и деацетилирования<br />
1,ч-бенздиазепинов зависят от структурных (конформационных)<br />
особенностей субстратов и вида экспериментальных животных.<br />
Определенный вклад в обмен этих соединений вносят ферменты<br />
слизистой кишечника, его микрофлора и форменные элементы крови.<br />
Изучены пути метаболизма С- и ^Н-феназепама и зависимость<br />
этого процесса от вида экспериментальных животных. Объяснены закономерности<br />
кинетики распределения феназепама и его метаболитов<br />
по органам и тканям и выведения из организма крыс и мышей. Рассмотрены<br />
математические модели фармакокинетики феназепама.<br />
Практическая ценность работы. Проведенные нами исследования<br />
метаболизма и фармакокинетики производных 1,ч-бенздиазепина явились<br />
частью предклинических испытаний, впоследствие внедренного<br />
в медицинскую практику первого отечественного транквилизатора<br />
феназепама.<br />
Результаты работы использованы при переносе данных с животных<br />
на человека, так как для их правомочности следует учитывать<br />
как динамику действия препарата, так и его фармакокинетические<br />
особенности.<br />
- 5 -<br />
Разработанные нами математические модели фармакокинетики феназепама<br />
способствуют созданию теоретических основ рационального<br />
использования этого препарата при его однократном и длительном<br />
введении пациентам и животным.<br />
Кинетические методы распределения феназепама, его метаболизм,<br />
совместно с ныне существующими методами санитарной токсикологии,<br />
позволили объективно установить величины предельно допустимых<br />
уровней всех этих соединений в воздухе цеха Опытного завода Физико-химического<br />
института АН УССР, где выпускается субстанция<br />
феназепама.<br />
Впервые в широкой практике нами испытан метод управления феназепамом<br />
поведения пушных зверей (норок) в условиях современного<br />
пушного зверохозяйства промышленного типа. Предлагаемый способ<br />
повышает качество пушнины за счет снижения феназепамом агрессивности<br />
животных и может быть использован при клеточном разведении<br />
песцов, лисиц, соболей и др.<br />
Существенное практическое значение в медицинской практике и<br />
в специальных целях могут иметь наши данные о соединениях, которые<br />
в живых организмах превращаются в I,*г-бе;-:здиазегяаы, что способствует<br />
возникновению длительного противосудорожного эффекта.<br />
Материалы работы (разработанные методы исследования, данные о<br />
механизмах реакций метаболизма ксенобиотиков) внедрены в учебный<br />
процесс Одесского университета на кафедре органической химии для<br />
студентов, обучающихся по специальности биохимия и химия Физиологически<br />
активных синтетических и природных соединения.<br />
Апробация работы. Отде-льные фрагменты работы докладывались и<br />
обсуждались на Ш-м (Рига, 197ч) и 1У-м (Ленинград, 1979) Всесоюзных<br />
биохимических съездах, Х1-м Менделеевском съезде по общей<br />
и прикладной химии (Алма-Ата, 1975), Украинской республиканской<br />
конференции "Химия и перспективы применения углеводородов ряда<br />
адамантана и родственных соединений" (Киев, 197ч), 1У-м Всесоюзном<br />
коллоквиуме "Химия и фармакология индольных соединений" (Кишинев,<br />
1975), У1-м Всесоюзном совещании по полярографии (Рига,<br />
1975), Ш-й Всесоюзной конференции по аналитической химии органических<br />
соединений (Москва, 1976), Всесоюзной конференции "Синтез<br />
и механизм действия физиологически активных веществ" (Одесса,<br />
1976), Всесоюзном симпозиуме "Биохимия митохондрий" (Одесса,
Change language