You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
- 13 -<br />
- 12 -<br />
Во всех трех олучаях экспериментальные данные более чем на 95%<br />
соответствуют теоретическим расчетам. Сопоставление скоростей окиоления<br />
ацетального углерода оубстратов с их липотропностыэ показало<br />
отсутствие определенной взаимосвязи между изучаемыми параметрами.<br />
В то же время известны удовлетворительные корреляционные уравнения,<br />
описывающие процессы ароматического гидроксилирования и деалкилирования<br />
ксенобиотиков, которые зависят от их липотропных свойств (Ляхович,<br />
Цырлов, 1978). Проведенные исследогания свидетельствуют о<br />
том, что при окислении гетероциклического кольца 7-замещенных 1,4-<br />
бенздиазепин-2-оков их электронные свойства играют более важную<br />
роль, чем липофильные.<br />
Образование комплекса между окисленной формой цитохрома Р-450 и<br />
субстратами принято считать начальной и обязательной стадией в процессе<br />
гидроксилирования ксенобиотиков (1^аЪгоок,Со1хеп,1969.) . При<br />
взаимодействии гемопротеида с 1,4-бенздиазепинами ( и =Вг ; Н и<br />
СН3) нами зарегистрированы его спектральные изменения, характеризующиеся<br />
поглощением при 390 и 425 нм. В литературе он получил название<br />
спектрального изменения второго типа. Возникает он в результате<br />
присоединения ксенобиотика к гемовой группе цитохрома Р-450 с образованием<br />
комплексов гемохромогенов ( БсЬепкшап,БаЪо,1968) . Нитразепам<br />
( и = Я0 2<br />
) вызывает атипичные спектральные изменения гемопротеида,<br />
особенно в области высоких концентраций субстрата, что по<br />
нашему мнению связано с его нитрогруппой, обеспечивающей высокие<br />
электроноакцепторные свойства (табл.1) и характер метаболизма. Измерение<br />
амплитуды спектральных изменений в условиях образования<br />
комплекса цитохром Р-450 - субстрат показало, что она зависит от<br />
концентрации последних. Для соединений с Е = Вт и СН^ насыщение<br />
наступает при 0,55-0,65 мМ; для R = н - около I, а Е = N0 2<br />
0,25<br />
мМ. 3 координатах Лайнуивера-Бэрка зависимость дю от концентрации<br />
субстратов (исключая в = И0 2<br />
) спрямляется. Для изучаемых соединений<br />
показано резкое различие Ks И дБтах вследствие преждевременного<br />
спрямления кривых (V^D; 1/S ) при малых значениях концентраций<br />
субстратов. Определенной корреляции между дСшах и скоростью<br />
С -гидроксилирования 7-замещенных 1,4-бенздиазепинов нами<br />
не обнаружено.<br />
Механизм окисления ацетального углерода гетероциклического кольца<br />
1,4-бенздиазепинов - весьма сложный процесс и, по-видимому,<br />
включает несколько путей. Зо-первых, внедрение активированного<br />
кислорода в связь углерод-водород. Второй путь начинается с отрыва<br />
водорода с последующим активированием субстрата. Последний процесо<br />
энергетически менее выгоден, однако имеет место при али^атичеоком<br />
окислении ксенобиотиков ( Testa,Jenner, 1978). Оба пути проводят<br />
к образованию энантиомерных продуктов. 3 настоящее время нет данных,<br />
указывающих, какой из энантиомеров образуется в большей степе<br />
ни.<br />
Дальнейшие наши исследования показали, что С -гидроксилирование<br />
1,4-бенздиазепинов может проходить не только в эндоплазматическом<br />
ретикулуме, но и в митохондриях печени крыс. Внесение в инкубационную<br />
среду, содержащую ацетил-КоА, митохондрий (5,8-6,2 мг белка)<br />
и субстрата (Н -окись-бенздиазепина) приводит к образованию<br />
3-ацетилпроизводного и 3-оксиметаболита. Мы заключили, что превращение<br />
к -окиси в 3-оксипроизводное проходит в две стадии:
Change language