LVA-F-Lm-Antithrombotisk-Virk-S11 - Institutleder til klinisk medicin

Vitamin K antagonister :VirkningsmekanismeFarmakokinitikHæmmer dannelse af reduceret vit-K og dermed synteseaf biologisk aktiv faktor II, VII, IX, X samt protein C ogS.T½ VII 6 timerIX 24 -X 40 -II 60 -Pr C/S 8 - AntikoagulationsproteinFarmakokinetik warfarin• Fuldstændig absorption efter PO indgift• Stærkt bundet til plasmaproteiner• Metaboliseres i leveren• T½ 1-2 2døgn• Fuld AK effekt opnås først efter flere dage• Da T½ for Prot C/S er kort kan der være enovergang med hyperkoagulabilitet (næppe kliniskbetydning).Farmakokinetik warfarin• Metaboliseres i leveren• Fuld AK effekt opnås først efter flere dage• Da T½ for Prot C/S er kort kan der være enovergang med hyperkoagulabilitet (næppe kliniskbetydning).Bivirkninger• Blødninger• Sjældent alopeci, dermatitis• Ved overdosering +/- pågående blødning kan der givesvit-K(phytomenadion) enten i.v. . eller p.o.. .. OBS aldrigi.m. . injektioner grundet blødningsrisiko!• Ved svær overdosering og blødning endviderefriskfrossen plasma.Kontraindikationer• Hæmorrhagisk diatese• Svær hypertension (oftest >180/110)• Pågående blødning, ulcus ventriculi/duodeni• Bakteriel endokarditis• Svær lever-/nyreinsufficiens• Aktuel eller nylig hæmorrhagia cerebri• Tidligere allergisk reaktion• Dårlig kompliance• 1 + 3. trimester graviditet6

Interaktioner (1)• Øget antikoagulerende virkning (INR ↑)• Nedsat absorbtion af vit K i tarmen• Hæmmet metabolisme af antikoagulantia• Metaboliseres af leverens P450 system• Andre mekanismer for hæmning af metabolismen• Andre medikamina med blodfortyndende virkning• Nedsat syntese af vit K i tarmen• Øget omsætning af naturlige koagulationsfaktorer• Hæmmet syntese af naturlige koagulationsfaktorer• Andre (eks anabole steroider)Interaktioner (2)• Nedsat antikoagulerende virkning (INR ↓)• Nedsat absorbtion af antikoagulantia• Øget metabolisme/udskillelse af antikoagulantia• Øget indtag af vit K (både medicin og fødevarer)• Øget syntese af naturlige koagulationsfaktorerMarevan oginteraktionerMonitorering af AK-behandling• Laboratoriet måler koagulationstidProtrombinratio = INR =Protrombintid tid (patient)t)protrombintid (reference)INRKoagulationstidNormalområde for INR: 0,9 – 1,2Terapeutisk niveau: 2-3Balance mellem trombose ogblødningRelativ risko for komplikationerThromboemboli“Safe interval”TerapeutiskintervalBlødning1 2 3 4 5 INRVan der Meer et al. 1993., Cannegieter et al. 1995., Azar et al. 1995., Koudstaal et al. 1995Direkte trombin hæmmereF XF XaF IxaF VIIIaF VIIaTissue factorProthrombinase complexF XaF VaProtrombin• Kræver ikketilstedeværelse afantitrombin• Hæmmer både frit ogfibrinbundet inb ndet trombintombin• Dabigatran er et prodrugTrombinDirekte trombinhæmmer7

Dabigatran vs warfarinDabigatranWarfarinBiotilgængelighed 7,2% 98%Tid til effektT ½ genereltT ½ Cr-CLCL > 80 ml/min50 – 80 ml/min30 – 50 ml/min< 30 ml/minElimination2-3 timer 3-5 dage7-17 timer 20 - 60 timer13 (11-22)15 (12-34)18 (15-36)27 (22-35)< 30 ml/min 27 (22Substrat CYPSubstrat P-gPInteraktioner med fødeMonitoreringAntidotFaktorhæmning90% urin10% fæcesNejJaNejNejNej (PCC)IIUændret100 % galde2C9, 3A4NejJaINRJaII, VII, IX, X, P-S, P-CTrombocyt adhæsion ogaktivering:• Adhæsion• Ændring af form• Sekretion af granula• Biosyntese af labile mediatorer• Aggregation• Neg. ladede fosfolipider på trombocyt, →trombinFlowingdisc-shapedplateletRollingball-shapedplateletHemisphere-shapedplateletFIRM, BUT REVERSIBLEADHESIONSpreadingplateletIRREVERSIBLEADHESIONTrombocytterFlowingdisc-shapedplateletRollingball-shapedplateletHemisphere-shapedplateletFIRM, BUT REVERSIBLEADHESIONSpreadingplateletIRREVERSIBLEADHESIONScanning electron micrographof discoid, dormant plateletsActivated, aggregating plateletsillustrating fibrin strandsSpreading plateletsAdapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 329–34.Thrombocyt hæmmende stoffer:• Aspirin• ADP-receptor antagonist (ex: Clopidogrel)• Dipyridamol• Glycoprotein IIB/IIIA recept. antagonister(ex: abciximab)Thrombocyt hæmmende stoffer:• Aspirin• Thienopyridin derivater (ex: Clopidogrel)• Dipyridamol• Glycoprotein IIB/IIIA recept. antagonister(ex: abciximab)8

Virkningsmekanisme af ASA,clopidogrel og GPIIb/IIIaIIIa inhibitorerAspirin:ClopidogrelAbciximabGP IIb/IIIaIIIa(Fibrinogenreceptor)ASAADPCOXTxA 2ADPActivationCollagenThrombinTxA 2• Inaktiverer cyclo-oxygenase (COX-1) irreversibelt• Reduc. Tromboxan (TXA2) syntese i trombocytter ogProstaglandin (PGI2) syntesen i endothelet.(TXA2 ↑ aggregationen, PGI2 ↓ aggregationen).• TXA2 produktionen først normal 7-10 dage efter sep.• Små doser aspirin sænker TXA2 produktionen udensærlig effekt på PGI2 produktionen.COX=cyclooxygenase, ADP=adenosine diphosphate, TxA 2 =thromboxaneA 2Schafer AI Am J Med 1996;101:199–209ASA – dosis og bivirkninger• Loadingdosis 250 – 500 mg• Vedligeholdelsesdosis 75 mg• Bivirkninger er dosisafhængige• Giv lavest mulige effektive dosis• Blødning• Forlængelse af blødningstid ca x 1.7• Allergi• Mavegener• Ulcus, maveblødning (risiko øget x 2-4 ved 75-150 mg)• GastritisThienopyridinerClopidogrel (ogticlopidin)• Pro-drug, hepatisk transformation til aktiv metabolit• T ½ 8 timer• Hæm. trombocyt ADP receptor (P2Y12) irrevesibelt• BV: blødning, allergiske reakt., diarre, udslæt, sjældentneutropeni• Trombocytfunktion normal 5 til 7 dage efter sep.• Loadingdosis 3-600 mg efterfulgt af 75mg dagligADP-receptor-antagonioster(Clopidogrel)• Pro-drug, hepatisk transformation til aktiv metabolit• T ½ 8 timer• Hæm. trombocyt ADP receptor (P2Y12) irrevesibelt• BV: blødning, allergiske reakt., diarre, udslæt, sjældentneutropeni• Trombocytfunktion normal 5 til 7 dage efter sep.• Loadingdosis 3-600 mg efterfulgt af 75mg dagligIndikationer for clopidogrel• AMI – non-ST elevations (+ ASA)• Efter stent i koronarkar (+ASA)• Ved allergi/intolerans overfor ASA ved aterosklerose(monoterapi)• Ved allergi/intolerans overfor ASA eller dipyridamolved apopleksia cerebri (monoterapi)• Ved aterosklerotiske manifestationer i flere kargebeter• Ved signifikant carotisstenose og apopleksi9

Dipyridamol -Persantin• Antitrombotisk• Blokerer adenosin optagelsen.• Hæmmer fosfordiesterase.• BivirkningerATPAdenylate• Relateret til den vasodilaterende effektCyclasecAMP• Hovedpine, svimmelhed, hypotension• Kvalme, opkastning, diarre• Indikationer (+ASA)• Sekundær profylakse ved apopleksia cerebri evt TCI• OBS – må ikke bruges som monoterapi somtromboseprofylakse!!+cAMP_PDEAMP• Murint antistofGlycoprotein IIb/IIIa hæmmereAbciximab (tirofiban, eptifibatide)• Bindes stærkt til GPIIb/IIa receptor• Hæmmer krydsbinding med fibrinogen oghæmmer aggregation, men ikke aktivering• Indikation ved PCI + stent. Evt tilstabilisering af AMI-pt’er før intervention• Kun iv-administration og i forbindelsemed heparin• BV: blødning, allergiske reaktioner• Murint antistofGlycoprotein IIb/IIIaIIIa hæmmere• Bindes stærkt til GPIIb/IIa receptor(Abciximab)• Hæmmer krydsbinding med fibrinogen oghæmmer aggregation, men ikke aktivering• Indikation ved PCI + stent. Evt tilstabilisering af AMI-pt’er før intervention• Kun iv-administration og i forbindelsemed heparin• BV: blødning, allergiske reaktionerSygdomme og indikationerASAheparinerVit-KantagoClopi-dogrelDipyri-damolGP-antaTrom-bolyseAMI (akut) X X X (X)PCI X X X XStent mm X XApopleksi X (X) X XAtrieflimrenKunst. klap(X)DVT X XLungeemboli X X XProfylakseDVT/LEXXXFibrinolytika/anti-fibrinolytica• Streptokinase• Vævsplsminogen-aktivatorer(tPAtPA)• Tranexamsyre(ex: Alteplase )10

FibrinolytikaStreptokinase• Non-enzymatisktrombolytikum• Ekstraheret fra streptokok kulturer• Danner komplekser med plasmin og plasminogen,aktiverer atveepasplasminogen• Ikke fibrin-selektivt• Antigent, antistoffer optræder ca.4 dage efter 1.dosis• AMI: Infusion over 60 min (+ ASA)• T½ 50-80 minutterDownloaded from: StudentConsult (on 6 April 2010 10:31 AM)t-PA(vævsplasminogen-aktivator)(ex: Alteplase)• Binder sig til fibrin• Påvirker omdannelse afplasminogen til plasmin, derspalter fibrin• Findes naturligt og somlægemiddell• 2 halveringstider (5 og 50)• Metaboliseres i lever• Heparin skal gives samtidig• BV: blødning• Indikation: AMI, lungeemboli,apopleksi• AntifibrinolytikaTranexamsyre• Danner komplekser med plasmin• T ½ 2 timer• Udskilles overvejende via nyrerne, obs nedsat nyrefunktion• Indikationer: postoperative blødninger, evt traumer, menorrhagi,tandkirurgi• Bv: GI-gener, synsforstyrrelser. Dosisafhængige, obstrombosetendens hos disponeredeBehandling af blødninger• Tranexamsyre• Hæmmer aktivering af plasminogen• Frisk frossen plasma• Ved mangel på koagulationsfaktorer, trombolyse• Trombocytkoncentrat• Ved trombocytopeni, trombocythæmmende stoffer• Novoseven• Aktiveret faktor 7-koncentrat• Rang and Dale , Kap 2111