Onkologie - Leukaemie, 2922 Kb
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Heribert Jürgens<br />
43. Internationaler Oster-Seminar-Kongress für Pädiatrische Fortbildung, Brixen, 28. März 3. April 2010
Krebserkrankungen bei Kindern (
Überleben von Kindern mit ALL<br />
Überleben (%)<br />
3 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Jahre<br />
Creutzig et al., Deutsches Ärzteblatt 2003
Leukämie-Entstehung<br />
Normales Knochenmark Akute Leukämie<br />
Stammzelle<br />
4 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Störung der Ausreifung, der<br />
Selbsterneuerung und des Überlebens der Zelle
Leukämie-Entstehung<br />
Normales Knochenmark Akute Leukämie<br />
Stammzelle<br />
5 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Vorbeugung!<br />
Störung der Ausreifung, der<br />
Selbsterneuerung und des Überlebens der Zelle
Wann und wie entsteht die Leukämie ?<br />
Rolle genetischer Faktoren<br />
Rolle von Umweltfaktoren<br />
6 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Wann und wie entsteht die Leukämie ?<br />
Rolle genetischer Faktoren<br />
Rolle von Umweltfaktoren<br />
7 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Normaler Chromosomensatz einer Zelle<br />
8 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Chromosomen einer Leukämiezelle<br />
9 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie bei Kindern: Regulationsstörung der Zelle<br />
durch Genumlagerung<br />
Stimulation Gen für Zellwachstum<br />
Gen A<br />
Gen A<br />
10 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Gen B<br />
Gen B<br />
Gesteigertes, unkontrolliertes Zellwachstum
Leukämie bei Zwillingen<br />
Eineiiger Zwilling mit ALL:<br />
Risiko von ~5% beim<br />
Geschwisterkind<br />
Genetische Veranlagung?<br />
Einfluss von<br />
Umweltfaktoren während<br />
der Schwangerschaft?<br />
Übertritt von<br />
Leukämiezellen über die<br />
Plazenta?<br />
11 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
From: Greaves, M. F. et al., Blood 2003
Leukämie bei Zwillingen<br />
3 Zwillingspaare mit Leukämie<br />
Genabschnitt auf Chromosom 11<br />
Normale Zelle<br />
Leukämiezelle Zwilling 1<br />
Leukämiezelle Zwilling 2<br />
12 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Aus: Greaves, Blood 2003
Entsteht die Leukämie auch bei anderen Kindern<br />
vor der Geburt ? Gale/Greaves, PNAS 1997<br />
3 Kinder mit ALL<br />
5, 6 und 24 Monate alt<br />
13 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Blutprobe bei Geburt<br />
Genumlagerung<br />
auf Chromosom 11
Entsteht die Leukämie auch bei anderen Kindern<br />
vor der Geburt ? Gale/Greaves, PNAS 1997<br />
3 Kinder mit ALL<br />
5, 6 und 24 Monate alt<br />
14 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Blutprobe bei Geburt<br />
Genumlagerung<br />
auf<br />
Chromosom 11
Wie häufig ist eine leukämische Genumlagerung bei<br />
der Geburt ? Mori/Greaves, PNAS 2002<br />
Untersuchung von 496 Nabelschnurblutproben<br />
auf leukämische Genumlagerungen<br />
TEL/AML-1 AML1-ETO<br />
6 positiv 1 positiv<br />
Häufigkeit der Genumlagerungen bei Geburt: ~1/100<br />
Häufigkeit kindlicher Leukämien: ~ 4-5/100.000<br />
15 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Modell für die Leukämie-Entstehung bei Kindern<br />
Vor Geburt<br />
Gesunde<br />
Stammzelle<br />
1. Ereignis<br />
Genetische<br />
Veränderungen<br />
16 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Vorstufe der<br />
Leukämie<br />
2. Ereignis<br />
Genetische<br />
Veränderungen<br />
Kleinkindalter<br />
Leukämie
Wann und wie entsteht die Leukämie ?<br />
Rolle genetischer Faktoren<br />
Rolle von Umweltfaktoren<br />
17 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Angeborene Chromosomenstörungen<br />
und Leukämie<br />
18 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Angeborene Chromosomenstörung<br />
und Leukämie<br />
Blut bei Geburt<br />
Vorübergehende Leukämie<br />
Keine Therapie,<br />
vollständige Erholung in 3 Monaten<br />
19 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Knochenmark im Alter von 2 Jahren<br />
AML<br />
500x erhöhtes Risiko bei<br />
Kindern mit Down Syndrom!
Chromosomen bei Down-Syndrom<br />
20 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Leukämie-Entstehung<br />
bei Kindern mit Down-Syndrom<br />
Vor Geburt<br />
1. Ereignis<br />
Stammzelle<br />
Trisomie 21<br />
2. Ereignis<br />
Genetische<br />
Veränderungen<br />
21 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Vorübergehende<br />
Leukämie<br />
3. Ereignis<br />
Genetische<br />
Veränderungen<br />
Kleinkindalter<br />
Leukämie<br />
2,3% aller kindlichen Leukämien entstehen bei Kindern mit Down-Syndrom.
Wann und wie entsteht die Leukämie ?<br />
Rolle genetischer Faktoren<br />
Rolle von Umweltfaktoren<br />
22 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
23 Universitätsklinikum Münster<br />
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Geburtsgewicht und Leukämien<br />
24 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
HYPOTHESE<br />
Einfluss von Wachstumshormonen vor Geburt<br />
Big Baby<br />
Stressreiz für Blutbildung
25 Universitätsklinikum Münster<br />
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Marie Curie<br />
Nobelpreis Physik 1903<br />
Nobelpreis Chemie 1911<br />
Tod an Leukämie mit 66 Jahren<br />
26 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Irène Joliot-Curie<br />
Nobelpreis Chemie 1935<br />
Tod an Leukämie mit 58 Jahren
Leukämie durch radioaktive Strahlung: Atombombe<br />
Hiroshima, 6. August 1945<br />
27 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Strahlenunfälle und Leukämien<br />
Tschernobyl, 26. April 1986<br />
28 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Berichte aus<br />
Sowjetunion Ivanov Nature 1993<br />
Davis Int J Epid 2006<br />
Schweden Hjalmars BMJ 1994<br />
Finnland Auvinen BMJ 1994<br />
England Cartwright Lancet 1998<br />
Schottland Gibson Lancet 1988<br />
Deutschland Michaelis Nature 1997<br />
Griechenland Petridou Nature 1996<br />
Kein eindeutiger Hinweis auf erhöhtes<br />
Risiko von Leukämien bei Kindern!
Wohnortnähe zu Kernkraftwerk<br />
KiKK Studie, Deutschland (Spix, EJC 2008)<br />
Null-Hypothese: Keine Beziehung zwischen Wohnortnähe zu AKW<br />
und Krebsrisiko im Alter 5 Jahren<br />
Ausgesuchte Gebiete im Umkreis von 16 AKWs<br />
1592 Fälle: Alle Krebserkrankungen 5 Jahren (1980-2003)<br />
4735 matched controls<br />
Null-Hypothese musste verworfen werden!<br />
Statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen ALL und<br />
Wohnort innerhalb von 5 km von Kernkraftwerken<br />
0,8 der 450 Fälle von ALL bei Kindern in Deutschland<br />
ist statistisch durch Wohnortnähe zu AKW erklärt.<br />
29 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Elektromagnetische Strahlung und Leukämie<br />
Erstbericht 1979 (Wertheimer and Leeper)<br />
Kein Zusammenhang in großen Studien aus USA, GB, Kanada<br />
(Linet NEJM 1997; Cheng Lancet 1999; McBride Am J Epidem 1999)<br />
Metaanalyse (Ahlbom BJC 2000)<br />
Relative risks (95% CI)<br />
30 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Erhöhtes Risiko<br />
bei stärkster<br />
Exposition<br />
(>0.4 µT)
31 Universitätsklinikum Münster<br />
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Altersspezifische Häufigkeit von ALL<br />
Relative Häufigkeit pro 100.000 Kinder 14 J.<br />
Altersgipfel<br />
Erstmals ab Beginn des 20. Jh.<br />
Nur bei B-Vorläufer-ALL<br />
Fehlt in unterentwickelten Ländern<br />
32 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Mädchen<br />
Jungen<br />
Alter (Jahre)<br />
Kinderkrebsregister Mainz<br />
1980-2003
Geographische Verteilung<br />
Jährliche Häufigkeit pro 100.000 Kinder 14 J.<br />
USA, weiß<br />
ALL 3.8<br />
AML 0.6<br />
USA, schwarz<br />
ALL 2.1<br />
AML 0.6<br />
33 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Deutschland<br />
ALL 4.0<br />
AML 0.7<br />
Zimbabwe<br />
ALL 1.2<br />
AML 1.1<br />
Indien<br />
ALL 1.6<br />
AML 0.5<br />
Data from: Parkin et al., 1998<br />
DKKR 1997
33 Krebsregister in 15 Europäischen Ländern (77,111 Fälle)<br />
34 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Wirtschaftliche Übergänge und Leukämie:<br />
Mauerfall in Deutschland (Spix, Int J Cancer 2008)<br />
Wiedervereinigung<br />
35 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
3.3%
Wirtschaftliche Übergänge und Leukämie:<br />
Tschechien (Hrusak, Leukemia 2002)<br />
Kollaps des Kommunistischen Regimes<br />
36 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
NOR<br />
National Oncology Registry<br />
CPHWG<br />
Czech Ped Heme Working Group
Faktoren für Wohlstand und Modernisierung<br />
Mütterliches Alter bei Geburt<br />
Elektromagnetische Wellen<br />
Anzahl Geschwister<br />
Kinderbetreuung<br />
Hygiene<br />
Impfungen<br />
37 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Infektionen und<br />
Immunsystem?
Die "Greaves-Hypothese"<br />
Greaves, Leukemia 1988:<br />
Zusammenhang zwischen Wohlstand/Modernisierung<br />
und Altersgipfel der ALL<br />
"Hypothese der verzögerten Infektionen":<br />
Später Kontakt mit gewöhnlichen Infektionen führt zu<br />
einer abnormen Immunantwort und damit zur<br />
Schädigung des Abwehrsystems und Neigung zu ALL<br />
38 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Hinweise für Greaves-Hypothese der<br />
verzögerten Infektionen<br />
Krippenbetreuung im ersten Lebensjahr und Risiko für kindliche ALL<br />
39 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Petridou 1993<br />
Dockerty 1999<br />
Infante-Rivard 2000<br />
Chan 2002<br />
Perrillat 2002<br />
Jourdan-Da Silva 2004<br />
Ma 2002<br />
Ma 2005<br />
Gilham 2005<br />
Neglia 2000<br />
From: Mel Greaves, Nat Rev Cancer 2006
40 Universitätsklinikum Münster<br />
Prof. Dr. Heribert Jürgens
Modell für die Leukämie-Entstehung bei Kindern<br />
Vor Geburt<br />
Gesunde<br />
Stammzelle<br />
1. Ereignis<br />
Genetische<br />
Veränderungen<br />
41 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens<br />
Vorstufe der<br />
Leukämie<br />
2. Ereignis<br />
Genetische<br />
Veränderungen<br />
Kleinkindalter<br />
Leukämie<br />
Häufiges Ereignis? Atypische Immunantwort,<br />
z.B. bei verspäteter Infektion
Zusammenfassung<br />
Die Ursachen der kindlichen Leukämie sind ungeklärt.<br />
Eine gemeinsame Ursache ist höchst unwahrscheinlich.<br />
Die meisten Fälle sind nicht durch eine genetische Erkrankung oder<br />
einen bestimmten Umwelteinfluss bedingt.<br />
Eine atypische Immunantwort, z.B. im Rahmen einer verspäteten<br />
Infektion mit einem gewöhnlichen Erreger, ist eine plausible<br />
Erklärung für einige Fälle.<br />
Groß angelegte Untersuchungen sowohl epidemiologischer als auch<br />
biologischer Parameter sind erforderlich.<br />
42 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
Die Zukunft:<br />
Eine Impfung gegen Leukämie?<br />
43 Universitätsklinikum Münster Prof. Dr. Heribert Jürgens
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