Probiotika - wissenschaftliche Grundlagen und möglicher Nutzen
Probiotika - wissenschaftliche Grundlagen und möglicher Nutzen
Probiotika - wissenschaftliche Grundlagen und möglicher Nutzen
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CAMPUS INNENSTADT<br />
KINDERKLINIK UND KINDERPOLIKLINIK<br />
IM DR. V. HAUNERSCHEN KINDERSPITAL<br />
PROBIOTIKA: WISSENSCHAFTLICHE<br />
GRUNDLAGEN UND KLINISCHER NUTZEN<br />
Prof. Dr. med. Johannes Hübner<br />
Abteilung für Pädiatrische Infektiologie<br />
v. Hauner´sche Kinderklinik, Ludwigs-Maximilian Universität<br />
München
Huebner J, Franz C, Kopp M. 2008. Dtsch. Med. Wochenschr. 133:367–369.
<strong>Probiotika</strong><br />
• <strong>wissenschaftliche</strong> Begründung durch Ilya Ilyich<br />
Mechnikov (Nobelpreis Medizin 1908 mit Paul<br />
Ehrlich)<br />
• „lebensfähige Mikroorganismen, die einen<br />
ges<strong>und</strong>heitsfördernden Einfluss auf den Wirt<br />
haben“<br />
• Präbiotika: unverdauliche Kohlenhydrate<br />
(Ballaststoffe) als selektive Nahrungsgr<strong>und</strong>lage<br />
für einzelne Darmbakterien-Spezies zur gezielten<br />
Modifikation der Darmflora
Charakteristika bakterieller<br />
Ökosysteme<br />
• große Anzahl unterschiedlicher Spezies<br />
• hohe Keimzahlen<br />
• charakteristische Zusammensetzung<br />
der Flora<br />
• Interdependenz der unterschiedlichen<br />
Bakterien<br />
• qualitative <strong>und</strong> quantitative Stabilität der<br />
Florabestandteile
Gastrointestinale Bakterienflora<br />
• ~ 10 12 lebende Bakterien pro<br />
Gramm Stuhl (Dickdarm)<br />
• eine Schicht Epithelzellen trennt<br />
Darmlumen von Lymph- bzw.<br />
Blutbahn<br />
• die Anzahl von Bakterien im<br />
menschlichen Darm beträgt 10 14<br />
• Magendarm-Flora besteht aus<br />
400-500 verschiedenen Spezies<br />
• immense metabolische<br />
Fähigkeit der Darmflora
Jeffrey Gordon, Washington<br />
University, St. Louis<br />
Metagenomics<br />
Kulturunabhängige Analyse der Zusammensetzung <strong>und</strong><br />
dynamischer Wechselwirkung von Bakterienkollektiven<br />
auf verschiedenen Ebenen:<br />
•DNA - Microbiome<br />
•RNA – (Meta)-Transcriptome<br />
•metabolische Netzwerke – Metabolome
Kulturunabhängige Studien zur<br />
Magen-Darm-Trakt Ökologie<br />
• Vielzahl unkultivierter/unkultivierbarer Bakterien<br />
• hohe Wirtsspezifität<br />
• Einfluss des Wirts-Genotyps<br />
• hochgradige Stabilität in ges<strong>und</strong>en Individuen<br />
• Beeinflussung durch Magen-Darm-Erkrankungen<br />
<strong>und</strong> durch Antibiotikagabe<br />
• Abhängig von Ernährung<br />
• keine dauerhafte Veränderung durch Pro- <strong>und</strong><br />
Präbiotika<br />
• Veränderung mit Lebensalter
Erforschung des gastrointestinalen<br />
Ökosystems<br />
• kein komplexes bakterielles Ökosystem ist<br />
bisher komplett analysiert worden<br />
• ca. 95-99% der Kolonflora ist obligat<br />
anaerob<br />
• viele Spezies sind nicht kultivierbar<br />
• Unterschiede luminaler vs. wandständiger<br />
Flora<br />
• Bedeutung antimikrobieller Peptide,<br />
sezerniert durch z.B. Paneth-Zellen
„Diversity of the Human<br />
Intestinal Microbial Flora“<br />
• 3 ges<strong>und</strong>en Versuchspersonen<br />
• Stuhlproben <strong>und</strong> Schleimhautgewebe von<br />
6 Etagen (Zoekum, Kolon aszendens, K.<br />
transversum, K. descendens, Sigmoid <strong>und</strong><br />
Rektum)<br />
• DNA Isolierung, PCR Amplifikation <strong>und</strong><br />
Analyse von 16S rDNA<br />
Science 308:1635-38;2005
„Diversity of the Human Intestinal<br />
Microbial Flora“<br />
• 395 Bakterien-Phyla<br />
• 1 Archeae Phylus<br />
• 62% neue Bakterien-Sequenzen<br />
• 80% bisher nicht kultiviert<br />
• hauptsächlich gram-positive Bakterien (61%<br />
Clostridien) <strong>und</strong> Bacteroides spp., nur ca. 0,1%<br />
Proteobacteria<br />
• 3 neue Abstammungslinien (zwischen<br />
Cyanobakterien <strong>und</strong> Chloroplasten)<br />
Science 308:1635-38;2005
Unser “Microbiom” enthält 100<br />
mal mehr Gene, als unser Genom<br />
Menschen sind Superorganismen,<br />
deren Metabolismus eine<br />
Verschmelzung mikrobieller <strong>und</strong><br />
humaner Leistungen darstellt<br />
Gill et al., Science 312:1355-1359;2006
Aufgaben der physiologischen<br />
Darmflora<br />
• Vitamin Produktion (z.B. Vitamin K)<br />
• Abbau von Nahrungsmittelbestandteilen<br />
• Kolonisationsresistenz<br />
• Regulation der intestinalen<br />
Epithelentwicklung <strong>und</strong> Angiogenese<br />
• Regulierung der Fettspeicherung<br />
• Entwicklung der angeborenen <strong>und</strong> adaptiven<br />
Immunabwehr
Entwicklung der angeborenen<br />
Immunabwehr<br />
• keimfrei gezüchtete Mäuse entwickeln kein<br />
voll funktionsfähiges Immunsystem:<br />
– systemische T-Zell-Defizienz<br />
– T H 1/T H 2 Imbalanzen<br />
– gestörte lymphoide Organogenese<br />
• zur “Reifung” des Immunsystems sind<br />
spezielle immunmodulatorische Moleküle der<br />
symbiotischen Darmbakterien notwendig<br />
Mazmanian et al., Cell 122:107-118;2005
„Hygiene Hypothese“<br />
• verminderte Exposition gegenüber infektiösen<br />
Mikroorganismen im frühen Lebensalter führt zu<br />
vermehrten Allergien (Strachan BMJ 1989)<br />
• Zunahme der Atopie-Inzidenz in Industrienationen,<br />
nicht aber in Entwicklungsländern<br />
• Atopiker <strong>und</strong> Nicht-Atopiker haben<br />
unterschiedliche Zusammensetzung der Darmflora<br />
• Atopiker <strong>und</strong> keimfreie Mäuse haben ein T H 2-<br />
Zytokin-Profil
The Human Microbiome Project<br />
• 247 ges<strong>und</strong>e Versuchspersonen, männlich <strong>und</strong><br />
weiblich<br />
• mikrobiologische Materialien an 15 (männl.) bzw.<br />
18 (weibl.) Körperstellen<br />
– Haut, Nase, M<strong>und</strong>höhle, Rachen, Vagina <strong>und</strong> Faeces<br />
• Pilotstudien:<br />
– Haut (Psoriasis), Magen-Darmtrakt (Crohn/CU) <strong>und</strong><br />
Urogenitaltrakt (bakt. Vaginose)
Nature 486:215–221;2012
The Human Microbiome Project<br />
• Jedes Habitat ist durch eine relative kleine Anzahl von hochred<strong>und</strong>anten<br />
"Signatur-Taxa" gekennzeichnet<br />
• Das Vorkommen dieser Taxa <strong>und</strong> der entsprechenden Gene<br />
variiert stark zwischen einzelnen Individuen<br />
• Metabolische Stoffwechselwege sind metagenomisch<br />
repräsentiert <strong>und</strong> hochgradig stabil innerhalb der Habitate<br />
Human Microbiome Project Consortium. 2012. Nature 486:207–214.
Relevanz der Mikrobiom-Studien<br />
• Übersicht der normalen humanen Bakterien-Flora<br />
• Bedeutung für klinische Fragestellungen<br />
– Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen<br />
– Entstehung von allergischen Erkrankungen<br />
– Entstehung von Autoimmunerkrankungen<br />
– Entstehung von Adipositas<br />
• Behandlungsoptionen (<strong>Probiotika</strong>, Faecaltransplant)<br />
• selektive oder okkulte "Imm<strong>und</strong>efekte" ?<br />
• Anfälligkeit für Tumorerkrankungen ?<br />
• Verhalten oder psychiatrische Erkankungen ?
Störungen der Magen-Darm Flora<br />
sind assoziiert mit Krankheiten<br />
Cho & Blaser, Nat Rev Genetics 2012
Als <strong>Probiotika</strong> verwendet werden (u.a.):<br />
• Milchsäurebakterien:<br />
– Laktokokken<br />
– Laktobacillen<br />
– Bifidobakterien<br />
– Enterokokken<br />
• Hefen (Saccharomyces boulardii, S. cervisiae)<br />
• Escherichia coli Nissle 1917<br />
• Bacillus cereus<br />
• Streptococcus thermophilus<br />
• Clostridium butyricum MIYAIRI
Wirkmechanismen von <strong>Probiotika</strong><br />
Effekt<br />
Aufrechterhaltung der<br />
Schleimhaut-Barriere<br />
Regulation der adäquaten<br />
bakteriellen Kolonisation<br />
Aktivierung intenstinaler<br />
Immun-Mechanismen<br />
Modulation der<br />
intestinalen Inflammation<br />
Mechanismus<br />
• Verminderung der mukosalen Permeabilität<br />
• Zunahme der Mukus-Produktion<br />
• Stärkung der Tight-Junctions<br />
• Reduktion der bakteriellen Translokation<br />
• Modulation der Mikroflora<br />
• Produktion von Antimikrobiellen Peptiden<br />
• Senkung des intraluminalen pH<br />
• kompetetive Verdrängung pathologischer Bakterien<br />
• zunehmende IgA Produktion<br />
• Produktion von kurzkettigen Fettsäuren<br />
• Zunahme der Blut-Leukozyten-Phagozytose<br />
• zunehmende Zytokin-Produktion von T-Zellen <strong>und</strong><br />
Makrophagen<br />
• zunehmende Produktion von anti-inflammatorischen<br />
Zytokinen<br />
• Abnahme der Produktion pro-inflammatorischer<br />
Zytokine<br />
• Förderung eines Th1 Zytokine-Profils
Wirkmechanismen von <strong>Probiotika</strong><br />
Bron PA, van Baarlen P, Kleerebezem M. 2012. Nature Reviews Microbiology 10:66–78.
Sicherheit von <strong>Probiotika</strong><br />
• jedes Jahr werden mehr als 20 Milliarden<br />
<strong>Probiotika</strong>dosen verabreicht<br />
• Nebenwirkungen sind sehr selten !<br />
• Es kommt zu keiner dauerhaften Besiedelung<br />
• Langjähriger, weitverbreiteter Gebrauch von L.<br />
rhamnosus GG in Finnland:
Sicherheit von <strong>Probiotika</strong><br />
• 3 Fälle von Saccharomyces cerevisiae<br />
Fungämien innerhalb von 2 Wochen<br />
• einziger gemeinsamer Risikofaktor: Gabe von<br />
Ultralevura (enthält S. boulardii) über<br />
Nasensonde<br />
• Review der Literatur identifizierte weitere 57<br />
Fälle von. S. cerevisiae Fungämien<br />
• 60% waren ICU-Patienten, 45% erhielten<br />
<strong>Probiotika</strong>, 30% starben<br />
Munoz, CID 2005
Sicherheit von <strong>Probiotika</strong><br />
• PROPATRIA: große holländische Studie<br />
(doppelblind, plazebokontrolliert) zur<br />
Wirksamkeit von <strong>Probiotika</strong> bei akuter<br />
Pankreatitis<br />
• 24 Todefälle (16%) im Therapie-Arm vs. 9<br />
(10%) in Kontrollgruppe<br />
• Food Supplement ‘Ecologic 641’ (Winclove),<br />
(L. acidophilus, L. casei, L. salivarius,<br />
Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum and<br />
B. lactis), 10 10 KBE gegeben über Nasensonde<br />
• Studie wurde abgebrochen<br />
Science, 1. Februar 2008
Sicherheit von <strong>Probiotika</strong><br />
• kommerzielle <strong>Probiotika</strong>-Präparate entsprechen<br />
häufig nicht den Inhaltsangaben auf dem Etikett<br />
• Getestet: 213 Kulturen von 26 Herstellern (57%<br />
Lactobacilli, 22% Bifidobacteria)<br />
• 28% falsche Angaben bzgl. Spezies (27 Fälle)<br />
oder Genus (19 Fälle)<br />
• insgesamt 34 Produkte von 10 Herstellern<br />
Huys. Res Microbiol 2006
Sicherheit von <strong>Probiotika</strong><br />
• 65-jähriger Patient mit aortobiiliakaler<br />
Endoprothese<br />
• in der Folge Perigraft-<br />
Infektionen <strong>und</strong><br />
Spondylodiscitis<br />
• 18 Monate nach Operation<br />
rezidivierende Septikämien<br />
mit Darmbakterien, Candida<br />
<strong>und</strong>......<br />
Lactobacillus casei<br />
immunitas defensis<br />
Schwacha H, et al.. 2006. Endoscopy 38 Suppl 2:E51.
Indikationen für <strong>Probiotika</strong> (u.a.)<br />
• Therapie <strong>und</strong> Prävention von Magen-Darm-<br />
Infektionen<br />
• chronisch-entzündliche Darmerkrankungen<br />
• Atemwegsinfektionen<br />
• rheumatoide Arthritis<br />
• Allergie, Atopie, Asthma<br />
• Halitosis<br />
• Depressionen<br />
• Frühgeburtlichkeit<br />
• Malignome<br />
• ...
Relevante Cochrane Analysen<br />
1. Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D, Al-Kharfi T. 2011. Probiotics for prevention of<br />
necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane database of systematic reviews<br />
(Online) CD005496.<br />
2. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH. 2011. Probiotics for the<br />
prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane database of systematic<br />
reviews (Online) CD004827.<br />
3. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. 2010. Probiotics for treating acute<br />
infectious diarrhoea. Cochrane database of systematic reviews (Online) CD003048.<br />
4. Bernaola Aponte G, Bada Mancilla CA, Carreazo Pariasca NY, Rojas Galarza RA.<br />
2010. Probiotics for treating persistent diarrhoea in children. Cochrane database of<br />
systematic reviews (Online) CD007401.<br />
5. Boyle RJ, Bath-Hextall FJ, Leonardi-Bee J, Murrell DF, Tang ML. 2008. Probiotics for<br />
treating eczema. Cochrane database of systematic reviews (Online) CD006135.<br />
6. Osborn DA, Sinn JK. 2007. Probiotics in infants for prevention of allergic disease and<br />
food hypersensitivity. Cochrane database of systematic reviews (Online) CD006475.<br />
7. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. 2006. Probiotics for maintenance of<br />
remission in Crohn's disease. Cochrane database of systematic reviews (Online) CD004826.
Klare Empfehlungen für <strong>Probiotika</strong><br />
bei pädiatrischen Patienten<br />
• NEC<br />
Cochrane Analyse 2011: "probiotics prevent severe<br />
NEC and all cause mortality in preterm infants" –<br />
offene Fragen !<br />
• akute infektiöse Diarrhoe<br />
Cochrane Analyse 2010: positiver Effekt mit<br />
Verkürzung der Symptomatik von durchschnittlich<br />
24h<br />
• Antibiotika-assoziierte Diarrhoe<br />
positiver Effekt in Cochrane Analyse 2011: hohe<br />
Dosis (>5x10 7 KBE) <strong>und</strong> Verwendung von S. boullarii<br />
<strong>und</strong> L. rhamnosus
<strong>Probiotika</strong> bei Allergien <strong>und</strong><br />
atopisches Exanthem<br />
widersprüchliche Ergebnisse:<br />
•Cochrane Analysen von 2007<br />
<strong>und</strong> 2008 zeigen keine<br />
eindeutigen Effekte<br />
•2 neue Metaanalysen:<br />
deutliche Hetergenität<br />
(Pelucchi C, et al. 2012.<br />
Epidemiology 23:402–414.)<br />
Effekt von Lactobacillen<br />
während der<br />
Schwangerschaft (Doege K, et<br />
al. 2011. British Journal of Nutrition<br />
107:1–6)
Experten-Empfehlungen<br />
Erkrankung Evidenz <strong>Probiotika</strong><br />
Prävention akuter Diarrhoe<br />
(Kindern, Erwachsenen)<br />
B LGG, L. casei, L. acidophilus, S.<br />
boulardii<br />
Therapie von akuter Diarrhoe A Bifidobacterien<br />
antibiotika-assoz. Diarrhoe A S. boulardii, LGG<br />
Helicobacter pylori C L. johnsonii<br />
C. ulcerosa, M. Crohn C E. coli Nissle, Bifidobacterien,<br />
Lactobacillus, S. boulardii<br />
Reizdarmsyndrom C L. plantarum, B. infantis<br />
Verbesserung der<br />
Immunantwort<br />
Prävention von kardiovask.<br />
Erkrankungen<br />
B L. acidophilus, L. plantarum, LGG, L.<br />
johnsonii<br />
C<br />
Lactobazillen in Milch <strong>und</strong> Jogurt<br />
J Clin Gastroenterol 2006;40:275-78
Faecal-Transplantation<br />
• "extremste" Form einer <strong>Probiotika</strong>-Behandlung<br />
• exzellente Erfolge in kleinen Serien bei Patienten mit<br />
rezidivierender <strong>und</strong>/oder therapierefraktärer C. diff Colitis<br />
(z.B. Gough et al. Clinical Infect Dis 2011 sowie Nood E et al. N Engl<br />
J Med 2013)<br />
• Einzelfallberichte über Heilung bei C. ulcerose <strong>und</strong> M.<br />
Crohn<br />
• Amsterdamer Schema: 120 g Stuhl eines ges<strong>und</strong>en<br />
Spenders in 300 ml 0,9% NaCl mit einem Haushaltsmixer<br />
für 2-4 Minuten homogenisieren. Suspension mit einem<br />
Kaffeefilterpapier abfiltrieren <strong>und</strong> über eine nasogastrale<br />
Sonde verabreichen.<br />
• Spender z.B. ges<strong>und</strong>e Verwandte, vorher<br />
Stuhluntersuchung sowie Serologie z.A. Hepatitis <strong>und</strong> HIV
Zusammenfassung<br />
• Wirksamkeit von <strong>Probiotika</strong> für einige<br />
Indikationen erwiesen<br />
• Wirksamkeit ist präparat- <strong>und</strong><br />
stammabhängig<br />
• <strong>wissenschaftliche</strong> <strong>Gr<strong>und</strong>lagen</strong> bisher nur<br />
ansatzweise verstanden<br />
• zunehmende Anzahl von gut<br />
durchgeführten, kontrollierten Studien<br />
<strong>und</strong> Metaanalysen
offene Fragen<br />
• genauer Wirkmechanismus für bestimmte Spezies <strong>und</strong><br />
bestimmte Indikationen<br />
• Rolle von Viren <strong>und</strong> Helminthen hinsichtlich der<br />
Entwicklung der normalen Immunantwort<br />
• optimale Präparate für spezifische Indikationen<br />
• Nebenwirkungen/Gefährdung für bestimmte Spezies <strong>und</strong><br />
bestimmte Patientenkollektive<br />
• unterschiedliche Applikationsformen <strong>und</strong> Präparationen<br />
nur unzureichend untersucht<br />
• fehlende große klinische Studien <strong>und</strong> Metaanalysen für die<br />
meisten empfohlenen Indikationen
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