Fetale Entwicklung der Schilddrüse, 11.400 Kb
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<strong>Fetale</strong> <strong>Entwicklung</strong> <strong>der</strong> <strong>Schilddrüse</strong><br />
• Anlage in Höhe des Zungengrundes (Tag 20)<br />
• Deszensus (Tag 30-40)<br />
• Endgültige Lage in Kehlkopfhöhe<br />
– 12. Fetalwoche<br />
• Jodaufnahme<br />
• Hormonproduktion<br />
– ab 20.SSW<br />
• Zentrale Regulation<br />
TRH<br />
TSH<br />
T4 → T3
Wirkung <strong>der</strong> <strong>Schilddrüse</strong>nhormone<br />
– Myelinisierung des ZNS<br />
• Psychomotorische <strong>Entwicklung</strong><br />
– Stimulierung wichtiger Stoffwechselwege<br />
• Glukose-, Lipid-, Proteinmetabolismus<br />
– Knochenstoffwechsel<br />
• Osteoklasten, Osteoblasten<br />
– Thermogenese<br />
– Wachstum
10<br />
Wirkung von T4 auf Fetus und<br />
Neugeborenes<br />
20<br />
Fetalwochen<br />
30<br />
Geburt<br />
40<br />
Nach: Fisher DA, Polk DH, Wu SY:<br />
Fetal thyroid metabolism: a pluralistic system. Thyroid 4:367,1994.<br />
TSH Antwort<br />
Hirnentwicklung<br />
Knochenentwicklung<br />
Wachstum<br />
Thermogenese<br />
Myocardiale Kontraktilität<br />
Reifung <strong>der</strong> Leber<br />
Reifung <strong>der</strong> Haut<br />
1 2 3<br />
Monate nach Geburt
Hirnentwicklungsstadien vor und<br />
nach Geburt<br />
Phase I<br />
Phase II<br />
(0 - 12 Wochen) (12 Wochen - Geburt)<br />
nach Porterfield and Hendrich<br />
Phase III<br />
(Geburt - 1 Jahr)<br />
0 12 Wochen Geburt 1 Jahr<br />
Zerebrale Neurogenese und<br />
Migration (5 - 24 Wochen)<br />
Neuronale Differenzierung, neuronales Wachstum,<br />
dendritische Ausprossung und Synaptogenese<br />
(Phase II und III), zerebelläre Neurogenese,<br />
Gliagenese (spätfetal bis 6. Monat).<br />
Myelogenese (2. Trimester bis 2 Jahre, Phase II und III)
Angeborene Hypothyreosen<br />
Häufigkeit:<br />
1: 3600<br />
Mädchenwendigkeit<br />
Ursachen:<br />
<strong>Schilddrüse</strong>ndysgenesie<br />
Aplasie<br />
Hypoplasie<br />
Ektopie<br />
<strong>Schilddrüse</strong>ndyshormogenese<br />
Transiente Formen:<br />
Jod, Medikamente, mütterliche Antikörper<br />
Zentrale Formen <strong>der</strong> Hypothyreose (ca. 10 – 12%)<br />
80% im Rahmen eines MPHD
Formen <strong>der</strong> <strong>Schilddrüse</strong>ndyshormogenie
Genetische Ursachen <strong>der</strong><br />
angeborenen Hypothyreose<br />
Störung Gen Gen Lokus Vererbung Ass. Fehlbildung<br />
Transkriptionsfaktor<br />
Transkriptionsfaktor<br />
Gestörte <strong>Schilddrüse</strong>nentwicklung/wan<strong>der</strong>ung<br />
TTF1/NKX2.1 14q13 AD Choreoathetose, ARDS<br />
Lungeninfekte, Retardierung<br />
TTF2/FOXE1 9q22 AR Gaumenspalte, Choanalatresie<br />
abstehendes Haar<br />
Transkriptionsfaktor PAX8 2q11.2 AD (Nierenhypoplasie)<br />
Gestörte <strong>Schilddrüse</strong>nhormonsynthese<br />
Natrium-Jodid Symporter NIS 19p12-13.2 AR Struma<br />
Thyreoperoxidase TPO 2p25 AR<br />
Dualoxidase DUOX2 15q15.3 AR<br />
Thyreoglobulin TG 8q24 AR,AD Struma<br />
Iodotyrosin Deiodinase DEHAL1 6q24-25 AR Massive Struma<br />
Pendrin SLC26A4/PDS 7q31 AR
Thyreoglobulin-<br />
Defekt<br />
Dyshormogenetiche<br />
Hypothyreose<br />
Positiver<br />
Perchlorat-Discharge<br />
Pendred-<br />
Syndrom<br />
TPO-<br />
Defekt<br />
Angeborene Hypothyreose<br />
Anamnese, Untersuchung<br />
•SD-Parameter, TG<br />
•(Szintigraphie)<br />
•Ultraschall<br />
•(Perchlorat Discharge Test)<br />
geringe Tracer-<br />
Aufnahme<br />
in Szinti<br />
Natrium-Jodid<br />
Symporter-Defekt<br />
Nicht-Dyshormogenetische<br />
Hypothyreose<br />
Anomalien außerhalb <strong>der</strong><br />
SD<br />
• Gaumenspalte/störriges Haar FOXE1<br />
• Nierenanomalie PAX-8<br />
• ARDS/Chorea/Ataxie NKX2.1
TSH (mU/ml)<br />
10<br />
4<br />
2<br />
0<br />
Reifung <strong>der</strong> <strong>Fetale</strong>n <strong>Schilddrüse</strong><br />
Serum TBG (nmol/l)<br />
Embryogenese<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
TBG<br />
Gesamt T4<br />
TSH TSH<br />
Reverses T3<br />
fT4<br />
Gesamt T3<br />
fT3<br />
10 20 30 40<br />
Gestationsalter (Wochen) Geburt<br />
1<br />
4<br />
3<br />
2<br />
0<br />
Serum T3/rT3 (nmol/l)<br />
150<br />
100<br />
50<br />
0<br />
Gesamt T4 (nmol/l)
<strong>Schilddrüse</strong>nhormone: Ontogenese<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
.<br />
.<br />
Fetus Amn.<br />
Flüss. Nabel-<br />
Schn.<br />
Fetus Amn.<br />
Flüss. Nabel-<br />
Schn.<br />
TSH (µU/ml) ( U/ml)<br />
24h 48h 3-5<br />
Tage<br />
T3 (ng/ml)<br />
24h 48h 3-5<br />
Tage<br />
2<br />
Wochen-<br />
Monate<br />
2<br />
Wochen-<br />
Monate<br />
Jahre<br />
Jahre<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
.<br />
.<br />
Fetus Amn.<br />
Flüss. Nabel-<br />
Schn.<br />
Fetus Amn.<br />
Flüss. Nabel-<br />
Schn.<br />
24h 48h 3-5<br />
Tage<br />
T4 (µg/dl) ( g/dl)<br />
rT3 (ng/ml)<br />
24h 48h 3-5<br />
Tage<br />
2<br />
Wochen-<br />
Monate<br />
2<br />
Wochen-<br />
Monate<br />
Jahre<br />
Jahre
<strong>Schilddrüse</strong>nnormalwerte bei<br />
Frühgeborenen<br />
Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH,<br />
Felton CV, Butler J, et al: Maturation of<br />
the secretion of thyroid hormone and<br />
thyroid-stimulating hormone in the fetus. N<br />
Eng J Med 324:532,1991
T4 Werte bei Frühgeborenen postnatal<br />
Mercado M, Yu VYH, Szymonowiczw et al: Thyroid function in very<br />
preterm infants. Early Human Dev 16:131,1988.
Altersabhängigkeit des TSH beim<br />
Neugeborenen-Screening<br />
Hypothyreose-Screening (TSH)<br />
Normalbereiche<br />
Alter TSH µU/ml<br />
Nabelschnurblut < 40<br />
3-7 Tage < 20<br />
>7 Tage < 10
TSH-<br />
Screening<br />
Weitere<br />
Maßnahmen<br />
Vorgehen beim TSH-Screening<br />
Geburtshilfe Neonatologie Hebamme<br />
< 15 U/l<br />
normal<br />
Keine weiteren<br />
Kontrollen<br />
Screeninglabor<br />
15 – 50 U/l<br />
Recall<br />
> 50 U/l<br />
Recall per Telefon<br />
Wie<strong>der</strong>holung des Filterpapiertests<br />
Serum-TSH und fT4<br />
<strong>Schilddrüse</strong>nsonographie<br />
Thyreoglobulin<br />
Ergebnisse abwarten<br />
evtl. dann weitere<br />
Untersuchungen und<br />
Therapie<br />
fT3, TPO-Ak<br />
(Jod im Urin)<br />
Therapie einleiten !
Weitere<br />
Dianostik<br />
Ergebnisse<br />
Bei uns nach<br />
ca.3 – 6<br />
Stunden<br />
Differentialdiagnosen:<br />
Weiteres<br />
Vorgehen<br />
Abgestufte Abklärung bei erhöhtem TSH<br />
Serum TSH, fT4, fT3<br />
<strong>Schilddrüse</strong>nsonographie<br />
TSH erhöht<br />
fT4 normal<br />
Jod-Kontamination<br />
Krankheit<br />
Ektopie/Hypoplasie<br />
Mütterliche Ak<br />
Dyshormogenese<br />
Antikörper<br />
Serum TG<br />
Jod im Urin<br />
TSH erhöht<br />
fT4 niedrig (< 100 nmol/l)<br />
Permanente Hypothyreose<br />
Passagere Hypothyreose<br />
Serum fT4<br />
Serum TG<br />
Kontrolle Therapie
Behandlung <strong>der</strong> kindlichen Hypothyreose<br />
Alter L-Thyroxin µg/kg (µg/Tag)<br />
0 - 3 Monate 10 - 15 (50)<br />
3 - 24 Monate 8 - 10 (50 -75)<br />
2 - 10 Jahre 4 - 6 (75 -125)<br />
10 - 16 Jahre 3 - 4 (100 - 200)<br />
< 16 Jahre 2 - 3 (100 – 250)<br />
Behandlungsziel:<br />
Serum-TSH: 0,5 – 3 mU/l
Weiteres Vorgehen bei bestätigter<br />
Hypothyreose<br />
Zeit nach Beginn <strong>der</strong> Therapie<br />
1. Jahr:<br />
1 Woche<br />
2 Wochen<br />
4 Wochen<br />
3, 6, 9, 12 Monate<br />
am Ende des 2. Lebensjahrs<br />
Vom 2. – 8. Lebensjahr<br />
2x pro Jahr<br />
Vom 8. – 12. Lebensjahr<br />
1x pro Jahr<br />
Vom 13. – 18. Lebensjahr<br />
1x pro Jahr<br />
Untersuchungen<br />
TSH, fT4<br />
Ultraschall<br />
1 x Audiometrie<br />
Auslassversuch (4 Wochen kein T4!)<br />
TSH, fT4, fT3, TG<br />
TSH,<br />
T3, T4,<br />
Evt. Knochenalter,<br />
Ultraschall<br />
TSH,<br />
fT4,<br />
TSH,<br />
fT4,
Richlinien zum erweiterten<br />
Neugeborenenscreening<br />
• Abnahme: Befund Übermittlung < 72h.<br />
• Bei U2 Kontrolle durch Kin<strong>der</strong>arzt ob Screening erfolgt.<br />
• Entnahme optimal 48. - 72. Lebensstunde (maximal 36 - 72. LS).<br />
• Bei vorzeitiger ET vor 36. Lebensstunde erste Probe abnehmen.<br />
• Erste BE vor Gabe von Blut, Dopamin, Kortison.<br />
• Fgb. < 32 SSW: nach Erstscreening zweites Screening nach 32.<br />
SSW.<br />
• Entnahmedatum = Versanddatum<br />
• Untersucher muss Einsen<strong>der</strong> unterrichten und auf weitere<br />
Untersuchungsmöglichkeiten hinweisen
Störungen <strong>der</strong> <strong>Schilddrüse</strong>nfunktion des<br />
Neugeborenen 2<br />
Wichtige Konsequenzen für die Beurteilung Neugeborener:<br />
FGB < 30 SSW haben niedrige T4-Werte<br />
(< 8 µg/dl).<br />
Sehr unreife FGB haben T3 und T4-Spiegel im<br />
hypothyreoten Bereich (bei normalem TSH).<br />
Hyporeagibles Hypothalamus-Hypophysensystem<br />
Jedoch: Keine positiven Konsequenzen von<br />
Thyroxinsubstitution auf die Morbidität und Mortalität von<br />
Frühgeborenen >28 SSW!
Störungen <strong>der</strong><br />
<strong>Schilddrüse</strong>nfunktion des<br />
Neugeborenen<br />
0Wichtige Konsequenzen für die Beurteilung<br />
Neugeborener:<br />
– FGB < 30 SSW haben niedrige T4-Werte<br />
(< 8 µg/dl).<br />
– Sehr unreife FGB haben T3 und T4-Spiegel im<br />
hypothyreoten Bereich (bei normalem TSH).<br />
– Hyporeagibles Hypothalamus-Hypophysensystem<br />
0Jedoch: Keine positiven Konsequenzen von<br />
Thyroxinsubstitution auf die Morbidität und<br />
Mortalität von Frühgeborenen >28 SSW!
Testprinzip:<br />
TSH-Screening Testmethoden<br />
Zweiseitiger fluorometrischer Festphasentest<br />
(Sandwichprinzip)<br />
Standards und Kontrollen aus Blut mit einem Hk von<br />
50 - 55% gegen WHO-Standard kalibriert<br />
Stanzling mit 3,2 mm Durchmesser<br />
Cutoff für alle Kin<strong>der</strong> ab 3. LT 15 - 20 µU/ml
Neurologisches Outcome von<br />
Frühgeborenen mit transitorischer<br />
Hypothyroxinämie<br />
Autor Journal Jahr n Parameter Ergebnis<br />
Lucas et al. Arch Dis Child 1988 236 IQ im Alter von 18<br />
Monaten<br />
Meijer et al. Arch Dis Child 1992 <strong>Entwicklung</strong>srückstand<br />
mit 18 Monaten,<br />
Schulschwierigkeiten mit<br />
9 Jahren<br />
Den Ouden et al. Pediatr Res 1996 563 Neurologische Defizite mit<br />
9 Jahren<br />
Reuss et al. N Engl J Med 1996 463 Erhöhtes Risiko für<br />
spastische Diplegie, IQ<br />
Reduktion um 7 Punkte<br />
Van Wassenaer<br />
et al.<br />
Pediatrics 2002 75 Neurologische Defizite mit<br />
2 und 5 Jahren<br />
verringert<br />
signifikant<br />
signifikant<br />
signifikant<br />
signifikant
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