Cholestatische Lebererkrankungen - Dr. Falk Pharma GmbH

Praxismanual
Ursofalk ®
Cholestatische
Lebererkrankungen
Aktualisierte
Auflage 2005

Verfasser
Dr.med.Volker Flörkemeier
Facharzt für Innere Medizin
MEDI DIDAC GmbH – Institut und Verlag
für Fortbildung im Gesundheitswesen
Friedrich-Wilhelm-Straße 160
56077 Koblenz-Ehrenbreitstein
Geleitwort
Professor Dr.med.Gustav Paumgartner
Klinikum Großhadern der LMU München
Marchioninistraße 15
81377 München
Herausgeber
DR. FALK PHARMA GmbH
Leinenweberstr. 5
Postfach 6529
79041 Freiburg
Germany
Fax: 0761/1514-321
e-mail: zentrale@drfalkpharma.de
© 2005 Dr. Falk Pharma GmbH
Alle Rechte vorbehalten.
7. aktualisierte Auflage 2005

Bedeutung der Gallensäuren
in der Pathogenese und
der Therapie von Leberkrankheiten
Die Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDC) stellt einen der wichtigsten
Fortschritte der modernen Hepatologie dar. Diese hydrophile, nicht-zytotoxische
Gallensäure ist einer der Hauptbestandteile der Bärengalle, die
bereits im alten China für die Behandlung von Magen-, Darm- und Leberkrankheiten
verwendet wurde. In der menschlichen Galle kommt UDC nur
in sehr geringen Konzentrationen vor. Die mengenmäßig vorherrschenden
Gallensäuren der menschlichen Galle sind – gereiht nach ansteigender
Hydrophobizität, Detergenzienwirkung und Zytotoxizität – Cholsäure,
Chenodeoxycholsäure und Deoxycholsäure. Da die im enterohepatischen
Kreislauf zirkulierenden Gallensäuren durch aktive Transportmechanismen
von den Hepatozyten in die Galle sezerniert werden müssen, um ihre
wichtigen Funktionen beim Cholesterintransport in der Galle und bei der
Fettabsorption im Darm zu erfüllen, kommt es bei Störungen der exkretorischen
Leberzellfunktion, insbesondere also bei Cholestase zu einer
Retention von Gallensäuren in den Hepatozyten. Erhöhte Konzentrationen
von Gallensäuren in den Hepatozyten können je nach zytotoxischem
Potenzial der retinierten Gallensäuren zu einer Zellschädigung und zur
Apoptose oder Nekrose führen. Über dabei freigesetzte Zytokine und
Chemokine kann es in der Folge zu Entzündungsreaktionen mit Fibrose
kommen; bei chronischem Verlauf kann sich daraus eine Leberzirrhose
entwickeln.
Ein von der Ätiologie unabhängiger therapeutischer Ansatz bei Cholestase
ist daher die Verminderung der Konzentration hydrophober und daher
potenziell zytotoxischer Gallensäuren in den Hepatozyten und der Schutz
der Zellen des hepatobiliären Systems gegen schädigende Konzentrationen
hydrophober Gallensäuren.
1
Geleitwort

Geleitwort
Die Verabreichung von UDC wird diesen Zielen auf dreierlei Weise
gerecht:
1. Durch Anreicherung von UDC in Serum, Leber und Galle wird die
Gallensäurenzusammensetzung in diesen Kompartimenten hydrophiler
und weniger zytotoxisch.
2. Durch Stimulierung hepatobiliärer Transportprozesse fördert UDC
die Ausscheidung hydrophober Gallensäuren und anderer gallenpflichtiger
Substanzen.
3. Durch Schutz hepatozellulärer Membranen wie z.B. mitochondrialer
Membranen gegenüber den Wirkungen erhöhter Konzentrationen
hydrophober Gallensäuren übt UDC eine antiapoptotische Wirkung aus.
Die Wirksamkeit einer Behandlung mit UDC wurde am eingehendsten
bei der primären biliären Zirrhose (PBC) untersucht, die als Modellkrankheit
einer chronischen cholestatischen Leberkrankheit gelten kann. Hier
konnten durch tägliche Gabe von 13–15 mg UDC pro kg Körpergewicht
das Serumbilirubin, der wichtigste prognostische Parameter bei der PBC,
die alkalische Phosphatase und die Transaminasen gesenkt werden.
In der Leberhistologie wurde die Progression der Erkrankung zur Zirrhose
gebremst. Dementsprechend wurde auch das Auftreten von Komplikationen
der Leberzirrhose wie z.B. Ösophagusvarizen verzögert und das
transplantatfreie Überleben der Patienten verlängert. Für die PBC wurden
diese Wirkungen einer Langzeittherapie mit UDC bei großen Patientenkollektiven
mit langer Beobachtungszeit statistisch gesichert, ähnliche
Effekte dürfen aber auch bei einer Reihe anderer cholestatischer Leberkrankheiten
wie z.B. der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC),
gewissen Formen der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase,
der Lebererkrankung bei zystischer Fibrose u.a. erwartet werden.
Die wichtige Rolle der Gallensäuren in der Pathogenese und bei der
Therapie von Leberkrankheiten hat die Erforschung der molekularen Biologie
der Gallensäuren stark beflügelt. Zu den faszinierenden Ergebnissen
dieser Forschung gehört, dass Gallensäuren wesentlich spezifischere
Wirkungen besitzen, als dies aufgrund ihrer mehr oder weniger hydro-
2

phoben Wirkungen erklärt werden kann. Ähnlich wie gewisse Hormone
können Gallensäuren spezifisch an Rezeptoren des Zellkerns binden und
dadurch die Transkription und Expression von Proteinen steuern, die
für die Synthese der Gallensäuren in der Leberzelle und für den Gallensäurentransport
im enterohepatischen Kreislauf verantwortlich sind und
auch Einfluss auf den Cholesterinstoffwechsel haben. Abhängig von
ihrer Struktur können bestimmte Gallensäuren wie UDC intrazelluläre
Signaltransduktionswege modulieren. So kann UDC über Ca ++ - und
α-PKC-abhängige Mechanismen die Leberzellsekretion stimulieren,
während andere Gallensäuren durch Angriff an alternativen Signaltransduktionswegen
zur Cholestase führen können. Aufgrund unterschiedlicher
Konjugation können Gallensäuren auch bei ähnlicher Hydrophobizität
unterschiedliche proapoptotische oder antiapoptotische Wirkungen
entfalten. Diese neuen molekularbiologischen Erkenntnisse werden
es ermöglichen, die vielfältigen therapeutischen Wirkungen von UDC
besser zu verstehen.
Professor Dr.med.Gustav Paumgartner
3
Geleitwort

34 Jahre
Internationale Gallensäuren-Konferenzen
Falk Symposium No 5
5.Oktober 1970
Freiburg/Breisgau
I. Internationale Gallensäuren-Konferenz
XVIII. Internationale Gallensäuren-Konferenz
Falk Symposium No 141
18. – 19. Juni 2004
Stockholm (Schweden)
5

Inhalt
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
8 Ursofalk ® : Von der Pathophysiologie zur Therapie
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen
22 Ursofalk ® : Cholerese und Zytoprotektion
Cholestatische Lebererkrankungen
28 Ursofalk ® : Die vielfältigen Indikationen
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
64 Ursofalk ® : Am Anfang stand die Steinauflösung
Refluxgastritis
80 Ursofalk ® : Hemmt galliges Erbrechen
Weitere Einsatzgebiete
82 Ursofalk ® :Ein längst nicht ausgeschöpftes Potenzial
Informationen für Arzt und Patient
90 Ursofalk ® : Über den Pflicht-Text hinaus

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Inhalt
8
9 ..................................................................................... Ursus, der Bär
10 ................................................................ Hunderttausende Läppchen
13 .................................................................. Recycling von Gallensalzen
16................................................................ Störungen des Gallenflusses
20.............................. Ursodeoxycholsäure: Die bärenstarke Gallensäure

Ursus, der Bär
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Unter den modernen und hochwirksamen Medikamenten hat keines eine
so faszinierende Geschichte wie die Ursodeoxycholsäure (UDC). Dabei
ist dieses Arzneimittel nicht primär aus einer chemisch-pharmazeutischen
Entwicklung entstanden. Bei der Ursodeoxycholsäure handelt es sich vielmehr
um eine physiologische Substanz, die in der Galle des Menschen
zu einem Anteil von ca.1% enthalten ist.
Seit 30 Jahren wird die chemische Auflösung von Gallensteinen mit
Gallensäuren praktiziert.
Auch die durch duodenogastraler Reflux bedingte Gastritis und Dyspepsie
werden schon über zwei Jahrzehnte erfolgreich mit Ursodeoxycholsäure
therapiert.
1981 wurde diese Gallensäure erstmalig und mit Erfolg von den Frankfurter
Gastroenterologen um Professor U.Leuschner zur Auflösung von
Gallensteinen bei Patienten mit chronischer Leberentzündung eingesetzt.
Sie entdeckten dabei eher zufällig die günstigen Wirkungen der Ursodeoxycholsäure
bei cholestatischen Lebererkrankungen wie z.B. der primär
biliären Zirrhose und der primär sklerosierenden Cholangitis 28 . Und heute
ergeben sich immer neue Anwendungsgebiete für Ursodeoxycholsäure.
Doch das ist das Faszinierende an der Geschichte: Ursodeoxycholsäure
wird in hoher Konzentration in der Galle des Bären gefunden, und bereits
vor 2000 Jahren nutzten chinesische Ärzte getrocknete (gallensalzhaltige)
Bärengalle zur Behandlung von Leber- und Gallenwegserkrankungen!
9
Pathophysiologie
der Leber-
und Gallenwege

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Hunderttausende Läppchen
Die Leber ist die größte exokrine Drüse des Menschen. In dem 1,5 kg
schweren Organ finden sich ca. 100.000 Leberläppchen. Sie haben einen
Durchmesser von 1 bis 2 mm.
Wo mehrere Läppchen zusammenstoßen, liegen die Portalfelder.
In diesen verlaufen je ein Ast der Pfortader, der Leberarterie sowie der
intrahepatischen Gallengänge (Abbildung 1).
Jedes Leberläppchen ist aus radiär angeordneten Zellplatten aufgebaut,
die ein bis zwei Zellen stark sind. Sie sind netzartig verzweigt und unter
einander verbunden. Dazwischen verlaufen die so genannten Sinusoide.
Abbildung 1
Lobulus hepatis: 1) Leberzellplatten, 2) Vena centralis, 3) Periportalfeld
10
2
1
3

Leberzellbalken
Sinusoid
Leberzellbalken
Sinusoid
2
Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Diese werden aus Pfortader- und Leberarterienästen gespeist und führen
das Blut der im Läppchenzentrum liegenden Vena centralis zu.
Die Wand der Sinusoide besteht aus gefensterten Endothelzellen und
den Kupffer’schen Sternzellen. Das sind ortsständige Makrophagen
mit sehr hoher Phagozytosefähigkeit. Sie nehmen Eiweißsubstanzen,
Lipide, Viren, Bakterien und selbst Tumorzellen aus dem Blut der Sinusoide
auf und bauen diese ab. Außerdem haben sie immunologische Funktionen
(Synthese von Immunmodulatoren wie Interleukin-1 und -6 und
TNF-α = Tumor-Nekrose-Faktor).
Durch die Fenster in den Endothelzellen der Sinusoide gelangen Substanzen
aus dem Blut in direkte Verbindung mit der Oberfläche der
Hepatozyten (Abbildung 2).
1
Abbildung 2
Leberzellen mit Sinusoiden: 1) Hepatozyt, 2) Sinusoid, 3) Endothel,
4) Kupffer’sche Sternzelle, 5) Gallenkanälchen
4
3
5
11
Pathophysiologie
der Leber-
und Gallenwege

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Hepatozyten sind sekretorische Epithelzellen, an denen sich drei Plasmamembranzonen
unterscheiden lassen:
• Die sinusoidale Plasmamembran. Ihre zytoplasmatischen Fortsätze
(= Mikrovilli) sind dem Disse-Raum zugewandt.
• Die laterale Plasmamembran. Hier finden sich verschiedene Haft-
und Verbindungskomplexe, welche der Adhäsion und Kommunikation
zwischen zwei Hepatozyten dienen. Zugleich schotten sie die Flüssigkeiten
zwischen Disse-Raum und Gallenkanälchen ab (Abbildung 3).
1. Hepatozyt
mit Nucleus
2. Endothelzelle
des Sinusoids
3. Gallenkanälchen
4. Sinusoidale
Plasmamembran
5. Laterale
Plasmamembran
mit interzellulärem
Haft- und Kommunikationssystem
(tight-junctions,
intermediatejunctions
und
gap-junctions)
12
5
5
Sinusoid
Disse-Raum
Abbildung 3
Schematische Darstellung der Ultrastrukturen, die durch zwei Hepatozyten
gebildet werden
3
2
4
1

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
• Die kanalikuläre Plasmamembran. Auch in diesem Bereich hat der
Hepatozyt Mikrovilli, über welche die Sekretion der Galle in das Lumen
des Gallenkanälchens erfolgt.
Die Hepatozyten bilden also mit ihrer kanalikulären Plasmamembran
die Gallenkanälchen. Die sezernierte Galle fließt zur Läppchenperipherie
in die interlobulären Gallengänge.
Recycling von Gallensalzen
Die Leber erfüllt eine Vielzahl von Stoffwechsel- und Entgiftungsaufgaben.
Sie ist zugleich die größte Anhangsdrüse des Verdauungstraktes.
In 24 Stunden werden etwa 600 bis 800 ml Galle produziert.
Die Gallenflüssigkeit der Gallenblase enthält im wesentlichen folgende
Bestandteile:
• Wasser ≥ 80%
• Gallensalze 12%
• Phospholipide 4%
• Cholesterin 0,7–1,6%
• Plasmaproteine 0,8–1,0%
• Bilirubin 0,1–0,6%
Daneben sind in der Galle auch anorganische Elektrolyte enthalten.
Gallensalze und Lezithin bilden gemeinsam mit Cholesterin wasserlösliche
Molekülaggregate, die Mizellen. Nur so kann das an sich wasserunlösliche
Cholesterin in der Gallenflüssigkeit transportiert werden.
Die Gallenflüssigkeit wird überwiegend von den Leberzellen und zum Teil
vom sekretorischen Epithel der Gallengänge gebildet. Die Ausscheidung
erfolgt über ATP-abhängige Transportsysteme.
13
Pathophysiologie
der Leber-
und Gallenwege

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Eigentlich ist es besser, von Gallensalzen – statt wie üblich – von Gallensäuren
zu sprechen: In der Gallenflüssigkeit sind die Gallensäuren durch
Kationen (Na + , K + ) neutralisiert. Gallensalze wirken choleretisch, das heißt,
sie fördern selbst den Gallenfluss. Daneben gibt es aber auch eine gallensalzunabhängige
Gallebildung.
Gelangt die Gallenflüssigkeit in den Darm, bildet sie Mizellen mit den
schwer wasserlöslichen Lipiden. So wird die Resorption der Fettsäuren
wie auch der fettlöslichen Vitamine (A, D, E und K) ermöglicht. Durch
Gallensalze werden weiterhin Verdauungsenzyme – und zwar die Lipasen
– aktiviert.
Interessant ist nun das Schicksal der Gallensalze nach deren Sekretion.
Der weitaus größte Teil der Gallensalze wird, vorwiegend im terminalen
Ileum, rückresorbiert. Nur etwa 5% bis 10% werden mit den Faeces
ausgeschieden. Dieser Verlust wird in den Hepatozyten durch die Neusynthese
kompensiert.
Bei bestimmten Erkrankungen, z.B. bei Morbus Crohn, ist gerade das
terminale Ileum betroffen oder operativ entfernt. Deshalb können bei
diesen Patienten die Gallensalze nicht oder nicht vollständig wieder zurückgewonnen
werden. Die Folge des Gallensalzverlustes sind Diarrhöen,
Malabsorption und ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen.
15 bis 30g pro Tag sezernierter Gallensalze werden aus dem Pfortaderblut
aktiv in die Leberzellen aufgenommen. Diese Extraktion ist mit einem
First-Pass-Effekt von 80% sehr effektiv.
Dieser Kreislauf der Gallensalze zwischen Darm und Leber wird enterohepatischer
Kreislauf genannt. Dabei zirkuliert der Gallensäurepool des
Organismus von 3g nahrungsabhängig 4 bis 12mal in 24 Stunden.
Bei der Neusynthese von Gallensäuren entstehen aus Cholesterin zunächst
die primären Gallensäuren, Cholsäure und Chenodeoxycholsäure
14

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
(CDC). Diese werden vor der Sekretion in der Leber mit Taurin oder
Glycin konjugiert.
Im Ileum, Coecum und Colon wandeln Mikroorganismen die primären
Gallensäuren nach Dekonjugation teilweise in sekundäre Gallensäuren
um (Deoxycholsäure, Lithocholsäure und 7-Keto-Lithocholsäure). Nach
Wiederaufnahme in die Leber wird letztere zur tertiären Gallensäure
Ursodeoxycholsäure (UDC) epimerisiert (Abbildung 4).
Cholesterin
prim. GS
sek. GS
90%
Rückresorption
Faeces
10 %
UDC
Ileum
Vena
portae
prim. Gallensäuren
ca. 0,5 g/Tag
Gallensalze
prim. GS
sek. GS
Abbildung 4
Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren (GS)
Taurin
Glycin
Leber
Duodenum
Gallensalze
Darmbakterien
15
Pathophysiologie
-
der Leberund
Gallenwege

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Störungen des Gallenflusses
Konjugierte Gallensäuren werden aus den Hepatozyten in die Gallenkanälchen
sezerniert. Dies geschieht durch ATP-abhängige Transportmechanismen.
Wasser und verschiedene kleinmolekulare Substanzen
folgen aufgrund eines osmotischen Gradienten. Zahlreiche andere Gallenbestandteile
werden ebenfalls aktiv durch energieabhängige Mechanismen
aus der Zelle befördert. Der Gallensekretionsdruck ist dabei zwei- bis
dreimal höher als der Perfusionsdruck in den blutführenden Sinusoiden.
Der Gallenfluss kann durch vielfältige Störungen behindert werden
wie z.B.:
• Störungen der Tranportmechanismen der Leberzelle
• Behinderung des Gallenabflusses
Toxine oder Viren können die Zellmembran des Hepatozyten angreifen.
Bei disponierten Personen vermögen auch körpereigene Stoffe, wie z.B.
die potenziell toxische Chenodeoxycholsäure, die Membran der Leberzelle
empfindlich zu schädigen. Dadurch werden die Eigenschaften der
Carrierproteine verändert. Die Folge ist eine Cholestase.
Wir unterscheiden folgende Formen der Cholestase:
• intrahepatisch /extrahepatisch
• mechanisch/funktionell
• akut/chronisch
16

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Die extrahepatische, mechanische Cholestase wird auch als Verschlussikterus
bezeichnet. Bei dieser Form der Cholestase sind als Ursachen
in erster Linie Gallenwegskonkremente und Tumoren verschiedener
Lokalisation zu nennen. Hinzu kommen Pankreaserkrankungen und
Gallengangsstrikturen.
Auch innerhalb der Leber kann der Gallenfluss mechanisch behindert
werden. Wir sprechen dann von einer intrahepatischen, mechanischen
Cholestase. Hier kommen ebenfalls Konkremente und Tumoren als Ursachen
in Frage. Weiterhin finden wir eine intrahepatische, mechanische
Cholestase bei der Mukoviszidose oder cystischen Fibrose (CF) sowie bei
der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC).
Die Ursachen der intrahepatischen, nicht mechanischen Cholestase
sind vielfältig. Die Störung der Gallensekretion kann hepatozellulär lokalisiert
sein. Möglich ist aber auch eine Störung in den Gallenkanälchen,
Ductuli oder in den kleinen Gallengängen der Leber.
Bei der intrahepatischen, nicht mechanischen Cholestase sind die Transportmechanismen
für Gallensäuren und andere Gallenbestandteile geschädigt.
Gallenpflichtige Substanzen können nicht mehr ausgeschieden
werden und stauen in die Zelle und schließlich auch ins Blut zurück.
Am häufigsten sind Schädigungen der Leberzelle durch Alkohol, Hepatitisviren
oder Toxine. Als weitere Ursachen sind die primär biliäre Zirrhose,
sekundäre biliäre Zirrhoseformen, die primär sklerosierende Cholangitis
und die idiopathischen Cholestasen aufgrund familiärer Erkrankungen
zu nennen.
17
Pathophysiologie
der Leber-
und Gallenwege

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Die Abbildung 5 fasst die verschiedenen Ursachen der Cholestase
synoptisch zusammen.
Die Auswirkungen der Cholestase sind vielfältig. An der Leber kann
es zu Entzündungen kommen, die in eine Fibrose/Zirrhose münden. Im
Blut finden wir eine Anhäufung von Gallensalzen und Bilirubin. An der
Haut kommt es zu Ikterus und Pruritus.
Verschiedene ungünstige Auswirkungen finden wir auch im Darm. Der
Mangel an Gallensalzen behindert die Verdauung bzw. die Resorption
18
Ductuli
z.B. primär
biliäre Zirrhose
Sinusoid
!
septale Gallengänge
z.B. primär
sklerosierende Cholangitis
Atresie
Mukoviszidose
PSC
!
!
!
!
hepatozellulär
z.B. Alkohol-Hepatitis
Virus-Hepatitis
Abbildung 5
Mögliche Ursachen intra- und extrahepatischer Cholestase
Konkremente
Tumoren
!
Pankreaserkrankungen

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
von Fettsäuren und an Fette gebundenen Nahrungsbestandteilen. Dazu
zählen die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K. Es bleibt aber auch die
Aktivierung der Verdauungsenzyme, z.B. der Lipasen, aus.
Die Abbildung 6 fasst die verschiedenen Auswirkungen der Cholestase
zusammen.
Blut
• Gallensäuren
• Bilirubin
Leber
• Ausscheidungsstörung
• Pigmentanhäufung
• Entzündung
• Fibrose / Zirrhose
Abbildung 6
Auswirkungen der Cholestase
CHOLESTASE
Gewebe
• Pruritus
• Ikterus
• Xanthome
Darm
• Maldigestion
• Malabsorption
• Lehmstuhl
19
Pathophysiologie
der Leber-
und Gallenwege

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Ursodeoxycholsäure: Die bärenstarke Gallensäure
Aus Cholesterin werden die primären Gallensäuren, Cholsäure und
Chenodeoxycholsäure, gebildet. Mikroorganismen des Darmes wandeln
diese primären Gallensäuren zum Teil in sekundäre um.
Gallensäuren besitzen ein Steroidgerüst. Bei der Chenodeoxycholsäure
trägt dieses eine Carboxygruppe sowie zwei Hydroxylgruppen in
α-Stellung. Aufgrund dieser Struktur hat die Chenodeoxycholsäure wie
die meisten anderen Gallensäuren eine polare (hydrophile) und eine
apolare (lipophile) Seite.
Gallensäuren werden deswegen auch amphiphil genannt. Dieser Tatsache
verdanken sie ihre Fähigkeit, mit Nahrungsfetten Mizellen zu bilden und
sie so wasserlöslich zu machen.
Derselbe Mechanismus bedingt allerdings auch ihre latente Toxizität:
Man vermutet, dass sie sich an Lipide der Zellmembranen anlagern und
diese herauslösen können. Damit verletzen sie die Membranintegrität
und -stabilität (=Detergenzwirkung).
Nach Erreichen der Leber über die Pfortader wird aus der sekundären
Gallensäure, 7-Keto-Lithocholsäure, die tertiäre Gallensäure Ursodeoxycholsäure
(UDC) gebildet.
20

Pathophysiologie der Leber- und Gallenwege
Ursodeoxycholsäure hat die gleiche Summenformel wie Chenodeoxycholsäure.
Sie weist jedoch einen entscheidenden Unterschied in der Strukturformel
auf: Sie trägt die Hydroxylgruppe am C7-Atom nicht in α-, sondern
in β-Position (Abbildung 7). Dies verändert die sterische Anordnung. Das
Molekül wird polarer und besitzt damit eine geringere Fähigkeit, mit Fetten
Mizellen zu bilden.
Ursodeoxycholsäure ist also stärker hydrophil und somit weniger lipophil
im Vergleich zur Chenodeoxycholsäure. Damit ist sie gewissermaßen untoxisch
für Zellen und Organe.
CDC
OH
UDC
OH
OH
OH
7α
7β
COOH
COOH
Abbildung 7
Chenodeoxycholsäure (CDC) und Ursodeoxycholsäure (UDC)
21
Pathophysiologie
der Leber-
und Gallenwege

Ursodeoxycholsäure-Wirkungen
Inhalt
22
23 ................................................. Veränderung des Gallensäuremusters
23 .................................................... Protektive Effekte an der Leberzelle
25 .................................................................... Stimulation der Cholerese
25 ................................................................................ Immunmodulation
25........................................................................ Antifibrotische Wirkung
26 ..................................................................................................... Klinik
27............................................................... Prävention von Gallensteinen
27 ............................ Hemmung der Cholesterinaufnahme aus dem Darm

Veränderung des Gallensäurenmusters
In der Galle des Menschen ist die Ursodeoxycholsäure (UDC) bis zu
einem Anteil von ca.1% enthalten. Während einer Therapie mit
Ursodeoxycholsäure von täglich 10 bis 15mg/kg KG steigt ihr Anteil in
der Galle jedoch auf ca. 40–50% des Gesamtgallensäurengehalts an.
Entsprechend fällt die Fraktion der lipophilen Chenodeoxycholsäure
von über 40% auf ca. 16% ab. Dadurch wird die Qualität, nicht jedoch
die Quantität der Gallenflüssigkeit verändert.
Protektive Effekte an der Leberzelle
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen
Bei der Cholestase ist die Sekretion und/oder der Abtransport physiologischer
(aber potenziell toxischer) Gallensäuren gestört. Als Folge der
ansteigenden Konzentration der Gallensäuren kommt es zur Schädigung
der Leberzellen (Hepatozyten) sowie der Zellen der Gallengänge.
Anders als die latent toxische Chenodeoxycholsäure (CDC) kann UDC
als stark polare, hydrophile Gallensäure selbst kaum Mizellen bilden.
Sie hat keine nennenswerte Detergenzwirkung und schützt die phospholipidreiche
Zellmembran vor dem Angriff hydrophober Gallensäuren wie
z.B. der Chenodeoxycholsäure 38 .
Von der zytoprotektiven Wirkung der UDC profitieren in erster Linie die
Hepatozyten und die Gallenwege 13 .
Im Rahmen einer Cholestase ist die Zytolyse von Hepatozyten durch
Apoptose von entscheidender Bedeutung. Darunter verstehen wir den
programmierten Zelltod durch intrazelluläre Selbstzerstörungsmechanismen.
Toxische Substanzen wie z.B. die hydrophobe Gallensäure Chenodeoxycholsäure
können zur Apoptose führen und schwerwiegende Gewebsschädigungen
bis zur Leberzirrhose nach sich ziehen. Diese
Prozesse werden durch UDC gehemmt 89,90 .
23
Ursodeoxycholsäure-
Wirkungen

Ursodeoxycholsäure-Wirkungen
Die Apoptose-induzierende Wirkung toxischer Gallensäuren im Bereich
des Gallenganges oder Lebergewebes ist sowohl in Zellkultur wie auch
im Tierexperiment nachgewiesen worden. Ursodeoxycholsäure vermag
diese Apoptose durch toxische Gallensäuren zu hemmen 11,56,79,89,90 .
Apolare, hydrophobe Gallensäuren können bei Konzentrationserhöhungen
in den Hepatozyten über eine Zunahme der Durchlässigkeit der Mitochondrienmembran
einen programmierten Zelltod induzieren. Die polare und
hydrophile Ursodeoxycholsäure vermag wiederum eine solche erhöhte
Durchlässigkeit zu verhindern. Dies zeigen sowohl Untersuchungen in
vitro als auch in vivo 17,89,90 .
Apoptotische Vorgänge sind tatsächlich für die Pathogenese cholestatischer
Lebererkrankungen relevant. So konnte eine erhöhte DNA-Fragmentierung
in den Gallengangsepithelien und Leberzellen von Patienten
mit primär biliärer Zirrhose festgestellt werden. Dieser Parameter konnte
durch Therapie der Patienten mit Ursodeoxycholsäure reduziert werden 51 .
24

Stimulation der Cholerese
Ursodeoxycholsäure stimuliert die biliäre Sekretion endogener Gallensäuren
und anderer organischer Anionen. UDC aktiviert in den Leberzellen
komplexe Signalkaskaden (z.B. MAP-Kinase). Dadurch kann der Einbau
von Membranproteinen ( z.B. Mrp2) in die kanalikuläre Membran der
Leberzelle stimuliert und so die Sekretionskapazität der cholestatischen
Leberzellen erhöht werden 15 . Weiterhin stimuliert UDC den Gallensäureunabhängigen
Gallenfluss.
Immunmodulation
Zusammenhänge zwischen cholestatischen Lebererkrankungen und
immunologischen Prozessen sind bereits seit längerer Zeit bekannt. So
dient der Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern (AMA) der Diagnose
der primär biliären Zirrhose. Ursodeoxycholsäure verfügt über verschiedene
immunmodulatorische Wirkungen.
• UDC hemmt die HLA-Expression im Gallengangsepithel 43
• UDC normalisiert bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose die
natürliche Killeraktivität von Lymphozyten 76
• UDC normalisiert bei PBC-Patienten die Lymphozyten-Funktion 2,53
Antifibrotische Wirkung
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen
In frühen Stadien der primär biliären Zirrhose (Stadium I und II) kann
Ursodeoxycholsäure die Entwicklung fibrotischer Prozesse in der Leber
und damit die Ausbildung einer Zirrhose hemmen 25,95 . Diese Befunde
korrespondieren zugleich mit der Beobachtung, dass in Abhängigkeit von
der UDC-Behandlungsdauer das Risiko zur Ösophagusvarizenbildung
signifikant gesenkt werden kann 71 .
25
Ursodeoxycholsäure-
Wirkungen

Ursodeoxycholsäure-Wirkungen
Ursodeoxycholsäure kann die Progredienz der primär biliären Zirrhose
zumindest verlangsamen, wenn nicht sogar verhindern. Diese in Einzelstudien
gemachten Beobachtungen konnten insbesondere durch eine
kombinierte Auswertung und inzwischen auch durch Langzeitstudien
bestätigt werden. Erhielten die Betroffenen im Frühstadium Ursodeoxycholsäure,
dann hatten sie ein deutlich geringeres Risiko einer Progression
als die Placebo-Gruppe 25,33,84,85,99 .
Klinik
Im Kapitel „Cholestatische Lebererkrankungen“ (S. 28) werden die Indikationen
für die Ursodeoxycholsäure und Therapieergebnisse dargestellt.
Schon an dieser Stelle sei gesagt:
Die biochemische Rückbildung Cholestase-assoziierter Laborparameter
unter UDC ist keineswegs nur ein „kosmetischer“ Effekt.
Parallel zur Besserung der Cholestase-typischen Laborbefunde sind
folgende Wirkungen nachgewiesen:
• Nachlassen subjektiver Beschwerden – insbesondere des Pruritus.
• Rückbildung histologisch dokumentierter Leberparenchymschäden.
• Abbremsen der Progression des histologisch definierten Krankheitsstadiums
in ein nächst höheres und damit fortgeschrittenes Stadium.
• Verbesserung der Lebensqualität und Lebenserwartung.
26

Prävention von Gallensteinen
Die Bildung von Cholesteringallensteinen wird durch mehrere pathogenetische
Faktoren gefördert:
• Gesteigerte Cholesterin-Sekretion in die Gallenflüssigkeit bzw.
Ungleichgewicht zwischen Gallensäuren-, Phospholipid- und
Cholesterin-Sekretion.
• Vermehrte Bildung von Gallenblasenmucin. Dieses Glykoprotein
begünstigt die Cholesterin-Nukleation in der übersättigten Galle.
• Verminderte Gallenblasenkontraktion.
Ursodeoxycholsäure hat zumindest einen positiven Einfluss auf die
beiden erstgenannten Faktoren.
Hemmung der Cholesterinaufnahme aus dem Darm
Im Gegensatz zu Chenodeoxycholsäure, die die endogene Cholesterinproduktion
hemmt, hat UDC darauf keinen Einfluss, hemmt jedoch
die Cholesterin-Sekretion.
Ursodeoxycholsäure ist die einzige Gallensäure, welche die Cholesterinresorption
im Ileum vermindert. Dadurch kann die Cholesterinsättigung
der Galle und damit der lithogene Index (Verhältnis von Cholesterin zu
Gallensäuren und Phospholipiden) auf weniger als 1 gesenkt werden.
Das in den Gallensteinen kristallin gebundene Cholesterin wird dadurch
und darüber hinaus durch die Bildung von Flüssigkristallen der UDC wieder
gelöst.
Wir werden im Kapitel „Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine“
(Seite 64) noch ausführlich auf die Cholesteringallensteine zu sprechen
kommen.
Ursodeoxycholsäure-Wirkungen
27
Ursodeoxycholsäure-
Wirkungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Inhalt
28
29..................................................................... Indikationen für Ursofalk ®
29...................................................... Cholestatische Lebererkrankungen
31................................................................. Primär biliäre Zirrhose (PBC)
32 ............................................. Leitsymptome der PBC
33 ................... Diagnose/Differenzialdiagnose der PBC
36....................................................... Therapie der PBC
39 .............................................. Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
40....................................................... Therapie der PSC
42 .............................. Autoimmunhepatitis (AIH) und Overlap-Syndrome
43 ..................................................... Overlap-Syndrome
46 ........................................................................................ Virushepatitis
(Hepatitis B und Hepatitis C)
49........................................... Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
51.................................................... Therapie der NASH
52 .......................................................................... Alkoholische Hepatitis
54 ............................................................. Schwangerschafts-Cholestase
56....................................................... Arzneimittel-induzierte Cholestase
59 ................................ Hepatobiliäre Komplikationen bei Mukoviszidose
60 ...................... Chronisch cholestatische Erkrankungen im Kindesalter
61 .................... Chronische intrahepatische Cholestase
62................................ Angeborene Gallengangsatresie
63 ............................... Cholestatische Lebererkrankung
bei zystischer Fibrose
63 ............. Cholestase bei total-parenteraler Ernährung

Indikationen für Ursofalk ®
Heute kennen wir eine Vielzahl von Erkrankungen, die sich mit Ursofalk ®
erfolgreich behandeln lassen. Dazu gehören:
1. Lebererkrankungen, die mit einer Cholestase einhergehen
2. Cholelithiasis/Cholesteringallensteine (Seite 64) sowie
3. Refluxgastritis (Seite 80).
Weitere Einsatzgebiete befinden sich noch in der klinischen Erprobung
(Seite 82).
Cholestatische Lebererkrankungen
Cholestatische Lebererkrankungen
Cholestase bedeutet Gallenstauung. Cholestase bezeichnet eine vollständige
oder teilweise Störung des Gallenflusses. Diese Störung kann im
Bereich der Leberzellen, der Gallenkanälchen oder der Gallengänge (innerhalb
und/oder außerhalb) der Leber liegen. Zu den vielfältigen Ursachen
zählen z.B. Infektionen, Entzündungen, Steine, Tumoren, Medikamente,
Missbildungen usw.
Die intrahepatische Cholestase entsteht durch Leberzellschaden verschiedener
Ursachen wie Viren, Endotoxine, Alkohol, autoimmune Erkrankungen
usw.
Transportprozesse und biliäre Sekretion organischer Anionen und anorganischer
Ionen sind gestört. Die Folge ist eine Retention von Gallensäuren,
Bilirubin und anderen gallenpflichtigen Substanzen. Submikroskopisch
lassen sich Veränderungen der Membran sowie der Haft- und
Kommunikationsstellen zwischen den Hepatozyten (speziell der tight
junctions) nachweisen. Durch die Schädigung der Membranen der Leberzellen
sowie der Gallenkanälchen kann es über eine Permeabilitätssteigerung
zu einer Verminderung des osmotischen Druckgradienten kommen.
29
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Klinische Hauptsymptome der Cholestase sind Ikterus, Pruritus,
dunkler Harn und heller Stuhl.
Als biochemisches Leitsymptom der Cholestase gilt der Anstieg der
Cholestase-anzeigenden Enzyme wie z.B. der alkalischen Phosphatase
sowie der Gamma-Glutamyltranspeptidase (γ-GT).
Folgende Erkrankungen können mit einer mehr oder weniger
stark ausgeprägten Cholestase einhergehen:
• primär biliäre Zirrhose (PBC)
• primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
• Autoimmunhepatitis und Overlap-Syndrom
• Virushepatitis
• nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
• alkoholische Hepatitis
• Schwangerschafts-Cholestase
• Arzneimittel-induzierte Cholestase
• hepatobiliäre Komplikationen bei Mukoviszidose
• primäre Speicherkrankheiten
z.B. Morbus Wilson, α 1 -Antitrypsin-Mangel u.a.
• Gallengangssteine
30

Primär biliäre Zirrhose (PBC)
Die primär biliäre Zirrhose ist eine nicht eitrige, destruierende Entzündung
vor allem der interlobulären und der septalen Gallengänge. Bei
fortschreitender Krankheit kommt es auch zu einer Entzündung der Periportalfelder.
Im weiteren Verlauf entwickelt sich eine Fibrose und im
Endstadium das Vollbild der Leberzirrhose (Abbildung 8) 66 .
Unbehandelt führt die primär biliäre Zirrhose (PBC) mit ihren Komplikationen
wie Pfortaderhochdruck und Leberzellinsuffizienz schließlich 5 bis
15 Jahre nach Diagnosestellung zum Tod.
Die Ätiologie der primär biliären Zirrhose ist nicht vollständig geklärt. Man
vermutet einen Autoimmunprozess. Diese These wird durch die häufige
Assoziation der PBC mit anderen Autoimmunkrankheiten (z.B. Arthritis
rheumatica) gestützt.
Weiterhin finden sich in über 90% der Fälle antimitochondriale Antikörper
(AMA).
Stadium I Stadium II
Entzündliche
Gallengangsläsion
und Gallengangsproliferation,entzündliche
Infiltrate
im Portalfeld
Zunehmendes
Bindegewebe
Stadium III Stadium IV
Abbildung 8
Histologie der primär biliären Zirrhose (PBC) 66
Cholestatische Lebererkrankungen
Granulom
Periportale
Entzündung
Zirrhose mit
Schwund der
kleinen
Gallengänge
31
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Darüber hinaus treten vermehrt zytotoxische T-Lympozyten auf, die sich
gegen Oberflächenstrukturen von Zellmembranen der Gallengangsepithelien
richten.
Ursächlich werden bakterielle, virale und genetische Faktoren diskutiert.
Schließlich gibt es Hinweise auf die Bedeutung von Umwelteinflüssen.
So ist in Industriegebieten, verglichen mit ländlichen Gegenden, eine
höhere Neuerkrankungsrate festzustellen 48 .
Von der PBC sind überwiegend Frauen betroffen. Altersgruppen zwischen
35 und 60 Jahren sind bevorzugt. Eine familiäre Häufung ist bekannt.
Zurzeit wird die Häufigkeit der PBC auf 5 bis 15 Erkrankte/100.000 Einwohner
geschätzt. Die Anzahl unentdeckter Krankheitsfälle liegt vermutlich
erheblich höher.
Leitsymptome der PBC
Patienten mit PBC leiden häufig an einem quälenden Juckreiz. Dieser
kann dem Auftreten von Ikterus und anderen Symptomen um Monate
bis Jahre vorausgehen. Er kann aber auch bei einigen Patienten gänzlich
fehlen, ebenso wie das Aufreten einer Gelbsucht. Über Müdigkeit und
unspezifische Oberbauchbeschwerden wird ebenso geklagt.
32

Cholestatische Lebererkrankungen
PBC-Patienten lassen häufig eine Hyperpigmentierung der Haut erkennen.
Diese kann mit Xanthelasmen an den Augenlidern sowie mit Xanthomen
verbunden sein. Die Abbildung 9 fasst die genannten sowie weitere
Symptome der PBC synoptisch zusammen.
Diagnose/Differenzialdiagnose der PBC
Bei der primär biliären Zirrhose sind die üblichen, eine Cholestase anzeigenden
Parameter, v.a. γ-GT und AP, erhöht. Im Spätstadium kommt eine
Hyperbilirubinämie hinzu. Bilirubin-Werte ab 6mg/dl gelten als prognostisch
ungünstig. Bei Verdacht auf PBC sollte die Bestimmung der antimitochondrialen
Antikörper (AMA) durchgeführt werden. Sie sind nahezu
immer bei PBC-Patienten nachweisbar. Als spezifisch für die primär biliäre
Zirrhose gilt vor allem die Subgruppe (AMA M 2), die sich gegen ein Antigen
der inneren Mitochondrienmembran richtet.
assoziierte
Autoimmunerkrankungen
Pruritus
Müdigkeit,
Abgeschlagenheit
Abbildung 9
Leitsymptome der primär biliären Zirrhose
Hepatosplenomegalie
PBC
Lehmstühle
Xanthome/
Xanthelasmen
Ikterus
Hyperpigmentation
33
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Differenzialdiagnostisch weist auch eine Erhöhung der IgM-Fraktion auf
das Vorliegen einer PBC hin. In 80% der Fälle ist ein anomales Lipoprotein
nachweisbar, Lipoprotein X.
Mit Beginn des Ikterus wird regelmäßig eine Hepatomegalie und meist
auch eine Splenomegalie gefunden.
Die Abbildung 10 zeigt in Gegenüberstellung die klinischen und histologischen
Veränderungen in den Stadien I bis IV der primär biliären
Zirrhose 67 .
Abbildung 10
Diagnose der primär biliären Zirrhose (nicht eitrige destruierende Cholangitis)
Anmerkung: AST = GOT, ALT = GPT
34
Histologie
Stadium I
Labor Symptome/Befunde
Entzündung im AP, γ-GT erhöht, Müdigkeit, unspezifische
Portalfeld, Gallen- AST, ALT weniger Oberbauchgangsdestruktion
erhöht, IgM normal beschwerden,
und Gallengangsproliferation
Stadium II
oder erhöht, AMA Pruritus
Entzündung greift AP, γ-GT weiter an- Wie I, Xanthome,
auf das periportale steigend, IgM vermehrt Xanthelasmen
Leberparenchym über,
sonst wie Stadium I
Stadium III
hohe AMA-Titer (nicht häufig)
Zunehmende Binde- Wie Stadium II, Wie Stadium II, evtl.
gewebsvermehrung, evtl. Anstieg von IgG geringer Ikterus,
abnehmende Gallengangsproliferation
und Bilirubin geringe Steatorrhö
Stadium IV
Kompletter zirrhotischer Wie Stadium III, Entwicklung von
Umbau, Rarifizierung weiterer Anstieg des Ösophagusvarizen,
des Gallengangssystems Bilirubins, evtl. der Ödemen, Aszites,
Stuhlfettausscheidung Vollbild einer Leberzirrhose

Cholestatische Lebererkrankungen
Die einzelnen Schritte der Diagnostik der primär biliären Zirrhose sind in
Abbildung 11 synoptisch zusammengefasst.
Differenzialdiagnostisch muss die PBC gegen die chronische Autoimmunhepatitis
sowie die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) abgegrenzt
werden. Dies gelingt meist aufgrund der typischen Laborkonstellation
dieser Erkrankungen.
ANAMNESE
UND BEFUND
LABOR
IMMUNOSEROLOGIE
WEITERFÜHRENDE
DIAGNOSTIK
• FRAU
• 35–60 Jahre
• evt. Juckreiz
• assoziierte
Autoimmunerkrankung
• AP, γ-GT
• Bilirubin
• AST, ALT
• AMA M 2
• IgM
Abbildung 11
Diagnostik bei der primär biliären Zirrhose
• Sonographie
(zum Ausschluss von
Tumoren / Konkrementen)
• Leberhistologie
PBC PRIMÄR
BILIÄRE PBC
ZIRRHOSE
35
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Therapie der PBC
Die Therapie der primär biliären Zirrhose besteht in der Gabe von UDC 13
sowie in symptomatischen Maßnahmen gegen Pruritus, Osteopenie und
Malabsorption wie fettarmer Diät, Gabe mittelkettiger Triglyceride sowie
Substitution der fettlöslichen Vitamine.
Als ultima ratio gilt die Lebertransplantation, die heute 5-Jahres-Überlebensquoten
von über 75% vorweist.
Ganz entscheidend können Symptomatik sowie Krankheitsverlauf der
primär biliären Zirrhose durch Therapie mit Ursodeoxycholsäure positiv
beeinflusst werden. Die ersten Hinweise gab es bereits 1987 82 .
36
Überlebensrate
1,00
0,95
0,90
0,85
0,80
0,75
0,70
Unbehandelte
Patienten
(Mayo-Modell)
UDC-Therapie
Placebo
p

Cholestatische Lebererkrankungen
Ursodeoxycholsäure gilt heute als das Mittel der Wahl bei der Therapie
der PBC: Die Symptome, Laborwerte sowie die Leberhistologie werden
verbessert. Die Lebenserwartung wird verlängert.
Eine große Zahl kontrollierter Studien belegt die gute bis sehr gute
Wirkung von Ursodeoxycholsäure (UDC) sowohl im Hinblick auf die
klinischen Symptome als auch die laborchemischen Parameter sowie
die histologischen Befunde 33,40,62,71,83,84,85 .
Durch die Ursodeoxycholsäure kann die Progredienz der Erkrankung
verlangsamt werden. Wichtig ist die früh einsetzende und lebenslange
Anwendung. Dadurch kann u.a. der Zeitpunkt der Lebertransplantation
deutlich hinausgeschoben und ebenso die Überlebensrate signifikant
verbessert werden 84,85 .
Bei frühzeitigem Einsatz von Ursodeoxycholsäure wurde sogar eine vollständige
histologische und serologische Remission der PBC im Stadium I
beobachtet 50 .
In folgender Tabelle sind die relevanten Therapieergebnisse mit Ursodeoxycholsäure
zusammengestellt 65 .
Therapieergebnisse mit UDC
• normalisiert die Laborwerte: bei 30%
• bessert die Laborwerte signifikant: bei 60 –70%
• verbessert den Allgemeinzustand: bei 50%
• Rückgang des Pruritus: bei 30%
• beseitigt Pruritus: bei 20%
• verbessert die Leberhistologie
• verhindert Ösophagusvarizen
• verzögert Zeitpunkt der Lebertransplantation
Spricht die Erkrankung auf die Monotherapie mit Ursodeoxycholsäure unzureichend
an, dann kann im nicht-zirrhotischen Stadium der PBC eine
Kombination mit einem Kortikosteroid, z.B. Budesonid (Budenofalk ® 3mg)
und/oder Immunsuppressivum z.B. Azathioprin (Azafalk ® 25mg/50mg)
erwogen werden 65 .
37
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
So führt die Kombination von Ursodeoxycholsäure mit Prednisolon zu
einer Verbesserung der Leberhistologie. Eine vorbestehende Osteoporose
– bei PBC-Patienten keine Seltenheit – kann allerdings verschlechtert
werden 60 .
Neue Studien lassen dagegen die Kombination von Ursodeoxycholsäure
mit dem topisch wirksamen Budesonid im Stadium I und II der PBC
vielversprechend erscheinen. Ursofalk ® mit 3x3mg Budesonid (Budenofalk
® 3mg) verbessert die biochemischen Parameter ebenso wie die
Leberhistologie. Die Osteoporose wird dagegen nicht verschlechtert 61 .
Zur Behandlung der primär biliären Zirrhose wird eine Dosierung der
Ursodeoxycholsäure von 10 bis 15mg/kg KG/Tag empfohlen. Diese
sollte auf drei Einzeldosen verteilt werden. Es gibt Hinweise, dass
höhere Dosierungen wirksamer sind 112 .
Einnahmemodus Ursofalk ® Kapseln
Körpergewicht Tagesdosis morgens mittags abends
34 bis 50 kg 2 Hartkapseln 1 – 1
51 bis 65 kg 3 Hartkapseln 1 1 1
66 bis 85 kg 4 Hartkapseln 1 1 2
86 bis 110 kg 5 Hartkapseln 1 2 2
über 110 kg 6 Hartkapseln 2 2 2
Für Patienten mit einem Gewicht unter 34kg steht die Suspension zur Verfügung.
38
Einnahmemodus Ursofalk ® Suspension
Körpergewicht Tagesdosis morgens mittags abends
Messlöffel* entspr. ml Messlöffel Messlöffel Messlöffel
5 bis 7 kg 1
⁄4 1,25 – – 1
⁄4
8 bis 12 kg 1
⁄2 2,50 – 1
⁄4
1
⁄4
13 bis 18 kg 3
⁄4 3,75 1
⁄4
1
⁄4
1
⁄4
19 bis 25 kg 1 5,00 1
⁄2 – 1
⁄2
26 bis 35 kg 1 1 ⁄2 7,50 1 ⁄2
36 bis 50 kg 2 10,00 1 – 1
51 bis 65 kg 3 15,00 1 1 1
66 bis 85 kg 4 20,00 1 1 2
86 bis 110 kg 5 25,00 1 2 2
über 110 kg 6 30,00 2 2 2
*) 1 Messlöffel (=5ml Suspension) enthält 250mg Ursodeoxycholsäure.
1 ⁄2
1 ⁄2

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) handelt es sich um eine
chronische obliterierende Entzündung der intra- und extrahepatischen
Gallenwege. Wie bei der primär biliären Zirrhose kommt ätiologisch ein
Autoimmunprozess in Betracht.
Während bei der PBC ganz überwiegend Frauen betroffen sind, kommt
die primär sklerosierende Cholangitis bei Männern doppelt so häufig vor
wie bei Frauen. Patienten im mittleren Lebensalter sind davon betroffen.
Die Prävalenz beträgt 1 bis 4 auf 100.000 Einwohner.
Die primär sklerosierende Cholangitis schreitet langsam progredient
fort und mündet in die biliäre Zirrhose ein. Auffallend ist die starke
Assoziation der PSC mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung
(80–90% der Fälle).
In typischer Ausprägung werden bei der primär sklerosierenden Cholangitis
folgende Laborbefunde ermittelt:
• Erhöhung der Cholestase-Enzyme wie γ-GT,
alkalische Phosphatase und LAP (Leuzinaminopeptidase)
• nur geringe Erhöhung der Transaminasen
• Hyperbilirubinämie in fortgeschrittenen Stadien.
Cholestatische Lebererkrankungen
Die wichtigste Methode zur Sicherung der Diagnose der primär sklerosierenden
Cholangitis ist die endoskopisch retrograde Cholangiopankreatographie
(ERCP). Damit werden Stenosen der intra- und/oder extrahepatischen
Gallenwege gefunden.
39
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Therapie der PSC
Zunächst sollte versucht werden, die Cholestase mit Ursodeoxycholsäure
zu verbessern.Die ersten publizierten Erfolge stammen aus dem Jahr1985 28 .
Mittels ERCP können Steine entfernt, Stents eingesetzt und mit Hilfe
von Ballonkathetern Stenosen aufgedehnt werden. Oft bleibt in schweren
Fällen nur die Möglichkeit einer Lebertransplantation.
Die Abbildung 13 zeigt synoptisch die Therapiemöglichkeiten der PSC.
40
Therapiemöglichkeiten bei PSC
medikamentös Ursodeoxycholsäure
endoskopisch
ggf. Antibiotika
Ballondilatation der
großen Gallengänge
(und/oder Einlage von
Stents)
Extraktion von Steinen
(nach Papillotomie)
chirurgisch Lebertransplantation
Abbildung 13
Therapiemöglichkeiten bei PSC

Cholestatische Lebererkrankungen
Die Basistherapie der primär sklerosierenden Cholangitis besteht in
der Gabe von Ursodeoxycholsäure 13,65 . Die wichtigsten Aussagen hierzu
sind tabellarisch zusammengefasst:
Ursodeoxycholsäure (UDC) bei
primär sklerosierender Cholangitis 65
• Dosierung: 15 – 20mg/kg KG täglich
• Einnahme: 3x täglich
• Therapiebeginn: sofort nach Diagnosestellung
• Therapiedauer: lebenslang (oder bis Transplantation)
• Nebenwirkungen: Diarrhö bei 2%
• Gegenmaßnahmen: Dosis reduzieren oder
Therapie kurzfristig unterbrechen
• Keine gleichzeitige Einnahme mit Colestyramin:
Einnahme 3 bis 4 Stunden zeitversetzt zu UDC
Mit Ursodeoxycholsäure können bei der PSC die laborchemischen Befunde,
häufig aber auch die Histologie und die klinischen Symptome bei
zahlreichen Kranken günstig beeinflusst werden 14, 46,100,101,102,103 .
In einer Placebo-kontrollierten Studie konnte nachgewiesen werden, dass
20mg UDC/kg KG/Tag sogar teilweise eine Regression des Erkrankungsstadiums
bewirken konnte 73,74 .
Auch hier gilt: Die Therapie mit Ursodeoxycholsäure soll so früh wie möglich
eingesetzt und dann lebenslang fortgeführt werden.
41
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Autoimmunhepatitis (AIH) und Overlap-Syndrome
Bei der Autoimmunhepatitis handelt es sich um eine Leberentzündung,
die durch eine gegen den eigenen Körper gerichtete Immunreaktion
(Nachweis von Autoantikörpern) ausgelöst und unterhalten wird. Klinisch
und histologisch wird ein Befundmuster erhoben, welches einer chronischen
aktiven Hepatitis ähnelt. Die Virusserologie ist negativ.
Die Autoimmunhepatitis wird je nach Antikörperbefund in drei Subtypen
klassifiziert. Das Kriterium der jeweiligen Gruppe sind die Leitantikörper:
42
ANA (antinukleäre Antikörper). Serologischer Nachweis von antinukleären
Antikörpern (ANA) führt zur Bezeichnung Autoimmunhepatitis
Typ I
LKM (liver-kidney-microsome-Antikörper). Diese Antikörper färben
in der Immunfluoreszenz das Zytoplasma von Leber- und Nierengewebe.
Der serologische Nachweis dieser LKM-Antikörper führt
zur Diagnose Autoimmunhepatitis Typ II
SLA (soluble liver antigen-Antikörper). Der serologische Nachweis
von Autoantikörpern gegen SLA führt zur Diagnose Autoimmunhepatitis
Typ III
Die oft nur schleichend beginnenden und unspezifischen Symptome
(Müdigkeit, abdominelle Missempfindungen, unregelmäßige Regelblutungen
bei der Frau usw.) erschweren die rechtzeitige Diagnose.
Frauen sind viermal häufiger betroffen als Männer.

Bei typischer Ausprägung wird folgendes Befundmuster erhoben:
Cholestatische Lebererkrankungen
• Labor: leicht bis stark erhöhte Transaminasen,
Hypergammaglobulinämie
• Serologischer Nachweis von ANA, SMA (smooth muscle antibodies),
LKM-Antikörper mit entsprechend hohen Titern
• Seronegativität für Marker der Hepatitis A, B und C sowie anderer
hepatotroper Viren
• Histopathologie: Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis ohne
Gallenwegszerstörung
Overlap-Syndrome
Wie bereits erwähnt, gibt es Überlappungen zwischen Autoimmunhepatitis
und anderen Autoimmunerkrankungen. Diese sind häufiger als
bisher angenommen. In einer Untersuchung bei 130 Patienten mit der
Diagnose primär biliäre Zirrhose konnten immerhin bei 12 Fällen (9,2%)
biochemische, serologische und pathohistologische Kriterien für eine
Autoimmunhepatitis nachgewiesen werden 21 .
43
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Die Abbildung 14 zeigt die Häufigkeit serologischer und morphologischer
Gemeinsamkeiten bei chronischen Leberkrankheiten 68 .
Es ist nicht sicher, ob es sich beim Overlap-Syndrom lediglich um eine
Variante der primär biliären Zirrhose (PBC) oder tatsächlich um ein eigenes
Syndrom handelt. Sicher ist jedoch das Nebeneinander typischer pathohistologischer
Befunde der primär biliären Zirrhose und der Autoimmunhepatitis:
Einen sehr ausführlichen Überblick über Definition, Ätiologie und Pathogenese
sowie Klinik der Overlap-Syndrome finden Sie in einer Monografie
von Leuschner 68 .
Die vorstehenden Ausführungen mögen mehr akademischer Natur sein.
Wichtig sind die daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen.
Bei der Autoimmunhepatitis gilt die Gabe von Immunsuppressiva
(Kortikosteroide als Monotherapie oder in Kombination mit Azathioprin/
Azafalk ® ) als die Therapie der Wahl.
44
• Gallengangsdestruktion, Gallengangsobliteration und
entzündliche Veränderungen in den Portalfeldern als Zeichen
der primär biliären Zirrhose und
• Leberzellnekrosen („Mottenfraßnekrosen“) und entzündliche
Veränderungen im Leberläppchen bei der Autoimmunhepatitis

Bei diagnostisch gesichertem Overlap-Syndrom (Autoimmunhepatitis
+ primär biliäre Zirrhose) sollte die Kortikoid/Azathioprintherapie durch
Ursodeoxycholsäure ergänzt werden.
Hepatische
Lebererkrankungen
PBC
8%
Chron. AIC
Hep-C 10% 10%
Autoimmun-
Hepatitis
13 % 6 %
Kryptogene chron.
Hepatitis PSC
Cholestatische
Lebererkrankungen
Abbildung 14
Häufigkeit serologischer und morphologischer Gemeinsamkeiten
bei chronischen Leberkrankheiten26 ERC – Endoskopisch-retrograde Cholangiographie
PDC – Pyruvat-Dehydrogenasekomplex
HCV – Hepatitis C Virus
Cholestatische Lebererkrankungen
Sprechen Patienten mit PBC auf eine Ursodeoxycholsäure-Monotherapie
nicht ausreichend an, kann es sich um ein bisher nicht diagnostiziertes
Überlappungssyndrom handeln 21 .
8% der Patienten mit AIH
haben Antikörper
gegen E2 des PDC.
10% haben sehr hohe AP,
Antikörper der AIH und
eine normale ERC.
6% der Patienten haben
ERC und Histologie
wie PSC.
13% haben typische
Befunde der AIH, aber
keine Autoantikörper.
10% mit dominierenden
Zeichen der AIH haben
HCV RNA u.a. Befunde
einer chronischen
HCV-Hepatitis
45
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Virushepatitis
(Hepatitis B und Hepatitis C)
Bei den Virushepatitiden handelt es sich ganz allgemein um einen entzündlichen
Prozess der Leber, der durch diffuse oder unregelmäßig verteilte
Leberzellnekrosen charakterisiert ist und durch eine Reihe hepatotroper
Viren (z.B. HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, Epstein-Barr-Virus,
Zytomegalie-Virus, Herpes simplex-Virus u.a.m.) hervorgerufen wird.
In den allermeisten Fällen einer Virushepatitis handelt es sich um fünf
verschiedene Viren, die mit den Buchstaben A bis E bezeichnet sind.
Die akuten Hepatitiden A bis E sind außerordentlich variabel hinsichtlich
Krankheitszeichen, laborchemischen Veränderungen, klinischem Verlauf
und Prognose. Im Zusammenhang mit der Ursodeoxycholsäure soll hier
nur auf die Hepatitis B sowie die Hepatitis C eingegangen werden.
Milde Verläufe einer Virushepatitis können klinisch asymptomatisch
und laborchemisch allenfalls mit leichteren Transaminasenerhöhungen
einhergehen. Die Gelbfärbung der Haut und die Braunfärbung des Urins
können bei gleichzeitigem Pruritus auf eine stärkere Ausprägung einer
Cholestase hinweisen. Etwa jeder zweite Patient durchläuft eine solche
ikterische Phase.
Die Hepatitis B (HBV) wird von einem hepatotropen DNA-Virus
(Hepadnavirus) übertragen. 10 bis 15% der Infektionen gehen in
einen chronischen Verlauf über. Bei Infektionen im Neugeborenenalter
ist dieser Prozentsatz ungleich viel höher (90%). Als chronisch wird
eine Hepatitis bezeichnet, wenn sie 6 Monate und länger dauert.
46

Durch histopathologische Verlaufskontrollen ist eine bessere Unterscheidung
in chronisch persistierende und chronisch aggressive Formen
einer Hepatitis möglich. Heute überleben die meisten Patienten mit
chronischer Hepatitis über viele Jahre. Bei einem Großteil der Patienten
ist die weitere Lebenserwartung durch eine übermäßige Vermehrung
fibrösen Gewebes in der Leber bis hin zur Zirrhose limitiert. Zudem besteht
eine enge Beziehung zwischen einer chronischen Hepatitis B oder C
und dem Auftreten eines primären Leberzellkarzinoms.
Die Chronifizierungsrate der Hepatitis C (HCV) ist mit 80% vergleichsweise
hoch. Entsprechend findet man auch einen häufigeren Übergang
in eine Zirrhose.
Die akute Hepatitis B und C werden symptomatisch behandelt. Jedoch
wird heute bei der akuten Hepatitis C wegen der hohen Chronifizierungsrate
bereits häufig eine antivirale Therapie durchgeführt.
Bei chronischen Verlaufsformen der Hepatitis B- und C-Infektion kommt
es durch den Einsatz von Interferon α (IFN) bei einem Teil der Patienten
zu einer Ausheilung. Das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten
ist durch die Zulassung antiviraler Wirkstoffe breiter geworden. Dabei hat
das Lamivudin für die Hepatitis B und Ribavirin für die Hepatitis C besondere
Bedeutung erlangt. Wenn die Interferon-Therapie allein bei der Hepatitis
B nicht greift, kann zusätzlich das Lamivudin eingesetzt werden. Die
Interferon- wie auch die antivirale Therapie sind sehr nebenwirkungsträchtig
und zudem sehr kostspielig.
Bereits 1988 wurde über die Behandlung der akuten Hepatitis B mit
UDC berichtet 45 . In einer Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie
konnte später gezeigt werden, dass Ursodeoxycholsäure die Chronifizierung
der Hepatitis B hemmt 37 .
Cholestatische Lebererkrankungen
47
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Über ebenfalls gute Ergebnisse bei der Behandlung von Patienten mit
chronisch aktiver Hepatitis und Cholestase wurde in einer doppelblindenplacebokontrollierten
Studie berichtet 3 .
Bei der Hepatitis-C-Infektion wird heute standardmäßig eine Behandlung
mit Interferon (IFN) in Kombination mit Ribavirin durchgeführt. Sie ist aber
nur bei einem Teil der Patienten erfolgreich.
Weitere Untersuchungen konnten einen zusätzlich günstigen Effekt einer
Ursodeoxycholsäuregabe belegen 16,34,86 . Bei den Patienten, die zum Interferon
UDC erhielten und nach Beendigung der Interferon-Therapie die
UDC-Behandlung weiterführten, konnten die Serumleberwerte über
längere Zeit günstiger beeinflusst werden als unter einer Monotherapie
mit Interferon allein. Die positive Wirkung von UDC auf die laborchemischen
Befunde (z.B. Transaminasen) konnte in zahlreichen weiteren
Studien bei chronischer Hepatitis gezeigt werden 3,16 .
48

Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
Cholestatische Lebererkrankungen
Die aufgrund von Anamnese, Laboruntersuchungen und Ultraschall gestellte
Diagnose alkoholische Lebererkrankung ist heute in Praxis und
Klinik Routine. Die Diagnose kann vom Pathologen histologisch bestätigt
werden.
In der Vergangenheit hat es jedoch immer wieder Überraschungen mit
Belastungen für das Arzt-Patienten-Verhältnis gegeben. Das war dann der
Fall, wenn der Pathologe aufgrund der folgenden drei Kriterien einen
alkoholtoxischen Leberparenchymschaden vorliegen zu haben glaubte:
1. Verfettung und Nekrose von Leberzellen
2. entzündliche Zellinfiltrate aus neutrophilen Granulozyten
und mononuklären Zellen sowie
3. eine (wechselnd stark) ausgeprägte Fibrose.
Der histopathologische Befund passte zur alkoholischen Hepatitis – nicht
jedoch die Anamnese, wenn ein fehlender Alkoholkonsum glaubhaft
sicher war.
Aufgrund einer Untersuchung in den USA leiden wahrscheinlich ca.
1,85 Millionen Amerikaner mit Adipositas an einer nicht-alkoholischen
Steatohepatits (NASH) und ca. 250 000 davon weisen voraussichtlich
eine Brückenfibrose bzw. Leberzirrhose auf 20 .
Ätiologisch bedeutsam ist das gemeinsame Vorbestehen von Adipositas
und Typ 2 Diabetes mellitus bis zu 90% der Fälle von NASH. Je
adipöser der Patient ist, umso ausgeprägter ist das Ausmaß der Leberverfettung
und -läsionen. Bei hochgradig übergewichtigen Patienten entwickelt
sich in 20% der Fälle eine nicht-alkoholische Steatohepatitis.
49
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Ähnliche Bedingungen finden wir bei Typ 2 Diabetikern. Ein hoher Prozentsatz
der Patienten mit NASH sind Diabetiker (25 bis 75%). Bei Typ 2
Diabetikern entwickelt sich viermal häufiger als bei Nicht-Diabetikern eine
Leberzirrhose, die sich entsprechend oft als nicht-alkoholische Steatohepatitis
interpretieren lässt.
Patienten mit langdauernder Einnahme von Glukokortikoiden, synthetischen
Östrogenen oder Tamoxifen können auch ohne jeglichen Alkoholkonsum
eine Steatohepatitis entwickeln, wie ehemals hochgradig Adipöse,
bei denen ein jejunoilealer Bypass angelegt wurde.
Auch nach anderen Magen-Darm-chirurgischen Eingriffen, Dünndarmdivertikulose
mit bakterieller Überwucherung und totaler parenteraler
Ernährung kann sich ein Leberschaden mit Steatohepatitis entwickeln 27 .
Möglicherweise kann die Pathogenese der Nicht-alkoholischen Steatohepatitis
durch zwei gleichzeitig vorliegende Defekte erklärt werden 93 .
50
1. Periphere Insulinresistenz.
Diese geht mit vermehrter Lipolyse, dem Transport von freien
Fettsäuren zur Leber und damit vermehrter hepatischer β-Oxidation
von Fettsäuren einher. Dadurch wird oxidativer Stress
erzeugt.
2. Störung innerhalb der Hepatozyten.
Dadurch werden diese gegenüber einer Schädigung durch
oxidativen Stress empfindlicher.

Folgende Kriterien sichern die Diagnose
„Nicht-alkoholische Steatohepatitis“:
• In der Anamnese kein oder kein nennenswerter Alkoholkonsum
• Hepatomegalie
• Moderater Transaminasenanstieg
Dabei liegen die Werte für die ALT höher als die der AST
Das Verhältnis ALT/AST ist kleiner als 2
• Die Werte für die alkalische Phosphatase und γ-GT (Gamma-
Glutamyltransferase) sind nicht oder nicht wesentlich erhöht
• Hyperlipidämie
• Hinweise für Leberverfettung oder zirrhotischen Leberumbau
bei der Sonographie
• Histopathologischer Befund (s.o.).
Therapie der NASH
Cholestatische Lebererkrankungen
Die Assoziation Adipositas bzw. Adipositas per magna/Typ 2 Diabetes
mellitus und das Auftreten einer NASH bereitet häufig Probleme.
Die entsprechenden Patienten werden unter eine moderate Reduktionsdiät
gesetzt (Körpergewichtsreduktion: Kinder/Jugendliche ca. 500 g/
Woche, Erwachsene 1.400 – 1.600 g/Woche) 49a . Nicht übergewichtige
Patienten sprechen gut auf eine niedrig dosierte Therapie mit Ursodeoxycholsäure
an 10a .
Es gibt weitere Hinweise dafür, dass die nicht-alkoholische Steatohepatitis
mit einer Ursodeoxycholsäure-Therapie beeinflusst werden kann. In einer
kürzlich durchgeführten Pilotstudie an 24 Patienten konnte eine einjährige
orale Therapie mit UDC (13 bis 15mg/kg KG/Tag) eine signifikante Senkung
der pathologisch erhöhten Leberwerte herbei führen. Dass es sich
hierbei nicht um eine „Transaminasenkosmetik“ handelte, zeigte die
nachgewiesene Verminderung der Leberverfettung in der Histologie 44,57 .
51
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Alkoholische Hepatitis
Die weltweit am meisten gebrauchte Droge, Alkohol, ist die häufigste
Ursache chronischer Lebererkrankungen. Die obere Menge der für eine
Frau tolerierbaren Alkoholmenge liegt bei etwa 20 g pro Tag, beim Mann
ist sie mit 60g pro Tag deutlich höher.
Chronischer Alkoholgenuss, der diese Menge deutlich überschreitet,
führt in 90% der Fälle zu einer Leberverfettung. Als Komplikationen sind
die Fettleberhepatitis sowie die alkoholische Leberzirrhose gefürchtet.
Die Abbildung 15 zeigt die verschiedenen toxischen und immunologischen
Mechanismen bei der Pathogenese der Alkohol-Hepatitis 106 .
Abbildung 15
Pathogenese der Alkohol-Hepatitis
52
Mitochondrien Mikrotubuli
toxische
Membranschädigung
Alkohol /Azetaldehyd
Retention
von Exportproteinen
Immunologische
Veränderungen
Antigen-
Antikörper-
Reaktion
Alkohol-Hepatitis
Sauerstoffradikale
toxische
Membranschädigung

Histopathologisch werden prall mit Fett gefüllte Hepatozyten mit charakteristischen
Zytoplasma-Einschlüssen (Mallory-Körperchen) gefunden.
Vermutlich handelt es sich hierbei um pathologische Veränderungen durch
oxidativen Stress (Abbildung 16) 106 .
Es gibt keine spezifische Therapie der alkoholischen Hepatitis. Vorrangige
Maßnahme ist die absolute Alkoholkarenz. Außerdem müssen die Ernährungsmängel
gezielt ausgeglichen werden.
Mit Ursodeoxycholsäure können die Laborparameter wie γ-GT, ALT und
Bilirubin sowohl bei alkoholischer Hepatitis als auch bei alkoholischer
Leberzirrhose gebessert werden 80,81 . Möglicherweise werden auch
die hepatotoxischen Wirkungen des Alkohols auf die Hepatozyten vermindert
75 .
Abbildung 16
Histologisches Bild der Alkohol-Hepatitis106 Cholestatische Lebererkrankungen
53
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Von besonderem Interesse sind auch die Effekte der Ursodeoxycholsäure
auf Marker der Fibrose bei alkoholischer Hepatitis. So konnte in einer
Studie mit 50 Patienten der UDC-Effekt auf zwei Fibrosemarker (PIIIP und
Hyaluronsäure) belegt werden 99 . Die Patienten mit einer alkoholischen
Lebererkrankung erhielten über sechs Monate entweder 10 bis 15mg/kg
KG/Tag Ursodeoxycholsäure oder Placebo. Ursodeoxycholsäure beeinflusste
sowohl die Leberenzyme (z.B. γ-GT und ALT) als auch die Serumspiegel
von PIIIP und Hyaluronsäure.
Schwangerschafts-Cholestase
Normalerweise hat die Schwangerschaft keine wesentlichen Auswirkungen
auf die Leberfunktion und den Gallenfluss. So sind das Transaminasenmuster,
das Bilirubin und die Prothrombinzeit unverändert. Die
alkalische Phosphatase kann dagegen durchaus bis zum Dreifachen der
Norm ansteigen. Auch das Fibrinogen und die Gallensäuren können
erhöht gefunden werden.
In sehr seltenen Fällen kann es zu einer Schwangerschafts-Cholestase
kommen (Inzidenz bei europäischen Frauen bei 0,04 bis 0,06%). Die
Schwangerschafts-Cholestase tritt meist im dritten Trimenon (70%)
und seltener im ersten oder zweiten Trimenon (30%) auf. Nach der Entbindung
bildet sie sich zurück, um im Regelfall bei weiteren Schwangerschaften
erneut aufzutreten. Die Schwangerschafts-Cholestase tritt
familiär gehäuft auf. Bei 50% dieser Frauen kommt es auch nach Einnahme
oraler Kontrazeptiva zu Pruritus und weiteren Cholestasesymptomen.
Ätiologie und Pathogenese der Schwangerschafts-Cholestase sind nicht
völlig klar. Möglicherweise liegt eine genetisch verankerte Störung der
Sexualhormonverstoffwechselung vor.
54

Während die Auswirkungen auf die Schwangere – vom Pruritus abgesehen
– nicht gravierend sind, kommt es andererseits häufig zu einer Störung
der fötalen Entwicklung und damit verbunden zu einer erhöhten
Notwendigkeit für eine Sectio caesarea bereits vor der
38. Schwangerschaftswoche. Bei den Neugeborenen ist die Prognose
durch eine erhöhte Fehlgeburtsrate und eine erhöhte perinatale Mortalität
(10%) eingeschränkt. Die Frühgeburtenrate liegt zwischen 12 und 36%.
Therapieversuche mit Colestyramin hatten nur mäßigen Erfolg auf den
Pruritus. Außerdem wurde der Vitamin K-Mangel verstärkt.
Cholestatische Lebererkrankungen
Von verschiedenen Untersuchern konnte dagegen von einer erfolgreichen
Behandlung der Schwangerschafts-Cholestase mit Ursodeoxycholsäure
berichtet werden. Bereits nach kurzer Zeit kommt es zu einer Minderung
des Pruritus und zu einer Normalisierung bzw. Verbesserung der zuvor
gestörten Leberfunktion (gemessen am Bilirubin und der ALT sowie der
erhöhten Gallensalze im Serum).
Entscheidend ist auch die fehlende Toxizität von UDC für den Fötus bzw.
für das Neugeborene. Zumindest im 2. und 3. Trimenon.
Es traten keine Totgeburten auf und alle Neugeborenen hatten ein dem
Gestationsalter entsprechendes Geburtsgewicht. Dennoch sollte die
Anwendung von Ursodeoxycholsäure zunächst auf das zweite und dritte
Trimenon beschränkt bleiben 4,78 .
55
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Arzneimittel-induzierte Cholestase
Wasserlösliche Arzneimittel gelangen aus dem Dünndarm über die Pfortader
in die Leber. Von dort aus werden sie über die Galle in das Duodenum
oder über die Nieren in die ableitenden Harnwege abgegeben.
Fettlösliche Arzneimittel müssen zunächst in der Leberzelle zu wasserlöslichen
Metaboliten abgebaut werden. Anschließend werden diese über
die Galle oder die Nieren ausgeschieden (Abbildung 17) 106 .
56
Leber
Galle
Pfortader
Blutkreislauf
Duodenum
Dünndarm
Abbildung 17
Arzneimittel: Resorption, Biotransformation, Ausscheidung
Niere
Harnleiter
Wasserlösliche
Substanzen
Fettlösliche
Substanzen

Als zentrales Organ der Biotransformation von Medikamenten spielt die
Leber eine besondere Rolle bei unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen.
Das kommt allein schon durch die hohe Medikamentenkonzentration
im Pfortaderblut zustande.
Man rechnet in der Bundesrepublik mit etwa 500 bis 1000 potenziell
hepatotoxischen Präparaten. Diese können – wenngleich auch selten –
zu verschiedenen Formen medikamentöser Leberschäden führen.
Zu den potenziell hepatotoxischen Substanzen gehören z.B. Analgetika,
Thyreostatika, orale Antidiabetika, Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Antimetabolite,
Anästhetika, Immunsuppressiva, Diuretika, Antikonvulsiva,
Psychopharmaka, Tuberkulostatika, Antibiotika und Chemotherapeutika.
15 bis 25% der Fälle von fulminantem Leberversagen gehen wahrscheinlich
zu Lasten solcher hepatotoxischen Nebenwirkungen. Die Letalität bei
schweren akuten Arzneimittel-induzierten Leberschäden ist mit 10 bis
50% sehr hoch.
Das Bild der durch hepatotoxische Arzneimittel hervorgerufenen Leberschäden
kann im Einzelfall jede andere Lebererkrankung imitieren. So
werden unspezifische Veränderungen, Zeichen einer Lebernekrose oder
Leberzirrhose ebenso gefunden wie ein fulminantes Leberversagen
(z.B. durch Paracetamol).
Am häufigsten wird jedoch das klinische und histologische Bild einer
Cholestase oder einer toxischen Hepatitis gefunden.
Cholestatische Lebererkrankungen
57
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Die Abbildung 18 zeigt synoptisch die Pathogenese der toxischen Hepatitis
und Cholestase durch potenziell lebertoxische Arzneimittel 106 .
Die Erstmaßnahme bei Verdacht auf Arzneimittel-induzierte Cholestase
ist das sofortige Absetzen des in Frage kommenden Medikamentes.
Abgesehen von der Paracetamol-Intoxikation gibt es keine spezifische
Therapie. Bei einer Paracetamol-Intoxikation wird Azetylzystein intravenös
gegeben. Dieses fängt toxische Radikale ab und verhindert somit den
Verbrauch des körpereigenen Antioxidans Glutathion. Darüber hinaus
dient es als Substrat zur Neusynthese von Glutathion. Dieses zum Redox-
System gehörende wichtige Tripeptid hilft bei der Entgiftung der toxischen
Paracetamol-Metaboliten und verhindert somit insbesondere
Membranschädigungen durch Lipidoxidationen.
Abbildung 18
Arzneimittel-Leberschäden: Pathogenese der toxischen Hepatitis und Cholestase106 58
Biochemische Veränderungen
der Leberzelle
Arzneimittel
Toxische Hepatitis
Cholestase
Immunologische Veränderungen
der Leberzelle

Bei als Antigen wirkenden Arzneimitteln oder Arzneimittel-Metaboliten
lohnt der Einsatz von Glukokortikosteroiden. Bei akutem Leberversagen
kann im Einzelfall eine Lebertransplantation lebensrettend sein.
Vermehrt gibt es Hinweise zur positiven Wirkung von Ursodeoxycholsäure
in der Therapie, insbesondere medikamentös-bedingter Cholestasen.
So wird in einer Kasuistik eine schwere Cholestase mit Nierenversagen
durch Anabolika bei einem Bodybuilder beschrieben 39 . Hier besserte die
Gabe von UDC in einer Dosierung von 2x250mg/Tag den klinischen
Zustand des Patienten. Auch die zunächst pathologisch erhöhten Laborwerte
waren rückläufig.
Hepatobiliäre Komplikationen bei Mukoviszidose
Cholestatische Lebererkrankungen
Bei der Mukoviszidose (Synonym: Zystische Fibrose/CF) handelt es sich
um eine autosomal-rezessiv erbliche Stoffwechselstörung. Sie geht mit
einer generalisierten Fehlfunktion exokriner Drüsen einher. Die Erkrankung
zählt zu den häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen.
Durch gestörte Produktion und erhöhte Viskosität des Sekrets muköser
Drüsen im Bronchialsystem und Verdauungstrakt kommt es an verschiedenen
Organen zu erheblichen Funktionsstörungen. Im Bereich der Leber
ist neben der Cholestase insbesondere eine Leberzellschädigung gefürchtet,
die letztlich zu einer Leberfibrose und Leberzirrhose führen kann.
Nicht nur nach Manifestation einer Leberbeteiligung sollte bereits bei
kleinen Kindern 94 mit einer hochdosierten Ursodeoxycholsäure-Therapie
(20 bis 40mg/kg KG/Tag) begonnen werden 72 . Durch den Einsatz von
Ursodeoxycholsäure konnten neben einer Verbesserung klinischer und
biochemischer Parameter auch eine Verbesserung der Entzündung sowie
der Leberhistologie nachwiesen werden 24,69 . Entscheidend ist eine frühzeitige
Therapie mit UDC 98 . Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass
UDC einen positiven Effekt auf den Ernährungszustand ausübt 59,88,108 .
59
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Bei der Mukoviszidose ist die Verbesserung des Gallenflusses durch
Ursodeoxycholsäure heute eine ebenso akzeptierte Therapie wie die
Verbesserung der Pankreasfunktion.
Auch der CF-Selbsthilfe Bundesverband e.V. sieht den Einsatz von UDC
bei Leberbeteiligung in CF-Patienten heute als Standard an. Die Dosierungen
liegen allerdings allgemein höher als bei anderen cholestatischen
Erkrankungen. Das gilt auch für Kleinkinder.
Chronisch cholestatische Erkrankungen im Kindesalter
Cholestatische Erkrankungen treten oftmals schon bei Neugeborenen auf.
Sie verlaufen im Regelfall chronisch und enden meist innerhalb von Monaten
oder wenigen Jahren im Leberversagen. Sie machen 80% der Indikationen
für eine Lebertransplantation im Kindesalter aus 12 .
Die verschiedenen cholestatischen Erkrankungen im Kindesalter lassen
sich in folgende Gruppen einteilen 6 .
60
A. Chronische intrahepatische Cholestasen
1. Alagille-Syndrom
2. Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC)
Typ I–III
3. Angeborene Störungen der Gallensäuresynthese
B. Angeborene Gallengangsatresie
C. Cholestatische Lebererkrankungen bei zystischer Fibrose
D. Cholestase bei total-parenteraler Ernährung

Eine spezifische Therapie für die verschiedenen cholestatischen Erkrankungen
im Kindesalter ist nicht verfügbar. Umso wichtiger ist bei den
meisten dieser Krankheitsbilder die Anwendung von Ursodeoxycholsäure
in ausreichend hoher Dosierung. Wenngleich eine solche Behandlung an
der Ursache nichts ändert, und auch nicht in allen Fällen ein Fortschreiten
der Erkrankung verhindert, so werden doch eine Reihe von schweren
Symptomen (z.B. ein quälender Pruritus) günstig beeinflusst. Dabei ist die
Verträglichkeit der Ursodeoxycholsäure-Therapie selbst in hoher Dosierung
(bis 45mg/kg KG/Tag) und selbst bei Früh- und Neugeborenen und
Kleinkindern bemerkenswert gut.
Chronische intrahepatische Cholestase
Beim Alagille-Syndrom findet man eine Hypoplasie der Gallengänge
bei gleichzeitiger Pulmonalstenose, Gesichtsdysmorphie und weiteren
anlagebedingten Störungen.
Cholestatische Lebererkrankungen
Ursodeoxycholsäure verbessert klinische und biochemische Parameter.
Sowohl der quälende Juckreiz wie auch die Hypercholesterinämie werden
bei den meisten Kindern gemindert. Dabei ist eine frühe Diagnose und
damit ein rechtzeitiger Therapiebeginn wichtig. Außerdem muss die Dosierung
ausreichend hoch (bis zu 45mg/kg KG/Tag – aufgeteilt in mehrere
Gaben) und die Therapie langfristig sein 6 .
Die progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC)
gehen mit einem fortschreitenden Leberschaden einher. Diese angeborenen
Störungen des biliären Transports von Gallensäuren (Typ I=Byler’sche
Krankheit und Typ II=Byler’sches Syndrom) oder von Phospholipiden
(Typ III) manifestieren sich meist in den ersten sechs Lebensmonaten und
sind durch Gelbsucht, Lebervergrößerung und eine schlechte Prognose
charakterisiert. PFIC Typ I und II sind durch normale γ-GT, PFIC Typ III
durch erhöhte γ-GT gekennzeichnet.
61
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholestatische Lebererkrankungen
Der Versuch einer Therapie mit Ursodeoxycholsäure kann bei PFIC Typ III
empfohlen werden. In einer Pilotstudie mit 27 Patienten kam es unter
Ursodeoxycholsäure mit einer initialen Dosis von 15mg/kg KG/Tag zu
einem Nachlassen des Juckreizes. Bei den vier therapierefraktären Fällen
konnte durch eine Dosissteigerung ebenfalls ein Therapieerfolg erreicht
werden 7,49 .
Neben der Besserung klinischer Symptome wurde auch eine Verbesserung
der Leberfunktion festgestellt. Signifikant ist der schnelle Abfall
der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), die ein mitochondriales Enzym
ist und als Parameter von Leberzellnekrosen gilt. Als enzymatischer
Parameter der Cholestase wurde die γ-GT gesenkt. Auch AST und ALT
zeigten eine deutlich abfallende Tendenz 6,49 .
Die sehr seltenen, angeborenen Gallensäure-Synthesestörungen
führen ebenfalls zum Bild einer progressiven familiären intrahepatischen
Cholestase (s.o.). Das Leiden tritt in den ersten sechs Monaten auf und
ist durch Cholestase, Lebervergrößerung, starken Juckreiz, Wachstumsstörung
und Mangel an fettlöslichen Vitaminen gekennzeichnet 8 .
Diese Patienten antworten auf eine Therapie mit Gallensäuren oft mit
einer deutlichen Verbesserung der Cholestasesymptome.
Angeborene Gallengangsatresie
Beim angeborenen Fehlen eines oder mehrerer Gallengänge kommt es
zu einem intrahepatischen Rückstau der Galle. Bei einer vollständigen
Obliteration kann nur die chirurgische Intervention lebensrettend sein.
Ansonsten ist die rechtzeitige und dauerhafte Anwendung von Ursodeoxycholsäure
geeignet, Körpergewicht und Körpergröße bei den meisten
Kindern ansteigen zu lassen. Pruritus sowie Leberschädigung werden
gemindert 8,49 .
62

Cholestatische Lebererkrankung bei zystischer Fibrose
Eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen ist die zystische
Fibrose (Mukoviszidose). Neben einer gestörten Produktion und
erhöhten Viskosität des Sekretes muköser Drüsen im Bronchialsystem
werden hepatobiliäre Komplikationen beobachtet. Im vorstehenden
Kapitel (Seite 59) war bereits auf die günstige Wirkung der Ursodeoxycholsäure
hingewiesen worden. So lassen sich sowohl die biochemischen
Leberparameter sowie die lebermorphologischen Veränderungen
bessern 24,69 , wenn sofort nach Diagnosestellung mit einer hochdosierten
(20-40mg/kg KG/Tag) UDC-Therapie begonnen wird.
Cholestase bei total-parenteraler Ernährung
Cholestatische Lebererkrankungen
Ursodeoxycholsäure kann auch von großem Vorteil für Neugeborene
mit extrem niedrigem Geburtsgewicht bzw. für Frühgeburten sein, die nur
parenteral ernährt werden können. Zu den Komplikationen der parenteralen
Ernährung zählt die Cholestase, die durch UDC günstig beeinflusst
werden kann 6 .
63
Cholestatische
Lebererkrankungen

Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine
Inhalt
65 .................................................................................. Vorbemerkungen
64
67 ....................................................................................... Epidemiologie
67........................................... Risikofaktoren für Cholesteringallensteine
68 .............................. Entstehung von cholesterinhaltigen Gallensteinen
69 ................................................................................. Symptomatologie
70............................................................................ Gallensteindiagnostik
72 ............................................ Therapie cholesterinhaltiger Gallensteine
72 ....... Laparoskopische/offene Cholezystektomie
73 ..... Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)
74.....................................................Orale Litholyse
76........................................................................... Gallenblasenschlamm
76 ......................................................................... Gallenstein-Prophylaxe
77.......................................... Prophylaxe der idiopathischen Pankreatitis
78 ........................................ Praktische Hinweise zur Ursofalk ® -Therapie

Vorbemerkungen
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Das Gallensteinleiden gehört neben den Herz-Kreislauf-Erkrankungen und
dem Diabetes mellitus zu den häufigsten Krankheiten westlicher Industrienationen.
Allein in Deutschland leiden schätzungsweise 12 Millionen
Menschen unter Gallensteinen.
Seit ca. 120 Jahren werden Gallenblasensteine operativ entfernt. In den
letzten zwei Jahrzehnten wird zunehmend die laparoskopische Cholezystektomie
geübt, die heute als Methode der Wahl bei einer Operationsindikation
gilt.
Seit etwa 30 Jahren verfügen wir über Erfahrungen mit der medikamentösen
Auflösung cholesterinhaltiger Gallensteine. Hierfür wurde früher
eine Therapie mit Chenodeoxycholsäure, später in Kombination mit Ursodeoxycholsäure,
angewendet, die heute jedoch durch eine Monotherapie
mit Ursodeoxycholsäure (Ursofalk ® ) ersetzt wurde.
Die seit 1986 eingeführte extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)
zur Zertrümmerung der Gallensteine (in der Regel mit anschließender
medikamentöser Lyse mit UDC) wird heute nur noch in wenigen
Zentren praktiziert.
Für eine chirurgische Therapie des Gallensteinleidens ist die Steinzusammensetzung
ohne Belang. Bei den Gallenblasen-erhaltenden Therapieformen
(orale Lyse mit Ursofalk ® sowie extrakorporale Stoßwellenlithotripsie)
muss vor Beginn der Therapie eine Steintypisierung vorgenommen
werden. Beide Verfahren eignen sich nur zur Behandlung von
Cholesterinsteinen. Diese machen etwa 80 bis 90% aller Gallensteine
aus.
65
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine

Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine
In Abbildung 19 sind die drei typischen menschlichen Gallensteine dargestellt
64 . Der Cholesterinstein hat häufig einen Pigmentkern, ist oftmals
homogen verkalkt oder weist eine Kalkschale auf. Ansonsten besteht er
aus grau-weißen Cholesterinablagerungen. Der reine, nicht verkalkte
Cholesterinstein ist sonographisch, nicht aber in der Röntgenleeraufnahme
darstellbar.
Der schwarze Pigmentstein ist maulbeerartig oder stachelig und schwarz.
Der braune Pigmentstein ist erdig-braun und bröckelig. Beide Steinarten
lassen sich sonographisch wie auch röntgenologisch nachweisen.
66
Typ Zusammensetzung Häufigste Lage Häufigkeit Detektion
Cholesterin- ≥ 50 Gewichts-% Gallenblase 80–90% röntgenstein
Cholesterin aller Steine negativ
Brauner Calcium- Gallengänge Bei 10–20% röntgen-
Pigment- bilirubin nach Eingriffen positiv
stein an den Gallenwegen
Schwarzer Bilirubinpolymere Gallenblase, 10–20%, be- röntgen-
Pigment- Dipyrrole seltener sonders im positiv
stein Mucine Gallengänge höheren
Lebensalter
Abbildung 19
Typen menschlicher Gallensteine

Epidemiologie
In der Bundesrepublik Deutschland sind ca. 10 bis 15% der Menschen
Gallensteinträger. Frauen sind annähernd zweimal häufiger als Männer
betroffen. Mit zunehmendem Alter nimmt die Häufigkeit des Gallensteinleidens
zu. So kann man beispielsweise bei den 60- bis 70-Jährigen
in 30 bis 40% der Fälle Gallensteine nachweisen 65 .
Risikofaktoren für Cholesteringallensteine
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Die Bildung von cholesterinhaltigen Gallensteinen wird durch verschiedene
Rahmenbedingungen gefördert. So kennen wir heute eine Reihe unbeeinflussbarer
und beeinflussbarer Risikofaktoren, welche die Gallensteinbildung
beschleunigen können 1 :
• weibliches Geschlecht sowie Einnahme von Kontrazeptiva
• Alter
• familiäre Häufung
• Adipositas (Body mass-Index größer als 30kg/m 2 ) bei Frauen,
Bauchfettsucht beim Mann
• kalorien- und cholesterinreiche sowie ballaststoffarme Ernährung
• Hypertriglyzeridämie
• schneller Gewichtsverlust (z.B. durch Fasten)
• Einnahme von bestimmten serumcholesterinsenkenden
Pharmaka, wie z.B. Lipidsenker vom Clofibrat-Typ
• Diabetes mellitus
• Hypomotilität der Gallenblase
67
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine

Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine
Entstehung von cholesterinhaltigen Gallensteinen
In den meisten Fällen ist die Pathogenese cholesterinhaltiger Gallensteine
ein multifaktorielles Geschehen. Cholesterinhaltige Gallensteine entwickeln
sich, wenn eine Hypersekretion von Cholesterin in die Galle, eine
schnelle Ausfällung von Cholesterin-Monohydrat-Kristallen und/oder eine
inkomplette Entleerung der Gallenblase zusammentreffen 18 .
Der entscheidende pathogenetische Faktor für die Steinentstehung ist die
Übersättigung der Gallenflüssigkeit mit Cholesterin. Als Co-Faktoren
kommen hinzu:
68
• Erhöhter Anteil von Deoxycholsäure in der Gallenflüssigkeit
• Nukleationsfaktoren (Glykoproteine), wie z.B. Mucine in der
Galle, welche die Bildung von Cholesterinkristallen beschleunigen
• Verminderte Gallenblasenentleerung

Symptomatologie
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Bis zu 80% aller Gallenblasensteine bleiben lebenslang asymptomatisch.
Sie werden beobachtet, bedürfen aber keiner speziellen Therapie.
Das Leitsymptom des symptomatischen Gallensteinleidens ist die Gallenkolik,
die wie folgt charakterisiert ist 65 :
• starker Dauerschmerz über 15 Minuten bis zu 5 Stunden
• Schmerz im Epigastrium und/oder rechten Oberbauch
– gelegentlich mit Ausstrahlung in den Rücken
• Auftreten der Schmerzen meist abends oder in der Nacht
• Rezidive in unregelmäßigen Abständen
Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Blässe oder Schwitzen können die Gallenkolik
begleiten. Koliken, die länger als fünf Stunden andauern, können
Komplikationen signalisieren.
69
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine

Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine
Gallensteindiagnostik
Nach der Anamnese und der körperlichen Untersuchung steht heute bei
Verdacht auf ein Gallensteinleiden die Sonographie ganz im Vordergrund.
Eine Steindifferenzierung ist allerdings mit der Sonographie allgemein
nicht möglich. Steinverkalkungen können nur durch Gallenblasenleeraufnahmen
(Zielaufnahmen) festgestellt werden.
Für die Steindifferenzierung ist die orale Cholezystographie am besten
geeignet. Sie erlaubt die Feststellung des bzw. der Steine, deren Größe
und Lage sowie der Durchgängigkeit des Ductus cysticus.
Vor der eigentlichen Cholezystographie wird zunächst eine Gallenblasenleeraufnahme
durchgeführt. Findet sich ein schattengebender (d.h.
kalkhaltiger) Stein, dann kommt eine medikamentöse Auflösung nicht
in Frage.
Nichtverkalkte Cholesterinsteine sind röntgennegativ. Sie eignen sich
zur medikamentösen Auflösung, wenn sie nicht größer als 1 cm sind.
Junge Pigmentsteine können jedoch ebenfalls radiologisch negativ sein.
Im Gegensatz zu Cholesterinsteinen sedimentieren diese aber in der
Gallenblase und sind nicht schwebend.
Alternativ zur oralen Cholezystographie kann eine Funktions-Sonographie
(Sonographie vor und nach einer Reizmahlzeit, Gallenblasenstimulation)
zur Prüfung der Durchgängigkeit des Ductus cysticus und der Gallenblasenentleerung,
kombiniert mit einer Zielaufnahme (zum Ausschluss
von Steinverkalkungen), durchgeführt werden. Asymptomatische Gallensteine
führen im Regelfall zu keiner Veränderung von Laborwerten.
70

Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Das Diagramm in Abbildung 20 zeigt den Weg von der Diagnose
zur individuellen Therapie bei Oberbauchbeschwerden mit Verdacht
auf Gallensteine 63 .
Anamnese, klinische und Laboruntersuchungen
Konkremente in der Gallenblase
Röntgenaufnahme
Gallensteine
schattengebend (verkalkt)
Operation
Operation
1) Endoskopische retrograde
Cholangiopankreatographie
2) Nach Röntgen (orale / i.v. Galle) am
stehenden Patienten
3) Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie
Kolikartige Oberbauchbeschwerden mit
der Verdachtsdiagnose: Gallensteine
Sonographie der Gallenblase
Gallensteine nicht
schattengebend
Gallenblase nicht darstellbar
oder
Kriterien für Pigmentsteine 2)
oder
Gallenblase nicht
funktionsfähig
oder
mit Steinen prall gefüllt
Orale Lyse
mit Ursofalk ®
Steine max. 1,0 cm
Keine Konkremente in der Gallenblase
Weitere Diagnostik,
– Gallenwege, z.B. ERCP 1)
– evtl. Ösophagus, Magen, Duodenum
Röntgen: orale Galle mit Prüfung
der Gallenblasenfunktion
Altern.: Funktionsszintigraphie
Nichtschattengebende
Cholesterinsteine
ESWL 3) + Lyse
1 Stein 0,5 – 2 cm
Keine Verkleinerung in 6 Monaten
Operation
Abbildung 20
Ablaufdiagramm zur Diagnose und Therapie von Gallenblasensteinen
71
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine

Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine
Therapie cholesterinhaltiger Gallensteine
Die asymptomatische Cholezystolithiasis ist keine Indikation zur Therapie.
Von dieser Regel gibt es einige Ausnahmen wie z.B.:
72
• Vorliegen einer Porzellangallenblase
• Nachweis von Gallenblasensteinen bei gleichzeitigem Vorliegen
eines schnell wachsenden Gallenblasenpolypen
• Asymptomatischer Gallenblasenstein über 3 cm Durchmesser
In den vorgenannten Fällen ist die Cholezystektomie indiziert.
Für die symptomatische Cholezystolithiasis gibt es folgende
Behandlungsmöglichkeiten:
• Die laparoskopische oder offene Cholezystektomie
• extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)
• orale Litholyse
Laparoskopische /offene Cholezystektomie
Anhaltende Koliken sowie Komplikationen wie Cholezystitis, Gallenblasenempyem
oder sogar Perforation sind klassische Indikationen
für eine operative Intervention.
Seit 1985 existiert neben der offenen die laparaskopische Cholezystektomie.
Die laparoskopische Cholezystektomie stellt heute das
Standardverfahren dar.

Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Bei unkomplizierten Solitärsteinen mit einem maximalen Durchmesser
von 2 cm in einer sich gut kontrahierenden Gallenblase kann die extrakorporale
Stoßwellenlithotripsie (ESWL) durchgeführt werden.
Bei der ESWL werden Stoßwellen durch elektrohydraulische Funkenentladung,
piezoelektrisch oder elektromagnetisch erzeugt und auf den
Gallenstein fokussiert. Durch Freisetzung von Druck- und Zugkräften
wird der Stein zertrümmert (siehe Abbildung 21) 64 .
Nach ESWL in der Gallenblase verbliebene Steintrümmer werden anschließend
durch orale Litholyse mit Ursodeoxycholsäure nachbehandelt.
Je kleiner die Bruchstücke sind, umso besser ist das Therapieergebnis.
Leber
Gallenstein
im Stoßwellenfokus
Wasserkissen
Reflektor
Unterwasserfunkenentladung
Abbildung 21
Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL)
Lunge
73
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine

Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine
Orale Litholyse
Für eine orale Litholyse mit Ursodeoxycholsäure (Ursofalk ® ) kommen
Patienten mit röntgennegativen Cholesterinsteinen in einer gut
kontrahierenden Gallenblase in Betracht. Der Steindurchmesser sollte
im Regelfall kleiner als 1,0 cm sein.
Die orale Gabe von Ursodeoxycholsäure führt im optimalen Fall bei maximal
70 bis 80% der Patienten mit gut diagnostizierten kleinen Cholesterin-Gallenblasensteinen
innerhalb von 6 bis 12 Monaten zur Steinfreiheit.
Generell müssen folgende Voraussetzungen für die orale Litholyse beachtet
werden:
• Es müssen „reine“ Cholesteringallensteine vorhanden sein
(d.h. sie dürfen in der Leeraufnahme des Röntgenbildes
keine Schatten bilden).
• Die Steingröße sollte 10 mm nicht überschreiten.
• Die Gallenblase muss voll funktionstüchtig sein.
• Die Gallenblase sollte nur etwa zur Hälfte mit Steinen gefüllt sein.
• Der Ductus cysticus muss durchgängig sein.
Als Ausschlusskriterien gelten häufige Koliken, Komplikationen des Gallensteinleidens,
Porzellangallenblase, Leberzirrhose, Diarrhöen, Ileumresektion
und Schwangerschaft.
Der Erfolg der Therapie hängt von einer guten Patienten-Compliance ab.
Das Medikament muss regelmäßig eingenommen werden. Außerdem
sollte bei Übergewicht eine Gewichtsnormalisierung angestrebt werden.
74

Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Nach erfolgreicher Gallensteinauflösung können über einen Zeitraum von
5 Jahren Rezidive auftreten mit einer Rezidivrate von ca. 50%. Rezidive
sind Zeichen einer fortbestehenden Stoffwechselstörung nach Absetzen
der Medikation mit der Folge einer Cholesterin-überladenen Galle.
Bei Vorliegen von Gallengangssteinen stellt die Papillotomie und die
endoskopische Steinextraktion die Therapie der Wahl dar.
Bei Patienten mit wiederholter Rezidivsteinbildung in den Gallengängen
kann Ursodeoxycholsäure auch zur Verhinderung neuer Choledochuskonkremente
eingesetzt werden 105 .
75
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine

Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine
Gallenblasenschlamm
Sonographisch nachweisbarer Gallenblasenschlamm besteht aus Cholesterinkristallen,
Calciumbilirubinat und Mucus. Er kann sich bei Patienten
mit total-parenteraler Ernährung oder während einer Reduktionsdiät bzw.
Fastenperiode in der Gallenblase ansammeln.
Dieser Schlamm („sludge“) wird meist nach einer normalen Mahlzeit
durch die Kontraktionen der Gallenblase ausgeschwemmt. Andererseits
entwickeln sich aus dem Schlamm aber auch Cholesterin-Mikrosteine,
die wiederum zu regelrechten Gallensteinen heranwachsen können.
Ursodeoxycholsäure löst diesen Gallenblasenschlamm zuverlässig auf.
Gallenstein-Prophylaxe
Stark übergewichtige Patienten haben ein hohes Gallenstein-Risiko, wenn
sie nach einer Magen-Bypass-Operation schnell an Gewicht verlieren. In
einer Studie an 233 Operierten entwickelten 32% Gallensteine unter einer
Placebo-Therapie. Dagegen war bei Ursodeoxycholsäure-Behandelten die
Gallensteinbildung ungleich viel geringer: 13%, 2% bzw. 6% unter einer
Gabe von 300mg, 600mg bzw. 1.200mg Ursodeoxycholsäure/Tag 104 .
Ebenso zuverlässig verhinderte die prophylaktische Gabe von Ursodeoxycholsäure
(600mg/Tag) die Bildung von Gallensteinen bei Patienten unter
mehrwöchiger Reduktionsdiät wegen morbider Adipositas 96 .
76

Prophylaxe der idiopathischen Pankreatitis
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Die akute Pankreatitis wird in 50% der Fälle durch eine Erkrankung des
Gallengangsystems ausgelöst. Möglicherweise ist die Passage von Gallensteinen
oder auch nur von Cholesterinmikrokristallen für einen Krankheitsschub
verantwortlich. Im letzteren Fall wird das Geschehen wegen
des fehlenden Nachweises von Steinen oft als „idiopathische Pankreatitis“
diagnostiziert.
Jahrelange Ursodeoxycholsäure-Therapie verhinderte bei 75% der Fälle
einer rezidivierenden idiopathischen Pankreatitis das Auftreten neuer
Schübe 107 .
77
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine

Cholezystolithiasis /Cholesteringallensteine
Praktische Hinweise zur Ursofalk ® -Therapie
Die Tabelle auf der folgenden Seite zeigt die Dosierungsempfehlungen
für Ursofalk ® Kapseln und Ursofalk ® Suspension zur Auflösung von
Cholesterin-Gallensteinen in Abhängigkeit vom Körpergewicht.
Die Anwendung von Ursofalk ® zur Gallensteinauflösung kann in einer
einmal täglichen Dosierung, am besten zur Nacht, erfolgen. Allerdings
sollten nicht mehr als 750mg UDC in einer Einzeldosierung eingenommen
werden, da sich die Resorption aus dem Darm durch Eigeninhibition
mit steigender Dosierung vermindert 113 . Die einmal tägliche Gabe hat
im Hinblick auf die Langzeittherapie Vorteile: Erfolgreiche Behandlungsergebnisse
können nur mit einer entsprechend guten Patienten-Compliance
erzielt werden.
78

Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine
Die Anwendung von Ursofalk ® zur Nacht macht darüber hinaus Sinn:
Der Sättigungsgrad der Galle an Cholesterin steigt physiologischerweise
in der Nacht an, was durch UDC verhindert werden kann.
Praktische Hinweise zur Gallensteinauflösung
mit Ursofalk ®
Körper- Dosierung Dosis-Bereich
gewicht (kg) pro Tag mg/Tag (mg/kg KGxTag)
Ursofalk ® Kapseln (à 250 mg Ursodeoxycholsäure)
≤ 60 2 Hartkapseln 500 – 8,3
≤ 80 3 Hartkapseln 750 12,3 – 9,4
≤ 100 4 Hartkapseln 1000 12,3 – 10,0
> 100 5 Hartkapseln 1250 12,4 –
Ursofalk ® Suspension (5ml entspr. 250mg Ursodeoxycholsäure)
5– 7 1 /4 Messlöffel 62,5 15,6 – 8,9
8–12 1 /2 Messlöffel 125 15,6 – 10,4
13 – 18 3 /4 Messlöffel 187,5 14,4 – 10,4
( 1 /4 + 1 /2)
19 – 25 1 Messlöffel 250 13,2 – 10,0
26 – 35 1 1 /2 Messlöffel 375 14,4 – 10,7
36 – 50 2 Messlöffel 500 13,9 – 10,0
51 – 65 2 1 /2 Messlöffel 625 12,5 – 9,6
66 – 80 3 Messlöffel 750 11,3 – 9,4
81 –100 4 Messlöffel 1000 12,3 – 10,0
>100 5 Messlöffel 1250 12,4 –
79
Cholezystolithiasis/Cholesteringallensteine

Refluxgastritis
Inhalt
81....................................................................................... Refluxgastritis
80

Refluxgastritis
Bei den chronischen Gastritiden kennen wir neben der Autoimmungastritis
und der bakteriellen Gastritis die chemisch-toxische Gastritis.
Histologisch wird ein Schleimhautödem bei nur geringer Infiltration
von Lymphozyten oder Plasmazellen gefunden. Die Korpusdrüsen sind
atrophiert. Die Säure- und Pepsinsekretion ist herabgesetzt.
Als Ursache der chemisch-toxischen Gastritis wird u.a. ein verstärkter
duodenogastraler Reflux verantwortlich gemacht. Die Verweildauer von
Galle, Pankreas- und Dünndarmsekret ist verlängert.
Bei der chemisch-toxischen Gastritis liegt eine primäre oder postoperative
Motilitätsstörung im gastroduodenalen Übergang vor. Primäre Motilitätsstörungen
sind z.B. ein mangelhafter Pylorusverschluss oder eine
retrograde Peristaltik. Sekundäre Motilitätsstörungen treten nach Magenoperationen
(Billroth I oder II) aber auch nach Cholezystektomie auf.
Das Refluat kann postprandial oder nachts im Liegen den Ösophagus
erreichen. Entsprechend klagen die Patienten über Refluxbeschwerden
und/oder galliges Erbrechen.
Die Galle sowie das Pankreas- und Dünndarmsekret sind alkalisch.
Zur Behandlung der Gallenrefluxgastritis wird 1 x täglich 1 Hartkapsel
Ursofalk ® (250mg Ursodeoxycholsäure) empfohlen.
Unter einer Behandlung mit Ursodeoxycholsäure reichert sich diese
im Refluat-Magensaft an. Es kommt zu einer Abnahme der Symptome
wie galliges Aufstoßen, Oberbauchschmerzen und galliges Erbrechen.
Frühere Untersuchungen mit einer Dosierung von 300mg Ursodeoxycholsäure/Tag
zeigten eine signifikante Besserung der Symptome bei der
Refluxgastritis. Eine deutlich höhere Erfolgsrate mit Reduktion oder vollständigem
Verschwinden der Symptome innerhalb von zwei Monaten
wurde dagegen mit einer täglichen Verabreichung von 2x250mg Ursodeoxycholsäure
erzielt 111 . Diese überzeugende Wirksamkeit von Ursodeoxycholsäure
kann auf die Veränderung des Gallensäurepools im
Refluat zugunsten der nichttoxischen Ursodeoxycholsäure zurückgeführt
werden.
81
Refluxgastritis
Refluxgastritis

Weitere Einsatzgebiete
Inhalt
83............................ Weitere Einsatzgebiete in der klinischen Erprobung
82
83 ..................................................... Prävention des Kolonkarzinoms
83....................................................................... Lebertransplantation
84........................................... Graft-versus-Host-Krankheit der Leber
85 ........................................................................ Herztransplantation
85................................ Prävention Chemotherapie-bedingter Diarrhö
86 ......................................................... Gallengangs-Stent-Okklusion
86 .................................. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
87........................................................... Immunmodulation bei AIDS
87 .................................................................... Hypercholesterinämie

Weitere Einsatzgebiete in der klinischen Erprobung
Ursodeoxycholsäure wird seit mehr als 35 Jahren therapeutisch angewendet.
Zunächst wurde es zur Litholyse, dann zur Behandlung sehr
unterschiedlicher cholestatischer Lebererkrankungen eingesetzt. Es
scheint, als wäre das Potenzial der Ursodeoxycholsäure noch längst
nicht ausgeschöpft. Jahr für Jahr kommen neue interessante Publikationen
zu „erwünschten Nebenwirkungen“ zutage. In den folgenden
Absätzen wird auf einige neue Aspekte zur Wirkungsweise der Ursodeoxycholsäure
hingewiesen:
Prävention des Kolonkarzinoms
Seit längerem wird diskutiert, inwieweit die sekundären Gallensäuren
Deoxycholsäure und Lithocholsäure an der Entstehung von Kolontumoren
beteiligt sind. Für die Ursodeoxycholsäure gibt es dagegen eine Reihe
von tierexperimentellen Untersuchungen, die auf eine antineoplastische
Wirkung von UDC im Kolon hinweisen 22,31,32 .
Bisher sind zwei Publikationen erschienen, in denen gezeigt werden
konnte, dass UDC zu einer niedrigeren Prävalenz von Kolonneoplasien bei
Patienten mit Colitis ulcerosa und einer primär sklerosierenden
Cholangitis führt 110, 78a .
Bei Patienten, die aufgrund einer PBC mit UDC behandelt wurden,
traten nach Abtragung kolorektaler Adenome signifikant weniger neue
Adenome auf als in einer unbehandelten Kontrollgruppe 95a .
Lebertransplantation
Postoperative Behandlung mit Ursodeoxycholsäure (UDC) steigert den
Gallenfluss nach Lebertransplantation und verändert die Gallenflüssigkeit
qualitativ zugunsten eines höheren Ursodeoxycholsäure-Anteils. Außerdem
wird die ALT als Parameter für eine sich bessernde Leberfunktion
günstig beeinflusst 97 .
Weitere Einsatzgebiete
83
Weitere
Einsatzgebiete

Weitere Einsatzgebiete
Darüber hinaus scheint es sinnvoll zu sein, Ursodeoxycholsäure als adjuvante
Therapie bei einer Immunsuppression mit Cyclosporin nach Lebertransplantation
zu nutzen: In einigen Studien wurde die Patientenzahl mit
wiederholten Abstoßungskrisen ebenso reduziert, wie die Inzidenz bakterieller
Infektionen. Dies wirkt sich auch in einer kürzeren Krankenhausverweildauer
aus 9,36 .
Dies konnte jedoch nicht in allen Studien bestätigt werden.
Weiterhin scheint UDC wahrscheinlich einem durch Cyclosporin bedingten
verminderten Gallenfluss und die Ausbildung einer möglichen
Cholestase entgegen zu wirken 35 .
In Tierexperimenten an Schweine-Lebern konnte gezeigt werden, dass
UDC darüber hinaus ischämisch-bedingte Reperfusionsschäden der Leber
verhindern kann und auch eine Protektion des Gallengangsepithels bewirkt
41, 42 .
Graft-versus-Host-Krankheit der Leber
Nach allogener Stammzell- oder Knochenmarkstransplantation wird als
schwerwiegende Komplikation die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD)
gefürchtet. Als eines der wichtigsten klinischen Symptome tritt eine
schwere Leberfunktionsstörung mit erhöhten Leberenzym- und Bilirubinwerten
(vergleichbar einer Virushepatitis) auf.
Die GvHD-Prophylaxe und Therapie besteht in einer Gabe von Cyclosporin
A in Kombination mit Methotrexat und/oder Kortikosteroiden.
Als zusätzliches leberspezifisches Medikament wird die nicht-toxische
hydrophile Ursodeoxycholsäure eingesetzt. Innerhalb von 6 bis 12 Wochen
kann durch den choleretischen Effekt und die Verdrängung toxischer
Gallensäuren aus dem Gallensäurepool eine statistisch signifikante Reduktion
der Cholestase sowie der erhöhten Transaminasenwerte erzielt
werden 30 .
84

Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass die bei der GvHD
erhöhten Entzündungsmediatoren, wie z.B. TNF-α, durch UDC deutlich
gehemmt bzw. erniedrigt werden 55 .
Herztransplantation
Wegen des in vitro und in vivo nachgewiesenen immunmodulatorischen
Effektes wurde Ursodeoxycholsäure auch in den ersten 6 Monaten nach
einer Herztransplantation eingesetzt. Unter der Therapie mit Ursodeoxycholsäure
fand sich eine signifikante Verminderung akuter Abstoßungsreaktionen
im Vergleich zu einer Placebogruppe 5 .
Zuvor haben tierexperimentelle Untersuchungen bei Ratten gezeigt,
dass UDC die akuten Abstoßungsreaktionen bei Herztransplantationen
unterbinden kann 77 .
Darüber hinaus konnte an Ratten-Herzen gezeigt werden, dass UDC die
durch Reperfusion bedingte ischämische Myokard-Schädigung verhindern
kann 58 .
Prävention Chemotherapie-bedingter Diarrhö
Bei der palliativen Chemotherapie des fortgeschrittenen kolorektalen
Karzinoms wird u.a. Irinotecan eingesetzt. Unter dieser Behandlung können
starke Diarrhöen auftreten. Wurde Irinotecan mit Ursodeoxycholsäure
kombiniert, ließ sich das Ausmaß der Diarrhöen bessern 109 .
Weitere Einsatzgebiete
85
Weitere
Einsatzgebiete

Weitere Einsatzgebiete
Gallengangs-Stent-Okklusion
Bei inoperablen Tumoren des Pankreas oder des Gallengangssystems
hat sich die endoskopische Einlage von Gallengangs-Stents als palliatives
Behandlungsverfahren bewährt. Mit diesem Verfahren kommen überwiegend
Polyäthylen-Stents zur Anwendung. Durch aus dem Darm aszendierende
Bakterien kann ein zum Verschluss des Stents führender Mechanismus
in Gang gesetzt werden.
Bei Untersuchungen zur Prophylaxe des biliären Stentverschlusses durch
Ursodeoxycholsäure und dem Antibiotikum Norfloxacin trat ein Verschluss
sehr viel später auf, als bei nichtbehandelten Patienten 10 . Dies konnte
jedoch in einer anderen Studie nicht bestätigt werden 29 .
Hier bedarf es weiterer Studien mit größeren Patientenkollektiven, um
die Frage der prophylaktischen Wirkung der Ursodeoxycholsäure beim
biliären Stentverschluss endgültig zu klären, wobei möglicherweise auch
die Stent-Typen und deren Durchmesser sowie die unterschiedlichen
Materialien eine entscheidende Rolle spielen.
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Im Tiermodell einer TNBS oder Indometacin-induzierten chronisch entzündlichen
Darmerkrankung kommt es unter der Anwendung von Ursodeoxycholsäure
zu einer Entzündungshemmung im Darm. Inwieweit die
Befunde bei der experimentell ausgelösten Colitis auf chronisch entzündliche
Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn übertragbar
sind, bedarf weiterführender Untersuchungen am Menschen 52 .
Die antiinflammatorische Wirkung der UDC beruht einerseits möglicherweise
auf einer Hemmung der Mastzell-Sekretion als auch auf der Hemmung
der bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen involvierten
Entzündungsmediatoren 47,87,92,114 .
86

Immunmodulation bei AIDS
Es gibt Hinweise auf eine günstige Beeinflussung der AIDS-assoziierten
Cholangiopathie durch Ursodeoxycholsäure. So wurde eine subjektive
Besserung der Beschwerden wie auch der Laborparameter beschrieben
19 .
Als Zeichen einer günstigen Immunmodulation bei HIV-infizierten durch
Ursodeoxycholsäure kann der zwei- bis dreifache Anstieg der stark erniedrigten
Lymphozytenzahl bei leichtem Anstieg der CD4-Zellen angesehen
werden 54 .
Hypercholesterinämie
Die Serum-Cholesterin-senkende Wirkung der Ursodeoxycholsäure bei
Patienten mit primär biliärer Zirrhose ist seit längerem bekannt 83 .
Eine leichte, jedoch signifikante Senkung des Gesamt-Serum-Cholesterins
unter der UDC-Therapie konnte auch bei Patienten mit primärer
Hypercholesterinämie beobachtet werden, wenngleich jedoch keine
signifikanten Änderungen der Einzelparameter HDL-, LDL- und VLDL-
Cholesterin gefunden wurden 23 .
Leichte, jedoch nicht signifikante Senkungen des Gesamt-Serum-Cholesterins
sowie des LDL-Cholesterins wurden auch bei hypercholesterinämischen
Patienten unter der UDC-Gallenstein-Therapie beobachtet 91 .
Weitere Einsatzgebiete
87
Weitere
Einsatzgebiete

Ursodeoxycholsäure wird häufig bei Patienten
mit z.T. sehr unterschiedlichen Lebererkrankungen
eingesetzt. Während einer solchen
Therapie wird in vielen Fällen eine deutliche
Verbesserung der biochemischen Leberparameter,
der Leberhistologie und natürlich des
subjektiven Wohlbefindens beobachtet. Dies
hat sowohl bei Patienten wie auch beim behandelnden
Arzt Zufriedenheit zur Folge.
Ursodeoxycholsäure führt über zahlreiche
und unterschiedliche Mechanismen zu seinen
positiven Effekten. Aufgrund der äußerst geringen
Nebenwirkungen von Ursodeoxycholsäure
kommt dieser Gallensäure bei Patienten
mit chronischen Lebererkrankungen besondere
Bedeutung zu.
89
Schlusswort

Informationen für Arzt und Patient
Inhalt
91 ................................................... Patientenservice/Selbsthilfegruppen
100 ................................................... Literatur für den Arzt und Apotheker
104 ................................................................... Literatur für den Patienten
105........... Basisinformation Ursofalk ® Kapseln und Ursofalk ® Suspension
106.................................. Basisinformation Budenofalk ® 3mg Hartkapseln
107 .......................... Basisinformation Azafalk ® 25mg/50mg Filmtabletten
108............................................................................... Literaturverzeichnis
121 ...................................................................... Weiterführende Literatur
90

Patientenservice
Selbsthilfegruppen
• Deutsche Leberhilfe e.V.
• PBC-Aktiven-Gruppe
• Selbsthilfe Lebertransplantierter Deutschland e.V.
• Leber-Liga zur Förderung und Unterstützung chronisch
Lebererkrankter e.V.
• Arbeitskreis PSC der DCCV e.V.
• Verein leberkrankes Kind e.V.
• Verein Cholestase-Erkrankter e.V.
• Morbus Wilson e.V.
• Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V.
• Bundesverband der Organtransplantierten (BDO) e.V.
• Berliner Leberring e.V.
• Deutsches Hepatitis C Forum e.V.
• Forum Leberdialyse e.V.
Patientenservice
91
Selbsthilfegruppen
Informationen
für Arzt
und Patient

Patientenservice
Deutsche
Leberhilfe
e.V.
Deutsche Leberhilfe e.V.
Über 100 Lebererkrankungen verschiedener Ursachen sind bisher bekannt.
Allein in Deutschland leiden rund 3 Millionen Menschen an einer
dieser meist chronischen Krankheiten. In der Öffentlichkeit ist vor allem
die alkoholbedingte Leberzirrhose bekannt.
Diskriminierung, krankheitsbedingte Probleme in der Familie und am
Arbeitsplatz erfahren auch viele Hepatitis-Erkrankte, Patienten mit angeborenen
oder erworbenen Stoffwechselstörungen oder Gallen-Leber-
Erkrankte sowie durch verschiedene Ursachen Lebergeschädigte (toxischer
Leberschaden).
Die Deutsche Leberhilfe e.V. arbeitet eng mit anderen Selbsthilfe-Organisationen,
mit Hepatologen und führenden Therapeuten zusammen und
bietet aktive Unterstützung zum Aufbau regionaler Patienten-Selbsthilfegruppen
an.
Ein umfangreiches Angebot an Patienten-Broschüren liegt vor.
Bitte informieren Sie sich direkt bei der Deutschen Leberhilfe e.V.
Verbandszeitschrift: „Lebenszeichen“
Deutsche Leberhilfe e.V.
Luxemburger Straße 150
50937 Köln
Tel.: 0221/2829980
Fax: 0221/2829981
E-Mail: info@leberhilfe.org
Homepage: www.leberhilfe.org
92

PBC-Aktiven-Gruppe
Initiiert von der Deutschen Leberhilfe e.V. und unterstützt von der Falk
Foundation e.V. hat sich als erste Patientenorganisation zur primär biliären
Zirrhose die „PBC-Aktiven-Gruppe“ gegründet. Die Patientenorganisation
will für mehr Aufklärung zum Krankheitsbild der PBC und für eine bessere
Information der Betroffenen sorgen, die sich auch untereinander wertvolle
Hilfestellungen leisten können. Geplant ist, einen regelmäßigen Newsletter
für die Mitglieder herauszugeben sowie spezielle Arzt-Patienten-
Seminare zu organisieren. Die Gruppenmitglieder wollen anderen Betroffenen
ferner behilflich sein, durch gezielte Recherchen Spezialisten auf
regionaler Ebene zu ermitteln, damit Erkrankte tatsächlich eine optimale
Diagnostik und Therapie durch versierte Fachärzte erfahren können und
eine flächendeckende Versorgung sichergestellt werden kann.
PBC-Aktiven-Gruppe, Deutsche Leberhilfe e.V.
Luxemburger Str. 150
50937 Köln
Tel.: 0221/2829980
Fax: 0221/2829982
E-Mail: info@leberhilfe.org
Homepage: www.leberhilfe.org
Patientenservice
93
PBC-Aktiven-
Gruppe
Informationen
für Arzt
und Patient

Patientenservice
Selbsthilfe
Lebertransplantierter
Deutschland
e.V.
Selbsthilfe Lebertransplantierter Deutschland e.V.
Anlaufstelle für Betroffene
Die Lebertransplantation ist in den letzten Jahren dank intensiver Forschung
und Entwicklung eine immer häufiger eingesetzte Operationsmöglichkeit,
die mit zunehmendem Erfolg bei angeborener, chronischer,
tumorbedingter, viröser oder akuter Lebererkrankung angewendet wird.
Oft kann mit diesem Eingriff das Leben des Patienten gerettet werden.
Vor und nach der Operation tritt für Betroffene und deren Angehörige eine
Vielzahl von Fragen und Problemen auf. Um deren Beantwortung und
Bewältigung kümmert sich die bundesweit vertretene „Selbsthilfegruppe
Lebertransplantierter Deutschland e.V.“ (gegründet 1993) in enger Zusammenarbeit
mit den Transplantationszentren und mit medizinischen,
sozialen und seelsorgerischen Fachbeiräten. Die Selbsthilfegruppe bietet
Patienten vor und nach der Operation Gespräche an – auch im Krankenhaus.
Kontakte zu Betroffenen mit gleicher Grunderkrankung werden
vermittelt, der Erfahrungsaustausch mit Angehörigen und Betroffenen
in den örtlichen Kontaktgruppen und bei Treffen der Regionalgruppen
gefördert. Der Verein engagiert sich bei der Aufklärung zur Organspende.
Zweimal jährlich erscheint die Zeitschrift „LEBENSLINIEN“.
Ein Informationsdienst mit medizinischen und anderen Patienteninformationen
wird angeboten.
Selbsthilfe Lebertransplantierter Deutschland e.V.
Vorsitzende: Jutta Riemer
Karlsbader Ring 28
68782 Brühl
Tel.: 06202/702613
Fax: 06202/702614
E-Mail: info@lebertransplantation.de
Homepage: www.lebertransplantation.de
94

Leber-Liga zur Förderung und Unterstützung
chronisch Lebererkrankter e.V.
Durch die Leber-Liga erfolgt die sachgerechte Beratung und Betreuung
sowie Unterstützung von Personen (Kinder und Erwachsene) mit akuten
oder chronischen Erkrankungen der Leber und eventuell auch der Gallenwege.
Dazu gehören vor allem Patienten,
- die aufgrund schwerer Lebererkrankungen zusätzlich an Pfortaderhochdruck
mit Blutung aus Speiseröhrenkrampfadern und/oder Bauchwassersucht
leiden,
- bei denen wegen akutem oder chronischem Leberversagen eine Leberverpflanzung
erwogen wird,
- die von einer primär biliären Leberzirrhose (PBC) betroffen sind,
- die an einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) erkrankt sind.
Es können verschiedene Informationsmaterialien angefordert werden.
Leber-Liga zur Förderung und Unterstützung
chronisch Lebererkrankter e.V.
Dr. Helmut Blum
Bertha-von-Suttner-Straße 30
40595 Düsseldorf
Tel.: 0211/706426
Fax: 0211/7005702
Homepage: www.leber-liga.de
Patientenservice
95
Leber-Liga
e.V.
Informationen
für Arzt
und Patient

Patientenservice
Arbeitskreis
PSC der
DCCV e.V.
Verein
leberkrankes
Kind e.V.
Arbeitskreis primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
der DCCV e.V./Deutsche Morbus Crohn und
Colitis ulcerosa Vereinigung
Kontakt- und Selbsthilfeangebot für Betroffene. Der Arbeitskreis organisiert
jährlich ein überregionales Bundestreffen sowie verschiedene Arzt-
Patienten-Seminare und Workshops. Außerdem gibt er eine Patientenbroschüre
und einen mehrmals im Jahr erscheinenden PSC-Newsletter
heraus.
AK PSC der DCCV e.V.
Paracelsusstraße 15
51375 Leverkusen
Tel.: 0214/87608-0
Fax: 0214/87608-88
E-Mail: psc@dccv.de
Homepage: www.dccv.de/psc/
Verein leberkrankes Kind e.V.
Der Verein leberkrankes Kind e.V. ist eine Elternorganisation zur
Betreuung und Förderung leberkranker und transplantierter Kinder.
Verein leberkrankes Kind e.V.
Reiner Pilz
Weimarer Str. 3
34379 Calden
Tel.: 05609/8090219
Fax: 05609/804614
E-Mail: pilz-calden@t-online.de
Homepage: www.leberkrankes-kind.de
96

Verein Cholestase-Erkrankter e.V.
Verein Cholestase-Erkrankter e.V.
Elternselbsthilfegruppe für Kinder und Jugendliche
Christine Wilke-Zech (Vorsitzende)
Kirschweg 16
67346 Speyer
Tel.: 06232/61062
E-Mail: chriwize@t-online.de
Homepage: www.cholestase-verein.de
Morbus Wilson e.V.
Der gemeinnützige Verein Morbus Wilson e.V. ist ein Zusammenschluss
Erkrankter, Angehöriger und Wissenschaftler. Beratung und Information
Betroffener, Aufklärung der Öffentlichkeit, Fortbildungsveranstaltungen
sowie Unterstützung der Forschung sind Aufgaben dieser Selbsthilfeorganisation.
Morbus Wilson e.V.
Beate Rasp
Meraner Straße 17
83024 Rosenheim
Tel.: 08031/249230
Fax: 08031/43876
E-Mail: morbus.wilson@t-online.de
Homepage: www.morbus-wilson.de
Patientenservice
97
Verein
Cholestase-
Erkrankter
e.V.
Morbus
Wilson e.V.
Informationen
für Arzt
und Patient

Informationen für Arzt und Patient
Hämochromatose-
Vereinigung
Deutschland
e.V.
BDO e.V.
Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V.
Die primäre Hämochromatose ist eine autosomal vererbte Erkrankung
des Eisenstoffwechsels und führt über eine vermehrte Eisenresorption
zur Eisenspeicherung und Schädigung von verschiedenen Organen. Die
Bestimmung von Eisen und Ferritin im Serum ergeben die Verdachtsdiagnose,
die durch eine Messung der typischerweise stark erhöhten
Leber-Eisenkonzentration bei einer Leberbiopsie oder einer nichtinvasiven
Methode gesichert werden kann. Unbehandelt führt die Hämochromatose
zu irreversiblen Organschäden.
Ziel der Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V. ist die Sensibilisierung
der Öffentlichkeit und der Ärzte, der Erfahrungsaustausch untereinander
und die Präventionsarbeit.
Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V.
Ulitzkastraße 23 · 51064 Köln
Tel.: 0221/814631, 02203/696531
Fax: 0221/884998
E-Mail: info@haemochromatose.org
Homepage: www.haemochromatose.org
Bundesverband der Organtransplantierten (BDO) e.V.
Betreuung und Beratung von Patienten, die auf eine Organtransplantation
warten oder bereits transplantiert sind.
Regelmäßige Information über die „BDO-Blätter“.
BDO e.V.
Paul-Rücker-Str. 22
47059 Duisburg
Tel.: 0203/442010
Fax: 0203/442127
E-Mail: geschaeftsstelle@bdo-ev.de
Homepage: www.bdo-ev.de
98

Berliner Leberring e.V.
Berliner Leberring e.V.
Charité Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30
(Eingang Klingsorstr. 95a)
Haus III, Raum 119
12203 Berlin E-Mail: kontakt@berliner-leberring.de
Tel./Fax: 030/84452140 Homepage: www.berliner-leberring.de
Deutsches Hepatitis C Forum e.V.
Das Forum gibt u.a. Patiententipps und Therapiehinweise zu Hepatitis C
heraus, berät Betroffene und deren Angehörige.
Deutsches Hepatitis C Forum e.V.
Postfach 1123 · 34312 Espenau
Tel.: 0700/43736786 E-Mail: beratung@hepatitis-c.de
Fax: 0561/3086596 Homepage: www.hepatitis-c.de
Forum Leberdialyse (FLD) e.V.
Informationen für Arzt und Patient
Das Forum informiert Patienten und Angehörige, aber auch Ärzte und Vertreter
von Krankenkassen aktuell über die Leberdialyse. Der Aufgabenbereich
umfasst das persönliche Gespräch, Telefonberatungen, Versand von
Informationsmappen oder auch die Durchführung von Patientenseminaren.
Forum Leberdialyse (FLD) e.V.
Universität Rostock
Klinik für Innere Medizin
Forschungsdialyse - Haus 2
Ernst-Heydemann-Str. 6
18055 Rostock
Tel.: 03 81/494-73 54 E-Mail: fld@forum-leberdialyse.de
Fax: 03 81/494-73 57 Homepage: www.forum-leberdialyse.de
99
Berliner
Leberring
e.V.
Deutsches
Hepatitis C
Forum e.V.
Forum
Leberdialyse
(FLD) e.V
Informationen
für Arzt
und Patient

Literatur für den Arzt und Apotheker
Therapie –
Broschüren
Literatur für den Arzt und Apotheker
Ursofalk ® / Cholofalk ®
Primär biliäre Zirrhose
Dyspeptische Beschwerden
Cholesterin-Gallensteine
(216 Seiten)
Aktualisierte Auflage 2005
Azafalk ® 25mg/50mg
Immunsuppressivum
(144 Seiten)
Falkamin ® Pellets
Die hepatische Enzephalopathie als Komplikation
der Leberzirrhose
(48 Seiten)
Zink und Zinkmangel
Substitutionstherapie mit Zinkamin-Falk ®
Wirkstoff Zink-Histidin
(24 Seiten)
Overlapsyndrome
Atypische Manifestationen der Autoimmunhepatitis
Autor: U.Leuschner
(50 Seiten)
Aktualisierte Auflage 2005
Nichtalkoholische Fettleberhepatitis
(Nonalcoholic Steatohepatitis – NASH)
Autor: U.Leuschner
(32 Seiten)
Immunsuppressive Therapie mit Azathioprin
bei chronischen Lebererkrankungen
Autor: U.Leuschner
(50 Seiten)
Aktualisierte Auflage 2005
Diagnostik und Therapie chronischer Leber- und
Gallenwegserkrankungen
Autor: J.Rasenack
(48 Seiten)
100
U1
Az1
F1
Z2
U5
U7
Az4
U6

Cholestatische Lebererkrankungen
Fragen aus der ärztlichen Praxis
Autor: U.Leuschner
(40 Seiten)
Hepatische Enzephalopathie – Fragen aus der Praxis
Autoren: K.Grüngreiff und G.Oehler
(60 Seiten)
Diagnostik- und Therapieleitfaden bei Gallensteinerkrankungen
Autor: U.Leuschner
(20 Seiten)
Patiententagebuch
Lebererkrankungen
Ratgeber für Patienten mit
chronischen Lebererkrankungen
Autoren: K.Grüngreiff und D.Hüppe
(61 Seiten)
Zink und Leber
Autor: K.Grüngreiff
(51 Seiten)
Aktualisierte Auflage 2005
Literatur für den Arzt und Apotheker
U8
F2
U9
U83
Z3
101
Informationen
für Arzt
und Patient

Literatur für den Arzt und Apotheker
Poster
Für Versand und Verpackung der Poster erheben wir eine
Schutzgebühr von € 5,–/Bestellung.
Pathways of Metabolism in Liver
Autoren: A.W.Holldorf, U.Krahl-Mateblowski, M.Mateblowski, S.Wüthrich
Originalgröße: 75 x150cm (9.Auflage 1992)
Nur in englischer Sprache
Schema der Stoffwechselwege der Leber mit chemischen Strukturformeln
der wichtigsten Substanzen. Die einzelnen Stoffwechsel-Domänen sind
verschiedenen Farben zugeordnet.
Metabolic Pathways in the Liver Cell
Neu bearbeitet: W.Reutter und O.Baum
Originalgröße: 75x150cm (6.Auflage1998)
Nur in englischer Sprache
Schema der Stoffwechselwege der Leberzelle bezogen auf ihre Lokalisation
in den verschiedenen subzellären Strukturen.
Bile Acids: Formation and Function
Autoren: A.F.Hofmann und C.D.Schteingart
Originalgröße: 75 x140cm (4.Auflage 1998)
Nur in englischer Sprache
Schema der chemischen und physikochemischen Daten der Biochemie,
des Stoffwechsels und der Funktion der Gallensäuren.
Überlappungs-Syndrome (Overlap-Syndrome)
Chronische biliäre und hepatitische Leberkrankheiten und
ihre Beziehungen zu chronisch entzündlichen Darmkrankheiten
Autor: U.Leuschner
Originalgröße: 90 x127cm
Dieses Poster ist auch kostenlos im DIN-A3-Format erhältlich.
Segmenteinteilung der Leber
Autor: J.-C.Kämmerer
Originalgröße: 60 x 85 cm
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A1e
A3
A12
A18
A20

Diagnostik der viralen Hepatitis
Autor: J.Rasenack
(32 Seiten)
Sonographie der Leber
Autor: A.Ochs
(127 Seiten)
zzt. in Überarbeitung
Internistische Laparoskopie
Autoren: U.Denzer, A.W.Lohse
(46 Seiten)
Zahlenverbindungstest
Zur Diagnose, Bewertung und Kontrolle einer
latenten hepatischen Enzephalopathie in der Praxis
(Block à 50 Blatt)
Radiologische Gallensteindiagnostik
Autoren: M.Sackmann, A.Stäbler und N.Holzknecht
(36 Seiten)
Sonographische Gallensteindiagnostik
Autoren: M.Sackmann und W.G.Zoller
(39 Seiten)
Literatur-Übersicht
Dr. Falk Pharma GmbH
Falk Foundation e.V.
(46 Seiten)
Vorankündigung 2005
Internationale Falk Symposien, Falk Seminare, Falk Workshops
und weitere gastroenterologische/hepatologische Kongresse
in Deutschland, Österreich und der Schweiz
Literatur für den Arzt und Apotheker
U41
U42
U43
F41
Li40
Li41
P3
VA 2005d
103
Diagnostik
Zusätzlicher
Literaturservice
Vorankündigung
Falk Symposien,
Seminare,
Workshops,
Kongresse
Informationen
für Arzt
und Patient

Literatur für den Patienten
Broschüren
Literatur für den Patienten
Patiententagebuch
Lebererkrankungen
Ratgeber für Patienten mit
chronischen Lebererkrankungen
Autoren: K.Grüngreiff und D.Hüppe
(61 Seiten)
Gallestau – was tun?
Autor: J.Eisenburg
(51 Seiten)
Medizinisches Stichwortverzeichnis zu Lebererkrankungen
Autor: M.Plauth
(90 Seiten)
Aktualisierte Auflage 2005
Primär biliäre Zirrhose (PBC) – Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Autor: U.Leuschner
(40 Seiten)
Wegweiser für den Leberkranken mit Richtlinien zur Ernährung
Diätetik bei Leberzirrhose und anderen chronischen Leberkrankheiten
(80 Seiten)
Was Sie über Gallenstein-Behandlung wissen sollten
Autor: M.Sackmann
(32 Seiten)
Zink – Ein lebenswichtiges Spurenelement
(35 Seiten)
Die Broschüren sind kostenlos erhältlich.
104
U83
U80
U81
U82
F80
Li82
Z80

Ursodeoxycholsäure
Basisinformation Ursofalk ® Kapseln und Ursofalk ® Suspension
Primär biliäre Zirrhose und
Cholesterin-Gallensteine
Packungen PZN
Hartkps. à 250mg N2 (50) 2244781
N3 (100) 2244798
(200) 2244806
Suspension N2 (250ml) 0558771
5ml à 250mg N3 (500ml) 0558788
Stand: 4/2004
Ursofalk ® Kapseln, Ursofalk ® Suspension. Wirkstoff: Ursodeoxycholsäure. Zusammensetzung: 1 Hartkapsel bzw.
5 ml Suspension enthalten: Arzneil. wirks. Bestandt.: 250 mg Ursodeoxycholsäure. Sonstige Bestandteile: Hartkapseln:
Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Maisstärke, hochdisp. Siliciumdioxid, Gelatine, Natriumdodecylsulfat,
Wasser. Suspension: Benzoesäure, Wasser, Xylitol, Glycerol, mikrokr. Cellulose-Carmellose-
Natrium, Propylenglycol, Natriumcitrat, Natriumcyclamat, Citronensäure, Natriumchlorid, Zitronenaroma.
Anwendungsgebiete: 1. Symptomatische Behandlung der primär biliären Zirrhose, solange keine dekompensierte
Leberzirrhose vorliegt. 2. Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen der Gallenblase. Die Gallensteine dürfen
nicht größer als 15 mm sein, auf dem Röntgenbild keine Schatten geben und die Gallenblase muss trotz
Gallenblasenstein(en) funktionsfähig sein. 3. Gallenrefluxgastritis (nur Ursofalk ® Kapseln). Dosierung: Zu 1. Ca. 10
bis 15 mg/kg Körpergewicht tägl. Zu 2. Ca.10 mg/kg Körpergewicht tägl. vor dem Schlafengehen. Zu 3. 1 Hartkps.
1 x tägl. vor dem Schlafengehen. Gegenanzeigen: Akute Entzündungen der Gallenblase und der Gallenwege;
Verschluss der Gallenwege (Choledochus- oder Zystikusverschluss). Röntgenologisch nicht darstellbare
Gallenblase, kalzifizierte Gallensteine, gestörte Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase, häufige Gallenkoliken,
erstes Trimenon der Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Häufig breiförmige Stühle bzw. Durchfall. Sehr
selten: schwere rechtsseitige Oberbauchbeschwerden, Verkalkung von Gallensteinen, Urticaria. Bei Therapie der
primär biliären Zirrhose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sehr selten Dekompensation der Leberzirrhose
(reversibel). Wechselwirkungen: siehe Gebrauchsinformation. Packungsgrößen: 50 Hartkps. (N2); 100 Hartkps.
(N3); 200 Hartkps.; 250 ml Susp. (N2); 500 ml Susp. (N3). Verschreibungspflichtig. Stand: 6/2004
105
Informationen
für Arzt
und Patient

Basisinformation Budenofalk ® 3mg Hartkapseln
Budesonid
Akuter Morbus Crohn
(terminales Ileum/Colon ascendens)
Packungen PZN
Hartkps. à 3mg N1 (20) 8862215
N2 (50) 8862221
N3 (100) 8862238
Wirkstoff: Budesonid. Zusammensetzung: Eine magensaftresistente Hartkapsel Budenofalk ® 3mg (= Hartkapsel
mit magensaftresistenten Pellets) enthält: Arzneil. wirks. Bestandt.: 3 mg Budesonid. Sonstige Bestandteile:
Povidon K25, Lactose-Monohydrat, Saccharose, Talkum, Maisstärke, Poly(ethylacrylat-co-methacrylsäure) (1:1),
Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) (1:2), Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid]
(1:2:0,1), Poly[ethylacrylat-co-methylmethacrylat-co-(2-trimethylammonioethyl)methacrylatchlorid]
(1:2:0,2) (= Eudragit L, S, RS und RL), Dibutylphthalat, Titandioxid (E171), Wasser, Gelatine,
Erythrosin (E127), Eisenoxide (E172), Natriumdodecylsulfat. Anwendungsgebiete: Akuter Morbus Crohn leichten
bis mittelschweren Grades mit Beteiligung des Ileums (Krummdarms) und/oder des Colon ascendens (Teil des
Dickdarms). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Budesonid oder einen der sonstigen Bestandteile.
Lokale Infektionen des Darmes (Bakterien, Pilze, Amöben, Viren). Leberzirrhose und Zeichen einer portalen
Hypertension, z.B. im Spätstadium einer primär biliären Zirrhose. Schwere Leberfunktionsstörungen, da es, ähnlich
wie unter der Behandlung mit anderen Glucocorticoiden, zu einer reduzierten Elimination und zu einer
Zunahme der systemischen Bioverfügbarkeit kommt. Die Ansprechbarkeit der Hypothalamus-Hypophysen-
Nebennierenrindenachse kann bei Stress herabgesetzt sein, deshalb bei Operationen oder ähnl. Stresssituationen
gleichzeitig ein systemisch wirksames Glucocorticoid geben. In der Schwangerschaft, bes. in den ersten drei
Monaten, nur nach genauer Risiko-/Nutzenanalyse. Stillzeit. Nicht bei Kindern anwenden. Vorsicht ist geboten bei
folg. Erkrankungen: Tuberkulose, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Osteoporose, peptischem Ulcus (Magenoder
Zwölffingerdarmgeschwür), Glaukom, Katarakt oder bei familiär gehäuft aufgetretenem Diabetes oder
Glaukom. Windpocken und Masern können einen schwereren Verlauf nehmen. Falls sich der Patient angesteckt
hat, sollte umgehend ein Arzt aufgesucht werden. Nebenwirkungen: Sehr selten: Metabolische Störungen:
Beinödeme, Cushing-Syndrom. Zentralnervöse Nebenwirkungen: Pseudotumor cerebri evtl. zusätzlich
Papillenödem bei Jugendlichen. Erkrankungen an Muskeln und Skelett: Diffuse Muskelschmerzen und -schwäche,
Osteoporose. Gelegentlich können Nebenwirkungen auftreten, die typisch sind für systemisch wirksame
Glucocorticoide, wobei die Frequenz niedriger ist (ca. um die Hälfte) als bei der oralen Gabe äquivalenter Dosen
von Prednisolon. Haut und Bindegewebe: Allergisches Exanthem, Striae rubrae, Petechien, Ekchymosen,
Steroidakne, verzögerte Wundheilung, Kontaktdermatitis. Muskel und Skelett: Aseptische Knochennekrosen
(Femur und Humeruskopf). Augen: Glaukom, Katarakt. Zentrales Nervensystem, Psyche: Depressionen,
Gereiztheit, Euphorie. Gastrointestinaltrakt: Magenbeschwerden, Ulcus ventriculi, Pankreatitis. Stoffwechsel:
Cushing-Syndrom: Vollmondgesicht, Stammfettsucht. Verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus,
Natriumretention mit Ödembildung, vermehrte Kaliumausscheidung, Inaktivität bzw. Atrophie der NNR,
Wachstumsverzögerung bei Kindern, Störung der Sexualhormonsekretion (z.B. Amenorrhoe, Hirsutismus,
Impotenz). Kreislauf, Gefäßsystem: Hypertonie, Erhöhung des Thromboserisikos, Vaskulitis (Entzugssyndrom
nach Langzeittherapie). Immunsystem: Behinderung der Immunvorgänge (z.B. Erhöhung des Infektionsrisikos).
Wechselwirkungen: siehe Gebrauchsinformation. Dosierung: Soweit nicht anders verordnet 3 x 1 Hartkps.
tägl. ca. 1 /2 Stunde vor den Mahlzeiten einnehmen. Packungsgrößen: 20 Hartkapseln (N1); 50 Hartkapseln (N2);
100 Hartkapseln (N3). Verschreibungspflichtig. Stand: 11/2003
106
Stand: 4/2004

Azathioprin
Immunsuppressivum
Basisinformation Azafalk ® 25mg/50mg Filmtabletten
Packungen PZN
25 mg Filmtbl. N2 (50) 1337256
N3 (100) 1337262
50 mg Filmtbl. N2 (50) 0564814
N3 (100) 0564837
Stand: 4/2004
Wirkstoff: Azathioprin. Zusammensetzung: Eine Filmtablette Azafalk ® 25mg/50mg enthält: Arzneil. wirks.
Bestandt.: 25 mg/50 mg Azathioprin. Sonstige Bestandteile: Mikrokrist. Cellulose; D-Mannitol; Maisstärke;
Povidon K 25; Croscarmellose-Natrium; Octadecylhydrogenfumarat, Natriumsalz; Hypromellose; Propylenglycol.
Anwendungsgebiete: In Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der akuten Abstoßungsreaktion
nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge und Pankreas. In immunsuppressiven
Behandlungskonzepten als Zusatz zu immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen
(Basisimmunsuppression). Schwere Fälle folgender Erkrankungen bei Patienten, die Kortikosteroide nicht
vertragen oder Steroid-abhängig sind und bei denen trotz hoher Dosen von Kortikosteroiden keine ausreichende
therapeutische Wirkung erzielt werden kann: schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen
antirheumatischen Basis-Therapeutika (DMARD) nicht kontrolliert werden kann; schwere oder mittelschwere
chron. entz. Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa); systemischer Lupus erythematodes;
Dermatomyositis; chron. aktive Autoimmunhepatitis; Polyarteriitis nodosa; refraktäre autoimmune hämolytische
Anämie, hervorgerufen durch IgG Wärmeautoantikörper; chron. refraktäre idiopathische thrombozytopenische
Purpura. Dosierung: s. Gebrauchsinformation. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. Azathioprin, 6-Mercaptopurin
oder einen der sonst. Bestandteile; schwere Infektionen; schwere Störungen der Leber- oder
Knochenmarkfunktion; Pankreatitis; Impfung mit Lebendvakzinen insbes. BCG, Pocken und Gelbfieber; Stillzeit;
Schwangerschaft, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken. Nebenwirkungen: Dosisabhängige, im
Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Infektionen.
Tumorerkrankungen: Plattenepithelkarzinom der Haut, Non-Hodgkin-Lymphome, Zervixkarzinom, Kaposi-Sarkom,
Vulvakarzinom, lymphoproliferative Erkrankung, akute myeloische Leukämie und myelodysplastische Syndrome.
Störungen des Blutbildes u. Lymphsystems: Leukopenie, Thrombozytopenie, (aplastische, megaloblastäre)
Anämie, Granulozytopenie, Panzytopenie, Erythrozytenhypoplastie. Überempfindlichkeitsreaktionen: Unwohlsein,
Hypotonie, Schwindel, Leukozytose, Exanthem, starke Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Rigor,
Schüttelfrost, flüchtiger Ausschlag, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörung, Anstieg der
Leberenzyme. Appetitlosigkeit. Pankreatitis. Fettstühle. Interstitielle Pneumonie. Leberfunktionsstörungen:
Cholestase, destruktive Cholangitis, Peliosis hepatis, Disse-Raum-Fibrose, nodulär regenerative Hyperplasie,
Lebertoxizität, Lebervenenverschlusskrankheit. Alopezie. Komplikationen, nur nach Transplantationen: Magen-
Darm-Geschwüre, Darmblutungen, -nekrosen oder -perforation, Kolitis, Divertikulitis. Wechselwirkungen: s.
Gebrauchsinformation. Hinweise: Während der gesamten Therapie: Engmaschige Überwachung; Blutbildkontrollen;
weitere Hinweise s. Gebrauchsinformation. Packungsgrößen: Azafalk ® 25mg: 50 Filmtbl. (N2),
100 Filmtbl. (N3); Azafalk ® 50mg: 50 Filmtbl. (N2), 100 Filmtbl. (N3). Verschreibungspflichtig. Stand: 10/2003
107
Informationen
für Arzt
und Patient

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