Dokument 1.pdf - RWTH Aachen University

I Einleitung 1
1 Einleitung
1.1 Das Endometrium als östrogenes Zielorgan
Die Proliferation und die Differenzierung des Endometriums werden beim Säuger durch
die ovariellen Steroidhormone 17ß Östradiol und Progesteron gesteuert. Ein in seinem
Differenzierungsgrad normal entwickeltes und proliferiertes Endometrium ist die
Voraussetzung für das erfolgreiche Einnisten der befruchteten Eizelle und das
Zustandekommen einer Schwangerschaft.
17ß Östradiol stimuliert beim Nager (Ljungkvist, 1971) und beim Primaten (Slayden et
al., 1993) die Proliferation des Endometriums und ist essentiell für die Vorbereitung einer
intakten Zelldifferenzierung und sekretorischen Aktivität des Endometriums (Ljungkvist,
1971; Marcus, 1974; Stein und Kramer, 1989). Auch bei den am häufigsten gebrauchten
Labortieren, der Maus und Ratte, wird durch 17ß Östradiol eine proliferative Antwort des
Endometriums hervorgerufen, die mit einer massiven DNA Synthese und Mitoseaktivität
einhergeht (Clark et al., 1971; Quarmby und Korach, 1984).
Die Wirkung von 17ß Östradiol wird durch den Östrogenrezeptor und verschiedene
Wachstumsfaktoren vermittelt. Der Östrogenrezeptor (ER) gehört zur Superfamilie der
Steroidrezeptoren, die ihre Wirkung als Liganden aktivierte Transkriptionsfaktoren
entfalten (Evans, 1988). Ligandengebundene ER verändern ihre Konformation, bilden
Homodimere und werden phosphoryliert. Derart aktivierte ER binden durch ihre
Zinkfingerdomänen, den „DNA binding domains“ an spezifische DNA
Nukleotidsequenzen in palindromischer Anordnung, den „estrogen responsive elements“
(EREs, Kumar und Chambon, 1988), die in der Promoterregion der Zielgene liegen und
deren Transkription induzieren.
Seit der Entdeckung eines weiteren Östrogenrezeptors, dem Östrogenrezeptor ß (ERß)
durch Kuiper et al. (1996), wird das bisherige Verständnis der Signaltransduktion, d.h.
die durch den Liganden ausgelöste Signalkaskade des Östrogenrezeptors teilweise in
Frage gestellt. In zukünftige Untersuchungen der Wirkungsweise von Östrogenen,
Antiöstrogenen und Selektiven Östrogen- Rezeptor Modulatoren (SERMs= selective