Pathomorphologische Charakterisierung der neuen hypotrichen ...

Aus dem Institut für Pathologie
der Tierärztlichen Hochschule Hannover
Pathomorphologische Charakterisierung
der neuen hypotrichen Mausmutante sht/sht
I N A U G U R A L - D I S S E R T A T I O N
zur Erlangung des Grades eines
D O C T O R M E D I C I N A E V E T E R I N A R I A E
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von
Jörg Ehrhardt
aus Münster (Westfalen)
Hannover 1997

Wissenschaftliche Betreuung:
Univ.-Prof. Dr. S. Ueberschär
1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr.S. Ueberschär
2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. H.-J. Hedrich
Tag der mündlichen Prüfung: 18.11.1997

Meiner Mutter
und meinem Vater

INHALTSVERZEICHNIS
Seite
1 Einleitung 9
2 Schrifttum 10
2.1 Die Behaarung der Maus 10
2.1.1 Embryologie der Haut und der Haarfollikel 10
2.1.2 Anordnung der Haarfollikel in der Haut 11
2.1.3 Embryologie und Morphologie der Adnexe 12
2.1.4 Morphologie des Haarfollikels 12
2.1.5 Ultrastruktur der Haarfollikelzellen 18
2.1.5.1 Matrixzellen des Bulbus 18
2.1.5.2 Haarbildende Zellen 18
2.1.5.3 Zellen der Wurzelscheiden 21
2.1.6 Keratine des Haarfollikels und des Haares 22
2.1.7 Morphologie des Haares 29
2.1.8 Haararten der Maus 31
2.1.9 Haarzyklus 35
2.1.10 Haarwechsel 40
2.2 Regulation des Haarwachstums 41
2.2.1 Systemische und intrinsische Haarzyklusregulation 41
2.2.2 Aktuelle Modelle der Haarzyklusregulation 45
2.3 Behaarungsdefekte der Maus 46
2.3.1 Mausmodelle 46
2.3.2 Genetisch determinierte Behaarungsdefekte der Maus 47
2.3.3 Ausprägung der Defekte 48
2.3.4 Ursachen von Haarwachstumsstörungen 49
2.3.5 Beteiligung der Adnexe an Haarwachstumsstörungen 50
2.4 Hypotrichosen des Menschen 52
2.4.1 Alopezien 54

3 Eigene Untersuchungen 57
3.1 Material und Methoden 57
3.1.1 Tiermaterial 57
3.1.1.1 Haltungsbedingungen 58
3.1.2 Untersuchungsmethoden 58
3.1.2.1 Umfang der Untersuchungen 59
3.1.2.2 Hautproben 61
3.1.2.2.1 Lichtmikroskopische Untersuchungen 61
3.1.2.2.2 Elekronenmikroskopische Untersuchungen 63
3.1.2.3 Haarproben 64
3.1.2.3.1 Trichogramme 64
3.1.2.3.2 Rasterelektonenmikroskopische Untersuchungen 65
3.1.2.4 Organproben 65
3.1.3 Voruntersuchungen an Tieren der Ursprunglinie 67
3.1.4 Auswertung der Voruntersuchungen 67
3.2 Ergebnisse 69
3.2.1 Befunde an den Organen 69
3.2.1.1 Statistische Auswertung der erfaßten Körpermaße 71
3.2.2 Ophthalmologische Veränderungen 76
3.2.3 Befunde am Haarkleid 77
3.2.3.1 Behaarung des Rumpfes 77
3.2.3.1.1 Morphologie der Haare 81
3.2.3.1.2 Maße der Haare 86
3.2.3.1.3 Verteilung der Haarsubtypen des Rumpfes 90
3.2.3.2 Vibrissen 91
3.2.3.3 Schwanzbehaarung 92
3.2.4 Befunde an der Haut und den Haarfollikeln 93
3.2.4.1 Veränderungen der Haut des sht/sht Genotyps 93
3.2.4.2 Morphologie der Haarfollikel des sht/sht Genotyps 102
3.2.4.3 Bestimmung des Zyklusstandes der Haarfollikel 116
3.2.4.4 Dichte der Haarfollikel 118
3.2.4.5 Morphologie der Adnexe 124

4 Diskussion 126
5 Zusammenfassung / Summary 140
6 Literaturverzeichnis 142
7 Anhang 159
7.1 Fixierlösungen 159
7.1.1 10% ige neutral gepufferte Formaldehydlösung 159
7.1.2 5%ige Glutaraldehydlösung in 0,1 M Cacodylatpuffer 159
7.2 Färbungen 160
7.2.1 Färbung mit Hämalaun-Eosin 160

D Dermis
DP Dermale Papille
E Epidermis
Abkürzungsverzeichnis
HDA 32 homozygote Mäuse der Ursprungslinie
HE Färbung mit Hämatoxilin-Eosin
He Henlesche Schicht der inneren Wurzelscheide
Hu Huxleysche Schicht der inneren Wurzelscheide
IF Intermediärfilament
IRS innere Wurzelscheide
Grp Grupppe
KAP Keratin-assoziiertes Protein
M Haarmark
ORS äußere Wurzelscheide
R Haarrinde
S Subkutis
sht/sht homozygoter, minderbehaarter Merkmalsträger
+/sht heterozygoter, normal behaarter Merkmalsträger
♂ männlich
♀ weiblich
↑ zunehmend
↓ abnehmend

Einleitung 9
1 EINLEITUNG
Bei Mensch und Tier sind zahlreiche Erkrankungen bekannt, die mit
Hypotrichose bzw. Alopezie einhergehen. Ihre Ätiologie und Pathogenese
sind bis heute zumeist weitgehend ungeklärt, obwohl vor allem in der
Humanmedizin ein großes Interesse an der Therapie dieser Erkrankungen
besteht. Desweiteren sind Haarfollikel die einzigen Organstrukturen bei
Menschen und Tieren, die sich während des ganzen Lebens regelmäßig
zyklisch wiederkehrend regenerieren. Daher sind die Physiologie und
Anatomie der Haarfollikel sowohl für die Erforschung von epithelialmesenchymalen
Interaktionen als auch von zyklischen Gewebedifferenzierungen
von großer Bedeutung.
Für die Untersuchung zahlreicher mit Minderbehaarungen einhergehender
erblicher und erworbener Erkrankungen bei Menschen und Tieren bieten sich
Mäuse aus verschiedenen Gründen besonders als Modelltiere an:
Ihre geringe Größe und die einfache Haltung läßt eine leichte und mit nur
geringen Kosten verbundene Reproduktion zu. Mäuse-Inzuchtlinien bieten
zudem den Vorteil eines homogenen Erbgutes, so daß eine geringere Anzahl
von Versuchstieren für reproduzierbare Untersuchungsergebnisse benötigt
wird. Zum anderen ist das Mausgenom weitgehend bekannt und weist eine
große Übereinstimmung mit dem des Menschen auf. Mausmodelle sind daher
sowohl zur Erforschung der physiologischen Regulationsmechanismen des
Haarfollikels als auch der Pathologie von Hypotrichosen besonders geeignet.
Ziel dieser Arbeit ist es, eine neue Mutation als Tiermodell für die Erforschung
von Erkrankungen vorzustellen, die mit Minderbehaarungen einhergehen.
Mit Hilfe makroskopischer sowie licht- und elektronenmikroskopischer
Befunddarstellungen werden die Defekte des betroffenen minderbehaarten
Mausstammes erstmalig beschrieben.

10 Schrifttum
2 Schrifttum
2.1 Behaarung der Maus
2.1.1 Embryologie der Haut und der Haarfollikel
Von den drei embryonalen Keimblättern beteiligen sich das Ektoderm und das
Mesoderm an der Bildung der Haut und ihrer Adnexe. Aus dem Ektoderm
entwickelt sich in der frühen Ontogenese zunächst die Keimschicht in Form
einer einfachen Lage kubischer Zellen. Aufgrund starker mitotischer
Aktivitäten entsteht daraus eine weitere Lage flacher Zellen als Deckschicht
zur äußeren Oberfläche hin. Durch das Auftreten einer weiteren Zell-Lage
zwischen ihnen (Intermediärschicht) entsteht ein zunächst dreischichtiges
Epithel, aus dem durch fortgesetzte Differenzierungvorgänge das spätere
mehrschichtige Plattenepithel mit dem zugrundeliegenden Stratum basale und
dem oberflächlichen Stratum corneum hervorgeht. Diese Vorgänge sind bei
der Maus bis zum 16. Ontogenesetag abgeschlossen (MICHEL 1972).
Die ersten Haaranlagen zeigen sich im Stadium der Dreischichtigkeit der
Epidermis als herdförmige Verdichtungen der Basalzellen. Die Epidermis
erhält dabei zunächst von der Dermis das Signal, ein Hautanhangsorgan zu
bilden. Die Signalübertragung erfolgt durch einen Austausch von Botenstoffen,
die auch als „Morphogene“ bezeichnet werden (HOLBROOK et al. 1993).
Dieses erste Signal ist unspezifisch und somit bei allen Vertebraten gleich.
Der Epidermiszapfen, der sich bei der Maus zwischen dem 14. und 17.
Ontogenesetag zur Dermis hin vorwölbt, induziert durch ein
klassenspezifisches Signal die Bildung der dermalen Papille und des bei der
Maus nur schwach ausgebildeten bindegewebigen Haarbalgs, der den
späteren Haarfollikel umgibt (REYNOLDS u. JAHODA 1996).
Die so entstandene funktionelle Einheit wird als Haarkeim bezeichnet. Dieser
formt sich aufgrund eines zweiten, von der Dermis ausgehenden Signals in
ein spezielles, arttypisches Anhangsgebilde um. Der Haarkeim dringt dabei
von der Epidermis ausgehend schräg in die Tiefe der Dermis vor. Das freie
Ende verdickt sich und wird von der dermalen Papille handschuhfingerartig
nach innen eingestülpt. Es entsteht der Bulbus mit der Haarzwiebel (HARDY
1992).

Schrifttum 11
Auf der dermalen Papille bilden sich aus den epithelialen Keimzellen im
Inneren des Bulbus die Matrixkeratinozyten, welche zunächst der Papille als
Kappe aufliegen. Die Haarmatrixzellen beginnen jetzt mit einer starken
mitotischen Aktivität, differenzieren sich aus und schieben sich als
sogenannter Haarkegel in Richtung Hautoberfläche vor (MILITZER 1982). Auf
ihrem Weg an die epidermale Oberfläche verhornen diese Zellen und bilden
so das Haar.
2.1.2 Anordnung der Haarfollikel in der Haut
In der Ontogenese ist die Entwicklung der Sinushaarfollikel, die die
Schnurrhaare im Bereich des Kopfes bilden, zuerst abgeschlossen.
Sinushaare sind bei Mäusen schon am 12. Ontogenesetag auf der
epidermalen Oberfläche des Oberkiefers vorhanden.
Erste Follikel der Rumpfbehaarung sind frühestens ab dem 14.
Ontogenesetag histologisch erkennbar (MICHEL 1972) und werden
Primärfollikel genannt. Bis zum 18. Tag der Ontogenese werden dann die
Sekundärfollikel in der direkten Nachbarschaft der Primärfollikel angelegt.
Diese produzieren wesentlich kleinere und feinere Haare. Durch die
Entwicklung von zwei Sekundärfollikeln lateral des Primärfollikels kommt es
zur Bildung von charakteristischen Dreiergruppen. Diese liegen dann in
parallelen Reihen quer zur Längsachse des Tieres. Da jedoch in der
Entwicklung des Tieres noch weitere Sekundärfollikel wiederum neben den
schon bestehenden Sekundärfollikeln angelegt werden, verliert sich diese
strenge Gruppierung mit zunehmendem Alter der Maus (CLAXTON 1966).
Lediglich in der Schwanzhaut ist zeitlebens eine deutliche Anordnung in
Dreiergruppen zu beobachten. Auch diese Gruppen bestehen aus zwei
Sekundärfollikeln und einem in der Mitte liegenden Primärfollikel. Sie sind
ebenfalls quer zur Haarrichtung bzw. der Längsachse des Tieres ausgerichtet.
Im Gegensatz zu den meisten anderen Säugetieren kommen bei der Maus
und beim Menschen nach DUNSTAN und LINDER (1995) nur Einzelfollikel
vor. Bei diesen dringt nur ein einzelnes Haar aus einem Follikel an die
epidermale Oberfläche. Verbundfollikel, bei denen mehrere Haare von
verschiedenen Haarfollikeln durch eine gemeinsame Öffnung nach außen
wachsen, sind vor allem für Karnivoren typisch.

12 Schrifttum
Die Haarfollikel der Maus liegen immer streng parallel ausgerichtet in der
Haut. Durch einen stumpfen Winkel zwischen den Haarfollikeln und der
epidermalen Oberfläche kommt es bei der Maus, wie bei fast allen Säugern,
zur Ausbildung des sogenannten Haarstrichs. Die Haare des Rumpfes zeigen
dabei nach kaudal.
2.1.3 Embryologie und Morphologie der Adnexe
Im Rahmen der weiteren Entwicklung der Haaranlagen entstehen bei den
Säugetieren an der Hinterseite des Epithelzapfens zwei epitheliale Knospen,
von denen die obere zur apokrinen Schlauchdrüse wird. Mäuse besitzen
diese Drüsen in der Haut des Rumpfes nicht. Lediglich in der unbehaarten
Sohlenhaut der Extremitätenenden sind derartige Schlauchdrüsen
ausgebildet. Die proximal folgende Auftreibung bildet die Talgdrüsenanlage
(Glandula sebacea) (SUNDBERG 1994; ACKERMANN 1997). Ihr
Ausführungsgang mündet am Beginn des Infundibulums, im distalen Drittel
des Haarfollikels. Sie wird durch eine Basalmembran und dermales
Bindegewebe begrenzt und zeigt eine holokrine Sekretion. Ihre maximale
Größe erreicht sie erst postnatal, frühestens nach Entwicklung der zweiten
Haargeneration (CHASE 1954).
Der Haarbalgmuskel (Musculus arrector pili) entwickelt sich dagegen auf der
Hinterseite des Haarfollikels. Er erstreckt sich etwa von der Mitte des
Haarfollikels bis zur interfollikulären Epidermis und besteht aus einem
schmalen Band glatter Muskelzellen, die das Haar aufrichten können.
Haarbalgmuskeln fehlen an manchen spezialisierten, besonders kräftig
ausgebildeten Haaren, wie den Wimpern oder den Sinushaaren (PINKUS
1958).
2.1.4 Morphologie des Haarfollikels
Ein aktiver haarbildender Follikel ist ein kompliziert aufgebautes, aus
mehreren konzentrischen Schichten bestehendes Hautanhangsgebilde. Er
wird von dem ihn mitversorgenden bindegewebigen Haarbalg und der
darüberliegenden hyalinen Membran (auch ‘Basalmembran’ oder ‘Glashaut’)
umgeben. Während der aktiven Wachstumsphase des Haarfollikels
erstrecken sich die Haarfollikel der Maus durch die gesamte Subkutis bis
direkt an die Grenze zu dem darunterliegenden Hautmuskel.

Schrifttum 13
Bulbus und Papille können dabei gegenüber dem distalen Teil des
Haarfollikels deutlich abgewinkelt sein (ZAUN 1968; MILITZER 1982).
Im Längsschnitt kann man dabei einen oberen und einen unteren Abschnitt
unterscheiden. Der obere Abschnitt besteht aus dem Infundibulum, der die
trichterförmige Öffnung des Haarfollikels an die epidermale Oberfläche
darstellt und dem darunterliegenden Isthmus. Der Isthmus schließt sich als
kurzer, verengter Abschnitt des Follikelkanals proximal an das Infundibulum
und den daruntergelegenen Talgdrüsenausführungsgang an.
Der untere Abschnitt des Haarfollikels besteht aus dem langen und geraden
Follikelschaft und seiner proximalen Auftreibung, dem Bulbus (ACKERMANN
1997) (siehe Abbildung 2.1).
Die äußerste Schicht des eigentlichen Haarfollikels ist die äußere
Wurzelscheide (ORS, engl.: ‘Outer Root Sheath’). Sie geht kontinuierlich in
das Stratum basale der Epidermis über und stellt die Fortsetzung dieser
Schicht in den zylindrischen Haarfollikel dar. Sie ist bei der Maus lediglich
eine bis maximal zwei Zell-Lagen dick. Aufgrund von häufigen
Überlappungen der Zellen erscheint die äußere Wurzelscheide gelegentlich
mehrschichtig. Auch die unter der äußeren Wurzelscheide liegende hyaline
Membran geht kontinuierlich in die Basalmembran der Epidermis über (ROTH
u. HELWIG 1964a; ITO 1988).
Darauf folgt nach innen die röhrenförmige innere Wurzelscheide (IRS, engl.:
‘Inner Root Sheath’). Sie ist im Gegensatz zu der äußeren Wurzelscheide
ebenso wie das eigentliche Haar eine Bildung der Matrixzellen des Bulbus.
Sie besteht ihrerseits aus drei morphologisch verschiedenen, konzentrischen
Schichten (SUNDBERG 1994; ROOK u. DAWBER 1995). Von außen nach
innen sind dies die Henlesche Schicht, die Huxleysche Schicht und die
Wurzelscheidenkutikula. Die Wurzelscheidenkutikula stellt die Grenze der
inneren Wurzelscheide zum eigentlichen Haar dar. Die Zellen der einzelnen
Schichten überlappen dabei einander nicht (SERRI u. CERIMELE 1991).

14 Schrifttum
Abbildung 2.1:
Schematischer Längsschnitt durch
einen aktiven murinen Haarfollikel *
* modifiziert nach DAWBER 1995
Abbildung 2.2:
Schematischer Querschnitt durch die
suprabulbäre Region eines aktiven Haarfollikels

Schrifttum 15
Das Haar selbst liegt innerhalb der inneren Wurzelscheide und weist mit
Kutikula, Rinde (Kortex) und Mark (Medulla) - von außen nach innen -
ebenfalls drei verschiedene Schichten auf, wie in Abbildung 2.2 dargestellt.
Außer durch die im Bulbus liegende mesenchymale dermale Papille, wird die
innere Wurzelscheide eines aktiven haarbildenden Follikels durch die sie
umgebende äußere Wurzelscheide ernährt und vermutlich auch reguliert
(PAUS et al. 1994).
Im Gegensatz zu anderen Säugetieren finden sich in der murinen dermalen
Papille keine Blutgefäße. Aufgrund der geringen Größe kann die Versorgung
der epithelialen Zellen alleine durch Diffusionsvorgänge gesichert werden. Die
Größe der dermalen Papille bestimmt dabei die Größe des von ihr versorgten
Follikels (VAN SCOTT u. EKEL 1958).
Bei pigmentierten Tieren finden sich an der Spitze der dermalen Papille
zwischen den germinativen Zellen der Haarmatrix interdigitierende
Melanozyten. Diese haben ihren Ursprung in der Neuralleiste und lagern ihre
Pigmentgranula in der Haarrinde und in der äußeren Wurzelscheide ab. Ihre
follikuläre Melanogenese ist streng an die aktive Wachstumsphase des
Follikels gekoppelt (PAUS et al. 1994 ).
Im Bulbus liegen die stark mitotisch aktiven Matrixkeratinozyten der dermalen
Papille kappenartig auf. Durch fortlaufende Teilungsvorgänge bilden sie den
sich nach distal, zur Hautoberfläche schiebenden Haarkegel. Aus den
morphologisch identischen Matrixzellen entstehen dabei sowohl die drei
verschiedenen Schichten des Haares als auch die drei Schichten der inneren
Wurzelscheide.
Man nimmt heute an, daß die Differenzierung der einheitlichen Matrixzellen in
die jeweiligen terminalen Zellen in den verschiedenen Schichten der inneren
Wurzelscheide und des Haares wiederum durch die dermale Papille gesteuert
wird (JAHODA u. REYNOLDS 1993). Der genaue Mechanismus ist dabei
jedoch noch ungeklärt (HARDY 1992).

16 Schrifttum
Abbildung 2.3:
Matrixzellpopulation im Bulbus eines aktiven
Haarfollikels (A) und deren Wachstumsrichtung (B) *
* modifiziert nach HARDY 1992
Das Einsetzen der Verhornung erfolgt in den unterschiedlichen Schichten des
Follikels zu verschiedenen Zeiten. Erste verhornte Zellen sind in der
Henleschen Schicht der inneren Wurzelscheide schon etwa in der mittleren
Höhe des Bulbus zu beobachten. Die Kutikula der inneren Wurzelscheide ist
die zweite Schicht des Haarfollikels mit erkennbarer Keratinisierung. Erst
danach verhornen die Rinde und dann das Mark des Haares selbst. Zuletzt
verhornen die Huxleysche Schicht der inneren Wurzelscheide und schließlich
auch die Kutikula des Haares auf ihrem Weg zur epidermalen Oberfläche
(FORSLIND 1990).
Durch eine dem Haar vorangehende Verhornung dient also die innere
Wurzelscheide dem sich entwickelnden Haar als stabiler, formgebender
Hohlzylinder. Auf der Höhe des Ausführungsganges der Talgdrüsen ist die
innere Wurzelscheide bereits vollständig verhornt. Sie zerfällt bei ihrer
Wanderung zur epidermalen Oberfläche und ihre Reste werden mit dem
wachsenden Haar über die Öffnung des Haarfollikels (Infundibulum) nach
außen befördert. Die innere Wurzelscheide ist zudem nur in der aktiven
Wachstumsphase des Haarfollikels ausgebildet. Die äußere Wurzelscheide

Schrifttum 17
ist dagegen während aller Aktivitätsstadien des Follikels relativ unverändert
vorhanden (ITO 1988).
Auf der Höhe der Ansatzstelle des Musculus arrector pili liegt in der äußeren
Wurzelscheide der sogenannte Wulst. Bei Primaten und Mäusen wird in ihm
der Sitz der langsam proliferierenden Stammzellen vermutet aus denen bei
späteren Haarzyklen die Zellen der inneren Wurzelscheide und des Haares
hervorgehen (LAVKER et al. 1993; WILSON et al. 1994; REYNOLDS u.
JAHODA 1994; AKIYAMA et al. 1995; LAVKER u. SUN 1995). Bei den
anderen Säugern ist die Lokalisation dieser Stammzellen noch umstritten
(DUNSTAN u. LINDER 1995).
Neben den ‘normalen’ Haarfollikeln der Rumpfbehaarung existieren noch
spezielle Haarfollikel, die der taktilen Reizwahrnehmung dienen. Diese
weisen zusätzlich folgende anatomische Besonderheiten auf:
Die Follikel der Sinushaare (auch ‘Vibrissen’ oder ‘Schnurrhaare’)
unterscheiden sich von dem normalen Deckhaarfollikel durch ihre Einbettung
in einen zweigeteilten, blutgefüllten Hohlraum, dem Ringsinus. Dieser ist von
einer großen Menge sensibler Rezeptoren durchzogen, die über den Nervus
trigeminus mit definierten Hirnrindenfeldern in Verbindung stehen (PARAKKAL
1969; YAMAKADO u. YOHRO 1979).
Desweiteren weisen die besonderen taktilen Haare des Rumpfes (Leithaare,
siehe unten) als spezielle Einrichtungen Haarscheiben und Annularringe auf.
Haarscheiben sind Mechanorezeptoren am Infundibulum, Annularringe stellen
Blutsinus dar, die oberhalb des Bulbus liegen (STRAILE u. MANN 1973).

18 Schrifttum
2.1.5 Ultrastruktur der Haarfollikelzellen
2.1.5.1 Matrixzellen des Bulbus
Die germinativen Zellen des Bulbus besitzen einen großen Zellkern, der den
größten Teil ihres Zellvolumens einnimmt. In ihrem spärlichen Zytoplasma
finden sich viele Ribosomen und einige Mitochondrien. Der Rest des
Zytoplasmas setzt sich aus rauhem endoplasmatischem Retikulum, einem
kompakten Golgi-Apparat in der Nähe des Nukleus und einer großen Anzahl
von Zisternen und Vesikeln zusammen. Die Matrixzellen sind stark mitotisch
aktiv, weshalb in vielen Zellen Zentrosomen ausgebildet sind. Zwischen den
benachbarten Zellen finden sich desmosomale Verbindungen und Gap
junctions. Im Gegensatz zu den Desmosomen der epidermalen Keratinozyten
strahlen jedoch von diesen keine Filamente in das Zytoplasma aus. Es
bestehen wesentlich weniger Anheftungsstellen zwischen den Matrixzellen als
in der Basalschicht der Epidermis. Dies erleichtert möglicherweise die
Wanderung der Zellen von der Matrix in die suprabulbären Bereiche (ROTH u.
HELWIG 1964a; POWELL u. ROGERS 1997).
Die Differenzierung der im Haarfollikel aufsteigenden Matrixkeratinozyten wird
zuerst durch deren unterschiedliche Zellformen sichtbar. Die Zellen des
Haarmarkes bleiben relativ groß und sphärisch, während die Zellen der
späteren Rindenschicht eine spindelige Form annehmen. Die Längsachse
dieser spindeligen Haarrindenzellen ist dabei parallel zu der
Wachstumsrichtung des Haares ausgerichtet.
2.1.5.2 Haarbildende Zellen
Die Matrixzellen, aus denen das Mark des Haares entsteht, liegen zentral
über der dermalen Papille. Sie sind die ersten Zellen, die mikroskopische
Veränderungen erkennen lassen. Ausgehend vom Golgi-Apparat entwickeln
sich unregelmäßig große, runde, elektronendichte Granula. Diese
entsprechen den Keratohyalingranula der Epidermis und werden
Trichohyalingranula genannt. Sie sind nicht durch eine Membran begrenzt
und konfluieren mit zunehmender Differenzierung der Zelle. Die Granula
nehmen dadurch an Größe zu; ihr Durchmesser beträgt dann maximal ein bis
zwei Mikrometer (ROTH und HELWIG 1964b). Mit fortschreitender
Differenzierung treten insbesondere in der Nähe des Nukleus reichlich

Schrifttum 19
Glykogengranula auf, während andere zytoplasmatische Organellen zerfallen.
Die mit Christae versehenen Mitochondrien schwellen an und vakuolisieren.
Das Trichohyalin fusioniert schließlich zu einer soliden Masse und die Zellen
dehydrieren und kollabieren. Bis auf Reste der Zellkerne sind keine weiteren
Strukturen von Zellorganellen mehr zu finden.
Während des gesamten Ausreifungprozesses der Matrixkeratinozyten, die das
Haarmark bilden, werden keine Filamente in ihrem Zytoplasma ausgebildet.
Die Zellen des Haarmarkes werden nach Beendigung ihrer Differenzierung
durch luftgefüllte Hohlräume voneinander getrennt. Dadurch wird die
Isolationswirkung des Haarkleides wesentlich verbessert (ROOK u. DAWBER
1995) (siehe Abbildung 2.6).
In der Zone ihrer Keratinisierung distal des Bulbus zeigen die Zellen, die die
Rindenschicht der Haare bilden, eine intensive Proteinsynthese. Sie besitzen
deshalb eine große Anzahl von Polysomen und eine starke RNS-
Anfärbbarkeit von Nukleus und Zytoplasma. Im Zytoplasma finden sich große
Mengen von Keratinen und assoziierten Proteinen. Diese aggregieren zu
Mikrofibrillen, die sich wiederum zu Makrofibrillen zusammenlagern (siehe
Kapitel 2.1.6). Sie zeigen mit zunehmender Differenzierung der Rindenzellen
(und damit Entfernung vom Bulbus) eine deutliche Ausrichtung parallel zur
Wachstumsrichtung des Haares. Diejenigen Zellen der Haarrinde, die eine
Anordnung der Keratine zu parallelen Makro- und Mikrofibrillen erkennen
lassen, werden dem sogenannten Orthokortex des Haares zugeordnet.
Liegen die Keratine eher in einer sogenannten „quasikristallinen, hexagonalen
Form“ angeordnet, zählt man diese Zellen zum Parakortex der Haarrinde
(POWELL u. ROGERS 1997). Es ist nur selten möglich, beide Arten der
Keratinanordnungen innerhalb einer einzigen Zelle vorzufinden. Innerhalb
eines Haares bilden Zellen mit der gleichen Keratinanordnung verschiedene
Bereiche der Rinde bilateral-symmetrisch aus. So findet man beim gewellten
Haar der Schafe in dem konkaven Bereich des Haares die parakortikalen
Zellen, auf der gegenüberliegenden Seite dagegen die orthokortikalen Zellen.
Die Regulationsmechanismen für die Bildung dieser unterschiedlichen Muster
der Keratinanordnung in der Haarrinde sind jedoch bis heute nicht vollständig
aufgeklärt (GILLESPIE 1991; SWIFT 1997).

20 Schrifttum
Im Gegensatz zu den Zellen des Haarmarkes sind die Zellen der Haarrinde
frei von Trichohyalingranula, wie schon ROTH und HELWIG (1964b)
festgestellt haben. In den weiter distal gelegenen Bereichen finden sich
vermehrte Anzeichen der Zytolyse. Lysosomen degenerieren, die Zellkerne
werden pyknotisch und schließlich degradieren die Ribosomen (PARAKKAL
1969; ROGERS u. POWELL 1994).
Die Zellen, aus denen die Haarkutikula hervorgeht, flachen mit zunehmender
Differenzierung stark ab. Ihre distalen Enden überlappen dabei einander. Es
finden sich reichlich Desmosomen und Tonofilamente an den Kontaktflächen
zu den benachbarten Kutikulazellen. Im Gegensatz zu den Zellen von
Haarrinde oder Haarmark werden keine Filamente und keine
Trichohyalingranula in den Zellen der Haarkutikula gebildet (ROTH u.
HELWIG 1964b).
Man unterscheidet bei den ausdifferenzierten Kutikulazellen drei verschiedene
Zonen. Die innerste Lage ist dabei die sogenannte Endokutikula. Darauf folgt
nach außen die Exokutikula, welche an ihrer Oberfläche von der sogenannten
„A-Schicht“ bedeckt wird. Die Schicht der Endokutikula entsteht aus den
Resten des Zytoplasmas und der darin enthaltenen Organellen der
Kutikulazelle. Distal des Bulbus sind in den Zellen der Haarkutikula zahlreiche
Proteingranula zu sehen. Diese aggregieren im Verlauf der Differenzierung
der Zellen und bilden die Exokutikula sowie die stark elektronendichte A-
Schicht. Die Exokutikula nimmt etwa 50% der Fläche einer quergeschnittenen
Kutikulazelle ein (POWELL u. ROGERS 1997).
Die Melanozyten des Bulbus lagern bei pigmentierten Tieren ihre
Pigmentgranula nur in Mark und Rinde ab, nicht jedoch in der Kutikula oder
der inneren Wurzelscheide (PAUS et al. 1994).

Schrifttum 21
2.1.5.3 Zellen der Wurzelscheiden
Die Zellen aller drei Schichten der inneren Wurzelscheide (Kutikula,
Huxleysche und Henlesche Schicht) zeigen eine gleichartige Differenzierung,
die allerdings mit unterschiedlicher Geschwindigkeit abläuft. Zuerst
differenzieren sich die Zellen der Henleschen Schicht, dann die der Kutikula
und schließlich die Zellen der Huxleyschen Schicht (ROTH u. HELWIG
1964a).
Die Keratinisierung der Zellen geht mit einer Abflachung und der Bildung
zunehmender Mengen elektronendichter Granula einher. Die Granula sind
nicht von einer Membran umgeben und enthalten wie die Zellen des
Haarkmarkes Trichohyalin. Im Gegensatz zu den Markzellen sind die
Trichohyalingranula dabei meist Filamenten angelagert. Warum die
Trichohyalingranula nur in der inneren Wurzelscheide filamentassoziiert
vorliegen ist nicht bekannt (ROGERS u. POWELL 1994). In den letzten
Stadien der Differenzierung lösen sich der Kern und alle noch vorhandenen
Zellorganellen auf. Die Trichohyalingranula dissoziieren und das Trichohyalin
verteilt sich diffus zwischen den Filamenten. Die Zellmembranen verdicken
sich, die Zellen dehydrieren und schrumpfen mit zunehmender
Keratinisierung. In den unteren Anteilen des Follikels wird der Kontakt
zwischen den einzelnen Schichten der inneren Wurzelscheide und zur
äußeren Wurzelscheide durch Desmosomen und Gap junctions aufrecht
erhalten. In Höhe des Infundibulums lösen sich diese Verbindungen und die
Zellen werden einzeln oder in Gruppen in das Lumen des Follikels
abgestoßen (ROTH u. HELWIG 1964a).
Die Zellen der äußeren Wurzelscheide entsprechen in ihrem
ultrastrukturellen Aufbau den epidermalen Keratinozyten (BLUMENBERG u.
TOMIC-CANIC 1997). Zwischen der epidermalen Schicht des Haarfollikels
und der Epidermis der Haut bestehen nur quantitative Unterschiede: Die
Ribosomen der Zellen der äußeren Wurzelscheide sind zu Polysomen
aggregiert und liegen frei im zytoplasmatischen Raum. Das
endoplasmatische Retikulum ist nur schwach entwickelt. Auch die Golgi-
Vesikel haben nur eine geringe Größe. Die Keratohyalingranula der Zellen
der äußere Wurzelscheide sind ebenfalls klein.

22 Schrifttum
Es überwiegen membrangebundene Granula im Zytoplasma der Zellen der
äußeren Wurzelscheide (DAWBER 1995).
Die wenigen, in den Zellen der äußeren Wurzelscheide gebildeten Filamente,
liegen in relativ ungeordneten Bündeln diffus verteilt im Zytoplasma. Zu den
benachbarten Zellen der äußere Wurzelscheide sind zahlreiche Desmosomen
zu finden. Die der Basalmembran anliegende Seite der Zellen läßt eine große
Zahl von Hemidesmosomen erkennen (ROTH u. HELWIG 1964a).
Die äußere Wurzelscheide wird als verhältnismäßig statische Region
angesehen. Ihre Zellen bewegen sich kaum mit den Zellen der inneren
Wurzelscheide zusammen nach distal. Eine Keratinisierung der Zellen der
äußeren Wurzelscheide findet lediglich im Bereich des Infundibulums statt.
Sie verläuft in zentripetaler Richtung und wird als ‘trichilemmale
Keratinisierung’ bezeichnet (ITO 1988).
2.1.6 Keratine des Haarfollikels und des Haares
Keratin ist ebenso wie in der Hornschicht der Epidermis und in der Nagelplatte
auch im Haar das wichtigste Strukturprotein. Es kann als Filament- oder als
Matrixtyp im Haar und im Haarfollikel vorkommen. Keratine sind
hochdifferenzierte, widerstandsfähige und stark unlösliche Proteine in den
Epithelien der Vertebraten. Die meisten Bestandteile der Keratinfilamente
kommen bereits frühzeitig in den Keratinozyten vor, aus denen später die
Hornzellen in der Epidermis, dem Haar und dem Nagel hervorgehen (LANE et
al. 1985; BLUMENBERG u. TOMIC-CANIC 1997).
Im Haarfollikel ist die Differenzierung der Keratinozyten ein komplexer
Vorgang, da er mehrere unterschiedliche, konzentrische Ringe von
Keratinozyten mit unterschiedlichen Besonderheiten der Verhornung
einschließt. Die Hauptzone der Verhornung (die sogenannte
Keratinisierungszone) liegt etwa in der Mitte des Haarfollikels und kann
besonders gut an den Zellen beobachtet werden, die später die Rinde des
Haares bilden.

Schrifttum 23
Bei der Aushärtung und Verhornung der sich differenzierenden und im Follikel
aufwärts wandernden Matrixkeratinozyten werden sogenannte Makrofibrillen
gebildet. Diese sind in Längsrichtung des Haares angeordnet und in eine
intermakrofibrilläre Matrix aus verschiedenen Proteinen eingebettet (siehe
Abbildung 2.6). Die Makrofibrillen sind aus Mikrofibrillen aufgebaut, die
wiederum aus Keratin-Intermediärfilamenten (IF) bestehen. Diese sind
ebenfalls in eine intermikrofibrilläre Matrix eingebettet. Die Keratin-
Intermediärfilamente besitzen eine stabförmige, α-helikale Struktur mit einem
Durchmesser von acht bis zehn Nanometern. Sie sind ebenfalls in
Längsrichtung des Haares angeordnet (ROGERS u. POWELL 1994).
Die für die Intermediärfilamente momentan gebräuchliche Nomenklatur nach
POWELL und ROGERS (1997) - modifiziert nach MOLL et al. (1993) -
benennt 18 saure Typ-I Keratine von epidermalen Intermediärfilamenten als K
1.1 bis K 1.5 und K 1.9 bis K 1.21. Von ihnen werden 18 basische Typ-II
Keratine K 2.1 bis K 2.17 (K 2.6 a und b) unterschieden. Oftmals werden die
Keratine paarweise gebildet. Ein Paar besteht dann aus einem sauren Keratin
und seinem basischen Partner.
Der Verhornungsprozeß der Haarfollikel-Keratinozyten, die auch als
Trichozyten bezeichnet werden, entspricht dem der epidermalen
Keratinozyten. Analog zu den Beobachtungen an epidermalen Keratinozyten
werden bei den Trichozyten im Verlauf der Verhornung unterschiedliche
Keratin-Intermediärfilamente gefunden. In den basalen Lagen der Epidermis
können beispielsweise die Keratine K 2.5 und K 1.14 nachgewiesen werden.
In sich differenzierenden epidermalen Keratinozyten findet sich dagegen das
Keratinpaar K 2.1 und K 1.10. Diese Keratine sind ebenfalls in den sich
differenzierenden Zellen der inneren Wurzelscheide und der Haarkutikula
vorhanden (ROGERS u. POWELL 1994).
Unterschiede in der Expression der Keratin-Intermediärfilamente können aber
nicht nur im zeitlichen Verlauf der Differenzierung der Keratinozyten und
Trichozyten beobachtet werden. Auch innerhalb der verschiedenen
Lokalisationen des Haarfollikels bzw. des Haares, werden unterschiedliche
Keratin-Intermediärfilamente nachgewiesen. Die unterschiedlichen Zelltypen
der Wurzelscheiden bilden verschiedene charakteristische Keratine aus.

24 Schrifttum
So wurden in der äußeren Wurzelscheide die für epidermale Basalzellen
typischen weichen, sogenannten ‘Soft-Keratins’ nachgewiesen. Es handelt
sich dabei um die Keratine K 2.5, K 2.6, K 1.14 und K 1.16. Das Keratinpaar
K 2.1 und K 1.10, welches für die innere Wurzelscheide kennzeichnend ist,
kann dagegen in den Zellen der äußeren Wurzelscheide nicht nachgewiesen
werden. Die Ausbildung von K 2.1 und K 1.10 bleibt ausschließlich auf die
inneren Wurzelscheiden beschränkt (GOLDSMITH u. LOWELL 1991; LIMAT
et al. 1991). Neuere Studien konnten zeigen, daß die Zellen der äußeren
Wurzelscheide die einzigen Zellen der Haut sind, in denen
physiologischerweise K 1.17 während aller HaarzyIusphasen hindurch
gebildet wird (PANTELEYEV et al. 1997). Aus der Rinde des Haares sind vor
allem die sauren Keratin-Intermediärfilamente K 1.1 bis K 1.5 und die
basischen Keratine K 2.9 bis K 2.12 und K 2.16 isoliert worden (LANE et al.
1985; POWELL u. ROGERS 1997).
Die Keratin-Intermediärfilamente des Haares besitzen an ihren Enddomänen
charakteristische Aminosäuren. Im Gegensatz zu den Intermediärfilamenten
der Epidermis sind ihre Enden nicht mit der Aminosäure Glycin versehen. Die
Keratin-Intermediärfilamente des Haares besitzen ausschließlich
schwefelreiche Cystin-Enden. Dies ermöglicht, daß im Verlauf des
Keratinisierungsprozesses durch oxidative Vorgänge stabile
Disulfidbrückenbindungen entstehen. Vor allem die Rindenschicht und die
Kutikula des Haares enthalten große Mengen von Cystinsulfhydrilgruppen, die
in den keratinisierten Trichozyten zu beinahe 100 Prozent in
Cystindisulfidbrückenbindungen übergehen. Durch diese Quervernetzung der
Intermediärfilamente erhält der Haarschaft seine große Festigkeit und
Stabilität. In den Wurzelscheiden, besonders in der Henle-Schicht, finden sich
dagegen nur geringe Mengen dieser Brückenbindungen (SWIFT 1997).

Schrifttum 25
Abbildung 2.4:
Aus den Haarfollikelstammzellen hervorgehende
Zelltypen und ihre charakteristischen Proteine
Haarfollikelstammzellen
ORS-Zellen IRS-Zellen Haarzellen Markzellen
Henle Huxley Kutikula Kutikula Rinde
Epidermale IF Trichohyalin KAP 5 IF Trichohyalin
IF IF KAP 1-4
KAP 6-8
Abkürzungen: IF: Intermediärfilamente; IRS: innere Wurzelscheide;
KAP: Keratin-assoziierte Proteine; ORS: äußere Wurzelscheide
Die Keratin-Intermediärfilamente werden innerhalb des Trichozyten der
Haarinde durch eine spezielle Gruppe von Proteinen voneinander getrennt.
Es handelt sich dabei um die sogenannten Keratin-assoziierten Proteine
(KAP). Diese bilden die intermakro- oder intermikrofibrilläre Matrix zwischen
den Fibrillen und variieren speziesabhängig in ihrer relativen Verteilung.
Aufgrund ihres unterschiedlichen Gehaltes verschiedener, schwefelhaltiger
Aminosäuren können 11 Gruppen von KAPs mit einer jeweils variablen Anzahl
von Mitgliedern differenziert werden (POWELL u. ROGERS 1997). Im Laufe
des Keratinisierungsprozesses werden die verschiedenen Keratin-assoziierten
Proteine zu verschiedenen Zeitpunkten gebildet. Es werden immer zuerst die
Keratin-Intermediärfilamente produziert, worauf dann erst die Bildung der
KAPs einsetzt.

26 Schrifttum
Wie in Abbildung 2.5 dargestellt, können zunächst die KAPs der Gruppe 6 bis
8 und dann die KAPs der Gruppe 1 bis 4 in den Trichozyten der Haarinde im
unteren Haarfollikel durch Analyse der KAP-Transkripte nachgewiesen
werden. Das KAP 5 erscheint mit dem KAP 10 als letztes in der Kutikula des
sich entwickelnden Haares (MOLL et al. 1993; ROGERS u. POWELL 1994).
Bei der Maus werden zudem die Gene für die Bildung der KAPs 9 und 11 in
allen Zellen der Haarrinde im proximalen Haarschaft exprimiert (POWELL u.
ROGERS 1997).

Schrifttum 27
Abbildung 2.5:
Die Expression der Keratin-Intermediärfilament- und KAP-Gene
während der Differenzierung der Trichozyten im Haarfollikel *
Abkürzungen: IRS: innere Wurzelscheide; KAP: Keratin-assoziiertes-Protein;
Keratin-IF: Keratin-Intermediärfilament; ORS: äußere Wurzelscheide
* modifiziert nach ROGERS u. POWELL 1997
Erläuterung:
Die Exprimierung der Gene für die verschiedenen KAPs findet zu unterschiedlichen
Zeitpunkten während der Differenzierung der Trichozyten des Haarfollikels statt. Die KAPs
werden dabei immer zeitlich nach den Keratin-Intermediärfilamenten gebildet. Die
gemusterten Flächen innerhalb des Haarfollikels sollen die zeitlich verschiedene
Exprimierung der KAPs verdeutlichen. Innerhalb der verschiedenen Zellschichten des
Haarfollikels werden unterschiedliche KAPs bilateral-symmetrisch produziert.

28 Schrifttum
Ein weiteres wichtiges Strukturprotein des Haarfollikels ist das Trichohyalin.
Wie bereits beschrieben, findet man Trichohyalin vor allem in der inneren
Wurzelscheide und im Haarmark in Form großer Granula. Diese
Trichohyalingranula werden nicht von einer Membran begrenzt und
entsprechen den in den Keratinozyten der Haut vorzufindenden
Keratohyalingranula. Innerhalb der Trichozyten der inneren Wurzelscheide
liegen die Trichohyalingranula intermediärfilament-assoziiert vor. Man nahm
früher an, daß sich die Intermediärfilamente aus den Granula entwickeln
würden, was jedoch inzwischen widerlegt wurde (PARAKKAL 1969; POWELL
u. ROGERS 1997). Das Trichohyalin verteilt sich mit zunehmender
Differenzierung der Zellen zwischen den Intermediärfilamenten und vernetzt
diese zusätzlich. Durch eine biochemische Reaktion (Desaminierung von
Arginintrichohyalin und Bildung von Citrullin durch Peptidylarginin-deiminase,
PAD) kommt es zu einer Verhärtung dieser Schichten des Haarfollikels
(ROGERS et al. 1997). Dadurch kann eine Einsparung großer Mengen
schwefelreicher Aminosäuren erreicht werden. Möglicherweise ist dies der
physiologische Sinn dieses Vorganges, denn diese Verbindungen können
hierdurch ausschließlich für die Keratinisierung von Kutikula und Rinde des
Haares verwendet werden (DAWBER 1995; ROGERS u. POWELL 1994).
In der Umgebung des Trichohyalins der Markzellen sind im Gegensatz zu den
Zellen der inneren Wurzelscheide keine Keratin-Intermediärfilamente
vorzufinden. Die Trichohyalingranula des Haarmarkes fusionieren während
der Ausreifung der Zellen zu einer soliden Masse, ohne daß eine Vernetzung
zwischen Filamenten, wie in der inneren Wurzelscheide, stattfindet.
Die ersten Kennzeichen der beginnenden Aushärtung der Trichozyten ist die
Bildung von mRNA für Trichohyalin schon in Höhe des Bulbus. Erst danach
ist es möglich, mRNA für die Bildung von Keratin-Intermediärfilamenten im
Rahmen der Entwicklung des Haarkortex nachzuweisen. Zuletzt werden
mRNA-Sequenzen für die KAPs gebildet.

Schrifttum 29
2.1.7 Morphologie des Haares
Schon 1926 beschreib DRY als Erster ausführlich und umfassend die
Morphologie der Haare der Maus. An jedem Haar lassen sich in
Längsrichtung drei Abschnitte unterscheiden. Von distal nach proximal sind
dies die dünn auslaufende Haarspitze, die mittlere, dickere Zone der Granne
und der sich wieder verjüngende Haarschaft. Im Querschnitt unterscheidet
man - von außen nach innen - die Kutikula, die Rinde (Kortex) und das
Haarmark (Medulla), sofern es ausgebildet ist.
Abbildung 2.6:
Schematische Darstellung der
bedeutenden zellulären Strukturen eines Haares *
* modifiziert nach ROGERS u. POWELL 1997

30 Schrifttum
Die Kutikula des Haares besteht aus einer dünnen, einschichtigen Zell-Lage.
Die einzelnen Zellen der Kutikula überlappen einander, wobei die freien
Ränder nach distal zeigen. Durch die entgegengesetzte Schichtung der
Zellen der Wurzelscheidenkutikula ergibt dies eine Verankerung des Haares
im Follikel. Aufgrund ihrer fischschuppenartigen Überlappung werden die
Zellen der Kutikula auch Kutikulaschuppen genannt. Das Aussehen der
Kutikulaschuppen hängt in erster Linie vom Durchmesser des Haares ab.
Wenn sie den ganzen Umfang des Haares umkleiden werden sie ‘kranzförmig’
genannt. ‘Dachziegelartige’ Schuppen bedecken dagegen nur einen Teil des
Haarumfangs (FORSLIND 1990). Die Kutikulaschuppen zeigen im Verlauf
des Haares, bedingt durch den zu- und wieder abnehmenden Durchmesser,
ein wechselndes Muster.
Die Rinde stellt eine Röhre aus langgestreckten und verhornten Zellen dar.
Diese Zellen sind vollständig von regelmäßig angeordneten Keratinmassen
ausgefüllt. Eine Gruppe sogenannter Mikrofibrillen aggregiert dabei zu den
bereits beschriebenen Makrofibrillen. Die Fibrillen werden durch die
interfibrillären Matrixproteine (KAPs) voneinander getrennt. Beide Arten der
Fibrillen sind in Längsrichtung des Haares ausgerichtet, wie in Abbildung 2.6
dargestellt.
Meist wird die Haarrinde durch das Mark ausgefüllt, welches im Laufe der
Verhornung Luft aufnimmt. Durch nach innen gerichtete Projektionen der
Rindenzellen und deren Vereinigung erscheint das Mark im Längsschnitt
leitersprossenartig unterbrochen. Diese Fortsätze werden auch als Trabekel
bezeichtet. Fünf Arten der Ausbildung des Haarmarkes werden nach
SUNDBERG u. HOGAN (1994) unterschieden: es kann vollständig abwesend
sein, einzelne Luftkammern können vorhanden sein (diskontinuierlich) oder
wenige, vorhandene Luftkammern können regelmäßig (intermediär) oder
unregelmäßig (fragmentiert) gruppiert sein. Das Haarmark kann auch
vollständig durchgehend, also kontinuierlich, ausgebildet sein.
Das Vorhandensein eines Haarmarkes ist in erster Linie vom jeweiligen
Durchmesser des Haares abhängig. So haben feine Haare nur ein dünnes
oder gar kein Mark. Auch Spitze und Schaft können marklos sein, während
die Granne des selben Haares ein Mark aufweist.

Schrifttum 31
Dicke Haare, wie z. B. die Ahlenhaare, weisen dagegen im Bereich der
Granne ein bis zu vier-reihiges Mark auf. Der Querschnitt der Haare ist
zumeist nicht rund, sondern weist eine konkave Einziehung auf, eine
sogenannte Rinne (SUNDBERG u. HOGAN 1994).
2.1.8 Haararten der Maus
Anhand der anatomischen Lage und der besonderen morphologischen
Ausstattung lassen sich bei der Maus nach SUNDBERG und HOGAN (1994)
bis zu acht verschiedene Haararten unterscheiden.
Eine Differenzierung nach Haararten kann anhand der Länge und Dicke des
Haares, der Gestaltung des Haarmarks, des Verhältnisses von Rinde zu Mark,
der Ausbildung der Kutikulaschuppen und des Vorhandenseins von
charakteristischen Abknickungen erfolgen.
Neben den Haaren des Rumpfes gibt es spezielle Haare am Schwanz, an der
Schnauze (Vibrissen), den Füßen, den Augen (Wimpern), den Ohren, den
Zitzen und an der Perianal-/ Genitalregion.
Die Vibrissen (Schnurrhaare) sind, wie bei den meisten Säugern, die größten
Haare der Maus. Sie sind an der Schnauze, in der Umgebung des Auges und
an den Extremitäten zu finden.
Von besonderer Bedeutung für Untersuchungen des Haarkleides ist die
Rumpfbehaarung mit den bei der Maus ausgebildeten vier Subtypen: Man
unterscheidet zwischen den Leithaaren, den Ahlenhaare, den Knickhaaren
und den Zick-Zack-Haaren. Es existierten in der Vergangenheit mehrere
verschiedene Bezeichnungen für die Haartypen des Rumpfes der Maus und
anderer Säugetiere. Man hat sich heute auf die folgende Nomenklatur
geeinigt (SUNDBERG u. HOGAN 1994):
Die Leit-, Ahlen- und Knickhaare gehören der Hauptgruppe der Deckhaare an.
Zu diesen werden außerdem bei anderen Säugetieren noch die Stacheln (z.
B. des Igels) gezählt. Die Zick-Zack-Haare zählt man zu der Gruppe der
Flaumhaare. Diese Gruppe umfaßt außerdem die Lanugohaare des
Menschen (siehe Tabelle 2.1) und die Wollhaare (z. B. des Schafes). Bei der
Maus sind jedoch nur die Zick-Zack-Haare ausgebildet.

32 Schrifttum
Tabelle 2.1:
Haartypen des Rumpfes
Hauptgruppen von Haaren Subtypen der Haare bei
Anteil an
Behaarung
anderen Säugetieren der Maus % *
1. Deck- oder Fellhaare 1.1 Stacheln ------- -----
1.2 Leit- oder 1.2. Leithaare 2%
Borstenhaare
1.3. Grannenhaare 1.3.1. Ahlenhaare
28%
2. Flaum- oder Wollhaare 2.1. Lanugohaare
1.3.2. Knickhaare
------- -----
2.2. Flaumhaare 2.2. Zick-Zack-Haare 70%
2.3. Wollhaare ------- -----
[* Prozentangaben bei der Maus nach SUNDBERG u. HOGAN (1994)]
ad 1.2. Die Leithaare sind gerade und besonders lange Deckhaare, die
vorwiegend im Rückenbereich der Tiere zu finden sind. Sie sind im
Querschnitt überwiegend rund und laufen in einer besonders langen, fein
ausgezogenen Spitze aus. Diese marklose Spitze nimmt mindestens ein
Fünftel der Länge des gesamten Haares ein und ragt über die Spitzen der
anderen Haare des Felles hinaus. Leithaare besitzen ein ein- bis zweireihiges
Mark und eine im Vergleich zu den Zick-Zack-Haaren relativ dicke Rinde. Ihre
Kutikularschuppen liegen glatt an, sind aber verhältnismäßig lang ausgezogen
(siehe Abbildung 3.8).
ad 1.3.1. Die Hauptmasse der Deckhaare bilden die Ahlenhaare. Sie
besitzen ebenfalls eine gerade Form, sind aber deutlich dicker als die
Leithaare. Ihr Haarmark weist im Bereich der Granne immer mindestens zwei
bis vier nebeneinanderliegende Reihen von Zellen bzw. Luftkammern auf.
Dieses immer mehrreihig ausgebildete Haarmark ist das kennzeichnende
Merkmal der Ahlenhaare.

Schrifttum 33
Die Kutikularschuppen der Ahlenhaare überlappen im Bereich der Granne
sehr stark, so daß sie im Vergleich zu denen der Leithaare recht kurz
erscheinen. Zudem erhalten die Ahlenhaare durch eine besonders deutliche,
parallel zur Längsachse des Haares verlaufende rinnenartige Einziehung
einen bohnenförmigen Querschnitt.
ad 1.3.2. Die Knickhaare sind den Ahlenhaaren morphologisch sehr
ähnlich. Sie werden daher von einigen Autoren nicht von den Ahlenhaaren
unterschieden und mit diesen gemeinsam als ‘Grannenhaare’ bezeichnet.
Meist enthalten die Knickhaare nur ein bis zwei Stränge von Haarmarkzellen.
Sie lassen bei der Maus aber eine charakteristische Einschnürung des
Haarschaftes zwischen dem dritten und vierten distalen Fünftel des Haares
erkennen. Proximal und distal dieses Knickes verjüngt bzw. verdickt sich der
Haarschaft schnell. Distal des Knickes erreicht er nicht mehr die maximale
Breite des Haarschaftes. Im Bereich der Abknickungen ist kein Haarmark
ausgebildet.
ad 2.2. Die Zick-Zack-Haare gehören zu der Gruppe der Flaum- oder
Wollhaare. Sie bilden den dichten Unterpelz der Mäuse und sind wesentlich
feiner und kürzer als die Deckhaare. Zick-Zack-Haare weisen ein nur
einreihiges Haarmark auf. Ihr Hauptcharakteristikum ist aber die variable
Anzahl von Abknickungen in ihrem Verlauf. Man findet immer mindestens
zwei Knicke, es können aber auch bis zu vier Knicke ausgebildet sein. In den
Bereichen der Abknickungen flacht sich der Haarschaft deutlich ab und es ist
in diesen Bereichen, wie auch bei den Knickhaaren, kein Haarmark
vorhanden.
Ausführliche morphometrische Untersuchungen der Haarsubtypen der
Rumpfbehaarung der Maus wurden bereits von DRY (1926) und UHR (1984)
durchgeführt. Ihre übereinstimmenden Ergebnisse werden in Kapitel 3.2.3.1.2
dargestellt.

34 Schrifttum
Abbildung 2.7:
Schematische Darstellung der vier
charakteristischen Subtypen der Rumpfbehaarung der Maus
Leithaar Ahlenhaar Knickhaar Zick-Zack-Haar
~ 5 mm
Schon 1926 beobachtete DRY, daß die verschiedenen Haartypen
entsprechend ihrer unterschiedlichen Größe zu verschiedenen Zeitpunkten
entstehen. Die Leithaare werden als die längsten Haare zeitlich vor den
Ahlen- und den Knickhaaren gebildet. Die Zick-Zack-Haare werden dagegen
erst als letzter Haartyp produziert (MICHEL 1972). Dies legt die Annahme
nahe, daß die verschiedenen Haartypen von verschiedenen Haarfollikeltypen
gebildet werden, die ebenfalls zeitlich gestaffelt angelegt werden. So sollen
die zuerst entstehenden, großen Primärfollikel die Deckhaare produzieren und
die feineren Zick-Zack-Haare aus dem Sekundärfollikeln hervorgehen
(CLAXTON 1966).
Es ist jedoch aufgrund der mit zunehmendem Alter immer geringer werdenden
morphologischen Unterschiede nicht möglich, alleine anhand des
histologischen Bildes der Haut einer adulten Maus zwischen Primär- und
Sekundärfollikeln zu unterscheiden. Eine Bestimmung des von dem
jeweiligen Haarfollikel produzierten Haartyps ist im HE- gefärbten Schnitt
ebenfalls bei der Maus nicht möglich (SUNDBERG u. HOGAN 1994).

Schrifttum 35
Der Mensch besitzt desweiteren während seiner intrauterinen Entwicklung
das sogenannte Lanugohaarkleid. Dies besteht aus sehr feinen, marklosen
Haaren, welche jedoch schon präpartal wieder abgestoßen werden.
Außerdem wird beim Menschen zwischen Vellus- und Terminalhaaren
unterschieden. Mit dem Beginn der Pubertät wird in bestimmten
Körperregionen (vor allem der Scham, den Achseln und dem Gesicht bei
Männern) von der Bildung von feinem Vellushaar zur Bildung der wesentlich
größeren und stärker pigmentierten Terminalbehaarung umgeschaltet
(STENN et al. 1996).
2.1.9 Haarzyklus
Das Haarwachstum ist bei den Säugetieren kein kontinuierlicher Vorgang,
sondern verläuft in Aktivitätsschüben, die sich immer wiederkehrend und in
vollständigen Zyklen wiederholen. Dies beschrieb DRY schon 1926 erstmalig
für die Maus.
Jeder Haarzyklus besteht aus einer Anagenphase, in der das eigentliche
Haarwachstum stattfindet, dem Katagen, der Übergangszeit, in der die
Follikelrückbildung erfolgt, und dem Telogen, dem Ruhestadium.
Im Anagen, das nach CHASE (1954) beim Menschen in sechs Stadien
unterteilt werden kann (I-VI), vergrößert sich der Haarfollikel zunächst durch
fortgesetzte Zellteilungen und wächst analog zu seiner embryonalen
Entwicklung in die Tiefe. Es wird angenommen, daß dies durch ein Signal der
dermalen Papille induziert wird. Die bis dahin ruhenden epithelialen Zellen
des Wulstes in der äußeren Wurzelscheide zeigen dabei erneut eine starke
Proliferation. In dem Wulst wird daher der Sitz der epithelialen Stammzellen
des Haarfollikels vermutet (LAVKER u. SUN 1995). Die dermale Papille wird
wieder vom Bulbus umschlossen, die Matrixkeratinozyten proliferieren und
differenzieren sich. Es bilden sich, analog zu den Vorgängen bei der
embryonalen Haarfollikelentwicklung, wieder eine neue Haarzwiebel und die
dazugehörigen inneren Wurzelscheiden. Das aus der neuen Haarzwiebel
hervorgehende Haar schiebt sich mit fortschreitender Entwicklung nach distal
und verdrängt schließlich das alte Kolbenhaar.

36 Schrifttum
Abbildung 2.8:
Ausgewählte Substadien des murinen
Haarzyklus und die charakteristischen
morphologischen Veränderungen des Haarfollikels
Abkürzungen: BM: verdickte Basalmembran im späten Katagen; DP: dermale Papille; IRS:
innere Wurzelscheide; ORS: äußere Wurzelscheide; TD: Talgdrüse
* modifiziert nach PAUS (1996)

Schrifttum 37
Die vollständige Anagenphase dauert bei der Maus durchschnittlich 17 Tage
(RANDALL u. DUSHOFF 1956; SUNDBERG u. KING 1996). Es werden
während des späten Anagens durchschnittliche Haarbildungsraten von bis zu
einem Millimeter pro Tag bei der Maus erreicht (CHASE 1954).
Im Katagen stellen die Matrixkeratinozyten ihre Proliferation ein und
differenzieren sich entweder terminal oder fallen der Apoptose anheim
(SEIBERG et al. 1995). Dies führt zu einer deutlichen Volumenreduktion des
Bulbus und einer erneuten Verkürzung des gesamten Haarfollikels. Der
Bulbus wandert wieder in Richtung Hautoberfläche. Bulbus und dermale
Papille verlieren dabei kurzzeitig den direkten Kontakt, bleiben aber durch
einen schmalen Epithelstrang, der von einer nun verdickten Basalmembran
umgeben ist, verbunden. Die gegebenenfalls vorhandene Pigmentproduktion
der Melanozyten des Bulbus sistiert und es wird kein Haarmark mehr gebildet.
Der Durchmesser des Haares wird dadurch wesentlich verringert. Nach
STRAILE et al. (1961) kann die Katagenphase der Maus in acht Substadien
unterteilt werden. Das gesamte Katagen dauert bei der Maus nur etwa zwei
Tage (PARAKKAL 1970; SUNDBERG u. KING 1996). Während dieser Phase
beseitigen Makrophagen die Reste der untergegangenen Zellen des
Haarfollikels.
Hierauf folgt die Telogenphase, in welcher der Haarfollikel stark verkleinert
und vollständig inaktiv ist. Das untere Ende des Ruhefollikels liegt dann auf
Höhe des Wulstes. Das Haar selbst nimmt an der Basis im Telogenstadium
eine etwas verdickte, kolbige Form mit ausgefranstem Ende an. Es wird zum
sogenannten Kolbenhaar, in dem Markstrukturen bei der Maus nur noch
supraepidermal erkennbar sind (STRAILE et al. 1961). Da die aufgelöste
innere Wurzelscheide nun nicht mehr als Verankerung dienen kann, ist das
Haar lediglich durch sein verdicktes Ende, den Kolben, im Follikel verankert
(CHASE 1954).

38 Schrifttum
Ist der erste Haarzyklus nach der embryonalen Entwicklung des Haarfollikels
durchlaufen, schließt sich die Ruhephase an. Ist auch diese beendet, erfolgen
in bestimmten zeitlichen Abständen mit erneuten Anagen-, Katagen- und
Telogenphasen immer wieder die gleichen Auf- und Abbauprozesse an
demselben Haarfollikel. Der Zyklus eines Haarfollikels ist daher konzeptionell
mit der Ziffer sechs vergleichbar. Ihr freier ‘Arm’ stellt den Beginn der
embryonalen Entwicklung des Follikels dar, während der ‘Bauch’ die immer
wiederkehrenden Zyklen veranschaulicht.
Der Follikel unterliegt dabei wahrscheinlich der Regulation durch die selben
Wachstumsfaktoren und Steuerungsmechanismen, welche lediglich in
geringem Umfang in ihrem zeitlichen Verlauf variieren können (STENN u.
EILERTSEN 1996) (siehe Abbildung 2.9).

Schrifttum 39
Abbildung 2.9:
Konzeptionelles Modell des Haarwachstumszyklus *
* modifiziert nach STENN et al. (1996)

40 Schrifttum
2.1.10 Haarwechsel
Bei der Geburt ist der Körper der Maus nackt. Lediglich die Sinushaare sind
bereits im Bereich der Schnauze deutlich erkennbar. Andere Haare
erscheinen am zweiten bis dritten Lebenstag auf der Hautoberfläche. Zuerst
werden sie an Kopf, Nacken, Rücken, Ohren sowie an der Schwanzbasis
sichtbar (BORUM 1954).
Bis zum 14. postnatalen Tag hat das Jugendfell der Maus seine endgültige
Länge erreicht. Zwischen dem 12. und 30. Tag setzt mit dem Beginn der
Bildung der zweiten Haargeneration der Haarwechsel ein (SLEE 1962;
SUNDBERG u. KING 1996). Hierbei treten die Ruhefollikel wieder in die
Phase der Aktivität (Anagen) ein.
Im Gegensatz zum Menschen, Meerschweinchen, Hund und Katze, ist bei der
Maus ein hochgradig synchronisierter bzw. wellenförmiger
Haarwachstumszyklus vorherrschend. Bei ihm treten Gruppen benachbarter
Follikel von kranial nach kaudal laufend, gleichzeitig in den Haarwechsel ein
(DRY 1926). Weitergehend werden von KRYLTZOV (1964) bei der Maus
noch fünf individuelle Haarwachstumstypen unterschieden (Typ I - V). Von
diesen findet sich der sogenannte sublaterale Wechseltyp bei der Maus am
häufigsten. Bei ihm wird das Fell von den Schultern ausgehend in kraniokaudaler
und dorso-ventraler Richtung gewechselt.
Mit dem Durchlaufen einer Anagenwelle ist zu beobachten, wie Epidermis,
Dermis und Subkutis deutlich dicker und im Katagen wieder dünner werden.
Auch Größen und Enzymaktivitäten der Talgdrüsen schwanken
Haarzyklusabhängig (PAUS et al. 1994). Bei der Maus besitzen die
Talgdrüsen ihre größte Ausdehnung während des Telogens.

Schrifttum 41
2.2 Regulation des Haarwachstums
2.2.1 Systemische und intrinsische Haarzyklusregulation
Es wird heute angenommen, daß jeder Haarfollikel einen eigenen
Wachstumsrhythmus besitzt, der jedoch durch exogene Stimuli modifiziert
werden kann. Solch ein Stimulus kann zum Beispiel die wechselnde
Tageslichtlänge sein. Auch endogene, systemische Faktoren, wie
schwankende Sexualhormonkonzentrationen, beeinflussen den Haarzyklus.
Durch diese systemischen Faktoren wird in erster Linie der Haarzyklus
benachbarter Haarfollikel synchronisiert (MESSENGER 1993).
Neben den systemischen Faktoren ist eine Vielzahl lokaler Faktoren bekannt,
die ebenfalls an der Regulation des Haarwachstumsrhythmus beteiligt sind.
Der die Entwicklung der Haarfollikel von neugeborenen Mäusen verzögernde
‘Epidermal growth factor’ (EGF) war der erste Wachstumsfaktor, der mit der
Haarentwicklung in Zusammenhang gebracht wurde (MOORE et al. 1981).
Weiterhin wird eine Beteiligung der Mitglieder der ‘Transforming growth factor’β-Familie
(TGFβ), sowie TGFα, dem ‘Fibroblast growth factor’ (FGF), dem
‘Keratinocyte growth factor’ (KGF), dem ‘Insulin-like growth factor’ (IGF), dem
‘Nerve growth factor’ (NGF), dem ‘Platelet derived growth factor’ (PDGF) und
dem ‘Bone morphogenic proteine’ (BMP) angenommen. Auch verschiedene
Zytokine, Interferone, der ‘Tumor necrosis factor’ (TNF), der ‘Colony
stimulating factor’ (CSF), Zell-Adhäsions-Moleküle (Cadherine, Tenascin) und
extrazelluläre Matrixkomponenten (Epimorphin, Notch und Retinoide) spielen
eine bedeutende, wenn auch noch nicht exakt zu definierende Rolle bei der
Haarwachstumsregulation (MOORE et al. 1991; HARDY 1992; HOLBROOK et
al. 1993; MESSENGER 1993; DuCROS 1995; PAUS 1996; STENN et al.
1996; TAKAKURA et al. 1996).
Obwohl das eigentliche induktive Signal für den Übergang ins Anagen noch
nicht bekannt ist, ist ein deutlich verändertes Profil der Wachstumsfaktoren in
der gesamten Haut während des späten Anagens und des frühen Katagens
nachweisbar (STENN et al. 1994; SEIBERG et al. 1995).

42 Schrifttum
Tabelle 2.2:
An der Kontrolle der Haarentwicklung
und des Haarzyklus beteiligte Moleküle
Molekül Lokalisation Referenz
bcl2 A-Bulbus A-T DP Stenn et al 1994
c-fos Kutikula, Rinde, Henle Fisher et al. 1991
EGF ORS DuCros, 1995
EGF-R ORS, Matrix Green u. Couchman, 1984
FGF-R1 A-DP Peters et al. 1992
FGF-R2 A-Matrix Peters et al. 1992; Danilenko et al. 1995
FGF-R3 Kutikula, A-Matrix Rosenquist u. Martin, 1996
FGF-R4 Bulbus, IRS, ORS Rosenquist u. Martin, 1996
FGF-5 A-ORS Hebert et al. 1994
FGF-7 (KGF) DP Rosenquist u. Martin, 1996
HGF DP Shimaoka et al. 1994
IGF-I DP, Follikelepithel Itami et al. 1995; Hembree et al. 1996
IGF BP 2, 3 DP Hembree et al. 1996
IL 1 α, IL 1 β A-Epithel, ORS Harmon et al. 1993; Boehm et al. 1995
M-Notch Rinde, IRS, Kutikula Kopan u. Weintraub, 1993
NGF-R DP, ORS Holbrook et al. 1993
Neu gene product ORS Maguire et al. 1989
N-myc A-Matrix Mugrauer et al. 1988
N-CAM DP Chuong et al. 1992
Nexin-1 DP Yu et al. 1995
PDGF α/β-Rezeptor DP Ponten et al. 1994
PDGF-A/B Matrix Ponten et al. 1994
PTHrp Follikelepithel, IRS Hayman et al. 1989
Substanz P-Rezeptor DP Pincelli et al. 1993
TGFα ORS, IRS, keratogene Zone Luetteke et al. 1993
TGFβ DP, ORS, IRS, Matrix Little et al. 1994
TGFβ R Typ II IRS Higley et al. 1995
TIMP A-Henle Kawabe et al. 1991
TNF α A-Matrix Boehm et al. 1995
Versican DP DuCros et al. 1995
VEGF DP Lachgar et al. 1996
Vitamin-D-Rezeptor ORS und A-DP Reichrath et al. 1994

Schrifttum 43
Abkürzungen Tabelle 2.2 (vorige Seite):
A-: Anagen; DP: Dermale Papille; EGF: Epidermal growth factor; FGF: Fibroblast growth
factor; KGF: Keratinocyte growth factor; HGF: Hepatocyte growth factor; IGF: Insulin-like
growth factor; IL: Interleukin; IRS: Innere Wurzelscheide; K: Katagen; N-cam: Nerve-cell
adhesion molecule ; NGF: Nerve growth factor; ORS: Äußere Wurzelscheide; PDGF:
Platelet derived growth factor; PTHrp: Parathyroid hormone-related protein; -R: Rezeptor;
TGF: Transforming growth factor; TIMP: Tissue inhibitor of metalloproteinase; TNF: Tumor
necrosis factor; VEGF: Vascular endothelial growth factor;
Tabelle 2.3:
Endogene Haarwachstumsmodulatoren
Hormone / Neuropeptide bekannte Effekte / beteiligt an
Androgene Ausbildung der Körperbehaarung
Östrogene Katageninhibition
Thyroxin Katageninduktion, Anageninduktion
Prolaktin Induktion von Fellwechsel
Körperbehaarung
Anageninduktion und/oder Katageninhibition
Hirsutismus und Glatzenbildung bei Frauen
Melatonin Induktion von Fellwechsel
Retinoide Follikelentwicklung
Anageninduktion und/oder Katageninhibition
Vitamin D3 Haarzyklusregulation
Hemmung zytostatika-induzierter Follikeldystrophie
Glukokortikoide Inhibition der Anagenentwicklung
Katageninduktion, Hypertrichose
ACTH
Hypertrichose, Anageninduktion
(Adreno corticotropic hormone)
α-MSH
(Melanin-stimulierendes Hormon)
Substance P Anageninduktion
Stimulation der Follikelmelanogenese

44 Schrifttum
Der Informationsaustausch zwischen den Zellen des Haarfollikels und der
dermalen Papille zur Regulation der Follikelentwicklung und des Haarzyklus
kann dabei auf drei verschiedene Arten stattfinden: durch Zell-Zell-Kontakte,
durch Zell-Matrix-Interaktionen und über Interaktionen von Geweben mit
Nerven. Der genaue Mechanismus der Informationsübertragung bei der
Entstehung des Haarfollikels ist jedoch noch weitgehend unbekannt
(HOLBROOK et al. 1993).
Die Bedeutung der Morphogene für die Haarentwicklung wird durch die
Verwendung von Mausmutanten im Tierversuch deutlich. TGFα-Knockout-
Mäuse zeigen beispielsweise einen abnormen Hautaufbau, ein dünnes,
gewelltes Haarkleid (einschließlich der Vibrissen) und leiden unter
entzündlichen Augenveränderungen. Sie gleichen somit der seit langem
bekannten Waved-Mutante (Tgfα wa-1 ) (MANN et al. 1993; LUETTEKE et al.
1994). Andererseits kann durch Injektionen von Wachstumsfaktoren ein
Haarwachstum bei minderbehaarten Mausmutanten (HNF3/forkhead homolog
11, Hfh11 nu ) erzeugt werden (DANILENKO et al. 1995).
Bei der Maus sind zumindest zwei Phasen der Anagenentwicklung bekannt.
Man unterscheidet zwischen einer nicht Kortikosteroid-sensitiven und eine
darauffolgenden, hoch Kortikosteroid-sensitiven Phase. Dies kann der
Erforschung der ersten anageninduzierenden Signale und ihrer Gene dienen
(STENN et al. 1993; PAUS et al. 1994).

Schrifttum 45
2.2.2 Aktuelle Modelle der Haarzyklusregulation
Zur Zeit existieren zwei Modelle für die Zykluskontrolle des Haarfollikels.
Die sogenannte Chalonhypothese postuliert, daß es während des Anagens
zu einer langsamen Akkumulation von endogenen Mitoseinhibitoren
(Chalonen) kommt, die ab einem gewissen Schwellenwert das Anagen
beenden. Ein langsamer Aktivitätsverlust dieser Chalone während des
Telogens desinhibiert demnach die Matrixzellen des Follikels, so daß er
erneut ins Anagen eintritt (MESSENGER 1993).
Die derzeit favorisierte Wulstaktivationshypothese erklärt den Eintritt in die
verschiedenen Phasen dagegen über die wechselnde Aktivität der
Follikelstammzellen in der Wulstregion. Auf ein unbekanntes Signal hin
schicken diese schnell proliferierende Tochterzellgenerationen zum Aufbau
des Anagenbulbus in Richtung dermaler Papille. Wenn die genetisch
determinierte, endliche Zahl von Mitosen, die diese ‘transient amplifiying cells’
(„sich vorübergehend teilende Zellen“) durchlaufen können, stattgefunden
haben, führt dies zur Regression des proximalen Bulbus (COTSARELIS et al.
1990; SUN et al. 1991).
Beide Hypothesen lassen viele Aspekte ungeklärt. So läßt die Wulstaktivationshypothese
beispielsweise offen, woher die Fibroblasten der
dermalen Papille ’wissen’, wann die Anagen-induzierenden Substanzen in
Richtung Wulst zu sezernieren sind, welche dies überhaupt sind und warum
dies rhythmisch geschieht (PAUS 1996). Was können die Gründe für
Mitoseinhibitoren sein, die Keratinozyten in die terminale Differenzierung bzw.
Apoptose zu treiben, wenn man der Chalonhypothese folgt? Außerdem
bleiben auch die Abschaltung der Melanogenese und die Aktivitäten der
Makrophagen unerklärt (PAUS et al. 1994).

46 Schrifttum
2.3 Behaarungsdefekte der Maus
Erste Beschreibungen haarloser Mäuse finden sich bereits im 19. Jahrhundert
(GASKOIN 1856). Auch bei zahlreichen anderen Säugetierspezies sind
Minderbehaarungen bekannt, darunter finden sich das Rind (OLSON et al.
1985; MEYER et al. 1992; STÖBER et al. 1995), der Hund (MARKS et al.
1992; IHRKE et al. 1993), die Katze (CASAL et al. 1994), das Schaf (MACKIE
u. McINTYRE 1993), der Affe (RATTERREE u. BASKIN 1993) und die Ratte
(MARIT et al. 1995). Auch beim Geflügel treten ähnliche Veränderungen in
graduell verschiedener Ausprägung bis hin zu einer allgemeinen
Federlosigkeit auf (PECH-WAFFENSCHMIDT et al. 1995).
2.3.1 Mausmodelle
Mäuse mit erblichen Haut- und Haardefekten sind wichtige Mittel zur
Erforschung humaner und veterinärmedizinischer Erkrankungen. Sie tragen
wesentlich zum besseren Verständnis der Haarentwicklung (SUNDBERG
1994; PAUS et al. 1994), der Pathogenese von mit Alopezien einhergehenden
Hauterkrankungen (SUNDBERG et al. 1990; SUNDBERG u. SHULTZ 1991;
SUNDBERG et al. 1995; MEISLER 1996) sowie zur Erprobung neuer
Therapien bei (SUNDBERG u. KING 1996).
Abgesehen von Mausmodellen stehen der Forschung auch Organ- oder
Zellkulturen zur Verfügung. Es ist bisher nicht möglich, mit Hilfe von In-vitro-
Modellen alle Transformationen, die der Haarfollikel während eines Zyklus
durchläuft, nachzuvollziehen. Daher stellen In-vitro-Modelle eine nur sehr
begrenzte Hilfe bei der Erforschung der zyklischen Vorgänge des Haarfollikels
und ihrer auslösenden Signale dar (PAUS 1996). Außerdem liegen bis heute
keine Beweise dafür vor, daß bedeutende Unterschiede in der Regulation der
sogenannten ‘Haarzyklus-Uhr’ zwischen den verschiedenen Säugetier-
Spezies existieren (PAUS 1996). Forschungsergebnisse, die durch die
Verwendung von Mausmodellen entstehen, sind daher bedingt auch auf
andere Tierarten und den Menschen übertragbar.

Schrifttum 47
Da das Mausgenom im Unterschied zu den Erbanlagen der Haustiere
weitestgehend bekannt ist, eignet sich diese Spezies besonders zur Klärung
der genetischen Ursache solcher Defekte. Zudem weist das Mausgenom
weitreichende Übereinstimmung mit dem menschlichen Genom auf (MEISLER
1996). Daher kann die Verwendung von Mausmodellen, die genetische
Defekte aufweisen, der Analyse des murinen und somit auch des humanen
Genoms dienen. Das Fernziel stellt dabei die vollständige Kartierung des
menschlichen Genoms im Rahmen des sogenannten ‘Human Genome
Project’ dar (KOPALA 1997).
Neben ihrer geringen Größe und der damit verbundenen einfachen und
kostengünstigen Haltung und Reproduktion weisen bestimmte Mausstämme
zudem interessante Merkmale auf. Beispielsweise lassen pigmentierte
Mausstämme aufgrund ihrer Hautfärbung eine Diagnose des momentanen
Haarzyklusstandes alleine durch makroskopische Betrachtung zu. Eine
einfache Überprüfung des Einflusses von Stoffen auf den Haarzyklus ist damit
möglich. So färbt sich die Haut des C57BL/6-Stammes bei Anagenbeginn
dunkel und verblaßt zu Beginn der Katagenphase (STENN et al. 1996).
2.3.2 Genetisch determinierte Behaarungsdefekte der Maus
Im Schriftum wird über eine große Zahl verschiedener Mausstämme berichtet,
die Defekte ihrer Behaarung in unterschiedlichster Ausprägung aufweisen
(SUNDBERG 1994, HOGAN et al. 1995; LYON et al. 1996; SUNDBERG u.
KING 1996). Tiere mit Behaarungsdefekten können durch spontane
Mutationen entstehen. Die Träger des Gens können dann durch selektive
Nachzucht vermehrt werden. Das Auftreten von Mutationen kann aber auch
gezielt durch die Anwendung von Mutagenen oder durch Kreuzungen von
bereits bekannten Mutationen untereinander provoziert werden. Von
besonderer Bedeutung ist dabei der genetische Hintergrund der
Anlagenträger, da die Mutation des gleichen Gens bei Tieren verschiedener
Stämme aufgrund von Interaktionen unterschiedliche Auswirkungen haben
kann. Vor allem transgene Tiere tragen heute erheblich zum Verständnis der
Haarentwicklung bei (STENN et al. 1996).

48 Schrifttum
Bei transgenen Tieren wird die Expression eines Gens gezielt hochreguliert.
Im Gegensatz dazu wird bei Knock-out-Mäusen ein Gen durch Mutation
vollständig inhibiert. Dadurch konnte beispielsweise gezeigt werden, daß die
angora-Mutation (go) identisch mit der Null-Mutation des FGF5-Gens (Fgf5) ist
(HEBERT et al. 1994; MEISLER 1996).
2.3.3 Ausprägung der Defekte
Die jeweiligen Veränderungen können in unterschiedlich starker Ausprägung
vorhanden sein. Sie betreffen bei dominant-rezessiven Erbgängen nur die
homozygoten Merkmalsträger eines rezessiven Allels, oder die heterozygoten
Träger eines dominanten Allels. Bei intermediären Erbgängen kann es zu
einer geringeren Ausprägung des Merkmals bei den heterozygoten Tieren
kommen, wie z. B. bei der Mutante ‘naked’.
[Im Folgenden werden beispielhaft entsprechende Mausmutanten in
Klammern genannt. Die Referenzen aller Mutationen sind in der Tabelle 2.4
aufgeführt.].
Gleiches gilt für das zeitliche Auftreten von Defekten. Sie können von Geburt
an präsent sein oder aber erst im fortgeschrittenen Lebensalter auftreten.
Möglich ist zum Beispiel, daß erste Haarzyklen ohne Besonderheiten
durchlaufen werden, die Haare dann aber ausfallen und nicht wieder
nachwachsen (atrichosis, bare skin, depilated). Ebenso ist aber auch der
umgekehrte Fall möglich. Nachfolgende Haarzyklen können normal ablaufen,
obwohl während des ersten Zyklus noch Defekte existent waren.
Bei den meisten Mutationen betreffen die Veränderungen das gesamte Tier.
Es sind aber auch Defekte bekannt, die lokal begrenzt sind (hairy ears, hair
patches). Sie können für das Tier nahezu bedeutungslos sein (silver) und so
dezent ausfallen, daß sie makroskopisch nicht sichtbar sind
(Markmißbildungen bei hair interior defect). Die Veränderungen können aber
auch so schwerwiegend sein, daß sie zum Tod des Individuums führen.
Eine eingeschränkte Vitalität der Tiere wird häufig beobachtet, wenn nicht nur
die Haare und/oder die Haut, sondern auch innere Organe des Tieres
verändert sind (Herz und Nieren bei hair patches, Herz bei lanceolate).

Schrifttum 49
Bekanntestes Beispiel dürfte hierfür die Thymuslosigkeit und die daraus
resultierende Immundefizienz der Nacktmaus sein (HNF-3/forkhead homolog
11, ehemals ‘nude’). Meist betrifft die Vergesellschaftung mit anderen
Organsystemen aber lediglich verwandte Strukturen, wie Nägel oder Zähne
(naked, shaven, tabby) mit weniger schwerwiegenden Folgen.
Häufig wird bei Mausmutanten mit Behaarungsdefekten eine reduzierte
Fruchtbarkeit gefunden (naked, crinkled). In manchen Fällen geht dies auch
mit Defekten des äußeren Genitale einher (ichthyosis). Bei der Mutation
‘atrichosis’ liegen zum Beispiel hypoplastische Gonaden vor, bei ‘hairless’ ist
die Mamma nur rudimentär ausgebildet. Diese Mißbildungen können in der
Folge zu einer stark erschwerten Nachzucht der Tiere führen. Die Erzeugung
homozygoter Nachkommen kann aber auch ohne die Ausbildung
makroskopisch sichtbarer Defekte erschwert oder unmöglich sein.
Beispielsweise müssen dann heterozygote Tiere angepaart werden, da die
homozygoten Merkmalsträger nicht in der Lage sind, ihre Nachkommen
aufzuziehen (HNF-3/forkhead homolog 11). Dabei müssen dann für den
eigentlichen Versuch eventuell unerwünschte heterozygote Nachkommen in
Kauf genommen werden.
Auch der Schwanz ist bei verschiedenen Mutanten mitbetroffen. Entweder
liegen Wirbelkörpermißbildungen vor (crinkled) oder es kann zur
Autoamputation nach Ringbildungen kommen (ichthyosis). Der Schwanz
kann sowohl fehlerhaft behaart als auch nackt sein (tabby, crinkled).
2.3.4 Ursachen von Haarwachstumsstörungen
Zumeist liegen den Alopezien primäre Haarbildungsstörungen zugrunde
(HNF-3/forkhead homolog 11). Es ist aber auch möglich, daß normal
gebildete Haare aufgrund einer strukturellen Besonderheit erst nach ihrer
Eruption an die Oberfläche durch mechanische Belastungen abbrechen
(matted, lanceolate) und dadurch hypotriche Bereiche entstehen. Es können
anomale Haare aus morphologisch intakten Follikeln hervorgehen, defekte
Haarfollikel können aber auch relativ unauffällige (ragged) oder schwer
mißgebildete Haare hervorbringen (harlequin).

50 Schrifttum
Durch das Fehlen der inneren Wurzelscheide bei der Nacktmaus
(HNF-3/forkhead homolog 11) ist nur noch rudimentäres Haarwachstum
festzustellen (KOPF-MAIER et al. 1990).
Häufig verhindert auch eine Desorientierung der Follikel in der Dermis einen
Durchbruch eines gebildeten Haares an die Hautoberfläche (depilated,
shaven, ragged). Auch Verhornungsstörungen wie eine Akanthose oder eine
Follikelkeratose können dies bewirken (harlequin, hairless). Andererseits
können primäre entzündliche Alterationen der Haut aber auch in der Folge
alopezische Areale nach sich ziehen (flaky skin).
Bei wenigen Mutationen betreffen die Veränderungen auch nur einen Teil der
vier Haartypen des Rumpfes, eventuell einschließlich der Vibrissen
(desmoglein 3, fuzzy). Bei der Mutation frizzy sind beispielsweise vorwiegend
Zick-Zack-Haare ausgebildet, die bei crinkled und tabby völlig fehlen. Den
tabby-Mäusen fehlen außerdem die Leithaare, die Mutationen shaven und
caracul besitzen darüberhinaus keine Knickhaare.
Es überwiegen im allgemeinen bei der Maus Haarbildungsstörungen, die eine
verminderte Behaarung zur Folge haben. Wie bei anderen Tierarten
existieren aber ebenso Mutationen, die eine Hypertrichose zeigen (angora,
hairy ears).
2.3.5 Beteiligung der Adnexe an Haarwachstumsstörungen
Oft sind bei Haarfollikelmißbildungen die adnexalen Strukturen mitbetroffen,
so daß daraus sekundäre Veränderungen der Haut resultieren (asebia, bare
skin, hairless). Betreffen die Mißbildungen auch die adnexalen Strukturen der
Haarfollikel der Augenlider, finden sich häufig Schädigungen der Augen selbst
in Form kornealer Läsionen (Agenesie der Meibomschen Drüsen bei tabby,
fehlende Hardersche Drüsen bei ichthyosis).
Eine Übersicht über die große Variabilität bekannter Haardefekte von Mäusen
soll die folgende Tabelle geben.

Schrifttum 51
Tabelle 2.4:
Auswahl von Mausmutationen mit Behaarungsdefekten*
Name der Mutante
Gensymbol
Chromosom
Organmißbildungen
Haarlängenabweichung
Zelldebris/Haut
tordierte Haare/Follikel
alopecia areata ? ? + + Sundberg et al. 1995
angora Fgf5 5 + (+) Pennycuik et al. 1984
asebia ab 19 + + + Pennycuik et al. 1986
atrichosis at 10 + + Sundberg 1994
bare skin Bsk 11 + + + + Sundberg 1994
caracul Ca 15 + + Sundberg 1994
crinkled cr 13 + + + Mayer et al. 1977
depilated dep 4 + Mayer et al. 1976
desmoglein 3 Dsg3 18 + + + Sundberg 1994
flaky skin fsn 17 + + + Sundberg 1994
frizzy fr 7 + + + Falconer u. Snell 1954
fuzzy fz 1 + Mayer et al. 1974
hairpatches Hpt 4 + + + + Shultz et al. 1991
hairy ears Eh 15 + Davisson et al. 1990
hair interior defect hid ? Trigg 1972
hairless hr 14 + + + + Mann 1971
harlequin Hq X + + Sundberg 1994
ichthyosis ic 1 + + + + Sundberg 1994
lanceolate lah 18 + + + + + Montagutelli et al. 1996
matted ma 3 + + Sundberg 1994
naked
HNF-3 / forkhead
N 15 + + + + + Pennycuik et al. 1982
homolog 11 Hfh11 11 + + + + + Flanagan 1966
ragged Ra 2 + + + + Sundberg 1994
shaven Sha 15 (+) + + + + Sundberg 1994
silver si 10 + Sundberg 1994
tabby Ta X + + Pennycuik et al. 1984
Abkürzungen: X: Gonosom; +: vorhanden; (+): teilweise vorhanden; ?: unbekannt
* erweitert und modifiziert nach HOGAN et al. 1995 und SUNDBERG u. KING 1996
Kutikuladefekte
Brüche der Haare
fehlende Haartypen
Verlust der Haare
Referenz

52 Schrifttum
2.4 Hypotrichosen des Menschen
Wie bei den Tieren ist auch beim Menschen eine Vielzahl unterschiedlicher
Behaarungsdefekte bekannt. Neben Hypomelanosen und Hypertrichosen
(Hirsutismus) überwiegen auch in der Humanmedizin zahlenmäßig Störungen,
die mit einer Hypotrichose einhergehen. Hierbei werden wenige bis gar keine
Haare an Rumpf und/oder Kopf ausgebildet (ROOK 1973; ORFANOS 1991;
ROOK u. DAWBER 1995).
Dies kann durch lokale oder systemische Infektionen, durch Aufnahme von
Chemikalien oder durch Störungen des Hormonhaushaltes oder des
Stoffwechsels hervorgerufen werden. Der Mangel an bestimmten
Spurenelementen, wie zum Beispiel Kupfer, kann ebenfalls
Minderbehaarungen verursachen. Angeborene genetische Defekte spielen
jedoch beim Menschen ätiologisch ebenso eine bedeutsame Rolle.
Kongenitale Mißbildungen können entweder idiopathisch auftreten, oder aber
als Nebenbefund bei den verschiedensten Syndromen beobachtet werden.
Entsprechend der Vielzahl der mit Behaarungsstörungen vergesellschafteten
Syndrome existiert auch eine sehr große Variabilität der bei diesen
Erkrankungen vorliegenden pathologischen Veränderungen. Die Defekte, die
dabei an den Haaren selber beobachtet werden können, unterteilt man nach
ihren klinischen Auswirkungen, wie in Tabelle 2.5 dargestellt.
Abkürzungen Tabelle 2.5: + monogener Erbfehler;
(folgende Seite) (+) wahrscheinlich erblich disponiert;
? erbliche Disposition unklar;
- nach bisherigen Erkenntnissen nicht erblich disponiert;
↑ zunehmend
↓ abnehmend

Schrifttum 53
Tabelle 2.5:
Veränderungen des Haarschaftes des Menschen
1) mit erhöhter Brüchigkeit Vererbung Symptomatik
Monilethrix + spindelförmige Internodien
Pseudomonilethrix + Verdickungen, Torsionen, Brüche
Pili torti + Torsionen, Abflachungen, Brüche
Kinky-hair-syndrome (Menkes Syndrom) + Brüche
Bambushaare (Netherton syndrome) + invaginierte Knoten u. Brüche
Trichorrhexis nodosa ? Verdickungen, Brüche
Trichothiodystrophie
2) ohne erhöhte Brüchigkeit
+ Verwitterung, Brüche, Abflachung,
Furchungen, Fältelungen
Pili anulati (Ringelhaare) + Bänderung halbierte Wachstumsrate
Wollhaare + stark gekrümmte Haare, Durchmesser ↓,
Pili torti/anulati, Trichorrhexis nodosa
APK (Aquired progressive kinking) (+) Abknickungen, Drehungen,
Durchmesser ↑↓,
Verkürzung der Anagenphase
Spun-glass-hair (unkämmbare Haare) (+) dreieckige Schaftquerschnitte
Loose-anagen-hair-syndrome (+) Haare verbleiben im Anagenstadium
3) andere Veränderungen
und sind leicht ausziehbar
Trichoklasie - Grünholzfraktur“
Trichoptilosis - „Haarspliss“
Rollhaare (Pili incarnati) - in die Haut einwachsende Haare
Trichomalazie - weiche, deformierte, verdickte Haare
mit tordierten Wurzeln
Trichoschisis - Querbrüche
Pohl-Pinkus-Mark - Durchmesser ↓, diskontinuierl. Mark
Ausrufungszeichen-Haare - Durchmesser ↓ (Hantelform)
Trichonodosis - Knoten, Risse, Brüche
Trichostasis spinulosa - Vellushaare in Hornpfropfen
Pili multigemini + multiple Matrizes und Papillen
in einem Follikel
Verwitterung - Zerfall des gesamten Schaftes

54 Schrifttum
Man unterscheidet dabei Veränderungen, die mit einer erhöhten Fragilität des
Haarschaftes einhergehen (Gruppe 1) von Erkrankungen, die dieses
Phänomen nicht aufweisen (ROOK u. DAWBER 1995). Ursache für eine
erhöhte Brüchigkeit sind dabei meist Zu- oder Abnahmen des
Haarschaftdurchmessers. Diese können sogar pathognomonisch sein, wie
zum Beispiel die bei dem Bambushaar des sogenannten ‘Netherton
Syndromes’ vorliegenden invaginierten Knoten, oder die spindelförmigen
‘Internodien’ bei ‘Monilethrix’ (siehe Tabelle 2.5). Die mit erhöhter Brüchigkeit
der Haarfaser einhergehenden Erkrankungen sind zumeist hereditär bedingt
(STROUD 1987).
Die Erkrankungen der zweiten Gruppen zeigen anstelle der Brüche zumeist
eine Aufrollung oder Verdrehung der Haare und sind meist nicht (nur)
genetisch disponiert. In der dritten Gruppe finden sich ebenfalls zumeist nicht
erbliche Defekte des Haares, die keiner der anderen Gruppen zuzuordnen
sind und die mit verschiedensten Syndromen vergesellschaftet auftreten
können (ORFANOS 1991).
Neben den aufgeführten physischen Veränderungen können beim Menschen
auch Verhaltensstörungen die Ursache für eine Minderbehaarung sein. Das
Ausreißen der eigenen Kopfbehaarung, die nicht ursächlich verändert war,
wird humanmedizinisch als ‘Trichotillomanie’ bezeichnet (ROOK 1973).
2.4.1 Alopezien
Von größerem humanmedizinischem Interesse sind außer den vorangehend
beschriebenen Behaarungsdefekten die verschiedenen Arten der Alopezien.
Bei diesen kommt es im wesentlichen nicht zu einer Veränderung des
Haarschaftes, sondern zu einer Verminderung der Anzahl der Haare. Ebenso
wie bei den Hypotrichosen können von den Alopezien sowohl Männer als
auch Frauen betroffen sein. Die Pathogenesen der meisten Alopezien sind
bis heute immer noch nicht vollständig geklärt. Man unterscheidet vier
Gruppen von Alopezien:

Schrifttum 55
Bei der sogenannten androgenetischen Alopezie kommt es zu einer
fortschreitenden Degeneration des bindegewebigen Haarbalgs und in dessen
Folge zu einer Rückbildung und Miniaturisierung der Follikel. Die ersten
nachweisbaren Veränderungen sind eine fokale perivaskuläre basophile
Degeneration der bindegewebigen Wurzelscheide der ansonsten normal
erscheinenden anagenen Follikel. Die betroffenen Haarfollikel werden im
Laufe weiterer Haarzyklen immer kleiner. Es werden keine Terminalhaare,
sondern nur noch Vellushaare gebildet. Es sind häufig mehrkernige
Riesenzellen in der Umgebung von Haarfragmenten zu finden. Einzelne
ruhende Terminalhaarfollikel können bestehen bleiben und selten ist es
möglich, diese zu neuem Wachstum zu stimulieren, was die falsche Hoffnung
auf eine Heilung der Alopezie mit sich bringen kann. Da die Prävalenz der
androgenetischen Alopezie bei männlichen Mitteleuropäern nahezu 100
Prozent beträgt und nur der Grad der Ausprägung variiert, muß der Ersatz von
Terminalhaarfollikeln durch solche des Vellustyps als normaler Vorgang
angesehen werden (ROOK u. DAWBER 1995). Aufgrund der großen
Variabilität der androgenetischen Alopezie und ihrer schwerwiegenden
kosmetischen Bedeutung für den Patienten, existiert ein großes
wissenschaftliches und wirtschaftliches Interesse an der Aufklärung ihrer
Pathogenese (SUNDBERG et al. 1995).
Die diffuse Alopezie ist durch einen fokal begrenzten oder diffus verteilten
Eintritt von Haarfollikeln in die Katagenphase gekennzeichnet. Dies hat in
zwei bis drei Monaten, also nach Beendigung des folgenden anagenen
Stadiums, einen über die Norm gesteigerten Haarausfall der nun telogenen
Follikel zur Folge. Diese Art von Alopezie stellt die Reaktion der Haarfollikel
auf einen unbekannten Reiz dar. Es sind bis heute viele mögliche Ursachen
bekannt, die Bandbreite reicht von psychischem Stress über systemische
Erkrankungen oder Mangelzustände bis zu physischen Traumata. Auch durch
die Geburt eines Kindes kann es zum sogenannten ‘telogenen Effluvium’
kommen. Zumeist sind diese Alopezieformen jedoch reversibel.

56 Schrifttum
Bei der Alopezia areata des Menschen kommt es nach ECKERT et al. (1968)
zu einem vorzeitigen, wellenförmig fortschreitenden Übergang der Follikel in
die Telogenphase, der entweder fokal begrenzt oder aber diffus ausgebreitet
ist. Es können alle Haarfollikeltypen des gesamten Körpers betroffen sein.
Stets kann peribulbär und intrafollikulär ein lymphozytäres Infiltrat histologisch
nachgewiesen werden. Eine Narbenbildung ist meist jedoch nicht vorhanden.
Es werden Autoantikörper gegen die betroffenen dystrophischen Haarfollikel
gebildet. Pathognomonisch hierfür sind die sogenannten ‘Ausrufungszeichenhaare’,
die allerdings nicht immer vorhanden sein müssen. Sie werden als
Kolbenhaare von normalem Kaliber und Pigmentierung mit etwa drei
Millimetern Länge angesehen. Ihre distalen Enden sind gegebenenfalls
abgebrochen und unregelmäßig ausgefranst. Nach proximal nimmt ihr
Durchmesser nur sehr langsam ab, um in einem kleinen, aber normalen
Kolben zu enden (ROOK u. DAWBER 1995; SUNDBERG et al. 1995).
Unter dem Begriff vernarbende Alopezien werden diejenigen Alopezieformen
zusammengefaßt, die mit einer Zerstörung von Haarfollikeln einhergehen bzw.
diesen folgen. Die Zuordnung zu dieser Gruppe erfolgt unabhängig davon, ob
die Follikel selbst betroffen sind, oder ob der Krankheitsprozeß extrafollikulär
abläuft. Die Follikel können als Folge eines entwicklungsbedingten Prozesses
fehlen oder durch ein Trauma oder eine spezifische Infektion (Favus,
Tuberkulose, Syphilis) irreparabel zerstört sein. Eine große Zahl
verschiedener Ätiologien führen zu der Diagnose einer vernarbenden
Alopezie, wobei die Pathogenese in vielen Fällen ungeklärt ist.
Einer Infiltration mit Entzündungszellen folgt dabei die Zerstörung der mit
Hornpfröpfen angefüllten Follikel und die Ausbildung einer dünnen Epidermis
über einer sklerotischen Dermis.

Eigene Untersuchungen 57
3 Eigene Untersuchungen
3.1 Material und Methoden
3.1.1 Tiermaterial
Seit mehr als 20 Jahren werden im Institut für Grundlagen der
Nutztierwissenschaften der Berliner Humboldt Universität in Reinzucht
verschiedene Mäuse-Inzuchtlinien gehalten. 1989 traten spontan in zwei
Würfen des seit mehr als 20 Generationen ingezüchteten Albino-Stammes
HDA32/Thb getrennt voneinander hypotriche Tiere auf. Neben diesen
minderbehaarten Tieren waren in diesen beiden Würfen aber auch normal
behaarte Vollgeschwister vorhanden. Durch weitere Anpaarungen konnte
gezeigt werden, daß es sich bei dem Defekt um einen einfachen, autosomalrezessiven
Erbgang handelt. Insgesamt wurden etwa 250 Anpaarungen mit
hypotrichen Tieren und Tieren des Ursprungsstammes HDA32/Thb
vorgenommen (SCHMIDT u. SCHLOTE 1995).
Das Gen der hypotrichen Tiere wurde vorläufig als ‘sht’, für ‘short’-haired,
registriert. Die Gensymbole werden allgemein kursiv geschrieben. Da es sich
um einen rezessiven Erbgang handelt, wird der Anfangsbuchstabe des
Gensymbols in diesem Fall klein geschrieben. Der Genotyp ist hierbei anhand
des Phänotyps eindeutig definierbar. Homozygote Tiere sind von der Geburt
an phänotypisch anhand der feinen und gewellten Schnurrhaare und der
gleichmäßig über den ganzen Rumpf ausgebildeten Hypotrichose zu
identifizieren. Tiere des ‘sht/sht’ Genotyps werden im folgenden synonym
auch als ‘hypotrich’ oder ‘minderbehaart’ bezeichnet.
Den heterozygoten Genotyp kennzeichnet der international üblichen
Nomenklatur folgend (LYON et al. 1996; SUNDBERG u. KING 1996) ein ‘+’
(‘Wildtyp’). Dieser Genotyp wird im folgenden als ‘normal behaart’ oder
‘+/sht’ bezeichnet. Der heterozygote Anlageträger besitzt ein normal
ausgebildetes Fell und ist phänotypisch von den Tieren des
Ursprungsstammes HDA32/Thb (‘+/+’) nicht zu unterscheiden.

58 Eigene Untersuchungen
Es erfolgte eine selektive Nachzucht der minderbehaarten Tiere durch reine
Bruder-Schwester-Anpaarungen. Zunächst fand dies an der Berliner
Humboldt Universität statt. Im April 1995 wurde ein Zuchtkern, bestehend aus
drei gemischten Würfen aus reziproken Anpaarungen (sht/sht X +/sht), von
Berlin in die Tierärztliche Hochschule Hannover verbracht.
Zusätzlich fand eine weitere Vermehrung von zwei Würfen der Tiere der
Ursprungslinie HDA32/Thb zur Kontrolle in Hannover statt.
3.1.1.1 Haltungsbedingungen
Die Haltung der Tiere erfolgte unter den für Labormäuse konventionellen
Bedingungen im Institut für Tierzucht der Tierärztlichen Hochschule Hannover.
Es wurden Macrolonkäfige der Größe II (360 cm 2 ) mit Drahtdeckeln
verwendet, in denen jeweils bis zu drei Tiere auf Holzgranulat (Altromin animal
bedding granular) gehalten wurden. Die Raumtemperatur betrug 22 - 25 °C
bei einer relativen Luftfeuchte von 40 bis 65%. Die Mäuse hatten 12 Stunden
Licht pro Tag (Deckenbeleuchtung mit Neonlampen durch eine Zeitschaltuhr
gesteuert) und freien Zugang zu Wasser (Macrolonflaschen) sowie
Futterpellets (Altromin 1324) ad libitum.
Ab dem Alter von 6 Wochen wurden Anpaarungen vorgenommen, wobei
jeweils einem Männchen nur ein Weibchen zugesetzt wurde. Bei erkennbarer
Trächtigkeit wurden die Paare getrennt. Um mögliche Wurfeffekte zu
minimieren fand bei größeren Würfen gegebenenfallls eine Reduzierung auf
acht Nachkommen pro Wurf statt. Mit 21 Tagen wurden die Jungtiere von
ihren Müttern getrennt. Es erfolgte zudem eine Auftrennung nach dem
Geschlecht der Tiere.
Durch Anpaarung von homozygot-minderbehaarten Mäusen (sht/sht) an
heterozygot-normalbehaarte Tiere (+/sht) wurde eine Aufteilung von etwa 1:1
auf beide Genotypen in den Würfen erreicht. Es erfolgte also eine Erzeugung
beider Genotypen innerhalb eines Wurfes von einer Mutter. Aufgrund der
daraus resultierenden identischen Wurfumwelt können sowohl Umwelt-, als
auch maternale Einflüsse, die zu Unterschieden zwischen den beiden
Genotypen führen könnten, vernachlässigt werden. Diese Nachkommen
standen für die im folgenden beschriebenen Untersuchungen zur Verfügung.

Eigene Untersuchungen 59
3.1.2 Untersuchungsmethoden
3.1.2.1 Umfang der Untersuchungen
Die Planung der Sektionen und der Probennahmen von Haut und Organen
richtete sich in ihrem Umfang und dem Zeitrahmen nach der Vorgehensweise
des Jackson Laboratory (Maine, USA) (HOGAN 1995).
Es wurden während des ersten Haarzyklus (0-21 Tage) alle drei Tage von
jeweils zwei männlichen und zwei weiblichen sht/sht Tieren Hautproben
entnommen. Ebenso wurden jeweils zwei männlichen und zwei weiblichen
+/sht Tieren die gleiche Anzahl von Hautproben zu den selben Altersstufen
entnommen.
Außer der Hautprobenentnahme wurde bei den selben Tieren der Altersstufen
0, 21, 42 und 182 Lebenstagen zusätzlich eine vollständige Sektion
durchgeführt. Pro Lebenstag wurden also immer acht Tiere untersucht. Bei
insgesamt 10 Untersuchungszeitpunkten (Lebenstagen) ergibt dies eine
Gesamtsumme von 80 untersuchten Mäusen (siehe Abbildung 3.1).
Nach Möglichkeit waren die Tiere der verschiedenen Genotypen an einem
Untersuchungstag gleich alte Vollgeschwister. Maximal kamen je
Untersuchungstag Tiere aus zwei verschiedenen Würfen zur Untersuchung.
Bei den Tieren der letzten Altersstufe (Lebenstag 182) wurde aus praktischen
Gründen eine Toleranz von +/- fünf Tagen akzeptiert.
Die Tiere wurden zuvor durch Genickbruch getötet, da diese Methode wegen
der damit einhergehenden Schmerzfreiheit für die Tiere und die schnelle
Durchführbarkeit speziell bei Mäusen empfohlen wird (FLECKNELL 1995;
CLOSE et al. 1997).

60 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.1:
Zeitplan der Probennahme und
Anzahl der verwendeten Tiere
Lebensalter in Tagen: 0 3 6 9 12 15 18 21 42 182
Genotyp Anzahl Sex
sht/sht 2 ♂ S H H H H H H H/S H/S H/S
sht/sht 2 ♀ S H H H H H H H/S H/S H/S
+/sht 2 ♂ S H H H H H H H/S H/S H/S
+/sht 2 ♀ S H H H H H H H/S H/S H/S
Summe der Tiere (n): 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
Abkürzungen:
H: Hautprobennahme; H/S: Hautprobennahme und Sektion des gleichen Tieres; S: Sektion
Zunächst wurden dann mit einem Lineal Rumpf- und Schwanzlängen erfaßt.
Anschließend sind die Körpergewichte der einzelnen Mäuse und die Leberund
Nierengewichte nach ihrer Entnahme ermittelt worden (Mettler PB 3000,
Fa. Mettler Waagen GmbH, Giessen). Für zukünftig durchzuführende
Genomanalysen erfolgte eine Asservation von Proben der Leber, der Milz und
des Schwanzes durch Schockgefrieren in flüssigem Stickstoff. Im Anschluß
daran wurden Hautproben entnommen sowie Proben der Haare zur
Anfertigung von Trichogrammen gezupft.

Eigene Untersuchungen 61
3.1.2.2 Hautproben
3.1.2.2.1 Lichtmikroskopische Untersuchungen
Für die lichtmikroskopischen Untersuchungen wurden an den verschiedenen
Lebenstagen von den jeweils acht Tieren beider Genotypen Hautproben von
Bauch, Rücken, Hand, Fuß, Schwanz, Nase, Auge und Ohr entnommen.
Vom kranialen Bauch und Rücken der Tiere ist jeweils ein etwa 1 cm 2 großes
Stück Haut abpräpariert und auf ein etwa 2 cm 2 großes Korkplättchen plan
anliegend verbracht worden. Aufgrund der Haftung der Unterhaut an dem
Korkplättchen kann dabei auf eine weitere mechanische Befestigung
verzichtet werden. Nach der im folgenden beschriebenen Fixation wurde ein
jeweils 1 mm breiter Streifen aus der Mitte geschnitten und eingebettet. Die
Lagerung des Hautstreifens erfolgte bei der Einbettung auf der medianen
Schnittfläche, so daß im histologischen Schnittpräparat Längsschnitte der
Haarfollikel zu sehen sind.
Die Pfoten (Hände und Füße) der rechten Körperseite wurden abgetrennt und
durch einen Vertikal- und einen Horizontalschnitt zerteilt. Aus dem proximalen
Drittel des Schwanzes wurde eine zirka 1 mm dicke Scheibe quer abgetrennt
und zudem ein etwa 10 mm langes Stück des darauffolgenden Schwanzes in
Längsrichtung zweigeteilt. Dann wurde die Nase durch einen
Horizontalschnitt in der Mitte der Sinushaarleiste abgetrennt und in der
Medianen geteilt. Anschließend erfolgte die Abpräparation eines jeweils 2 mm
breiten Hautstreifens vom linken Auge und vom linken Ohreingang. Alle
Proben kamen im Anschluß an die unten aufgeführte Fixierung in Formalin
(siehe Anhang) zur Einbettung.
Zusätzlich zu der bereits beschriebenen Hautprobennahme wurden an Tag 21
zudem mit einer Hautstanze (Durchmesser: 4 mm) Hautproben von Rücken
und Bauch gewonnen und auf Korkplättchen aufgezogen. Nach der Fixierung
und Einbettung der ausgestanzten Hautstücke wurden daraus 3 µm dicke
Transversalschnitte angefertigt. Der Paraplastblock wurde dabei zugetrimmt,
bis die Ebene der Haarfollikelinfundibula distal der Talgdrüsenausführungsgänge
erreicht war. Nun erfolgte eine Färbung der auf
Objekträger gezogenen Schnitte mit Hämalaun-Eosin (siehe Anhang).

62 Eigene Untersuchungen
Die Schnittebene der Infundibula wurde dann lichtmikroskopisch untersucht.
Die Anzahl der Haarfollikelinfundibula pro Fläche (mm 2 ) ist dann
morphometrisch mit dem halbautomatischen Bildanalysesystem Leitz
ASM 68 K (Fa. Ernst Leitz Wetzlar GmbH, Wetzlar) erfaßt worden.
Unter Verwendung des SAS-Programms (Fa. SAS Institute Inc., Cary, NC,
USA 1988) wurden die Ergebnisse statistisch ausgewertet.
Alle Proben wurden für 24 Stunden in 10%igem, gepufferten Formalin (siehe
Anhang) fixiert. Die Entwässerung und Einbettung der Präparate erfolgte mit
Hilfe eines Gewebeeinbettungsautomaten (Hypercenter II, Fa. Shandon,
Frankfurt), wobei die Proben in Paraplast Plus (Fa. Shandon, Frankfurt)
eingebettet wurden. Hiervon wurden dann mit einem Schlittenmikrotom
(Modell HN40, Fa. Reichert und Jung, Nußloch) etwa 3 µm dicke
Paraplastschnitte angefertigt und auf mit Chromalaun-Gelatine beschichtete
Objekträger aufgezogen. Es folgte eine Färbung mit Hämalaun-Eosin nach
dem im Anhang dargestellten Protokoll und die lichtmikroskopische
Auswertung der Schnitte. Die Proben der Extremitäten und des Schwanzes
wurden nach der Fixierung und vor ihrer Einbettung in 5%iger Salpetersäure
für 24 Stunden entkalkt und anschließend durch mehrmalige Spülungen in
Wasser neutralisiert.
Die Dokumentation der lichtmikrokopisch erhobenen Befunde erfolgte unter
Verwendung eines Photomikroskops Typ Axiophot (Fa. Zeiss, Oberkochem)
mit Schwarzweißfilmen (Agfaplan APX 25 Professional, Fa Agfa-Gaevert AG,
Leverkusen).

Eigene Untersuchungen 63
3.1.2.2.2 Elekronenmikroskopische Untersuchungen
Für die transmissionselektronenmikroskopischen Untersuchungen sind
Proben der Haut von Bauch und Rücken der sechs, neun und zwölf Tage
alten Tiere genommen worden. Bei diesen Altersstufen konnten anagene
Wachstumsstadien der Haarfollikel angenommen werden. Es wurde jeweils
ein etwa 1 cm 2 großes Stück Haut abpräpariert (kaudal der in Kapitel 3.1.2.2.1
beschriebenen Lokalisation) und auf ein etwa 2 cm 2 großes Korkplättchen
verbracht. Es wurde in Abständen von einem Millimeter kammartig parallel
eingeschnitten, so daß ein Verbindungsrand bestehen blieb und 24 Stunden
lang in 2,5%igem Glutaraldehyd in 0,1 M Cacodylatpuffer (siehe Anhang)
immersionsfixiert. Es folgten weitere Einschnitte im Abstand von einem
Millimeter im rechten Winkel zu den bereits vorgenommenen, so daß
Gewebestücke von 1 mm 2 entstanden. Diese Stücke wurden mehrfach in
0,1M Cacodylatpuffer gewaschen und für 2 Stunden in 1%iger
Osmiumtetroxydlösung (siehe Anhang) nachfixiert. Nach weiteren
Waschschritten (je 30 Minuten) in Cacodylatpuffer wurden die Blöcke in einer
aufsteigenden Alkoholreihe dehydriert (je 30 Minuten). Es folgte eine
halbstündige Infiltration in Propylenoxid (Fa. Serva, Heidelberg, Nr.: 33715).
Weiterhin wurden die Proben mit einem Propylenoxid-Epon-812-Gemisch
(1:1) infiltriert, um schließlich in reinem Epon-812 (Fa. Serva, Heidelberg, Nr.:
21045) eingebettet zu werden. Die Polymerisation erfolgte in einem
Polymerisationsschrank bei 45 °C für einen Tag und bei 60 °C für drei Tage.
Die Kunststoffblöckchen wurden mit einem Pyramitom (TM 60, Fa. Reichert
und Jung, Nußloch) auf die Probengröße zugetrimmt. Anschließend wurden
an einem Ultramikrotom (Ultramikrotom OM U3, Fa. Reichert und Jung,
Nußloch) 0,5 -1,0 µm dicke Schnitte angefertigt und mit 0,25%igem
Toluidinblau bei 80 °C flotierend gefärbt. Zur Vororientierung für die
transmissionselektronenmikroskopischen Untersuchungen wurden die
Semidünnschnitte lichtmikroskopisch beurteilt. Danach wurden die
Schnittlokalisationen für die Zielpräparation der Ultradünnschnitte
herangezogen.

64 Eigene Untersuchungen
Die Herstellung der etwa 70 nm dicken Ultradünnschnitte erfolgte mit einem
Ultramikrotom (Ultracut E, Fa. Reichert und Jung, Nußloch). Sie wurden auf
Kupfernetze (Typ G 200 mesh, Fa. Science Service, München) verbracht und
mit einem Kontrastierungsgerät (Ultrostainer, Fa. LKB Schweden) zunächst für
30 Minuten bei 40 °C in einer gesättigten Uranylacetatlösung (Ultrostain I)
kontrastiert. Anschließend wurde eine weitere Kontrastierung für 75
Sekunden in Bleicitratlösung (Ultrostain II) bei 20 °C vorgenommen. Die
elektronenmikroskopische Auswertung der Ultradünnschnitte fand an einem
Transmisionselektronenmikroskop (EM 10C, Fa. Carl Zeiss, Oberkochem) bei
einer Spannung von 60 kV statt. Die Befunde wurden mit Planfilmmaterial
(8,3 x 10,2; Fa. Guilleminot, Paris) fotographisch dokumentiert.
3.1.2.3 Haarproben
3.1.2.3.1 Trichogramme
Zur Anfertigung von Trichogrammen wurden Haare von Tieren der
Altersstufen 21, 42 und 182 Tagen entnommen. Während dieser
Lebensaltersstufen ist bei den normal behaarten Tieren aufgrund ihres
Haarzyklus wegen der vorwiegenden Ausbildung von ausgewachsenen
Telogenhaaren mit einer einheitlichen Größe zu rechnen. Die Haarproben
wurden von der Kruppe der Tiere mit einer Pinzette ausgezupft, in 80%igem
Alkohol gewaschen, auf einen Objektträger verbracht und mit Corbitbalsam
eingedeckt. Jeweils 100 Haare der +/sht Tiere und 50 Haare der
minderbehaarten Mäuse (sht/sht) wurden vermessen. Es erfolgte eine
Erfassung der Längen und maximalen Breiten der einzelnen Haare mit dem
halbautomatischen Bildanalysesystem Leitz ASM 68 K (Fa. Ernst Leitz
Wetzlar GmbH, Wetzlar) unter Berücksichtigung des Alters und des
Geschlechts. Aufgrund der oftmals vorhandenen rinnenartigen Einziehung
der Haare besitzen sie keinen runden Querschnitt. Bei der Untersuchung der
Maße der Haare wurde daher auf die Verwendung des Begriffs ‘Durchmesser‘
verzichtet. Stattdessen wird der Begriff ‘Breite’ verwendet. Außer der
Erfassung der Maße der Haare wurde die Verteilung der vier Haarsubtypen
des Rumpfes bei den verschiedenen Altersstufen und den beiden
Geschlechtern ermittelt. Die Ergebnisse sind unter Verwendung des SAS-
Programms (Fa. SAS Institute Inc., Cary, NC, USA 1988) statistisch
ausgewertet worden.

Eigene Untersuchungen 65
3.1.2.3.2 Rasterelektonenmikroskopische Untersuchungen
Von den Tieren der Altersstufen 21 und 182 Tagen wurden einzelne telogene
Haare von der Kruppe ausgezupft und in 80%igem Alkohol gewaschen.
Anschließend erfolgte eine Trocknung im Critical-Point-Drying-Apparatus
(E3000, Fa. Polaron, London). Die getrockneten Haare wurden auf einen
Aluminiumträger aufgeklebt (Plano Leittabs, Fa. Plannet GmbH, Wetzlar) und
mit Goldpartikeln (15 nm Durchmesser) gesputtert (SCD 040, Fa. Balzers
Union, Wiesbaden). Repäsentative Exemplare der Haarsubtypen der Mäuse
wurden ausgewählt und mit Hilfe des Rasterelektronenmikroskops (Digital
Scanning Microscope DAM 940, Fa. Zeiss, Oberkochem) betrachtet. Die
Oberfläche der Haare und ihr Kutikulamuster wurden auf abnorme
Veränderungen untersucht und fotographisch dokumentiert (Ilford FP4 Plus
125, Fa. Ilford, Cheshire, England) worden.
3.1.2.4 Organproben
Bei den vollständigen Sektion der Tiere an den Lebenstagen 0, 21, 42 und
182 sind alle inneren Organe makroskopisch untersucht worden. Die
Gewichte der Lebern und der rechten Nieren aller sezierter Tiere wurden
erfaßt (Mettler PB 3000, Fa. Mettler Waagen GmbH, Giessen). Zusätzlich zu
den Proben der Haut sind Teile der folgenden Organe bei der Sektion
entnommen worden:
• Herz: Gesamtquerschnitt durch beide Ventrikel und Vorhöfe
• Lunge: Gesamtquerschnitt durch den linken Lobus
• Leber: Gesamtquerschnitt
• Milz: Gesamtquerschnitt
• Niere: Gesamtquerschnitt (einschließlich Nebenniere)
• Magen: Gesamtquerschnitt
• Pankreas: Gesamtquerschnitt
• Jejunum: Querschnitt einer Darmschlinge
• Kolon: Querschnitt einer Darmschlinge
• Skelettmuskel: Querschnitt (M. quadriceps)
• Thymus: Gesamtquerschnitt

66 Eigene Untersuchungen
• Schilddrüse: Querschnitt durch den Kehlkopf mit
lateralen Drüsenanteilen
• Lymphknoten: Gesamtquerschnitt (Ln. cervicalis superficialis)
• Hoden: Gesamtquerschnitt einschließlich Nebenhoden
• Ovar: Gesamtquerschnitt eines Ovars
• Uterus: Längsschnitt eines Uterushornes
• Mamma: Querschnitt eines kaudalen Mammakomplexes
Für die lichtmikroskopische Untersuchung der Organproben wurde die
Fixierung, Einbettung und Färbung analog zu der Vorgehensweise bei den
lichtmikroskopischen Untersuchungen der Hautproben vorgenommen (siehe
Kapitel 3.1.2.2.1).
Desweiteren wurden nach Entkalkung der fixierten Gewebe in 5%iger
Salpetersäure für 24 Stunden ebensolche Schnitte der Tibia, des Brustbeins
und des Schädels (mit Gehirn und Hypophyse) angefertigt.
An Lebenstag null, dem Tag ihrer Geburt, wurden die Tiere aufgrund der
geringen Größe und der weichen Konsistenz der Gewebe abweichend von
dieser Vorgehensweise behandelt. Zuerst erfolgte die normale
Hautprobenentnahme von Rücken und Bauch. Dann sind die
Extremitätenenden, der Schwanz und der Kopf abgetrennt worden. Nach
entsprechender Fixierung und Einbettung wurden nun von Rumpf und Kopf 3
µm dicke Stufenschnitte zur Erfassung aller inneren Organe angefertigt und
mit Hämalaun-Eosin gefärbt. Eine Entnahme und Wägung der Leber und
Niere erfolgte bei diesen Tieren aufgrund der geringen Größe nicht.

Eigene Untersuchungen 67
3.1.3 Voruntersuchungen an Tieren der Ursprunglinie
Auch an den Tieren der Ursprungslinie HDA32/Thb wurden Untersuchungen
vorgenommen um zu zeigen, inwieweit sich die Tiere des phänotypisch
unveränderten +/sht Genotyps schon von den Tieren der Ursprungslinie
unterscheiden. Diese Untersuchungen fanden analog zu denen der sht/sht
bzw. +/sht Tiere statt, wurden allerdings in reduziertem Umfang
vorgenommen: Zu den Zeitpunkten der ausschließlichen Hautprobennahmen
(Lebenstag drei bis 18) wurde jeweils nur ein männliches und ein weibliches
Tier untersucht. Ihre Körpermaße wurden erfaßt und ihre Organe
makroskopisch und lichtmikroskopisch untersucht. Die Gewichte der Leber
und einer Niere wurden ebenfalls ermittelt. Proben der Haut von Rücken und
Bauch wurden ebenso wie ausgezupfte Haare des Rückens
lichtmikroskopisch untersucht.
3.1.4 Auswertung der Voruntersuchungen
Äußerlich können die Tiere der Ursprungslinie HDA32/Thb in keiner Weise
von den heterozygoten, normal behaarten Anlageträgern (+/sht)
unterschieden werden. Bei der makroskopischen und lichtmikroskopischen
Untersuchung ihrer inneren Organe im Rahmen der Sektionen fanden sich
keinerlei pathomorphologische Veränderungen. Alle Organe waren normal
ausgebildet und zeigten einen makroskopisch und mikroskopisch normalen
Aufbau im Vergleich zu den Tieren des +/sht Genotyps. Ebenso glichen die
Haarfollikel und ihr Wachstumsrhythmus denen der +/sht Mäuse. Auch ihre
Haare ließen makroskopisch und lichtmikroskopisch keine Unterschiede zu
den normal behaarten Mäusen erkennen. Es sind alle vier Haarsubtypen mit
vergleichbaren Maßen zu denen des +/sht Genotyps nachweisbar.
Ein Vergleich der erfaßten Daten der +/sht Tiere mit denen der Ursprungslinie
HDA 32 in den Merkmalen Rumpf- und Schwanzlänge, Körper-, Leber- und
Nierengewichte wurde durch eine mit linearen Modellen gerechnete
Varianzanalyse (SAS, Procedure GLM) mit den fixen Effekten Alter,
Geschlecht und Genotyp vorgenommen. Dieser Vergleich ergab keine über
alle Altersstufen einheitlichen, signifikanten Abweichungen (Signifikanzgrenze
p < 0,05) zwischen den beiden Genotypen. Bei den älteren Tieren (> 21
Tage) konnte eine nur zum Teil signifikante Abweichung der Körper-, Leberund
Nierengewichte festgestellt werden.

68 Eigene Untersuchungen
Diese Abweichungen der Gewichte sind jedoch nicht konstant über die
verschiedenen Altersstufen zu beobachten. So wiegen die Lebern der 21
Tage alten Tiere der Ursprungslinie HDA32/Thb beispielsweise
hochsignifikant weniger, als die der heterozygoten Mäuse. An Tag 42 sind
diese Organe jedoch wieder hochsignifikant schwerer, an Tag 182 wiegen sie
wiederum nicht signifikant weniger.
Einschränkend muß dabei auf die geringe Zahl der Beobachtungen bei den
Tieren der Ursprungslinie hingewiesen werden. Auch unterschiedliche
Wurfgrößen und damit verbundene wurfabhängige Effekte, aber auch
andersartige maternale Effekte müssen als beeinflussende Faktoren
berücksichtigt werden, da bei diesen Untersuchungen keine Vollgeschwister
verglichen wurden.
Optimale Kontrolltiere für den Vergleich mit den sht/sht Mäusen wären
sicherlich die Tiere der Ursprungslinie HDA32/Thb. Da diese jedoch innerhalb
eines einzigen Wurfes mit Nachkommen aller drei verschiedener Genotypen
(+/+, +/sht, sht/sht) nicht zu identifizieren und von den +/sht Tieren zu
unterscheiden sind, wurde hiervon Abstand genommen und der oben
beschriebene Anpaarungsmodus gewählt. Eine Verwendung der Mäuse der
Ursprungslinie als Kontrolltiere bietet sich erst an, wenn nach Identifizierung
des veränderten Gens die Anwendung eines Gentestes möglich ist.

Eigene Untersuchungen 69
3.2 Ergebnisse
3.2.1 Befunde an den Organe
Es sind, abgesehen von der andersartigen Behaarung, zu keinem Zeitpunkt
der Untersuchungen weitere äußerliche Abnormitäten an den sht/sht Tieren
feststellbar. Alle Extremitäten, einschließlich der Zehenendorgane und des
Schwanzes, sind normal ausgebildet. Die Öffnung der Ohren und Augen
findet zeitgleich mit den normal behaarten Wurfgeschwistern statt. Die
körperliche Entwicklung erscheint ungestört und weder verzögert, noch
beschleunigt. Im Verhalten sind bei den Tieren beider Genotypen keine
Auffälligkeiten feststellbar. Physiologische Lautäußerungen können bei
beiden untersuchten Genotypen wahrgenommen werden.
Bei den durchgeführten Sektionen der sht/sht- und der +/sht Tiere der vier
Altersstufen (0, 21, 42 und 182 Lebenstage) ließen sich folgende Befunde
erheben: Bei allen sezierten Mäusen war in der Abdominalhöhle ein gut
gefüllter Magen-Darm-Trakt und eine gefüllte Blase zu finden. Die Milzen der
Tiere aus der jüngsten Altersgruppe (Lebenstag 21) zeigten zumeist eine
gering- bis mittelgradig ausgeprägte Splenomegalie und Hyperämie. In der
Thorakalhöhle fiel bei der Mehrzahl der Tiere eine geringgradig
emphysematöse Veränderung der Lungen auf. Diese betraf vor allem die
kranialen Lappen beider Lungen. Bei vier männlichen Tieren konnte ein
hochgradiger Hämothorax festgestellt werden. Diese vier Tiere wurden im
Alter von 21 (ein sht/sht Männchen und ein +/sht Männchen) und 42 Tagen
(ein sht/sht Männchen und ein +/sht Männchen) seziert. Die im
Thorakalbereich und an der Milz erhobenen Befunde können als
tötungsbedingte Artefakte interpretiert werden. Durch die vorgenommene
Streckung der Tiere kann es zu Zerreißungen der blutführenden Gefäße im
Hals- und Brustbereich kommen. Dies führt in der Folge zu einer
hochgradigen Blutung in die umliegenden Gewebe bzw. Hohlräume.
Ein weibliches +/sht Tier zeigte im Alter von 42 Tagen einen mit geringen
Mengen eines weißlich-trüben, mukösen Sekretes gefüllten Uterus. Beide
Uterushörner dieser Maus waren dabei geringgradig vergrößert und hatten
einen Durchmesser von drei bis vier Millimetern. Histologisch handelte es sich

70 Eigene Untersuchungen
dabei um eine geringgradige, nichtzystische, papilliforme Hyperplasie des
Endometriums. Die Ovarien zeigten dabei keine Veränderungen.
Außer den beschriebenen Befunden wiesen die bei den Sektionen der
Lebenstage 0, 21, 42 und 182 untersuchten inneren Organe der sht/sht
Mäuse keine weiteren pathomorphologischen Veränderungen auf. Herz,
Lunge, Leber, Milz, Niere mit Nebenniere, Magen, Pankreas, Dünndarm,
Dickdarm, Skelettmuskel (M. quadriceps), Thymus, Schilddrüse, Lymphknoten
(Ln. cervicalis superficialis), Mamma und Hoden mit Nebenhoden, resp. Ovar
mit Uterus waren vollständig vorhanden und makroskopisch normal
ausgebildet.
Es waren keinerlei kongenitale Mißbildungen feststellbar. Auch die
lichtmikroskopische Untersuchung der histologischen Schnitte dieser Organe
ergab einen normalen histologisch-anatomischen Aufbau ohne Abweichungen
zu den Befunden der normal behaarten Wurfgeschwister des +/sht Genotyps.
Bei der Betrachtung der Sektionsbefunde muß auf die relativ geringe Zahl
adulter sezierter Tiere hingewiesen werden. Insgesamt wurden lediglich 16
Mäuse in einem Alter von 42 oder mehr Lebenstagen beider Genotypen
(sht/sht und +/sht) untersucht. Da keine kongenitalen Mißbildungen vorliegen,
ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens anderer pathomorphologischer
Veränderungen, die bei einer größeren Anzahl von untersuchten älteren
Tieren zu erwarten wären, relativ gering.

Eigene Untersuchungen 71
3.2.1.1 Statistische Auswertung der erfaßten Körpermaße
Wegen der relativ geringen Anzahl der Beobachtungen pro Lebenstag wurden
die Beobachtungswerte für die statistische Auswertung in Altersgruppen
zusammengefaßt:
Lebenstag null (der Tag der Geburt) bildet dabei alleine eine Gruppe, da hier
aufgrund der durchgeführten Sektionstechnik ein Teil der ausgewerteten
Daten nicht erhoben werden konnte. Da die Tiere als Ganzes eingebettet
wurden, konnten Nieren- und Lebergewichte nicht ermittelt werden.
Die Tiere der Altersstufen drei, sechs und neun bilden die zweite
Untersuchungsgruppe, die juvenilen Mäuse im Alter von 12 bis 21 Tagen
bilden die Dritte. Die beiden ältesten Tiergruppen (Sektionstag 42 und 182)
stellen mit den voll adulten Mäusen die vierte Untersuchungsgruppe dar. Die
Auswertung der erfaßten Daten erfolgte auch hier, wie schon bei den Tieren
der Ursprungslinie beschrieben, durch eine mit linearen Modellen gerechnete
Varianzanalyse (SAS, Procedure GLM) mit den Effekten Alter, Geschlecht und
Genotyp (Signifikanzgrenze: p < 0.05). Es wurden sowohl die Rumpf- und
Schwanzlängen, als auch die Körper-, Leber- und Nierengewichte auf
Unterschiede innerhalb der Altersgruppen hinsichtlich des Geschlechts und
des Genotyps und der Wechselwirkung dieser beiden Effekte untersucht. Alle
erfaßten Daten der Körpermaße und Körpergewichte beider Genotypen sind
in Abhängigkeit des Alters und des Geschlechtes der Tiere vollständig in
Tabelle 3.1 dargestellt.
Bei allen Genotypen ist der für Mäuse charakteristische Verlauf der
Entwicklung des Körpergewichts nachzuvollziehen. Einer Phase rapiden
Wachstums mit einer ungefähren Verdoppelung des Körpergewichtes
innerhalb einer Woche (Lebenstag drei bis neun) folgt eine verlangsamte, aber
stetige Gewichtszunahme. Signifikante Unterschiede sind bei den beiden
ersten Altersgruppen nicht feststellbar. Die Tiere der verschiedenen
Genotypen zeigen dagegen hinsichtlich ihres Körpergewichtes und der
Körpermaße deutliche Unterschiede ab dem Lebenstag neun (Altersgruppen
drei und vier). Dies wird in Abbildung 3.2 und Abbildung 3.3 verdeutlicht.

72 Eigene Untersuchungen
Desweiteren sind in der Altersgruppe vier (42 bis 182 Tage) neben den im
folgenden näher beschriebenen Abweichungen hinsichtlich der Körpermaße
der beiden Genotypen auch geschlechtsabhängige Unterschiede innerhalb
eines Genotyps zu verzeichnen. Die adulten weiblichen Tiere sowohl des
sht/sht Genotyps, als auch des +/sht Genotyps sind deutlich leichter, als die
jeweils gleichaltrigen Männchen.
Diese geschlechtsabhängigen Gewichtsunterschiede lassen sich innerhalb
der vierten Gruppe auch bei den Gewichten der Einzelorgane nachvollziehen.
Die Lebergewichte (p = 0,59), aber vor allem die Nierengewichte
(hochsignifikant, p = 0,002) liegen bei den Weibchen unter denen der
entsprechenden Böcke.
Hinsichtlich des Genotyps finden sich Unterschiede lediglich bei den
Gewichten der Lebern der Tiere der dritten Altersgruppe (Tag 12 bis 21). Die
minderbehaarten Tiere zeigen hier signifikant (p = 0,03) geringere
Lebergewichte als ihre normal behaarten Wurfgeschwister. Die
Organgewichte weisen ansonsten keine signifikanten Unterschiede zwischen
den beiden Genotypen auf.

Eigene Untersuchungen 73
Abbildung 3.2:
Gewicht (g)
35
30
25
20
15
10
5
0
Entwicklung des Körpergewichts
beider Genotypen
sht/sht
+/sht
Grp. 1 Grp. 2 Grp. 3 Grp. 4
0 3 6 9 12 15 18 21 42 182
Lebensalter in Tagen
(Einteilung der Altersgruppen: Gruppe 1 = Tag 0 / Grp. 2 = Tag 3 bis 9 /
Grp. 3 = Tag 12 bis 21 / Grp. 4 = Tag 42 bis 182)
Das Gesamtkörpergewicht zeigt bei den beiden verschiedenen Genotypen
deutliche Unterschiede: die minderbehaarten Tiere (sht/sht) der dritten
Altersgruppe (Tag 12 bis 21) wiegen hochsignifikant (p = 0,0001) weniger als
die gleichaltrigen Mäuse des +/sht Genotyps. Das geringere Gewicht der
minderbehaarten Tiere läßt sich bei der vierten Altersguppe ebenfalls
signifikant nachweisen (p = 0,08). Ab dem Lebenstag neun ist die Tendenz zu
erkennen, daß die minderbehaarten Tiere ein geringeres Körpergewicht
aufweisen. Die Tiere bleiben ab diesem Zeitpunkt konstant leichter als die
normal behaarten Wurfgeschwister des +/sht Genotyps.

74 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.3:
Längen (mm)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Entwicklung der Körpermaße
beider Genotypen
Grp. 1 Grp. 2 Grp. 3
0 3 6 9 12 15 18 21 42 182
Lebensalter in Tagen
Grp. 4
Rumpflänge sht/sht
Rumpflänge +/sht
Schwanzlänge sht/sht
Schwanzlänge +/sht
(Einteilung der Altersgruppen: Gruppe 1 = Tag 0 / Grp. 2 = Tag 3 bis 9 /
Grp. 3 = Tag 12 bis 21 / Grp. 4 = Tag 42 bis 182)
Die Tiere der beiden Genotypen zeigen ab der dritten Altersgruppe
(Lebenstag 12 bis 21) hochsignifikante Unterschiede ihrer Rumpf- und
Schwanzlängen: Die minderbehaarten sht/sht Genotypen besitzen einen
deutlich kleineren Rumpf (p = 0,006) und einen kürzeren Schwanz (p = 0,004).
Diese Unterschiede lassen sich signifikant (Rumpflänge; p = 0,02) bzw.
schwach signifikant (Schwanzlänge; p = 0,05) auch bei den adulten Tieren der
vierten Altersgruppe nachweisen. Die sht/sht Tiere bleiben also zeitlebens
kleiner, als ihre normal behaarten Wurfgeschwister. Dies ist sowohl anhand
der Rumpf- als auch anhand der Schwanzlängen nachvollziehbar.

Eigene Untersuchungen 75
Tabelle 3.1:
Körpermaße und Organgewichte beider Genotypen
in den verschiedenen Altersstufen und Geschlechtern
Genotyp: sht/sht +/sht sht/sht +/sht
Geschlecht: ♂ ♀ ♂ ♀ ♂ ♀ ♂ ♀
Parameter Alter Ø Ø Ø Ø Alter Ø Ø Ø Ø
Rumpfl. (mm) 0 30,0 30,0 31,0 29,5 15 53,5 52,0 54,5 62,5
Schwanzl. (mm) 11,0 10,5 9,5 10,0 34,5 43,5 48,0 46,5
Körpergew. (g) 1,3 1,2 1,35 1,3 6,9 4,6 7,3 9
Lebergew. (mg) - - - - 306 271 317 406
Nierengew.(mg) - - - - 67 57 60 80
Rumpfl. (mm) 3 35,0 34,5 36,0 35,5 18 59,0 57,5 59,5 56,5
Schwanzl. (mm) 13,0 14,0 15,0 14,0 52,0 50,0 58,0 56,0
Körpergew. (g) 2,1 1,9 2,4 2,2 7,4 6,9 8,6 7,9
Lebergew. (mg) 94 84 96 101 418 311 424 348
Nierengew.(mg) 13 14,5 16 14 80 69 82 70
Rumpfl. (mm) 6 45,0 43,5 42,5 41,5 21 55,5 57,5 66,0 65,5
Schwanzl. (mm) 24,0 23,5 16,0 23,0 58,5 58,0 61,5 63,5
Körpergew. (g) 4,6 4,3 3,5 4,5 8,9 9,4 10,8 10,7
Lebergew. (mg) 182 169 157 168 512 540 581 579
Nierengew.(mg) 31 31 25 28 74 84 86 96
Rumpfl. (mm) 9 44,5 48,0 50,0 48,5 42 73,5 77,0 83,5 74,0
Schwanzl. (mm) 28,5 32,5 31,0 28,0 68,0 56,0 79,5 83,5
Körpergew. (g) 5,4 5,6 6,5 5,9 20,0 15,7 21,3 18,3
Lebergew. (mg) 198 168 245 181 1152 1056 1317 887
Nierengew.(mg) 42 41 51 39 194 140 203 150
Rumpfl. (mm) 12 52,0 52,0 54,5 49,0 182 91,5 88,0 95,5 97,0
Schwanzl. (mm) 33,5 38,5 38,0 39,5 88,5 89,0 93,0 92,0
Körpergew. (g) 5,9 6,5 6,9 7,6 28,0 26,7 32,3 27,9
Lebergew. (mg) 211 244 239 249 1838 1817 1877 1852
Nierengew.(mg) 47 60 49 60 311 233 337 236
Abkürzungen: ∅: durchschnittliche Maße; Körpergew.: Körpergewicht; Lebergew.: Lebergewicht;
Nierengew.: Nierengewicht; Rumpfl.: Rumpflänge; Schwanzl.: Schwanzlänge;

76 Eigene Untersuchungen
3.2.2 Ophthalmologische Veränderungen
Über den Beobachtungszeitraum von etwa eineinhalb Jahren wurden in dem
Gesamtbestand der homo- und heterozygoten Mäusepopulation (sht/sht und
+/sht) bei sechs adulten, minderbehaarten, männlichen Tieren
Veränderungen im Bereich der Augen festgestellt. Diese minderbehaarten
Mäuse gehörten nicht zu den Tieren des Sektionsplans, sondern dienten
lediglich der weiteren Zucht zur Aufrechterhaltung der Population.
Es handelte sich meist um einseitige, chronisch-rezidivierende Blepharitiden,
die nicht durch eine intensive antibiotische und antiinflammatorische Therapie
(Cortiphenol ® ) dauerhaft zu kontrollieren waren. Die histologische
Untersuchung der Augen nach der Sektion eines Teils der hiervon betroffenen
Tiere ergab eine fokale Ulzeration der Schleimhaut der Augenlider. Einzelne
Haarfollikel waren hier hochgradig tordiert, so daß ihre Infundibula auf der
Innenseite der Augenlider mündeten. Es lag in diesen Bereichen eine fokale,
hochgradige perifollikuläre Infiltration der Dermis mit leukozytären
Entzündungszellen vor. Vermutlich haben einzelne, verdreht wachsende
Haarfollikel Haare bzw. Wimpern produziert, die zu Irritationen des Auges und
Pruritus führten. Die daraus resultierende permanente Abwehrreaktion des
Tieres hat vermutlich die chronische Entzündungsreaktion aufrecht erhalten.
Da derartige Veränderungen nur bei einer sehr kleinen Anzahl von Tieren
gesehen wurde, müssen sie als Nebenbefund interpretiert werden. Sie
können nicht als charakteristisch für sht/sht Inzuchtlinie angesehen werden.

Eigene Untersuchungen 77
3.2.3 Befunde am Haarkleid
3.2.3.1 Behaarung des Rumpfes
Die Rumpfbehaarung der unveränderten +/sht Tiere wird im Alter von drei bis
vier Lebenstagen erstmals makroskopisch sichtbar. Die sht/sht Mäuse zeigen
die ersten erkennbaren Haare erst fünf bis sechs Tage später, also im
Lebensalter von acht bis neun Tagen.
Bei den +/sht Wurfgeschwistern ist etwa ab dem 12. Lebenstag ein normales,
dichtes Fell ausgebildet. Da es sich um eine Albino-Linie handelt, wird kein
Pigment in die Haare eingelagert, weshalb die Haare weiß erscheinen. Bis
zum Alter von drei Wochen hat das Fell seine endgültige Länge erreicht. Bei
den sht/sht Mäusen wächst dagegen nur ein sehr spärliches, dünnes und
gewelltes Haarkleid. Ab dem Alter von etwa vier Wochen ist keine Zunahme
der Länge oder der Dichte ihres Haarkleides mehr feststellbar. Die Haare der
sht/sht Tiere sind ebenfalls nicht pigmentiert, weshalb sie durchsichtig bis
weiß erscheinen. Dieses ’Fell’ ist gleichmäßig über den gesamten Körper
einschließlich des Kopfes und der Extremitäten ohne andersartige Areale
ausgebildet. Ein einheitlicher Haarstrich ist nur eingeschränkt, vor allem an
den Extremitäten, zu erkennen. Durch das dünne und kurze Haarkleid
hindurch ist die gut vaskularisierte Haut der Tiere zu erkennen, woraus das
rosafarbene Erscheinungsbild der minderbehaarten Mäuse resultiert (siehe
Abbildung 3.4 und Abbildung 3.5).

78 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.4:
+/sht (oberes Tier) und sht/sht (unteres Tier) Wurfgeschwister, weiblich,
Lebenstag neun.
Es sind bereits in diesem Alter deutliche Unterschiede in der Behaarung des
Körpers zu erkennen. Die Haarfollikel befinden sich noch in der
Anagenphase; das Haarwachstum ist noch nicht abgeschlossen. Die sht/sht
Tiere sind trotzdem anhand ihrer deutlich kürzeren Behaarung leicht von ihren
normal behaarten +/sht Wurfgeschwistern zu unterscheiden.
Makroaufnahme
Abbildung 3.5:
Adulte +/sht (oberes Tier) und sht/sht (unteres Tier) Wurfgeschwister,
weiblich, Lebenstag 182.
Die sht/sht Tiere erscheinen deutlich minderbehaart im Vergleich zu ihren
gleichalten Wurfgeschwistern. Diese Hypotrichose ist gleichmäßig über den
gesamten Körper ausgebildet. Es sind keine übermäßige Schuppung der
Haut oder entzündliche Reaktionen makroskopisch erkennbar. Die
Haarfollikel des +/sht Genotyps befinden sich in diesem Lebensalter
überwiegend im Telogen, das Haarwachstum ist also abgeschlossen.
Makroaufnahme

Eigene Untersuchungen 79

80 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.6:
Vibrissen bei sht/sht und +/sht Wurfgeschwistern, Lebenstag neun.
Schon vom ersten Lebenstag an sind die sht/sht Tiere anhand ihrer feineren,
kürzeren und gewellten Vibrissen (Schnurrhaare) von ihren normal behaarten
Wurfgeschwistern zu unterscheiden. Die Vibrissen der sht/sht Tiere bleiben
zeitlebens derartig verkürzt und stark gewellt.
Makroaufnahme

Eigene Untersuchungen 81
3.2.3.1.1 Morphologie der Haare
Im Lichtmikroskop zeigt sich ein stark verändertes Erscheinungsbild der Haare
der sht/sht Mäuse im Vergleich zu den Haaren der +/sht Tier. Das Haarkleid
der +/sht Mäuse ist aus den im Schrifttumsteil beschriebenen vier
Haarsubtypen des Rumpfes zusammengesetzt. Die Einzelhaare entsprechen
in ihrer Morphologie und Größe den normalen Haaren der Maus.
Bei den sht/sht Tieren ist nur ein einziger einheitlicher Haarsubtyp vorhanden.
Dieser läßt zwar einen normalen Aufbau des Haares mit Spitze, Granne und
Schaft erkennen, ist aber wesentlich verkleinert. Die geringere Größe der
Haare wird ausführlich im folgenden Kapitel 3.2.3.1.2 behandelt.
Es kann aufgrund der Morphologie der sht/sht Haare im Lichtmikroskop keine
Zuordnung zu den normalen Haarsubtypen der Maus vorgenommen werden.
Während der Großteil der Haare des heterozygoten Genotyps (Leithaare und
Ahlenhaare) einen geraden Verlauf zeigen, sind die Haare der homozygoten
Tiere geringgradig unregelmäßig gewellt. Sie zeigen unterschiedlich starke
Krümmungen mit einer ebenfalls sehr variablen Anzahl der ausgebildeten
Krümmungen. Zumeist weisen sie lediglich eine einzige, langgezogene
Biegung auf. Die Haare sind nicht vollständig eingerollt oder in sich verdreht.
Ein Haarmark ist bei den sht/sht Haaren nur rudimentär ausgebildet. In
unregelmäßigen Abständen sind kurze Intervalle von Luftkammern, die
lediglich maximal einreihig ausgebildet sind, erkennbar. Im Durchlicht ist
zumeist nur eine homogene Rindenschicht zu sehen (siehe Abbildung 3.7 ).
Diese Art der Ausbildung des Haarmarkes wird als ’diskontinuierlich’
bezeichnet.
Die Haare der sht/sht Mäuse besitzen das stark verkleinerte Erscheinungsbild
eines normalen Haares. Sie gleichen über ihren gesamten Verlauf eher der
Spitze oder dem Schaft eines normalen Zick-Zack-Haares. Die sht/sht Haare
sind jedoch wesentlich kürzer und dünner als dieser normale Haarsubtyp.
Zudem fehlen ihnen die für diesen Haarsubtyp charakteristischen
Abknickungen und das kontinuierlich vorhandene, einreihige Haarmark.

82 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.7:
Auswahl von drei +/sht Haarsubtypen des Rumpfes und des einheitlichen
sht/sht Haarsubtyps, Lebenstag 21.
Der einheitlich ausgebildete, kürzere und schmalere Haarsubtyp der sht/sht
Maus läßt sich aufgrund seiner Morphologie keinem der vier normalen
Haarsubtypen des Rumpfes der Maus zuordnen (Ahlen- und Knickhaare der
+/sht Tiere gleichen sich in ihrer Morphologie weitgehend).
Das Haar besitzt zumeist keinen geraden Verlauf. Ein Haarmark ist nur
unregelmäßig bzw. rudimentär ausgebildet.
+/sht Haare L: Leithaar;
A: Ahlenhaar bzw. Knickhaar;
Z: Zick-Zack-Haar;
sht/sht Haar: S
Lichtmikroskopische Aufnahmen der Grannen ausgezupfter Telogenhaare,
Eichstrich = 50 µm

Eigene Untersuchungen 83

84 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.8:
Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen aller Haarabschnitte (Schaft,
Granne und Spitze) des einheitlichen sht/sht Haarsubtyps und der normalen
vier Haarsubtypen des Rumpfes der +/sht Maus.
Ausgezupfe Telogenhaare, Lebenstag 21, Eichstrich = 10 µm
Legende:
Haarspitze
(distales Ende)
sht/sht
+/sht
Leithaar
+/sht
Ahlenhaar
+/sht
Knickhaar
+/sht
Zick-Zack-Haar
Lokalisation:
Haargranne
(breiteste Stelle
des Haares)
sht/sht
+/sht
Leithaar
+/sht
Ahlenhaar
+/sht
Knickhaar
+/sht
Zick-Zack-Haar
Haarschaft
(proximales
Ende)
sht/sht
+/sht
Leithaar
+/sht
Ahlenhaar
+/sht
Knickhaar
+/sht
Zick-Zack-Haar

Eigene Untersuchungen 85

86 Eigene Untersuchungen
Auch im Rasterelektronenmikroskop ist eine Zuordnung der vier +/sht
Haarsubtypen des Rumpfes anhand ihrer Morphologie, der Größe und des
Kutikulamusters möglich. Eine entsprechende Zuordnung der Haare der
sht/sht Tiere zu den normalen Haarsubtypen kann jedoch nicht vorgenommen
werden.
Die Haare des sht/sht Genotyps zeigen eine einheitliche Morphologie mit einer
wesentlich geringeren Länge und einem kleineren Durchmesser. Es ist auch
im Rasterelektronenmikroskop ein normaler Aufbau des Haares mit einer
geringen Zunahme des Durchmessers im Bereich der Granne zu erkennen.
Die Haare sind in ihrem Verlauf unregelmäßig leicht gewellt. Sie erscheinen
jedoch nicht eingerollt oder in sich verdreht. Brüche, Abknickungen oder
begrenzte Auftreibungen sind im Verlauf der sht/sht Haare nicht vorzufinden.
Die Kutikula ist vorhanden und ihre einzelnen Kutikulaschuppen umgeben das
Haar vollständig, so daß sie dem ‘kranzförmigen’ Typ zugerechnet werden
müssen. Dieser Kutikulatyp ist über die gesamte Länge der Haare zu
beobachten. Die Kutikulaschuppen sind überwiegend glatt und liegen dem
Haar an. Sie weisen keine longitudinalen Fissuren auf (siehe Abbildung 3.8).
Eine rinnenartige, parallel zur Längsachse verlaufende Vertiefung der sht/sht
Haare, wie sie vor allem bei bei Ahlen- und Knickhaaren der normal behaarten
Wurfgeschwister vorzufinden ist, ist im rasterelektronenmikroskopischen Bild
nicht vorhanden. Die sht/sht Haare besitzen also einen überwiegend runden
Querschnitt.
3.2.3.1.2 Maße der Haare
Alle bei den +/sht Tieren gewonnen Meßwerte zeigen eine große
Übereinstimmung mit den von DRY (1926) erhobenen Werten der Haare von
Mäusen (siehe Tabelle 3.2). Auch die umfangreichen Untersuchungen von
UHR (1984) bei der Maus (Mus musculus domesticus) ergeben vergleichbare
Haarmaße.

Eigene Untersuchungen 87
Tabelle 3.2:
Übersicht über die durchschnittlichen
Maße der Haare des Rumpfes
(Mittelwerte sowie Standardfehler se der Varianzanalyse
Genotyp Haarsubtyp ∅ ± se ∅ ± se Länge
Länge Breite
nach Dry
(mm)
(µm)
(mm)
Breite
nach Dry
(µm)
sht/sht 1,17 0,03 8,83 0,12 --- ---
+/sht Zick-Zack-Haare 5,25 0,04 16,05 0,15 5,4 15
+/sht Knickhaare 6,34 0,12 27,57 0,69 6,5 24
+/sht Ahlenhaare 6,05 0,05 32,04 0,20 6,8 33
+/sht Leithaare 9,53 0,12 27,87 0,54 9,4 26
Abkürzungen: ♂: männliche Tiere; ♀: weibliche Tiere; ∅: durchschnittliche Maße
Die Haare der sht/sht Tiere sind insgesamt wesentlich kürzer als die der +/sht
Mäuse. Ihre Länge beträgt etwa nur ein Fünftel der kürzesten Haare (Zick-
Zack-Haare) ihrer normal behaarten Wurfgeschwister. Sie besitzen zirka ein
Zehntel der Länge der längsten Haare (Leithaare) der +/sht Tiere. Auch ihre
Breite ist deutlich geringer als die der normalen Haare der Maus. Sie beträgt
durchschnittlich etwa die Hälfte der maximalen Breite der Zick-Zack-Haare
und etwa nur ein Viertel der maximalen Breite der breitesten Haare, den
Ahlenhaaren der +/sht Maus (siehe Abbildung 3.9 und Abbildung 3.10).
Auch die geringen Schwankungen der Haarlängen und -breiten weisen,
abgesehen von der einheitlichen Morphologie der sht/sht Haare, auf das
Vorhandensein von nur einem einzigen Haarsubtyps hin (siehe
Standardabweichungen der sht/sht Haare in Tabelle 3.3).

88 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.9:
10
8
6
4
2
0
mm
1,17
Durchschnittliche Haarlängen der
Genotypen sht/sht und +/sht
5,25
6,34
6,05
sht/sht +/sht +/sht +/sht +/sht
Zick-zack- Knickhaare Ahlenhaare Leithaare
Haare
(Standardfehler siehe Tabelle 3.2)
Abbildung 3.10:
Durchschnittliche maximale Haarbreiten
der Genotypen sht/sht und +/sht
µm
40
30
20
10
0
8,83
16,05
27,57
32,04
sht/sht +/sht +/sht +/sht +/sht
Zick-zack- Knickhaare Ahlenhaare Leithaare
Haare
(Standardfehler siehe Tabelle 3.2)
9,53
27,87

Eigene Untersuchungen 89
Tabelle 3.3:
Haarmaße der Genotypen sht/sht und +/sht
in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht
Länge (mm) Breite (µm)
♂ ♀ ♂ ♀
Genotyp/ Haarsubtyp/ Alter ∅ ± s ∅ ± s ∅ ± s ∅ ± s
sht/sht 21 1,16 0,40 1,26 0,51 8,2 1,1 8,8 1,2
sht/sht 42 1,15 0,23 1,25 0,38 8,9 1,1 8,6 1,2
sht/sht 182 1,21 0,32 1,16 0,25 9,2 1,3 9,3 1,1
+/sht Zick-Zack-Haare 21 4,57 1,00 4,88 1,20 15,5 2,1 15,0 1,8
+/sht Zick-Zack-Haare 42 5,48 0,40 5,49 0,89 15,6 2,5 16,5 1,8
+/sht Zick-Zack-Haare 182 5,43 0,84 5,66 0,89 17,6 2,4 15,6 1,5
+/sht Knickhaare 21 4,99 1,2 5,92 0,90 25,8 7,7 25,3 8,7
+/sht Knickhaare 42 6,11 1,79 6,35 0,70 26,5 2,4 25,9 3,5
+/sht Knickhaare 182 7,33 0,51 7,09 0,75 38,9 0,0 30,5 8,5
+/sht Ahlenhaare 21 5,19 1,23 5,60 1,22 28,0 4,4 29,8 1,7
+/sht Ahlenhaare 42 5,89 0,90 6,14 0,81 35,2 7,5 31,1 5,7
+/sht Ahlenhaare 182 6,63 0,96 6,38 1,01 35,4 4,3 31,2 5,3
+/sht Leithaare 21 10,1 1,59 9,38 1,47 25,5 4,2 23,4 2,7
+/sht Leithaare 42 8,29 1,30 8,74 1,41 28,1 3,4 28,9 4,0
+/sht Leithaare 182 10,9 1,14 10,3 1,10 37,2 3,5 27,0 1,4
Abkürzungen: ♂: männliche Tiere; ♀: weibliche Tiere; ± s: plus/minus Standardabweichung;
∅: durchschnittliche Maße
Zusammengefaßt zeigen die in Tabelle 3.3 dargestellten Ergebnisse, daß die
+/sht Weibchen längere aber dünnere Haare aufweisen, als die männlichen
Tiere dieses Genotyps. Auch die sht/sht Weibchen zeigen - allerdings bei
gleicher Breite wie die Männchen - geringgradig längere Haare. Weiterhin ist
festzustellen, daß die Einzelhaare aller Tiere (sht/sht und +/sht) mit
zunehmendem Alter sowohl länger als auch dicker werden.

90 Eigene Untersuchungen
3.2.3.1.3 Verteilung der Haarsubtypen des Rumpfes
Aufgrund der einheitlichen Morphologie und der Maße der Haare des sht/sht
Genotyps muß von der Ausbildung nur eines einheitlichen Haarsubtyps bei
den minderbehaarten Mäusen ausgegangen werden. Dieser Haarsubtyp ist
also bei der sht/sht Maus zu 100 Prozent ausgebildet. Er gleicht keinem der
bei der Maus bisher bekannten Haarsubtypen.
Zur Bestimmung des Verteilungsmusters der vier verschiedenen
Haarsubtypen der Rumpfbehaarung der Maus wurden bei den normal
behaarten +/sht Tieren 100 Haare pro Tier untersucht. Diese Untersuchung
der Haarsubtypen der normal behaarten +/sht Tiere im Vergleich beider
Geschlechter ergab keine signifikanten Unterschiede. Bei isolierter
Betrachtung der Altersstufen konnte ein vermehrtes Vorkommen der Leithaare
bei den 21-Tage-alten Tieren im Vergleich zu den 182-Tage-alten Mäusen
festgestellt werden. Dagegen war ein geringerer Anteil von Ahlenhaaren bei
den jungen Tieren (Lebenstag 21) vorzufinden. Die Anteile der Knick- und der
Leithaare lassen über den Beobachtungszeitraum keine eindeutige Tendenz
in Richtung Zu- oder Abnahme erkennen, wie aus Tabelle 3.4 zu entnehmen
ist.
Tabelle 3.4:
Altersabhängige prozentuale Verteilung der
Haarsubtypen des sht/sht und des +/sht Genotyps
Genotyp:
Haarsubtyp:
sht/sht
(%)
+/sht
Zick-Zack-
Haare (%)
+/sht
Knickhaare
(%)
+/sht
Ahlenhaar
e
(%)
+/sht
Leithaare
(%)
Lebenstag 21 100 62,7 3,5 28,5 5,3
Lebenstag 42 100 51,7 5,0 37,8 5,5
Lebenstag 182 100 50,5 3,5 43,0 3,0
Ø 100 55,0 4,0 36,4 4,6

Eigene Untersuchungen 91
3.2.3.2 Vibrissen
Schon zum Zeitpunkt der Geburt sind die homozygoten Anlageträger (sht/sht)
von den heterozygoten +/sht Mäusen phänotypisch anhand der Vibrissen zu
unterscheiden. Die Schnurrhaare sind bei den Mäusen die ersten
makroskopisch erkennbaren Haare. Sie sind bei den nicht pigmentierten
Mäusen schon am Tag der Geburt als kräftige, weiße, gerade Haare an der
Schnauze sichtbar. Sie besitzen schon am ersten Lebenstag eine Länge von
bis zu sechs Millimetern. Bei den sht/sht Tieren sind jedoch nur sehr feine,
gelockte Vibrissen ausgebildet, die am Tag der Geburt makroskopisch nur
schwer zu erkennen sind.
Die Vibrissen erreichen bei den adulten +/sht Tieren eine maximale Länge von
30 Millimetern. Die dünnen und gewellten Schnurrhaare der adulten sht/sht
Tiere errreichen eine maximale Länge von 15 Millimetern, wenn sie gestreckt
werden. Sie besitzen desweiteren nur die Hälfte des Durchmessers der
normalen Vibrissen (siehe Abbildung 3.6).

92 Eigene Untersuchungen
3.2.3.3 Schwanzbehaarung
Makroskopisch ist kein deutlicher Unterschied in der Behaarung des
Schwanzes der beiden Genotypen festzustellen. Auch die
lichtmikroskopische Beurteilung der Anordnung der Haarfollikel in der
Schwanzhaut zeigt keine wesentlichen Abweichungen. Bei beiden Genotypen
ist eine regelmäßige Anordnung der Haarfollikel in Dreiergruppen quer zur
Längsachse des Schwanzes und ein daraus resultierendes schuppenartiges
Erscheinungsbild der Schwanzhaut zu erkennen. Die Haarfollikel des
Schwanzes der sht/sht Tiere weisen prinzipiell ähnliche Veränderungen wie
die Haarfollikel des Rumpfes auf. Diese liegen jedoch in wesentlich geringerer
Ausprägung vor. Die pathomorphologischen Veränderungen der
Wurzelscheiden sind in ihrer Ausprägung und Häufigkeit maximal als
geringgradig zu bezeichnen, entsprechen in ihrer Art aber denen der
Haarfollikel des Rumpfes (siehe Kapitel 3.2.4.2). Die Haarfollikel des
Schwanzes und die von ihnen gebildeten Haare der sht/sht Tiere sind in ihrer
Größe mit denen der normal behaarten Wurfgeschwister vergleichbar. Die
Haare weisen im Gegensatz zu den Haaren des Rumpfes zumeist ein
Haarmark auf. Sie zeigen zudem einen überwiegend geraden Verlauf.

Eigene Untersuchungen 93
3.2.4 Befunde an der Haut und den Haarfollikeln
3.2.4.1 Veränderungen der Haut des sht/sht Genotyps
Die Haut der minderbehaarten sht/sht Mäuse ist durch das nur spärlich
ausgebildete Fell hindurch gut sichtbar. Sie erscheint makroskopisch mattdunkelrosafarben
und glatt. Es ist keine übermäßige Schuppenbildung
erkennbar. Die Haut liegt dem Körper glatt an, ist verschieblich und zeigt
keine vermehrte Faltenbildung. Ulzerationen oder Krusten sind an der
Hautoberfläche makroskopisch nicht zu erkennen (siehe Abbildung 3.4 und
Abbildung 3.5). Die Haut der sht/sht Tiere weist somit makroskopisch keine
Veränderungen im Vergleich zu der Haut der +/sht Mäuse auf.
Die lichtmikroskopische Untersuchung der Haut und der Haarfollikel läßt
jedoch, ebenso wie die Beurteilung der Haare, deutliche Unterschiede
zwischen den normalbehaarten und den minderbehaarten Mäusen erkennen.
Die Befunde der aus verschiedenen Lokalisationen entnommenen Hautproben
sind vergleichbar. An den Hautproben der Ohren und Augen wurden keine
speziellen Veränderungen festgestellt. Abgesehen von der im folgenden
beschriebenen geringeren Behaarung unterscheiden sich die Hautproben von
Rücken und Bauch nicht.
Die Dicke der gesamten Haut, das heißt der Epidermis, der Dermis und des
Fettgewebes (Pannus) bis zum Hautmuskel, erscheint im histologischen
Schnitt über den untersuchten Zeitraum bei beiden Genotypen vergleichbar.
Die im Verhältnis zu anderen Säugern sehr dünne Epidermis der Maus weist
mit Stratum basale bis Stratum corneum lediglich bis zu maximal vier Zell-
Lagen auf. Die Epidermis der sht/sht Tiere läßt jedoch bis zu fünf Zell-Lagen
erkennen und ist somit geringgradig verdickt. Diese geringgradige
Akanthose ist bereits ab dem neunten Lebenstag bei allen untersuchten
sht/sht Tieren zu sehen und bleibt über den gesamten Untersuchungszeitraum
bestehen.

94 Eigene Untersuchungen
Auf der Oberfläche der Epidermis der minderbehaarten Mäuse sind
histologisch vermehrte Mengen verhornter Zellen, die keine Kerne aufweisen,
vorzufinden. Der Keratinisierungprozeß der Epidermis ist jedoch als normal
zu bezeichnen. Alle sht/sht Tiere zeigen lichtmikroskopisch ab dem 12.
Lebenstag eine geringgradig ausgeprägte, orthokeratotische
Hyperkeratose. Diese Hyperkeratose ist einheitlich bei allen
minderbehaarten Tieren vorzufinden und bleibt ebenfalls über den gesamten
Untersuchungszeitraum bestehen (siehe Abbildung 3.12).
Schon ab dem sechsten Tag post partum sind in der Haut aller sht/sht Tiere
vermehrt Entzündungszellen vorzufinden. Normalerweise finden sich in der
Dermis und im Pannus normaler Mäuse gering- bis mittelgradige Mengen
diffus verteilter Mastzellen. Neben diesem Entzündungszelltyp zeigt sich bei
den sht/sht Tieren zusätzlich eine gemischtzellige Infiltration der Dermis, aber
auch des Pannus. Diese liegt in individuell variabler Ausprägung vor. Die
Entzündungszellen können in gering- bis hochgradiger Zahl vorhanden sein.
Die Infiltrate bestehen aus neutrophilen Granulozyten, Lymphozyten und
Histiozyten in veränderlichen Anteilen. Sie sind in erster Linie perifollikulär
konzentriert. Innerhalb der verschiedenen Schichten der Follikel selber sind
dabei keine Entzündungszellen nachzuweisen. Diejenigen Haarfollikel, in
deren direkter Umgebung die Infiltrate vorliegen, weisen jedoch häufig
hochgradige Defekte auf. Bei ihnen können im HE-gefärbten Schnitt unter
Umständen nicht mehr alle üblicherweise vorhandenen Schichten eines
normalen Haarfollikels (äußere Wurzelscheide, innere Wurzelscheide mit
Henlescher und Huxleyscher Schicht) nachgewiesen werden. Es können
entweder nur die äußere Wurzelscheide oder aber auch Schichten der inneren
Wurzelscheide fokal begrenzt fehlen. Dieser Befund kann jedoch nicht
einheitlich bei allen Haarfollikeln, die eine Entzündungszellansammlung in
ihrer Umgebung zeigen, erhoben werden (siehe Abbildung 3.12 und
Abbildung 3.17).

Eigene Untersuchungen 95
Vereinzelt liegen im Zentrum der Entzündungszellaggregate Teile von
Haarschäften, ohne daß Strukturen eines sie umgebenden Haarfollikels
erkennbar wären (siehe Abbildung 3.23). Derartige Aggregationen sind
vorwiegend im Pannus, aber auch in der Dermis vorzufinden. Durch die
Abwehrreaktion gegen diese normalerweise nicht frei in der Haut liegenden
Strukturen kommt es zur Bildung von Fremdkörpergranulomen. Derartige
Fremdkörpergranulome mit Teilen von Haaren in ihrem Zentrum werden auch
als Trichogranulome bezeichnet. Diese Trichogranulome sind vorwiegend
bei einzelnen Tieren des sht/sht Genotyps vorzufinden, die mehr als 21 Tage
alt sind. Bei einzelnen minderbehaarten Tieren ist die Lokalisation der
gemischtzelligen Entzündungszellinfiltrate im histologischen Schnitt nicht fokal
auf die direkte Follikelumgebung begrenzt. Die Entzündungszellen liegen
dann eher diffus in den interfollikulären Abschnitten der Dermis oder aber
auch des pannikulären Fettgewebes verteilt.
Es liegt somit bei allen Tieren des sht/sht Genotyps ab dem sechsten Tag
post partum eine gering- bis mittelgradige, gemischtzellige, perifollikuläre
oder diffuse Dermatitis vor. Bei adulten sht/sht Tieren können desweiteren
vereinzelt Trichogranulome festgestellt werden.
Zur Bestimmung der Dichte der Haarfollikel wurden Transversalschnitte der
Haut angefertigt. Die Untersuchung dieser Präparate ergab dabei eine
Anordnung der Infundibula der sht/sht Haarfollikel in der Haut in parallelen
Reihen quer zur Längsrichtung des Tieres. Das entspricht der Ausrichtung
der Haarfollikel ihrer normal behaarten +/sht Wurfgeschwister (siehe
Abbildung 3.29 und Abbildung 3.27).

96 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.11:
Übersichtsaufnahme der Haarfollikel der +/sht Tiere, Lebenstag neun.
Die anagenen Haarfollikel (Pfeil) liegen langgestreckt parallel in der Haut
(D: Dermis; E: Epidermis). Ihre Bulbi (B) in der Subkutis (S) reichen einheitlich
bis tief an den Hautmuskel (M) heran.
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 200 µm
Abbildung 3.12:
Übersichtsaufnahme der Haarfollikel der sht/sht Tiere, Lebenstag neun.
Die geringgradig kleineren Haarfollikel (Pfeil) zeigen keine parallele
Anordnung und einen stark gewundenen Verlauf, so daß nur Teilanschnitte
von ihnen zu sehen sind. Die Haarfollikelbulbi reichen überwiegend nicht bis
an den Hautmuskel heran.
E: Epidermis; D: Dermis; M: Hautmuskel; S: Subkutis
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 200 µm

Eigene Untersuchungen 97

98 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.13:
Vollständiger anagener +/sht Haarfollikel, Lebenstag 12.
Pfeil: Haar; B: Bulbus; D: Dermis; I: Infundibulum; S: Subkutis;
Eponeinbettung, Toluidinblaufärbung, Eichstrich = 100 µm
Abbildung 3.14:
Anagener sht/sht Haarfollikel, Lebenstag 12.
Das aus diesem Haarfollikel hervorgehende Haar besitzt eine deutlich
geringere Größe und einen gewundenen Verlauf.
Pfeil: Haar; B: Bulbus; D: Dermis; S: Subkutis;
Eponeinbettung, Toluidinblaufärbung, Eichstrich = 200 µm

Eigene Untersuchungen 99

100 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.15:
Telogene Haarfollikel der +/sht Tiere, Lebenstag 21.
Alle Haarfollikel der normal behaarten Mäuse befinden sich in diesem
Lebensalter einheitlich im selben Zyklusstadium. Sie besitzen im Telogen
eine wesentlich geringere Größe. Die innere Wurzelscheide ist nicht mehr
ausgebildet. Ihr proximales Ende liegt etwa an der Grenze zwischen Dermis
(D) und Subkutis (S). Im Haarfollikel liegen sogenannte Kolbenhaare (kleine
Pfeile), die nun nicht mehr wachsen. Ihr proximales Ende ist geringgradig
verdickt und marklos.
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 50 µm
Abbildung 3.16:
Haarfollikel der sht/sht Tiere, Lebenstag 21.
Bei den sht/sht Mäusen befinden sich die Haarfollikel in diesem Lebensalter
nicht einheitlich im selben Zyklusstadium. Es sind neben telogenen Follikeln
mit kleinen Kolbenhaaren (kleiner Pfeil) auch katagene und sogar anagene
Stadien (großer Pfeil) in der Subkutis (S; D: Dermis) zu sehen.
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 50 µm

Eigene Untersuchungen 101

102 Eigene Untersuchungen
3.2.4.2 Morphologie der Haarfollikel des sht/sht Genotyps
Die Haarfollikel des minderbehaarten Genotyps produzieren Haare mit einer
deutlich geringeren Größe als die Follikel der normal behaarten
Wurfgeschwister. Diese Haare besitzen nur etwa ein Zehntel ihrer Länge und
etwa die Hälfte bis ein Viertel des Durchmessers der normalen Haare.
Obwohl die Haarfollikel des sht/sht Genotyps zwar geringgradig kleiner sind,
weisen sie dennoch eine mit den kleineren Follikeln der normal behaarten
Tiere vergleichbare Größe auf. Der mittlere Durchmesser der sht/sht-Follikel
entspricht in etwa dem der Haarfollikel, die bei den normal behaarten Tieren
die Zick-Zack-Haare produzieren. Daraus resultiert ein Mißverhältnis
zwischen der Größe der Haarfollikel der sht/sht Tiere zu der Größe der von
ihnen gebildeten Haarfaser, denn das produzierte Haar ist wesentlich kleiner.
Bei den sht/sht Tieren sind alle Anteile und Schichten eines normalen
Haarfollikels angelegt. Sie weisen jedoch mehrere, zum Teil hochgradige
morphologische Unterschiede zu den Follikeln ihrer normal ausgebildeten
Wurfgeschwister auf:
• Die Haarfollikelinfundibula der minderbehaarten Tiere sind ab dem
neunten Lebenstag mittel- bis hochgradig dilatiert. Bei normal behaarten
Mäusen finden sich im Lumen der Haarfollikelöffnung zur epidermalen
Oberfläche physiologischerweise nur geringe Mengen von
Talgdrüsensekret und von Resten der verhornten inneren Wurzelscheide.
Diese zerfällt und wird mit dem wachsenden Haar nach außen abgegeben.
In den Infundibula des sht/sht Genotyps finden sich dagegen große Mengen
keratinisierten Materials bzw. Talg. Die Lumina der Infundibula sind von der
Öffnung des Talgdrüsenausführungsganges ausgehend nach distal stark
erweitert. Es liegt eine mittel- bis hochgradige Infundibuladilatation und
eine mittelgradige Follikelkeratose bei den Haarfollikeln der sht/sht Mäuse
vor.
• Während die Follikel aller Altersstufen bzw. Haarzyklusstadien der +/sht
Tiere wie zu erwarten einheitlich in streng paralleler Anordnung unter
Bildung eines stumpfen Winkels mit der Epidermis in der Haut liegen, ist
diese Ordnung bei den minderbehaarten Mäusen völlig aufgehoben.

Eigene Untersuchungen 103
Es ist lichtmikroskopisch keine einheitliche Ausrichtung der Haarfollikel
erkennbar. Alle Follikel wachsen unabhängig voneinander in verschiedene
Richtungen zur epidermalen Oberfläche. In einem histologischen
Schnittpräparat sind sowohl Längsanschnitte, als auch Querschnitte von
Haarfollikeln nebeneinander vorzufinden. Auch makroskopisch ist ein
normaler, nach kaudal gerichteter Haarstrich nur undeutlich ausgebildet.
• Desweiteren ist die Lage der Haarfollikelbulbi bei den Tieren des sht/sht
Genotyps sehr variabel. Entsprechend des normalerweise synchronen
Haarzyklusstandes finden sich in einem histologischen Längsschnitt die
Bulbi auf etwa demselben einheitlichen Niveau im Pannus. Bei den
minderbehaarten Tieren finden sich die geringgradig kleineren
Haarfollikelbulbi in einem histologischen Präparat in unterschiedlicher Tiefe
im subkutanen Fettgewebe. Sie können unter Umständen innerhalb eines
histologischen Präparates sowohl an der Grenze zwischen Dermis und
Pannus als auch knapp über dem Hautmuskel angetroffen werden.
• Zudem zeigen die ungeordnet wachsenden Haarfollikel der sht/sht Tiere
keinen geraden Verlauf. Ein normaler Haarfollikel zeigt ausgehend vom
Bulbus, der im Anagen tief in der Dermis knapp über dem Hautmuskel liegt,
einen geraden Verlauf in Richtung Epidermis (siehe Abbildung 3.11). Die
Haarfollikel des sht/sht Gentyps sind dagegen mittel- bis hochgradig
tordiert. Diese Torsionen sind völlig ungerichtet und ungeordnet. Die
einzelnen Follikel sind unabhängig voneinander und verschieden stark
abgebogen. Sie können einen Verlauf sowohl überwiegend parallel zur
Längsachse des Tieres als auch quer zu dieser aufweisen. Es ist möglich,
daß sich die Verlaufsrichtung eines einzelnen Follikels auf dem Weg zur
epidermalen Oberfläche mehrmals ändert. Bei der Mehrzahl der Follikel
schließen die Biegungen des Haarfollikels einen wesentlich größeren
Winkel als 90 Grad ein. Es ist aufgrund dieser Torsionen nicht möglich,
einen einzigen anagenen Follikel des sht/sht Genotyps in einem
histologischen Längsschnitt vom Bulbus ausgehend bis zu seinem
Infundibulum zu verfolgen (siehe Abbildung 3.12 und Abbildung 3.16).

104 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.17:
Haarfollikel des sht/sht Genotyps, Lebenstag 182.
Die Infundibula der Follikel sind dilatiert (Pfeile) und mit verhorntem Detritus
und Talgdrüsensekret angefüllt. Die Talgdrüsen (T) zeigen eine geringgradig
ausgeprägte Hyperplasie. Eine milde, perifollikuläre Infiltration mit
Entzündungszellen (EZ) ist in der Dermis (D) des sht/sht Genotyps häufig
festzustellen. Die Haarfollikel sind aufgrund ihrer hochgradigen Torsionen
nicht vollständig darstellbar. Es finden sich Längs- und Queranschnitte in
einem Bild.
In diesem Lebensalter befinden sich die sht/sht Haarfollikel ebenfalls nicht
einheitlich im Telogen wie die des +/sht Genotyps.
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 100 µm
Abbildung 3.18:
Haarfollikel des sht/sht Genotyps, Lebenstag 182.
Bei einigen Follikeln dieses Genotyps sind desweiteren unregelmäßige
girlandenartige Einziehungen der äußeren Wurzelscheide (große Pfeile)
festzustellen. Der Haarbalgmuskel (M) liegt normal ausgebildet in der
Dermis (D).
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 100 µm

Eigene Untersuchungen 105

106 Eigene Untersuchungen
• Zusätzlich zu ihrem ungewöhnlichen Verlauf weisen die Haarfollikel der
minderbehaarten Mäuse weitergehende morphologische Besonderheiten
auf. Das von einem Follikel gebildete Haar liegt normalerweise im Zentrum
des Follikelkanals und wird von den gleichmäßigen, konzentrischen
Schichten der äußeren und inneren Wurzelscheide umgeben. Die feinen
Haare der sht/sht Tiere liegen dagegen zumeist deutlich exzentrisch im
Follilkellumen. Die Haare selbst behalten dabei ihren überwiegend runden
Querschnitt. Die Schichten der inneren Wurzelscheide sind teilweise stark
komprimiert. Auf der gegenüberliegenden Seite des Follikelquerschnitts
kann die innere Wurzelscheide dagegen stark hyperplastisch erscheinen.
Schichten, die normalerweise aus ein bis zwei Zell-Lagen bestehen, können
dann bis zu vier Zellschichten aufweisen. Die Anzahl der Zell-Lagen kann
aber auch der Norm entsprechen. In diesem Fall ist jedoch die Dicke der
Zellschicht verändert. Die größte Variabilität bezüglich ihrer Anzahl an Zell-
Lagen zeigt vor allem die Huxleysche Schicht der inneren Wurzelscheide.
Die Kutikula der inneren Wurzelscheide und die Henlesche Schicht zeigen
dagegen in vollständig keratinisiertem Zustand deutliche Abweichungen von
ihrer normalen Dicke. Im Querschnitt erreichen diese Schichten eine bis zu
dreifache Dicke im Vergleich zu den normalen Haarfollikeln. Die Anzahl
ihrer Zell-Lagen ist dabei jedoch zumeist unverändert. Es liegt also eine
fokal begrenzte Hypertrophie oder Hyperplasie der einzelnen Lagen der
inneren Wurzelscheide vor.
Auch die äußere Wurzelscheide variiert in der Anzahl ihrer Zelllagen, jedoch
fallen die jeweiligen Unterschiede in den proximalen Ebenen nicht so
deutlich aus, wie bei den Schichten der inneren Wurzelscheide. Distal der
Talgdrüsenmündung kann die äußere Wurzelscheide auch deutlich
hyperplastisch sein. Es sind in dieser Lokalisation im histologischen Schnitt
bis zu drei Zelllagen nebeneinander im Querschnitt erkennbar.
Im HE-gefärbten histologischen Schnitt erscheinen die äußere und inneren
Wurzelscheiden bei einzelnen Follikeln teilweise aufgelöst bzw. abgebaut.
Die transelektronenmikroskopischen Untersuchungen der Haarfollikel kann
dies jedoch nicht bestätigen. Stellenweise erscheinen die Schichten des
Follikels stark komprimiert und wesentlich dünner als normal.

Eigene Untersuchungen 107
Es sind jedoch auch in den sht/sht-Follikeln alle Schichten ausgebildet.
Zellkerne sind dabei in den stark komprimierten Bereichen der Zellschichten
kaum vorzufinden. Ihre Lage ist vorwiegend auf die nicht komprimierten
Bereiche der Zellen beschränkt. Bei den transelektronenmikroskopisch
untersuchten Haarfollikeln konnten keine Entzündungszellinfiltrate gefunden
werden.
• Bei einzelnen Follikeln des sht/sht Genotyps weist die äußere
Wurzelscheide eine ungewöhnliche Morphologie auf. Erstmalig ist dies im
Alter von neun Tagen post partum zu sehen. Entsprechende Befunde
konnten zudem bei einzelnen Tieren der Altersstufen 12, 21 und 182 Tage
im histologischen Schnitt vorgefunden werden. Die äußere Wurzelscheide
zeigt dabei im Längsschnitt unregelmäßige Einziehungen, bei denen sich
die Basalmembran der inneren Wurzelscheide annähert bzw. anlagert. Die
normalerweise vorhandene einschichtige Zell-Lage der äußeren
Wurzelscheide kann dabei vollständig verdrängt werden. An benachbarten
Stellen ist sie dagegen stark hyperplastisch und auf mehrere Zell-Lagen
verdickt. Die Wand des Haarfollikels erhält dadurch ein girlandenartiges
Aussehen. Im histologischen Längsschnitt scheint die innere
Wurzelscheide bei diesen Veränderungen nicht mitbetroffen zu sein. Die
Einziehungen sind in einem histologischen Schnittpräparat zumeist nur bei
einzelnen Follikeln vorzufinden. Direkt benachbarte Haarfollikel können
nahezu unveränderte äußere Wurzelscheiden aufweisen (siehe Abbildung
3.18 und Abbildung 3.22).
• Vereinzelt sind im histologischen Schnittpräparat bei den
minderbehaarten Mäusen Teile von Haarschäften völlig frei in der Dermis
liegend vorzufinden. Strukturen eines sie umgebenden Haarfollikels sind
dabei nicht erkennbar. Es scheint, als hätten in diesem Fall die Haarschäfte
die Wurzelscheiden perforiert bzw. durch einen permanenten Reiz eine
Follikulitis / Furunkulose hervorgerufen. Dies löst dann in der Folge die
bereits oben beschriebenen Fremdkörperreaktionen der Haut mit Bildung
von Trichogranulomen aus (siehe Abbildung 3.23).

108 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.19:
Hochgradige Torsion eines anagenen Haarfollikels (Pfeil) in der Haut einer
sht/sht Maus im Längsschnitt, Lebenstag 21.
Die Wurzelscheiden werden von dem bereits keratinisierten Haar einseitig
verdrängt. Siehe auch Abbildung 3.21.
D: Dermis, S: Subkutis
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 50 µm
Abbildung 3.20:
Haarfollikel einer sht/sht Maus im Längsschnitt, Lebenstag 12.
Innerhalb des vergleichsweise gerade verlaufenden Follikels zeigt das Haar
einen deutlich gewundenen Verlauf und eine daraus resultierende
exzentrische Lage. Die Wurzelscheiden weisen eine hochgradig variable
Dicke auf. Es sind jedoch keine Einziehungen der äußeren Wurzelscheide,
wie in Abbildung 3.22, vorhanden.
Eponeinbettung, Toluidinblaufärbung, Eichstrich = 50 µm
Abbildung 3.21
Haarfollikel einer sht/sht Maus im Querschnitt, Lebenstag 21.
Das Haar liegt exzentrisch im Follikel (Pfeil) Der Haarfollikel ist hochgradig
tordiert und seine Wurzelscheiden werden durch das Haar verdrängt, bzw.
beinahe durchbrochen. Perifollikulär findet sich ein gemischtzelliges
Entzündungszellinfiltrat in der Dermis (D).
Siehe auch Abbildung 3.19.
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 25 µm

Eigene Untersuchungen 109

110 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.22:
Deutliche, girlandenartige Einziehungen (Pfeile) der äußeren Wurzelscheide
(äW) eines anagenen Haarfollikels einer sht/sht Maus, Lebenstag 12.
In den Bereichen zwischen den Einziehungen ist die normalerweise
einschichtige äußere Wurzelscheide mehrlagig ausgebildet. Das bereits
vollständig keratinisierte Haar (H) liegt dabei zentral in der inneren
Wurzelscheide (iW), die erst nach dem Haar verhornt. Die innere
Wurzelscheide zeigt dagegen keine Einziehungen oder Unregelmäßigkeiten.
D: Dermis; S: Subkutis,
Eponeinbettung, Toluidinblaufärbung, Eichstrich = 50 µm
Abbildung 3.23:
Frei in der Dermis (D) liegender Teil eines Haarschaftes (Pfeil) mit reaktivem
gemischtzelligem Entzündungszellinfiltrat in der Haut einer sht/sht Maus,
Lebenstag 12. Umgebende follikuläre Strukturen sind dabei nicht sichtbar.
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 50 µm

Eigene Untersuchungen 111

112 Eigene Untersuchungen
• Die exzentrische Lage des Haares im Follikel bleibt nicht über die
gesamte Länge des Haarfollikels konstant. Im Verlauf seines Wachstums
wandert das Haar innerhalb des Follikels korkenzieherartig in mehreren
Windungen innerhalb der äußeren Wurzelscheide nach distal. Die Anzahl
der Windungen und das Ausmaß der Krümmung des Haares können dabei
stark variieren. Die äußere Form des Haarfollikels bleibt trotz der inneren
Veränderungen im Querschnitt rund bis rund-oval (siehe Abbildung 3.20).
• Hinsichtlich der ultrastrukturellen Ausstattung der Zellen in
verschiedenen Schichten der Haarfollikel finden sich keine Unterschiede
zwischen den Zellen der beiden Genotypen. Qualitative und quantitative
Unterschiede lassen lediglich die Trichohyalingranula der inneren
Wurzelscheide der Haarfollikel der sht/sht Tiere erkennen. Die Granula
zeigen einen zum Teil deutlich vergrößerten Durchmesser. Ihr
Durchmesser kann bis zu 4 Mikrometer betragen, während er
normalerweise maximal 2 Mikrometer mißt. Zudem erscheint die Anzahl
der Trichohyalingranula im Vergleich zu den Granula der inneren
Wurzelscheide der normal behaarten Mäuse geringgradig verringert zu
sein.
• Ein weiterer gravierender Unterschied zwischen den beiden Genotypen
ist desweiteren eine andersartige Reihenfolge der Verhornung der
einzelnen Schichten der Haarfollikel. Bei den normal behaarten Mäusen
verhornen zuerst die Zellen der Henleschen Schicht und die Kutikula der
inneren Wurzelscheide. Es folgen darauf die Rinde und das Mark des
Haares. Schließlich verhornen die Huxleysche Schicht der inneren
Wurzelscheide und die Kutikula des Haares. Bei den minderbehaarten
sht/sht Tieren liegt dagegen eine deutlich abweichende Reihenfolge vor,
denn Rinde, Mark (sofern vorhanden) und Kutikula des Haares zeigen
bereits eine vollständige Verhornung, bevor die Zellen der inneren
Wurzelscheide keratinisiert sind. Somit sind alle Anteile des Haares
ausgehärtet, bevor der formgebende Kanal für das wachsende Haar
gebildet ist. Da die Verhornung der haarbildenden Schichten des
Haarfollikels zeitlich sehr viel früher einsetzt, kann in der Folge auch eine

Eigene Untersuchungen 113
veränderte Lokalisation des Keratinisierungsprozesses festgestellt werden.
Bei den minderbehaarten Tieren sind Anschnitte von Haarfollikeln mit
vollständig verhornten Haaren bereits tief in der Dermis vorzufinden. In der
unveränderten Haut der Maus sind komplett verhornte Haare dagegen erst
distal der sogenannten Keratinisierungszone des Haarfollikels in der
Dermis, auf Höhe der Talgdrüsenausführungsgänge, zu sehen (siehe
Abbildung 3.13 / Abbildung 3.14 und Abbildung 3.24 / Abbildung 3.25).
• Befinden sich die Haarfollikel der Mäuse im Telogenstadium, sind
zwischen den beiden Genotypen hinsichtlich der Morphologie keine
wesentlichen Unterschiede mehr festzustellen. Die Follikel sind in diesem
Stadium bei beiden Mäusestämmen sehr kurz und gerade und beinhalten
ein Kolbenhaar mit seinem charakteristisch verdickten proximalen Ende
(siehe Abbildung 3.15). Eine Dilatation der Infundibula zeigen allerdings
lediglich die Haarfollikel des sht/sht Genotyps, wie in Abbildung 3.17
dargestellt. Zudem können bei diesen Tieren in unmittelbarer
Nachbarschaft der Telogenfollikel auch Follikel in anderen Haarzyklusstadien
gefunden werden (siehe Abbildung 3.16).
Zusammenfassend kann man also feststellen, daß die Haarfollikel der sht/sht
Tiere im Vergleich zu den normal behaarten Mäusen eine Vielzahl
unterschiedlicher und variabler Veränderungen im aufweisen. So zeigen sie
eine Follikelkeratose mit dilatierten Infundibula bei einem völlig ungeordneten
Wachstum und ungleichmäßig tief in der Dermis liegenden Haarfollikelbulbi.
Sowohl die Follikel als auch die Haarschäfte sind dabei stark tordiert. Die
Haare liegen deutlich exzentrisch in Windungen in den Follikeln, deren
Wurzelscheiden Defekte oder Einziehungen aufweisen. Vereinzelt sind sogar
freiliegende Stücke von Haarschäften in der Dermis oder Subkutis mit
entsprechenden entzündlichen Reaktionen vorzufinden. Transmissionselektronenmikroskopisch
konnte gezeigt werden, daß das Haar vor den
Anteilen der inneren Wurzelscheide verhornt.

114 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.24:
Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme eines quergeschnittenen
anagenen +/sht Haarfollikels, Lebenstag 12.
Normaler konzentrischer Aufbau der Schichten des Haarfollikels. Die Zellen
der inneren Wurzelscheide (He / Hu / K) zeigen Anzeichen der Verhornung
vor den Anteilen des Haares (R / M).
Abkürzungen von Abbildung 3.24 und Abbildung 3.25:
äW: äußere Wurzelscheide; He: Henlesche Schicht der inneren Wurzel-scheide;
Hu: Huxleysche Schicht der inneren Wurzelscheide; K: Kutikula der inneren Wurzelscheide;
M: Haarmark; R: Haarrinde; T: Trichohyalingranula in der inneren Wurzelscheide und im
Haarmark; Z: Zellkern einer Haarmarkzelle
Eichstrich = 5 µm

Eigene Untersuchungen 115
Abbildung 3.25:
Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme eines quergeschnittenen
anagenen sht/sht Haarfollikels, Lebenstag 12.
Das bereits vollständig keratinisierte Haar (R) liegt deutlich exzentrisch im
Follikel. Die Zellen der inneren Wurzelscheide (He / Hu) sind noch nicht
verhornt und unilateral stark hyperplastisch.
Eichstrich = 5 µm

116 Eigene Untersuchungen
3.2.4.3 Bestimmung des Zyklusstandes der Haarfollikel
Die Hautproben der Tiere der Altersstufen von 0 bis 21 Lebenstagen und der
adulten 42 und 182 Tage alten Mäuse beider Genotypen wurden vergleichend
untersucht. Die Untersuchung der histologischen Schnitte des Rückens und
des Bauches erstreckt sich also vorwiegend über den Zeitraum des
kompletten ersten Haarzyklus der Tiere. Auch die zur Verfügung stehenden
Hautproben der adulten Mäuse, die sich in späteren, nicht genau zu
definierenden Haarzyklusstadien befinden, wurden darüberhinaus kontrolliert.
An Rücken und Bauch lassen sich dabei prinzipiell die gleichen Befunde
erheben. Am Tage der Geburt (Tag 0) befinden sich die Haarfollikel beider
Genotypen noch in der Anbildung. Von Tag drei bis zum Tag 12 zeigen alle
Haarfollikel des normal behaarten +/sht Genotyps anagene
Wachstumsstadien (siehe Abbildung 3.26, breite schwarze Linie). An
Lebenstag 15 ist bei diesen Tieren ein frühes Katagenstadium festzustellen,
an Tag 18 befinden sich die Follikel entweder noch in einem späten
katagenen Stadium oder bereits im Telogen, der Ruhephase des Haarfollikels.
Im Alter von 21 Tagen sind dann nur noch ausschließlich telogene Follikel in
der Haut der +/sht Mäuse vorzufinden. Die adulten Tiere der Altersstufen 42
und 182 Tage zeigen einheitlich ebenfalls telogene Ruhefollikel. Lediglich ein
einzelnes Weibchen des +/sht Genotyps zeigt im Alter von 42 Tagen
Haarfollikel, die sich im Anagen befinden.
Die Tiere des minderbehaarten sht/sht Genotyps zeigen dagegen ein stark
verändertes, sehr heterogenes Bild des Haarfollikelzyklus. Bis zum sechsten
Lebenstag befinden sich alle Follikel im Anagen. Bereits an Tag neun sind
jedoch schon bei allen Tieren katagene Stadien vorzufinden. Neben diesen
sind innerhalb des selben Präparates weiterhin anagene Follikel festzustellen.
Dieses Bild des gleichzeitigen Vorkommens anagener und katagener Stadien
bleibt bis einschließlich des 15. Lebenstages unverändert. An Tag 18 sind
neben verschiedenen Stadien katagener Haarfollikel bei allen Tieren auch
telogene Follikel vorzufinden. Wiederum drei Tage später ist annähernd der
gleiche Befund zu erheben: neben späten Katagenfollikeln sind telogene
Ruhefollikel vorhanden.

Eigene Untersuchungen 117
Im Alter von sechs Wochen (Tag 42) sind bei allen minderbehaarten Tieren
alle Haarfollikelstadien nebeneinander vorzufinden. Neben einigen wenigen
Anagenfollikeln finden sich vorwiegend katagene bis telogene Stadien. Bei
den ältesten untersuchten Tieren (Tag 182) sind wiederum sowohl anagene,
als auch katagene Follikel in der Haut vorhanden (siehe Abbildung 3.26 ,
dünne Linie mit Kreisen und grau hinterlegte Fläche).
Zusammenfssend ist festzustellen, daß bei den normal behaarten Tieren ein
einheitlicher, synchronisierter, wellenförmiger Haarwachstumszyklus
beobachtet werden kann. Bei den minderbehaarten sht/sht Mäusen liegt
dagegen ein sehr heterogenes Bild vor: Bei einem einzigen Tier können in
einem Hautareal mehrere Haarfollikelstadien gleichzeitig nebeneinander
beobachtet werden, was bei dem normalen +/sht Genotyp nicht möglich ist.
Hier findet sich innerhalb eines Hautareals immer nur ein einheitliches
Zyklusstadium.
Desweiteren liegt beim sht/sht Genotyp eine deutlich andersartige
Geschwindigkeit des Haarzyklus vor. Katagene Haarfollikel können hier
bereits wesentlich früher vorgefunden werden. Bereits im Alter von neun
Lebenstagen sind katagene Follikel in der Haut der sht/sht Tiere zu sehen.
Andererseits scheint diese Phase des Haarwachstums stark verlängert zu
sein, denn katagene Follikel sind noch zu Zeitpunkten in der Haut der
minderbeharten Mäuse vorhanden, zu denen bei den normal behaarten Tieren
der Haarzyklus bereits vollständig abgeschlossen ist. Noch am letzten Tag
des dann normalerweise beendeten ersten Haarzyklus (Lebenstag 21) sind
bei den sht/sht Tieren katagene Follikel - neben telogenen Stadien - zu finden.
Auch das Auftreten dieser katagenen Stadien bei den Altersstufen 42 und 182
Tage deutet auf eine ungewöhnliche Länge dieser Phase hin. Hierbei ist
jedoch durch das Zeitschema der Probennahme nicht zu klären, ob sich diese
Haarfollikel noch oder schon wieder im Katagen befinden.

118 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.26:
Anagen
Katagen
Telogen
Schematische Darstellung der
Haarfollikelzyklusstadien beider
Genotypen im zeitlichen Verlauf
3 6 9 12 15 18 21 42 182
Lebensalter in Tagen
sht/sht
+/sht
3.2.4.4 Dichte der Haarfollikel
Anhand der Dichte der Haarfollikelinfundibula in den histologischen
Transversalschnitten wurde untersucht, ob der spärlichen Behaarung des
sht/sht Genotyps möglicherweise zusätzlich zu der andersartigen Ausbildung
der Haare auch eine Hypogenesie der Haarfollikel zugrunde liegt. Die
Evaluierung der erfaßten Daten erfolgte auch hier durch eine mit linearen
Modellen gerechnete Varianzanalyse (SAS, Procedure GLM) mit den fixen
Effekten Geschlecht, Genotyp und Hautlokalisation (Signifikanzgrenze:
p > 0,05).
Eine Hypogenesie der Haarfollikel ist jedoch nicht festzustellen, denn die
sht/sht Tiere beiderlei Geschlechts weisen innerhalb der Haut ihres Rückens
sogar eine signifikant höhere Haarfollikeldichte auf (p = 0,003).
Demgegenüber ist die Haarfollikeldichte der Bauchhaut bei den sht/sht Tieren
bei beiden Geschlechtern geringer als bei den +/sht Tieren.

Eigene Untersuchungen 119
Die Haarfollikeldichte der Bauchhaut der sht/sht Tiere ist jedoch nicht
signifikant geringer, als bei den normal behaarten Wurfgeschwistern (p =
0,47). Betrachtet man sowohl den Genotyp als auch das Geschlecht
gemeinsam, liegt bei den männlichen und weiblichen sht/sht Tieren eine
höhere Infundibulumsdichte vor. Diese Erhöhung der Dichte ist jedoch nicht
signifikant (♂: p = 0,50, ♀: p = 0,07; siehe Tabelle 3.6).
Unabhängig vom Genotyp weisen die weiblichen Tiere eine hochsignifikant
höhere Haarfollikeldichte als die Böcke auf. Dies ist sowohl bei den
minderbehaarten (sht/sht), als auch bei den normal behaarten Mäusen (+/sht)
festzustellen (siehe Tabelle 3.5).
Wie in Abbildung 3.29 und Tabelle 3.6 dargestellt, ist beiden Genotypen
gemein, daß im Bereich des Rückens eine hochsignifikant höhere
Follikeldichte als am Bauch festzustellen ist. Dieser Befund deckt sich mit
Angaben aus der Literatur über die Behaarung der Maus (UHR 1984).
Die Differenzierung nach Genotyp und Entnahmelokalisation (Rücken und
Bauch) ergibt eine bei den sht/sht Tieren eine hochsignifikant höhere
Follikeldichte in der Rückenhaut (p = 0,003). Im Bereich des Bauches ist
allerdings eine nicht signifikant niedrigere Dichte bei den sht/sht Tieren
feststellbar (siehe Tabelle 3.6).
In den Transversalschnitten (Ebene distal der Talgdrüsenausführungsgänge)
der sht/sht Tier ist die mittelgradige Infundibuladilatation und Follikelkeratose
deutlich zu sehen. Die Haarfollikel sind ebenso, wie bei ihren normal
behaarten Wurfgeschwistern, regelmäßig in Reihen quer zur Längsachse des
Tieres angeordnet (siehe Abbildung 3.27und Abbildung 3.28 ).

120 Eigene Untersuchungen
Abbildung 3.27:
Transversalschnitt der Haut durch die Haarfollikelinfundibula (Pfeil) des
+/sht Genotyps, Lebenstag 21.
Die Haarfollikel sind in Reihen quer zur Längsachse des Tieres angeordnet.
Die bei jüngeren Mäusen zu beobachtende Bildung von Follikelgruppen
verliert sich mit zunehmendem Alter und ist hier kaum noch zu erkennen.
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 50 µm
Abbildung 3.28:
Transversalschnitt der Haut durch die Haarfollikelinfundibula (Pfeil) des
sht/sht Genotyps, Lebenstag 21.
Die Infundibula sind mittel- bis hochgradig dilatiert und mit Keratin- und
Talgmassen angefüllt. Die Haarfollikel sind auch bei diesem Genotyp in
Reihen quer zur Längsachse des Tieres angeordnet.
Paraplasteinbettung, HE-Färbung, Eichstrich = 50 µm

Eigene Untersuchungen 121

122 Eigene Untersuchungen
Tabelle 3.5:
Haarfollikeldichte (Follikel pro mm 2 )
nach Geschlecht differenziert
(Mittelwerte sowie Standardfehler se der Varianzanalyse)
Genotyp ♂ se ♀ se
sht/sht 45,36 1,69 58,04 1,69
+/sht 43,76 1,69 53,52 1,69
Tabelle 3.6:
Haarfollikeldichte (Follikel pro mm 2 ) nach Entnahmelokalisation,
bzw. nach Entnahmelokalisation und Geschlecht differenziert
(Mittelwerte sowie Standardfehler se der Varianzanalyse)
Genotyp Rücken Bauch se
sht/sht 64,11 39,29 1,69
+/sht 56,25 41,03 1,69
Genotyp ♂ ♀ ♂ ♀ se
sht/sht 57,54 70,68 33,18 45,41 2,39
+/sht 52,16 60,33 35,35 46,71 2,39

Eigene Untersuchungen 123
Abbildung 3.29:
Dichte
(Follikel / mm
90
64,11
2 )
60
30
0
Haarfollikeldichte beider Genotypen
in der Rücken- und Bauchhaut
sht/sht
Rücken
56,24
+/sht
Rücken
39,29
sht/sht
Bauch
Genotyp und Lokalisation
(Mittelwerte der Varianzanalyse, se siehe Tabelle 3.6)
41,02
+/sht
Bauch

124 Eigene Untersuchungen
3.2.4.5 Morphologie der Adnexe
Bei beiden Genotypen ist der Haarbalgmuskel (Musculus arrector pili) normal
ausgebildet. Es sind keine Unterschiede in den histologischen
Schnittpräparaten hinsichtlich Größe oder Verlauf feststellbar.
Die Talgdrüsenanlagen sind ebenfalls bei beiden Genotypen vorhanden. Die
Talgdrüsen des sht/sht Genotyps erscheinen gegenüber denen der
entsprechenden Altersstufe des normal behaarten Genotyps (+/sht)
mittelgradig vergrößert. Diese Hyperplasie ist bereits ab dem sechsten
Lebenstag festzustellen und wird bis zum Tag 15 deutlicher. Bei den adulten
Tieren ist der Größenunterschied nur unwesentlich geringer als an Lebenstag
15 ausgeprägt. Die Talgdrüsen der sht/sht Tiere nehmen, bei normaler
anatomischer Lage und Morphologie, etwa das doppelte Volumen ein und
lassen mindestens die doppelte Anzahl von Zellkernen im Drüsenkörper
erkennen. Auch die Meibomschen Drüsen der Augenlider erscheinen geringbis
mittelgradig hyperplastisch. Die sekretorische Aktivität der Talgdrüsen
scheint jedoch nicht beeinträchtigt zu sein.

Eigene Untersuchungen 125
Tabelle 3.7:
Übersicht der Veränderungen des
sht/sht Genotyps im Vergleich zum +/sht Genotyp
+/sht sht/sht
Abweichungen
Körpermaße Ø - geringgradig verringert
andere Organsysteme Ø Ø keine Veränderungen
Organgewichte Leber / Niere Ø - - geringgradig verringert
Fertilität / Vitalität / Verhalten Ø Ø
Haare Haarsubtypen/Rumpf 4 1 atypisch
Größe Ø - - - hochgradig verkleinert
Form Ø ++ unregelmäßig gewellt
Strukturdefekte Ø Ø (keine !)
Haarfollikel Dichte Ø Ø
Defekte - +++ hochgradige Torsionen
- + unregelmäßige Einziehungen
der äußeren Wurzelscheide
Keratinisierungs- - +++ Haar verhornt vor den
störungen Wurzelscheiden
Zyklusstörungen Ø +++ Katagen verfrüht u. verlängert
Zyklussynchronisation Ø - - - Synchronisation aufgehoben
Haut Dermatitis - ++ perifollikulär
Akanthose Ø +
Adnexe M. arrector pili Ø Ø
Talgdrüsen Ø ++ mittelgradige Hyperplasie
Ähnlichkeit mit bekannten Linien +++ - - -
Abkürzungen: Ø: keine Abweichungen; +/+++: geringgradig / hochgradig vorhanden;
-/--- geringgradig / hochgradig nicht vorhanden;

126 Diskussion
4 Diskussion
Aus dem Schrifttum ist eine große Zahl von Mutationen der Maus bekannt, die
Defekte in deren Behaarung verursachen (SUNDBERG 1994; HOGAN et al.
1995; LYON 1996). Mausstämme mit solchen Mutationen dienen der
Erforschung der Regulation des Haarwachstums und als Modelle für mit
Behaarungsstörungen einhergehende humanmedizinische Erkrankungen
(SUNDBERG u. KING 1996). Die Verwendung der Tiere wird oftmals durch
begleitende Defekte oder Mißbildungen beeinträchtigt. Durch die
vorangehend dargestellten Untersuchungen sollte geklärt werden, welche
pathomorphologischen Veränderungen die homozygoten Merkmalsträger der
neuen, minderbehaarten Maus-Mutation sht/sht im Bereich ihrer Haut und der
anderen Organsysteme aufweisen.
Die zur Verfügung stehenden Mäuse stammen aus einer Inzuchtlinie, die seit
mehr als 20 Jahren in Berlin gehalten wird. Durch vorangegangene
Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß das Gen autosomal-rezessiv
vererbt wird (SCHMIDT u. SCHLOTE 1995). Mit den aus dieser Linie
hervorgegangenen minderbehaarten homozygoten Merkmalsträgern (sht/sht)
und den heterozygoten, normal behaarten Tieren (+/sht) wurden
ausschließlich Bruder-Schwester-Anpaarungen vorgenommen.
Untersuchungen mit den genetisch identischen Tieren dieses segregierenden
Inzuchtstammes können daher mit einer stark reduzierten Anzahl von
Individuen durchgeführt werden. Da sich auch die homozygoten
Merkmalsträger der sht-Linie als voll fertil erwiesen haben, können
Nachkommen eines jeden Genotyps gezielt produziert werden. Dadurch
müssen keine Nachkommen mit einem unerwünschten Genotyp in Kauf
genommen werden. Dies ist sowohl aus finanziellen Gründen, als auch vor
allem aus tierschützerischen Erwägungen erwünscht. Für die vorliegenden
Untersuchungen wurden +/sht an sht/sht Mäuse angepaart um jeweils etwa
50% der gleichen Genotyen in der Nachkommenschaft zu erhalten. Dadurch
standen sowohl minderbehaarte als auch normal behaarte Mäuse als
Kontrolltiere in gleicher Zahl zur Verfügung.

Diskussion 127
Es wurden insgesamt 40 sht/sht Tiere mit 40 ihrer normal behaarten
Wurfgeschwister (+/sht) zu zehn verschiedenen Untersuchungszeitpunkten
verglichen. Der Schwerpunkt lag dabei im Zeitraum des ersten Haarzyklus,
der bei Mäusen innerhalb der ersten drei Lebenswochen abläuft. Die Planung
der Hautprobennahmen und der Sektionen richtete sich in ihrem Umfang und
dem Zeitrahmen nach der Vorgehensweise des Jackson Laboratory in Bar
Harbour, Maine/USA (HOGAN 1995). Das Jackson Laboratory ist die größte
unabhängige und nicht gewinnorientierte Einrichtung für die Erforschung und
Bereitstellung von Mäusen als Modelltiere für humane Erkrankungen.
Alle Tiere wurden äußerlich untersucht und vermessen. Bei einem Teil der
Altersgruppen sind zudem vollständige Sektionen durchgeführt worden. Die
inneren Organe sind dabei auf ihre vollständige Anlage und auf eventuell
vorhandene pathomorphologische Abweichungen untersucht worden. Dabei
war anhand der im Ergebnisteil dargestellten Befunde festzustellen, daß sich
die minderbehaarten Tiere hinsichtlich der Organausstattung in keiner Weise
von ihren normal behaarten heterozygoten Wurfgeschwistern unterscheiden.
Alle Organe sind normal angelegt und weisen darüberhinaus keine
charakteristischen pathomorphologischen Veränderungen auf. Dieser Befund
ist besonders hervorzuheben, da viele aus der Literatur bekannte, die Haare
betreffende Mutationen der Maus mit Defekten anderer Organe
vergesellschaftet sind. Oftmals sind dabei die Fertilität oder die
Immunkompetenz vermindert (SUNDBERG 1994). Die Fruchtbarkeit ist z. B.
bei den Mutanten naked, crinkled oder ichtyosis (N, cr, ic) vermindert, die
allgemein bekannte Nacktmaus (HNF-3/forkhead homolog 11, Hfh11 nu ) besitzt
beispielsweise keinen Thymus und ist daher Immundefizient.
Auch die statistische Auswertung der bei einem Teil der Tiere erfaßten
Gewichte der Einzelorgane zeigt kaum Differenzen zwischen den beiden
Genotypen. Erst innerhalb der dritten Altersgruppe (Lebenstag 12 bis 21)
finden sich signifikante Unterschiede. Dort sind die Lebern der sht/sht Tiere
signifikant (p = 0,03) leichter, als die der +/sht Tiere. Ansonsten lassen sich
hinsichtlich der Organgewichte bei den adulten Tieren der vierten Altersgruppe
(Lebenstag 42 und 182) lediglich geschlechtsbezogene signifikante
Unterschiede nachweisen.

128 Diskussion
Die Organe der männlichen Tiere sind ab dem Lebenstag neun deutlich
schwerer, als die der Weibchen. Dieser Geschlechtsdimorphismus ist bei
beiden Genotypen ausgeprägt und bleibt zeitlebens bestehen. Zwischen den
inneren Organen der sht/sht und der +/sht Tiere besteht also kein statistisch
zu belegender Unterschied hinsichtlich ihrer Gewichte oder ihrer Morphologie.
Die Untersuchung der Gesamtkörpergewichte ergab deutlichere Unterschiede
zwischen den beiden Genotypen als die alleinige Betrachtung der
Einzelorgane. Es ist auch hier ein ausgeprägter Dimorphismus der beiden
Geschlechter vorhanden. Die männlichen Tiere sind ab der vierten
Altersgruppe bei beiden Genotypen schwerer, als die Weibchen. Zudem sind
die Tiere der dritten und vierten Altersgruppe des sht/sht Genotyps signifikant
leichter, als ihre normal behaarten +/sht Wurfgeschwister. Von Lebenstag
neun an wiegen sie weniger, was sich während ihrer weiteren Entwicklung
nicht mehr ändert. Diese Befunde lassen sich ebenfalls anhand der Rumpfund
Schwanzlängen nachvollziehen. Ab der dritten Altersgruppe besitzen die
sht/sht Tiere einen hochsignifikant kürzeren Körper (p = 0,006) und einen
hochsignifikant kürzeren Schwanz (p = 0,004). Bei den adulten Tieren der
vierten Gruppe sind Rumpf und Schwanz ebenfalls signifikant bzw. schwach
signifikant kürzer (Rumpf: p = 0,02 bzw. Schwanz: p = 0,05). Ausgewachsene
Tiere des sht/sht Genotyps sind also leichter und kürzer, als ihre normal
behaarten Wurfgeschwister und sie besitzen zudem leichtere innere Organe.
Das ermittelte geringere Körpergewicht der sht/sht Tiere ist daher nicht alleine
durch die wesentlich spärlicher ausgebildete Körperbehaarung zu erklären,
sondern auch auf ihre geringeren Körpermaße zurückzuführen. Eine
Zusammenfassung der erhobenen Befunde der beiden Genotypen sht/sht und
+/sht zeigt die Tabelle 4.1.
Für die vorangehend beschriebenen Untersuchungen fanden vorwiegend
junge Tiere im Alter von bis zu drei Wochen Verwendung. SCHMIDT und
SCHLOTE (1995) standen eine weitaus größere Zahl von Individuen (1393
Nachkommen aus 240 Würfen) für die Untersuchungen der Körpergewichte
von homo- und heterozygoten Nachkommen des sht-Stammes zur Verfügung.
Dieser Publikation sind umfangreiche Daten der körperlichen Entwicklung zu
entnehmen. Dabei konnte gezeigt werden, daß der minderbehaarte sht/sht
Genotyp auch bei verschiedenen Haltungsbedingungen mit einer erhöhten

Diskussion 129
Temperatur voll fertil und in seiner Vitalität nicht eingeschränkt ist. Die mittlere
Anzahl der Nachkommen pro Wurf der sht/sht Tiere war bei erhöhten
Umgebungstemperaturen sogar größer als bei den heterozygoten Tieren. Bei
den Anpaarungen, die zur Erzeugung der in den beschriebenen
Untersuchungen verwendeten Tiere vorgenommenen wurden, konnte
ebenfalls eine uneingeschränkte Fruchtbarkeit des sht/sht Genotyps
festgestellt werden.
Tabelle 4.1:
Pathomorphologische Veränderungen des sht/sht Genotyps
+/sht sht/sht
Körpermaße Ø geringgradig verkürzte Rumpf-/Schwanzlängen
Organdefekte Ø Ø
Haare Ø nur ein hochgradig verkleinerter Haartyp
Haarfollikel Ø verschiedene variable Defekte
Abkürzungen: Ø: ohne besonderen Befund;
Neben der Untersuchung der Körpermaße und der inneren Organe fand das
Haarkleid besondere Beachtung. Hierbei zeigten sich deutliche Unterschiede
zwischen den beiden Genotypen. Die sht/sht Mäuse wiesen im Vergleich zu
ihren normal behaarten Wurfgeschwistern vom Zeitpunkt ihrer Geburt an ein
stark verändertes Haarwachstum auf. Schon an ihrem ersten Lebenstag sind
sie anhand der wesentlich feineren und gewellten Schnurrhaare eindeutig zu
identifizieren. Diese spezielle Art der Vibrissen bleibt zeitlebens
charakteristisch für die sht/sht Mäuse. Spätestens ab dem vierten Lebenstag
wird bei normal behaarten Mäusen das Fell an Kopf und Rumpf
makroskopisch sichtbar. Die sht/sht Tiere lassen dagegen erst ab dem achten
Lebenstag eine Behaarung des Körpers erkennen. Diese bleibt zeitlebens
einheitlich über den ganzen Körper nur sehr kurz und dünn. Die
vorgenommenen morpho-metrischen, licht- und
rasterelektronenmikroskopischen Untersuchungen der Haare des sht/sht
Genotyps sollten die genauen Unterschiede zum +/sht Genotyp zeigen.

130 Diskussion
Es wurden ausgezupfte Telogenhaare beider Genotypen ab der dritten
Lebenswoche untersucht und vermessen (21, 42 und 182 Tage alt). Ab
dieser Altersstufe ist bei normal behaarten Mäusen der erste Haarzyklus und
damit das Haarwachstum vorläufig beendet.
Im Gegensatz zu den normalerweise ausgebildeten vier Haarsubtypen des
Rumpfes der Maus (DRY 1926; UHR 1984; SUNDBERG u. HOGAN 1994) ist
bei den sht/sht Tieren nur ein einheitlicher Haartyp festzustellen. Dieser
stimmt in Größe und Morphologie mit keinem bekannten Haarsubtyp der Maus
überein. Die Haare der minderbehaarten Tiere weisen eine wesentlich
geringere Größe auf. Sie besitzen nur etwa ein Fünftel der Länge der
kürzesten Haare (Zick-Zack-Haare) der +/sht Maus. Sie haben nur etwa ein
Zehntel der Länge der längsten Haare (Leithaare) des heterozygoten
Genotyps. Auch ihre Breite ist mit der Hälfte bzw. einem Viertel der kleinsten
bzw. größten Haare der +/sht Maus wesentlich geringer. Die Maße der sht/sht
Haare weisen geringe Schwankungsbreiten auf. Sie sind, wie auch ihre
Morphologie, sehr einheitlich. Die Haare zeigen einen normalen Aufbau mit
Schaft, Granne und Spitze, sind in ihrem Verlauf jedoch nicht wie sonst üblich
gerade, sondern unregelmäßig gewellt. Rasterelektronenmikroskopisch ist
zudem erkennbar, daß sie regelmäßig ausgebildete glatte und anliegende
Kutikularschuppen besitzen, die den gesamten Umfang des Haares umgeben.
Diese sind dem sogenannten ‘kranzförmigen’ Typ zuzurechnen. Weitere
strukturelle Defekte wie Knicke, Frakturen, Fissuren, Auftreibungen oder
Verdrehungen sind licht- oder rasterelektronenmikroskopisch nicht
festzustellen. Ein Haarmark ist nur spärlich und diskontinuierlich ausgebildet.
Große Abschnitte der sht/sht Haare besitzen, wie auch die Spitze und der
Schaft normaler Haare, kein Mark, sondern bestehen ausschließlich aus
verhornten Rindenzellen. Die sht/sht Haare gleichen somit stark verkleinerten,
aber dennoch normal aufgebauten Haaren. Sie ähneln am ehesten den Zick-
Zack-Haaren des normal behaarten Genotyps. Die sht/sht Haare sind jedoch
wesentlich kürzer und dünner als diese. Zudem fehlen ihnen die für diesen
Haartyp charakteristischen Abknickungen und das normalerweise vorhandene
einreihige Haarmark.

Diskussion 131
Die Isolationswirkung des Haarkleides der sht/sht Maus ist im Vergleich zum
normalerweise ausgebildeten Fell sicherlich stark eingeschränkt. Dies muß
jedoch nicht zwangsläufig einen Nachteil darstellen, wie die Untersuchungen
von SCHMIDT und SCHLOTE (1995) zeigten. Dabei wurden Tiere des sht/sht
Genotyps und der Ursprungslinie in einer erhöhten Umgebungstemperatur
gehalten. Fitness und Vitalität der sht/sht Tiere waren dabei im Vergleich zu
den Tieren der Ursprungslinie nicht eingeschränkt. Die Wurfgrößen und
-gewichte der sht/sht Mütter lagen sogar über denen der Vergleichstiere des
+/sht Genotyps. In bestimmten Umwelten muß also eine Minderbehaarung
nicht automatisch als Defekt oder Mißbildung angesehen werden, sondern
kann unter Umständen auch einen Vorteil darstellen. Auch die
Reizwahrnehmung über die Haare und die entsprechenden follikelassoziierten
Einrichtungen der Haut (Blutsinus bzw. Haarscheiben) ist
aufgrund des Fehlens der dafür normalerweise vorgesehenen Leithaare mit
Sicherheit hochgradig reduziert. Da jedoch zumindest die Vibrissen - wenn
auch stark gewellt und verkürzt - ausgebildet sind, können sich die Tiere
vermutlich problemlos in ihrer Umwelt orientieren.
Obwohl bis heute eine große Anzahl von Mausmutationen mit Behaarungsdefekten
bekannt ist, findet sich darunter keine Mutation mit einem
Behaarungstyp, der der sht/sht Maus ähnelt. Die reduzierte Behaarung der
bisher bekannten Mutationen betrifft entweder nur lokalisierte Bereiche des
Felles (wie z. B. bei hairy ears oder hair patches) oder es ist nur ein Teil der
normalen Haarsubtypen (wie z. B. bei caracul, crinkled, frizzy, shaven oder
tabby) ausgebildet. Zunächst normal wachsende Haare können aber auch
durch mechanische Belastungen beschädigt werden oder durch andere innere
Einflüsse ausfallen, so daß erst sekundär eine Hypotrichose entsteht (wie z. B.
bei lanceolate, atrichosis, bare skin oder depilated). Ein einheitlicher,
verkleinerter Haartyp ohne weitere strukturelle Defekte, der über den ganzen
Körper gleichmäßig verteilt ausgebildet wird, stellt somit eine Besonderheit
unter den bereits bekannten Mausstämmen mit Behaarungsdefekten dar.

132 Diskussion
Beim Menschen ist bekannt, daß schwere Traumata, systemische
Erkrankungen oder ein gravierender Proteinmangel zu einer Verkleinerung der
Kopfbehaarung führen können. Diese geht mit einem Verlust der
Pigmentierung und einer Verringerung des Haardurchmessers einher. Das
Haarmark ist dabei entweder nur diskontinuierlich ausgebildet oder es fehlt
vollständig. Das klinische Bild wird als ‘Pohl-Pinkus-Mark’ bezeichnet und
häufig in Zusammenhang mit den sogenannten ‘Beau-Linien’ der Finger- und
Zehennägel gesehen, die dieselbe Ätiologie aufweisen (STROUD 1987;
ROOK u. DAWBER 1995). Die Haare der sht/sht Mäuse besitzen eine große
Ähnlichkeit mit den Haaren, die bei dem ‘Pohl-Pinkus-Mark’ gesehen werden.
Die schwerwiegenden Haarfollikeldefekte der sht/sht Mäuse sind jedoch bei
Patienten mit dem ‘Pohl-Pinkus-Mark’ nicht festzustellen.
Eine große Zahl humanmedizinischer Erkrankungen der Haut und der Haare,
die zu einer Minderbehaarung führen, gehen mit einer Verkleinerung der
Haarfollikel und der von ihnen produzierten Haare einher. Diese sogenannte
Miniaturisierung der Haare bzw. Haarfollikel findet sich beispielsweise bei der
sogenannten androgenetischen Alopezie. Es kommt dabei in der Folge dieser
Erkrankungen zu einem Wechsel der von dem Haarfollikel gebildeten Haarart.
Von der Bildung der Terminalhaare wird zur Bildung der sogenannten
Vellushaare umgeschaltet. Das normale Vellushaar findet sich beinahe am
gesamten Körper des Menschen. Die kurzen und feinen Haare dieses Typs
sind meist unpigmentiert und besitzen kein Haarmark. Während der Pubertät
wird bei einem Teil der Vellushaar-Follikel auf die Bildung von sogenanntem
Terminalhaar umgeschaltet. Dieses ist deutlich größer und enthält zudem
Melaninpigmente. Es ist damit der Kopfbehaarung des Menschen ähnlicher
und findet sich vor allem in den Achseln und im Schambereich. Auch die
Brust- und Bartbehaarung zählt zu dieser Haarart. Das Auftreten von
Vellushaaren in Regionen, in denen Terminalbehaarung ausgebildet war, stellt
somit einen Rückschritt in der Entwicklung des einzelnen Haarfollikels dar.
Bei der humanen androgenetischen Alopezie kommt es zur auffälligen und
kosmetisch besonders bedeutsamen Miniaturisierung der Haarfollikel des
Kopfhaares. Dabei sind an den Haaren selber keine strukturellen Defekte
feststellbar.

Diskussion 133
Die sht/sht Maus könnte daher ein wertvolles Tiermodell zur Erforschung der
androgenetischen Alopezie und ihrer Therapie darstellen, denn bei diesen
Tieren finden sich ebenfalls stark miniaturisierte Haare, die ansonsten keine
strukturellen Defekte aufweisen. Es werden in der Literatur nur wenige
Modelle für die androgenetische Alopezie beschrieben. Viele Untersuchungen
wurden bisher an Bärenmakaken (Macaca arctoides) vorgenommen (UNO
1982). Es handelt sich dabei jedoch mittlerweile um eine geschützte Art.
Zudem ist die Haltung dieser Tiere im Vergleich zu Mäusen wesentlich
aufwendiger. Auch Mäuse wurden bereits als Modelltiere eingesetzt. Bei
diesen Tieren wurde die Entwicklung der androgenentischen Alopezie durch
parenterale Androgengaben ausgelöst (MATIAS et al. 1989). Auch wenn die
beim Menschen erwiesene hormonelle Ursache für die androgenetische
Alopezie bei den sht/sht Tieren fraglich ist, ist doch aufgrund der ähnlichen
Morphologie der Behaarung eine Verwendung dieses Stammes als Modell für
die humane Erkrankung denkbar.
Die Auswertung der histologischen Schnitte von der Haut ergab desweiteren
eine mittelgradige Hyperplasie der Talgdrüsen der Haarfollikel. In der Literatur
sind bei vielen Mausmutationen mit Behaarungsdefekten verschiedenartige
Veränderungen der adnexalen Drüsen beschrieben worden (SUNDBERG
1994). So sind bei der Mutante tabby (Ta) überhaupt keine Meibomschen
Drüsen ausgebildet. Die Talgdrüsen der bare skin Maus (Bsk) zeigen eine
abnorme Ausreifung bzw. Verhornung. Bei der asebia (ab) Mutation sind die
Talgdrüsen dagegen nur hypoplastisch angelegt. Eine Hyperplasie ist bei den
Mutanten soft coat (soc) und hairless (hr) beschrieben worden. Bei der
hairless-Maus werden dabei die zunächst hyperplastisch angelegten
Talgdrüsen mit zunehmendem Alter atrophisch. Eine Hypoplasie der
Talgdrüsen hat für die Tiere aufgrund daraus resultierender Dermatitiden
meist schwerwiegendere Folgen, als eine Hyperplasie. Bei den sht/sht Tieren
hat die verstärkte Ausbildung der Talgdrüsen keine weiteren Auswirkungen
und ist somit als Nebenbefund zu werten. Die Eigenmuskeln der Haarfollikel
entsprechen in Verlauf und Größe denen der +/sht Tiere. Aus dem Schrifttum
ist bekannt, daß die Haarbalgmuskeln defekter Haarfollikel in der Regel
normal angelegt sind (SUNDBERG 1994).

134 Diskussion
Bei einer geringen Zahl von älteren Tieren, die zur Zucht und
Aufrechterhaltung der sht/sht Mutation dienten, waren mittel- bis hochgradige
Entzündungen der Augenlider festzustellen. Die histologischen
Untersuchungen dieser therapieresistenten Blepharitiden läßt vermuten, daß
die Ursache hierfür tordierte Haarfollikel waren, die auf der Innenseite der
Augenlider mündeten und einen Pruritus verursachten. Es sind in der Literatur
nur wenige Veränderungen an den Augen bei Mäusen mit
Behaarungsdefekten beschrieben worden. Korneatrübungen sind bei der
bare skin-Mutante (Bsk) bekannt, die crinkled-Mutation (cr) zeigt häufig eine
verminderte Öffnung der Augenlider und Ulzerationen der Kornea. Ein
vermehrter Pruritus der Augenlider sind für die asebia-Mäuse (ab)
charakteristisch (SUNDBERG 1994). Die Veränderungen der Augen der
sht/sht Tiere konnten nur bei einer sehr geringen Anzahl von Tieren
beobachtet werden und müssen daher als Nebenbefund gelten. Sie können
nicht als charakteristisch für diesen Inzuchtstamm angesehen werden.
Die an den Transversalschnitten der Haut vorgenommenen Untersuchungen
sollten zeigen, ob die Ursache für das makroskopisch nur spärlich
ausgebildete Haarkleid zusätzlich zu der speziellen Art der Haare eventuell
eine Hypogenesie der Haarfollikel ist. Hierbei ergaben die Auswertungen der
morphometrischen Untersuchungen der Hautstanzen der 21-Tage-alten Tiere,
daß die weiblichen Tiere unabhängig vom Genotyp eine höhere Dichte der
Haarfollikel aufweisen. Zudem besitzen alle Tiere beider Genotypen in der
Haut ihres Bauches im allgemeinen eine geringere Haarfollikeldichte als im
Bereich des Rückens. Diese Befunde stimmen mit den aus der Literatur
bekannten Untersuchungen überein (DRY 1926; UHR 1984). Der Vergleich
der beiden Genotypen ergab dagegen keine einheitliche Tendenz der Dichte
der Haarfollikel. Eine in ihrer Zahl verminderte Anlage der Haarfollikel liegt
also bei den sht/sht Tieren nicht vor.

Diskussion 135
Zur Abklärung welche pathomorphologischen Veränderungen der Haarfollikel
der sht/sht Tiere zu der Produktion der anomalen Haare führen, wurden die
histologischen Schnittpräparate der Hautproben der Entnahmelokalisationen
Rücken, Bauch, Auge, Ohr und Schwanz lichtmikroskopisch untersucht. Die
Befunde, die an den verschiedenen Lokalisationen festzustellen sind, gleichen
sich prinzipiell. Es handelt sich dabei um eine Vielzahl verschiedener
Veränderungen, die im Ergebnisteil ausführlich beschrieben wurden. Die
Veränderungen liegen dabei in extrem variabler Ausprägung vor.
Eine Reduktion der Größe der Haarfollikel, die der Größenreduktion der von
ihnen produzierten Haare entspricht, konnte dabei nicht festgestellt werden.
Die Haarfollikel sind zwar geringgradig kürzer und dünner, weisen aber
dennoch eine mit den Follikeln der Zick-Zack-Haare des +/sht Genotyps
vergleichbare Größe auf. Die Haarfollikel der minderbehaarten Tiere zeigen
einen hochgradig abnormen Verlauf. Anstatt gerade vom Bulbus ausgehend
zur epidermalen Oberfläche zu wachsen, sind sie unregelmäßig aber
hochgradig tordiert. Sie zeigen dabei zum Teil mehrere Biegungen, die einen
Winkel bis zu 90 Grad einschließen können. Der Großteil der Haarfollikel ist
jedoch weniger stark abgebogen. Dennoch ist es aufgrund der in alle
Richtungen weisenden Biegungen nicht möglich, den Verlauf eines einzelnen
Haarfollikels im histologischen Längsschnitt vom Bulbus ausgehend bis zu
seinem Infundibulum zu verfolgen. Die normalerweise vorhandene, streng
parallele Anordnung der Haarfollikel der Maus ist bei dieser Mutation völlig
aufgehoben. Ein nach kaudal gerichteter Haarstrich ist bei den sht/sht Tieren
makroskopisch nur schwer erkennbar.
Innerhalb der Follikel ist die normale konzentrische Anordnung der Schichten
des Follikels und des Haares teilweise aufgehoben. Die Zellschichten der
inneren Wurzelscheide besitzen eine uneinheitliche Dicke und sind zum Teil
hyperplastisch ausgebildet. Das Haar liegt demzufolge exzentrisch im Follikel
innerhalb der ungleichmäßig dicken Zelllagen der inneren Wurzelscheide.
Das Haar bleibt dabei im Querschnitt nicht an einer Stelle im Haarfollikel,
sondern windet sich unregelmäßig korkenzieherartig nach distal durch den
Haarfollikel.

136 Diskussion
Bei den transmissionselektronenmikroskopischen Untersuchungen ließ sich
desweiteren eine andersartige Verhornungsreihenfolge der verschiedenen
Schichten des Haarfollikels nachweisen. Bei den +/sht Tieren keratinisiert
zunächst die Henlesche Schicht und die Kutikula der inneren Wurzelscheide.
Es folgen darauf die Rinde und das Mark des Haares. Schließlich verhornen
die Huxleysche Schicht der inneren Wurzelscheide und die Kutikula des
Haares. Bei den sht/sht Tieren ist dagegen das gesamte Haar mit allen
vorhandenen Schichten verhornt, bevor die Anteile der inneren Wurzelscheide
Anzeichen der Keratinisierung zeigen. Die Aushärtung der inneren
Wurzelscheide vor dem Haar selbst wird als Voraussetzung für die
stabilisierende und formgebende Rolle dieser Schicht für das wachsende Haar
angesehen (ROGERS u. POWELL 1997). Diese wichtige Funktion entfällt bei
den Haarfollikeln des sht/sht Genotyps. Man kann vermuten, daß die in den
histologischen Schnitten häufig gesehenen Defekte der Wurzelscheiden aus
dieser Störung der Keratinisierung resultieren. Wenn der stabile Zylinder, in
dem das Haar wachsen soll, erst nach Aushärtung des Haares verhornt, ist es
möglich, daß das Haar die Wurzelscheiden durchbricht. Daraus könnte die
häufig gesehene perifollikuläre Ansammlung von Entzündungszellen als
Abwehrreaktion auf den frei in der Dermis bzw. dem Pannus liegenden
Fremdkörper resultieren. Bei vielen Mausmutationen mit Behaarungsdefekten
wurden nach SUNDBERG et al. (1997) derartige Infiltrate von
Entzündungszellen in der Haut als Nebenbefund nachgewiesen.
Außer der gering- bis mittelgradigen, gemischtzelligen perifollikulären oder
diffusen Dermatitis in der Haut der sht/sht Tiere konnte durch die
lichtmikroskopischen Untersuchungen der histologischen Schnittpräparate
eine geringgradige Akanthose und eine geringgradige orthokeratotische
Hyperkeratose der interfollikulären Epidermis festgestellt werden. Aus der
Literatur ist bekannt, daß diese Befunde bei Mäusen mit Behaarungsdefekten
ebenfalls häufig zu erheben sind (SUNDBERG 1994). Sie stellen auch hier
lediglich einen Nebenbefund dar. Weder das Wohlbefinden der Tiere noch
das Haarwachstum dürften hierdurch in besonderem Maße beeinflußt werden.
Gleiches gilt für die zumeist mittelgradige Infundibuladilatation der Haarfollikel
der sht/sht Tiere, die mit einer Follikelkeratose einhergeht.

Diskussion 137
Bei einer kleinen Anzahl der Haarfollikel konnten weitere spezielle
Veränderungen der Haarfollikel festgestellt werden. Diese betreffen die
äußere Wurzelscheide, bei der im histologischen Schnitt abnorme
Einziehungen zu sehen sind. Sie erscheinen im histologischen Längsschnitt
unregelmäßig verteilt über alle Alterstufen ab Lebenstag 12. Die
normalerweise nur einschichtige äußere Wurzelscheide wird dabei
abschnittsweise mehrlagig, so daß bis zu drei Zellen übereinander erkennbar
sind. Darauf folgen Abschnitte, bei denen sich die Basalmembran der
äußeren Wurzelscheide den Zellen der inneren Wurzelscheide direkt
annähert. Die Zellen der äußeren Wurzelscheide erscheinen dabei
lichtmikroskopisch vollständig verdrängt. Daraus resultiert im histologischen
Längsschnitt ein girlandenartiges Aussehen der betroffenen Haarfollikel. Die
in den Follikeln liegenden Haare zeigen dabei einen relativ geraden Verlauf.
Eine Hyperplasie der äußeren Wurzelscheide ist aus dem Schrifftum
beispielsweise bei den Mutationen naked und harlequin bekannt (N und Hq)
bekannt. Einziehungen der äußeren Wurzelscheide sind dabei jedoch nicht
beschrieben worden (SUNDBERG 1994).
Die äußere Wurzelscheide ist nicht direkt in den Keratinisierungsprozeß des
Haares involviert. Sie dient vielmehr der Ernährung der Zellen der inneren
Wurzelscheide. Man vermutet heute, daß die äußere Wurzelscheide auch zur
Regulation der Matrixkeratinozyten des Bulbus und der inneren
Wurzelscheide beiträgt (PAUS 1994). Welchen Einfluß die hier gesehenen
morphologischen Besonderheiten der Zellen der äußeren Wurzelscheide auf
ihre Funktion nehmen, kann durch die in dieser Arbeit vorgenommenen
Untersuchungen nicht beantwortet werden. Eine qualitative und quantitative
Bestimmung der Exprimierung der Wachstumsfaktoren der äußeren
Wurzelscheide während des Haarfollikelzyklus wäre zur Abklärung dieser
Fragestellung hilfreich.
Die histologischen Schnitte der Haut des Rückens der Tiere dienten
desweiteren zur Bestimmung des Zyklusstandes der Haarfollikel. Zwischen
den beiden Genotypen konnten dabei deutliche Unterschiede festgestellt
werden (siehe auch Kapitel 3.2.4.3).

138 Diskussion
Bei den +/sht Tieren liegt ein streng synchronisierter, wellenförmiger
Haarzyklus vor. Hinsichtlich seines zeitlichen Verlaufs stimmt dieser mit den
Angaben in der Literatur überein (BORUM 1954; RANDALL 1956;
SUNDBERG 1997). In der Haut der sht /sht Tiere setzt während des ersten
Haarzyklus die Katagenphase deutlich früher ein. Zudem ist diese
Involutionsphase der Follikel über einen längeren Zeitraum als normal zu
sehen. Während sich im Alter von 21 Tagen alle Haarfollikel des Rückens der
+/sht Mäuse bereits in der inaktiven Telogenphase befinden, finden sich in
den histologischen Präparaten der sht/sht Tiere noch katagene Stadien.
Zudem sind neben diesen auch alle anderen Phasen des Haarzyklus zu
erkennen. Aus diesem Grund finden sich die Bulbi der Haarfollikel nicht
einheitlich entsprechend des jeweiligen Haarzyklusstandes auf einer Ebene in
der Haut. Je nach Wachstumsphase des einzelnen Follikels liegt der
dazugehörige Bulbus in der entsprechenden Ebene des Pannus bzw. der
Dermis. Benachbarte Follikelbulbi können sich unabhängig davon in anderen
Ebenen bzw. Wachstumsphasen befinden. Eine Untersuchung des
Haarfollikelzyklus über das Alter von 21 Lebenstagen hinaus wäre zur
Feststellung der genauen Katagendauer der sht/sht Haarfollikel
wünschenswert.
Eine derartige Abkoppelung des Wachstumsrhythmus der einzelnen
Haarfollikel voneinander ist bei der Maus bisher noch nicht beschrieben
worden. Hieraus könnten in Zukunft Rückschlüsse auf die Regulation des
Haarzyklus und die dabei beteiligten Wege der Signalübermittlung zwischen
den dermalen und epidermalen Anteilen des Haarfollikels im Rahmen der
Haarfollikelzykluskontrolle gezogen werden (SUNDBERG u. KING 1996).
Die Analyse des Erbgutes der sht/sht Tiere ist dafür von großer Bedeutung.
Bei bekannter Lokalisation des Defektes ist es möglich, eventuelle
Übereinstimmungen mit anderen behaarungsdefekten Mäusestämmen zu
erkennen oder auszuschließen. Die aus der Literatur bekannten Defekte der
Behaarung sind auf beinahe jedem Chromosom der Maus lokalisiert.

Diskussion 139
Aber vor allem Defekte, die auf den Chromosomen 11 (z. B. bare skin (Bsk)
oder HNF-3/forkhead homolog 11 (Hfh11 nu ) und 15 (z. B. caracul (Ca), naked
(N) oder shaven (Sha)) lokalisiert sind, führen zu einem phänotypischen
Erscheinungbild, das eine gewisse begrenzte Ähnlichkeit mit der sht/sht Maus
aufweist (SUNDBERG 1994).
Für eine Verwendung der neuen minderbehaarten, Mausmutante als Modell
für humanmedizinische Erkrankungen ist es ebenfalls wünschenswert, die
genaue Lokalisation des genetischen Defektes zu kennen. Die Kartierung
dieses Defektes könnte einen weiteren ‘Baustein’ zur Analyse des murinen
Gesamtgenoms liefern. Aufgrund der großen Übereinstimmung des murinen
und des humanen Genoms kann dies durch einen Homologievergleich zum
Erreichen des sogenannten ‘Human Genome Projects’, der vollständigen
Kartierung des menschlichen Genoms, als Fernziel beitragen (MEISLER
1996; KOPALA 1997).

140 Zusammenfassung
5 Zusammenfassung
Aus Anpaarungen des Mäuse-Inzuchtstammes HDA32/Thb gingen 1989 bei
zwei Würfen neben normal behaarten Albino-Wurfgeschwistern minderbehaarte
Nachkommen hervor. Durch weitere gezielte Anpaarungen mit den
voll fertilen und vitalen minderbehaarten Mäusen konnte gezeigt werden, daß
es sich um einen monogenen, autosomal-rezessiv vererbten Defekt handelt.
Ziel dieser Arbeit war es, die Defekte der Behaarung der minderbehaarten
Mäuse (sht/sht) genau zu charakterisieren und weitere begleitende
Mißbildungen zu suchen. Es wurden dazu Haut- und Haarproben aus
verschiedenen Lokalisationen von 80 Tieren vorwiegend während des ersten
Haarzyklus (innerhalb der ersten drei Lebenswochen) untersucht. 40
minderbehaarte homozygote Tiere des sht/sht Genotyps und 40 jeweils
gleichalte normal behaarte heterozygote +/sht Wurfgeschwister wurden dabei
verglichen. An 32 Tieren beider Genotypen ist zusätzlich zu der
Hautprobennahme im Alter von 0, 21, 42 und 182 Lebenstagen eine
vollständige Sektion mit makroskopischer und histologischer Untersuchung
der inneren Organe vorgenommen worden. Die Haarfollikel der Haut wurden
licht- und transmissionselektronenmikroskopisch untersucht. Die Haare sind
licht- und rasterelektronenmikroskopisch beurteilt und vermessen worden.
Die sht/sht Tiere besitzen geringgradig kleinere Körpermaße, weisen aber
keine begleitende Mißbildungen auf. Die sht/sht Mäuse besitzen nur einen
einzigen, einheitlichen, stark verkleinerten Haarsubtyp ohne weitere
strukturelle Defekte. Die Haarfollikel zeigen dabei einen Verlust ihrer
Zyklussynchronisation und stark variable morphologische Defekte wie
hochgradige Torsionen der Follikel oder Einziehungen der äußeren
Wurzelscheide. Die Haarfollikeldichte ist im Vergleich zum +/sht Genotyp
nicht reduziert.
Die Tiere des sht/sht Genotyps gleichen somit keiner bekannten
Mausmutante. Aufgrund ihrer speziellen, miniaturisierten Behaarung, ihrer
uneingeschränkten Vitalität und der fehlenden begleitenden Defekte könnte
diese Linie von großem Interesse als Modell für die Erforschung von mit
Minderbehaarung einhergehenden humanmedizinischen Erkrankungen sein.

Zusammenfassung 141
Summary
Jörg Ehrhardt (1997):
Macroscopical and microscopical characterization of a new, autosomalrecessive
mouse mutant with hypotrichosis (sht/sht )
Hypotrich mice and littermates with a normal coat arose spontaneously in the
progeny of two matings of the inbred albino-strain HDA32/Thb in 1989. A
monogene autosomal-recessive heredity could be demonstrated by further
matings of the fertile and vital hypotrich animals.
The objective of this investigation was to characterize the defects of the coat
and to look for concommitant malformations of the hypotrich mice (sht/sht).
Skin and hair samples from several locations of 80 animals (40 hypotrich
sht/sht animals and 40 +/sht littermates with a normal coat of the same age)
were compared predominantly during the first pelage hair cycle. In 32 of these
animals (0, 21, 42 and 182 days of age) a necropsy was performed including a
complete macroscopical and histological examination of the internal organs.
The hair follicles of the skin were examined by light and transmission electron
microscopy. Samples of the pelage hairs were studied and measured by light
and scanning electron microscopy.
The sht/sht mice showed a slightly reduced body size but no further
malformations. They revealed a single unique subtype of pelage hairs, which
was distinctly miniaturized but had no other structural defects. The hair
follicles have lost the synchronizity of their cycle. They were twisted and
showed defects of a highly variable degree and narrowings of the outer root
sheath. The density of hair follicles in the skin of the sht/sht mice was not
reduced.
The sht/sht mice are a unique mouse mutant and not comparable to any
known mutant strain. These mice could be of high interest as a model in
research of human hypotrichoses because of their special miniaturized
hairtype, their unlimited vitality and the absence of other concommitant
defects.

142 Literaturverzeichnis
6 Literaturverzeichnis
ACKERMANN, A.B. (1997):
Embryologic, histologic and anatomic aspects
in: ACKERMANN, A.B. (Hrsg.): Histologic diagnosis of inflammatory skin
diseases, 2. Aufl.
Williams and Wilkins, Baltimore, Philadelphia, S. 3-56
AKIYAMA, M., B.A. DALE, T.T. SUN u. K.A. HOLBROOK (1995):
Characterization of hair follicle bulge in human fetal skin: the human fetal
bulge is a pool of undifferentiated keratinocytes
J. Invest. Dermatol. 105, 844-850
BLUMENBERG, M. u. M. TOMIC CANIC (1997):
Human epidermal keratinocyte: keratinization processes
EXS. 78, 1-29
BOEHM, K.D., J.K. YUN, K.P. STROHL u. C.A. ELMETS (1995):
Messenger RNAs for the multifunctional cytokines interleukin-1 alpha,
interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha are present in adnexal
tissues and in dermis of normal human skin
Exp. Dermatol. 4, 335-341
BORUM, K. (1954):
Hair pattern and hair succession in the albino mouse
Acta. Pathol. Microbiol. Scand. 34, 521-539
CASAL, M.L., u. STRAUMANN, C. SIGG, S. ARNOLD u. P. RUSCH (1994):
Congenital hypotrichosis with thymic aplasia in nine Birman kittens
Journal of the American Animal Hospital Association 30, 600-602
CHASE, H.B. (1954):
Growth of the hair
Physiol. Rev. 34, 113-126

Literaturverzeichnis 143
CHUONG, C.M., S.A. TING, R.B. WIDELITZ u. Y.S. LEE (1992):
Mechanism of skin morphogenesis. II. Retinoic acid modulates axis orientation
and phenotypes of skin appendages
Development. 115, 839-852
CLAXTON, J.H. (1966):
The hair follicle group in mice
Anat. Rec. 154, 195-207
CLOSE, B., K. BANISTER, V. BAUMANS, E.M. BERNOTH, N. BROMAGE, J.
BUNYAN, W. ERHARDT, P. FLECKNELL, N. GREGORY, H. HACKBARTH,
D. MORTON u. C. WARWICK (1997):
Recommendations for euthanasia of experimentals animals, part 2
Lab. Anim. 31, 1-32
COTSARELIS, G., T.T. SUN u. R.M. LAVKER (1990):
Label-retaining cells reside in the bulge area of pilosebaceous unit:
implications for follicular stem cells, hair cycle, and skin carcinogenesis
Cell, 61, 1329-1337
DANILENKO, D.M., B.D. RING, D. YANAGIHARA, W. BENSON, B.
WIEMANN, C.O. STARNES u. G.F. PIERCE (1995):
Keratinocyte growth factor is an important endogenous mediator of hair follicle
growth, development, and differentiation. Normalization of the nu/nu follicular
differentiation defect and amelioration of chemotherapy-induced alopecia
Am. J. Pathol. 147, 145-154
DAVISSON, M.T., T.H. RODERICK, E.C. AKESON, N.L. HAWES u. H.O.
SWEET (1990):
The hairy ears (Eh): mutation is closely associated with a chromosomal
rearrangement in mouse chromosome 15
Genet. Res. 56, 167-178

144 Literaturverzeichnis
DAWBER, R.P. (1995):
Struktur des Haarfollikels, Keratinisierung und physikalische Eigenschaften
des Haares
in: ROOK, A.R. u. R.P DAWBER (Hrsg.): Haarkrankheiten -Diagnose und
Therapie, 2. Aufl.,
Blackwell Wissenschafts-Verlag, Berlin, Wien, S. 19-55
DRY, F.W. (1926):
The coat of the mouse
J. Genet. 16, 287-340
DU CROS, D.L. (1995):
Fibroblast growth factor and the hair cycle of the hairless mouse
J. Invest. Dermatol. 104, 5 Suppl, 17S-18S
DUNSTAN, R. u. K. LINDER (1995):
Mammals, other than man, do not have follicular bulges: Implications for the
bulge activation hypothesis
Dermatopathology. 1, 154-162
ECKERT J., R.E. CHURCH u. F:J EBLING (1968):
The pathogenesis of alopecia areata
British J. Dermatol. 80, 203-223
FALCONER D.S. u. G.D. SNELL (1952):
Two new hair mutants, rough and frizzy
J. Hered. 43, 53-58
FISHER, C., M.R. BYERS, M.J. IADAROLA u. E.A. POWERS (1991):
Patterns of epithelial expression of Fos protein suggest important role in the
transition from viable to cornified cell during keratinization
Development. 111, 253-258
FLANAGAN, S.P. (1966):
'Nude', a new hairless gene with pleiotropic effects in the mouse
Genet. Res. 8, 295-309

Literaturverzeichnis 145
FLECKNELL, P.A. (1995):
Euthanasia
in: TUFFERY, A.A. (Hrsg.): Laboratory animals - An introduction for
Experimenters
2. Aufl., John Wiley and Sons, Chichester, S. 375-381
FORSLIND, B. (1990):
The growing anagen hair
in: ORFANOS, C.E. u. R. HAPPLE (Hrsg.): Hair and hair diseases
Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, S. 51-75
GASKOIN, J.S. (1856):
On a peculiar variety of Mus Musculus
Proc. Zool. Soc. London 24, 38-42
GILLESPIE, J.M. (1991):
The structural proteins of hair: isolation, characterisation and regulation of
biosynthesis
in: GOLDSMITH, L.A. u. A. LOWELL (Hrsg.): Physiology, biochemistry and
molecular biology of the skin, 2. Aufl.
Oxford University Press, New York, S. 625-659
GOLDSMITH, L.A. u. A. LOWELL (1991):
Physiology, biochemistry and molecular biology of the skin, 2. Aufl.
Oxford University Press, New York
GREEN, M.R. u. J.R. COUCHMAN (1984):
Distribution of epidermal growth factor receptors in rat tissues during
embryonic skin development, hair formation, and the adult hair growth cycle
J. Invest. Dermatol. 83, 118-123
HARDY, M.H. (1992):
The secret life of the hair follicle
Trends. Genet. 8, 55-61

146 Literaturverzeichnis
HARMON, C.S. u. T.D. NEVINS (1993):
IL-1 alpha inhibits human hair follicle growth and hair fiber production in wholeorgan
cultures
Lymphokine. Cytokine. Res. 12, 197-203
HAYMAN, J.A., J.A. DANKS, P.R. EBELING, J.M. MOSELEY, B.E. KEMP u.
T.J. MARTIN (1989):
Expression of parathyroid hormone related protein in normal skin and in
tumours of skin and skin appendages
J. Pathol. 158, 293-296
HEBERT, J.M., T. ROSENQUIST, J. GOTZ u. G.R. MARTIN (1994):
FGF5 as a regulator of the hair growth cycle: evidence from targeted and
spontaneous mutations
Cell, 78, 1017-1025
HEMBREE, J.R., C.S. HARMON, T.D. NEVINS u. R.L. ECKERT (1996):
Regulation of human dermal papilla cell production of insulin-like growth factor
binding protein-3 by retinoic acid, glucocorticoids, and insulin-like growth
factor-1
J. Cell. Physiol. 167, 556-561
HIGLEY, H.R., G.A. KSANDER, C.O. GERHARDT u. V. FALANGA (1995):
Extravasation of macromolecules and possible trapping of transforming growth
factor-beta in venous ulceration
Br. J. Dermatol. 132. 1, 79-85
HOGAN, M.E. (1995a):
Persönliche Mitteilung vom 1. Mai 1995,
HOGAN, M.E., L.E. KING, JR. u. J.P. SUNDBERG (1995b):
Defects of pelage hairs in 20 mouse mutations
J. Invest. Dermatol. 104, 5 Suppl, 31S-32S
HOLBROOK, K.A., L.T. SMITH, E.D. KAPLAN, S.A. MINAMI, G.P. HEBERT
u. R.A. UNDERWOOD (1993):
Expression of morphogens during human follicle development in vivo and a
model for studying follicle morphogenesis in vitro
J. Invest. Dermatol. 101, 1 Suppl, 39S-49S

Literaturverzeichnis 147
IHRKE, P.J., R.S. MUELLER u. A.A. STANNARD (1993):
Generalized congenital hypotrichosis in a female Rottweiler
Veterinary. Dermatology. 4, 65-69
ITAMI, S., S. KURATA, T. SONODA u. S. TAKAYASU (1995):
Interaction between dermal papilla cells and follicular epithelial cells in vitro:
effect of androgen
Br. J. Dermatol. 132. 4, 527-532
ITO, M. (1988):
Electron microscopic study on cell differentiation in anagen hair follicles in
mice
J. Invest. Dermatol. 90, 65-72
JAHODA, C.A. u. A.J. REYNOLDS (1993):
Dermal-epidermal interactions--follicle-derived cell populations in the study of
hair-growth mechanisms
J. Invest. Dermatol. 101, 1 Suppl, 33S-38S
KAWABE, T.T., T.J. REA, A.M. FLENNIKEN, B.R. WILLIAMS, V.E. GROPPI
u. A.E. BUHL (1991):
Localization of TIMP in cycling mouse hair
Development 111, 877-879
KOPALA, B. (1997):
The Human Genome Project: issues and ethics
MCN. Am. J. Matern. Child. Nurs. 22, 9-15
KOPAN, R. u. H. WEINTRAUB (1993):
Mouse notch: expression in hair follicles correlates with cell fate determination
J. Cell. Biol. 121, 631-641
KOPF MAIER, P., V.F. MBONEKO u. H.J. MERKER (1990):
Nude mice are not hairless. A morphological study
Acta. Anat. Basel. 139, 178-190
KRYLTZOV, A.I. (1964):
Moult topography of microtinae, other rodents and lagomorphs
Z. Säugetierkd. 29, 1-17

148 Literaturverzeichnis
LACHGAR, S., H. MOUKADIRI, F. JONCA, M. CHARVERON, N.
BOUHADDIOUI, Y. GALL, J.L. BONAFE u. J. PLOUET (1996):
Vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor for hair dermal
papilla cells
J. Invest. Dermatol. 106, 17-23
LANE, E.B., J. BARTEK, P.E. PURKIS u. I.M. LEIGH (1985):
Keratin antigens in differentiating skin
Ann. N. Y. Acad. Sci. 455, 241-258
LAVKER, R.M., S. MILLER, C. WILSON, G. COTSARELIS, Z.G. WEI, J.S.
YANG u. T.T. SUN (1993):
Hair follicle stem cells: their location, role in hair cycle, and involvement in skin
tumor formation
J. Invest. Dermatol. 101, 16S-26S
LAVKER, R.M. u. T.T. SUN (1995):
Hair follicle stem cells: present concepts
J. Invest. Dermatol. 104, 38S-39S
LIMAT, A., D. BREITKREUZ, H.J. STARK, T. HUNZIKER, G.THIEKÖTTER, F.
NOSER u. N.E. FUSENIG (1991):
Experimental modulation of the differentiated phenotype of keratinocytes from
epidermis and hair follicle outer root sheath and matrix cells
Ann. N.Y. Acad. Sci. 642, 125-145
LITTLE, J.C., G.E. WESTGATE, A. EVANS u. S.P. GRANGER (1994):
Cytokine gene expression in intact anagen rat hair follicles
J. Invest. Dermatol. 103, 715-720
LUETTEKE, N.C., H.K. PHILLIPS, T.H. QIU, N.G. COPELAND, H.S. EARP,
N.A. JENKINS u. D.C. LEE (1994):
The mouse waved-2 phenotype results from a point mutation in the EGF
receptor tyrosine kinase
Genes. Dev. 8, 399-413
LYON, M.F., RASTAN, S. u. BROWN, S.D. (1996):
Genetic variants and strains of the laboratory mouse
3. Aufl., Oxford University Press, Oxford, New York

Literaturverzeichnis 149
MACKIE, J.T. u. B. MCINTYRE (1992):
Congenital hypotrichosis in Poll Dorset sheep
Australian. Veterinary. Journal. 69, 146-147
MAGUIRE, H.C., JR., C. JAWORSKY, J.A. COHEN, M. HELLMAN, D.B.
WEINER u. M.I. GREENE (1989):
Distribution of neu (c-erbB-2) protein in human skin
J. Invest. Dermatol. 92, 786-790
MANN, G.B., K.J. FOWLER, A. GABRIEL, E.C. NICE, R.L. WILLIAMS u. A.R.
DUNN (1993):
Mice with a null mutation of the TGF alpha gene have abnormal skin
architecture, wavy hair, and curly whiskers and often develop corneal
inflammation
Cell, 73, 249-261
MANN, S.J. (1971):
Hair loss and cyst formation in hairless and rhino mutant mice
Anat. Rec. 170, 485-499
MARIT, G.B., S.M. YOUNG u. C.L. HADICK (1995):
Anatomic and physiologic characterization of the WF/PmWp-"fz" (fuzzy): rat
Lab. Anim. Sci. 45, 184-190
MARKS, A., A.H.M. BROEK, R.W. ELSE u. A.H.M. VAN DEN BROEK (1992):
Congenital hypotrichosis in a French bulldog
Journal of Small Animal Practice 33, 450-452
MAYER, T.C., J.A. MITTELBERGER u. M.C. GREEN (1974):
The site of action of the fuzzy locus (fz): in the mouse, as determined by
dermal-epidermal recombinations
J. Embryol. Exp. Morphol. 32, 707-713
MAYER, T.C., N.J. KLEIMAN u. M.C. GREEN (1976):
Depilated (dep):, a mutant gene that affects the coat of the mouse and acts in
the epidermis
Genetics 84, 59-65

150 Literaturverzeichnis
MAYER, T.C., C.K. MILLER u. M.C. GREEN (1977):
Site of action of the crinkled (cr): locus in the mouse
Dev. Biol. 55, 397-401
MEISLER, M.H. (1996):
The role of the laboratory mouse in the human genome project
Am. J. Hum. Genet. 59, 764-771
MESSENGER, A.G. (1993):
The control of hair growth: an overview
J. Invest. Dermatol. 101, 1 Suppl, 4S-9S
MEYER, W., K. NEURAND u. K. MULLER (1992):
Integumental structure in a Friesian calf with congenital hypo-or atrichosis
combined with prognathia inferior
Veterinary. Dermatology. 3, 43-46
MICHEL, G. (1972):
Die Bildung der Haare und Hautdrüsen
in: MICHEL, G. (Hrsg.): Kompendium der Embryologie der Haustiere
VEB Fischer, Jena
MILITZER, K. (1982):
Teil I: Vergleichende Morphologie der Haut und der Haare von Maus, Ratte,
Hamster, Meerschweinchen und Kaninchen
in: MILITZER, K. (Hrsg.): Haut- und Hautanhangsorgane kleiner
Laboratoriumssäugetiere,
Verlag Paul Parey, Berlin und Hamburg
MOLL, R. (1993):
Cytokeratine als Differenzierungsmarker: Expressionsprofile von Epithelien
und epithelialen Tumoren
Gustay Fischer, Stuttgart, Jena, New York

Literaturverzeichnis 151
MONTAGUTELLI, X., M.E. HOGAN, G. AUBIN, A. LALOUETTE, J.L.
GUENET, L.E. KING, JR. u. J.P. SUNDBERG (1996):
Lanceolate hair (lah): a recessive mouse mutation with alopecia and abnormal
hair
J. Invest. Dermatol. 107, 20-25
MOORE, G.P., B.A. PANARETTO u. D. ROBERTSON (1981):
Effects of epidermal growth factor on hair growth in the mouse
J. Endocrinol. 88, 293-299
MOORE, G.P., D.L. DU CROS, K. ISAACS, P. PISANSARAKIT u. P.C. WYNN
(1991):
Hair growth induction: roles of growth factors
Ann. N. Y. Acad. Sci. 642, 308-325
MUGRAUER, G., F.W. ALT u. P. EKBLOM (1988):
N-myc proto-oncogene expression during organogenesis in the developing
mouse as revealed by in situ hybridization
J. Cell. Biol. 107, 1325-1335
OLSON, T.A., D.D. HARGROVE u. H.W. LEIPOLD (1985):
Occurrence of hypotrichosis in polled Hereford cattle
Bovine. Pract. 20, 4-8
ORFANOS, C.E. (1991):
Haar- und Haarkrankheiten, 2. Aufl.,
Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York
PANTELEYEV, A.A., R. PAUS, R. WANNER, W. NÜRNBERG, S.
EICHMÜLLER, R. THIEL, J. ZHANG, B. HENZ u. T. ROSENBACH (1997):
Keratin 17 gene expression during the murine hair cycle
J. invest. Dermatol., 108, 324-329
PARAKKAL, P.F. (1969):
The fine structure of anagen hair follicle of the mouse
Adv. Biol. Skin, 9, 441-469

152 Literaturverzeichnis
PARAKKAL, P.F. (1970):
Morphogenesis of the hair follicle during catagen
Z. Zellforsch. Mikrosk. Anat. 107, 174-186
PAUS, R. (1996):
Control of the hair cycle and hair diseases as cycling disorders
Current Opinion in Dermatoloy 3, 248-258
PAUS, R., B. HANDJISKI, B.M. CZARNETZKI u. S. EICHMULLER (1994):
Biologie des Haarfollikels
Hautarzt 45, 808-825
PECH-WAFFENSCHMIDT, V., E. BOGIN, Y. AVIDAR u. P. HORST (1995):
Metabolic and biochemical changes during heat stress in relation to the
feathering degree of the domestic hen
Avian. Pathology. 24, 33-44
PENNYCUIK, P.R. u. K.A. RAPHAEL (1984a):
The angora locus (go): in the mouse: hair morphology, duration of growth
cycle and site of action
Genet. Res. 44, 283-291
PENNYCUIK, P.R. u. K.A. RAPHAEL (1984b):
The tabby locus (Ta): in the mouse: its site of action in tail and body skin
Genet. Res. 43, 51-63
PENNYCUIK, P.R., K.A. RAPHAEL, R.E. CHAPMAN u. M.H. HARDY (1986):
The site of action of the asebia locus (ab): in the skin of the mouse
Genet. Res. 48, 179-185
PETERS, K.G., J.A. ESCOBEDO, W.J. FANTL u. L.T. WILLIAMS (1992):
Interactions of PDGF and FGF receptors with cytoplasmic signaling molecules
Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. 57, 63-66
PINCELLI, C., F. FANTINI, L. GIARDINO, M. ZANNI, L. CALZA, C.
SEVIGNANI u. A. GIANNETTI (1993):
Autoradiographic detection of substance P receptors in normal and psoriatic
skin
J. Invest. Dermatol. 101, 301-304

Literaturverzeichnis 153
PINKUS, H. (1958):
Embryology of hair
in: MONTAGNA, W. u. R.A. ELLIS (Hrsg.): The Hair Growth
Academic Press, New York
PONTEN, F., Z. REN, M. NISTER, B. WESTERMARK u. J. PONTEN (1994):
Epithelial-stromal interactions in basal cell cancer: the PDGF system
J. Invest. Dermatol. 102, 304-309
POWELL, B.C. u. G.E. ROGERS (1997):
The role of keratin proteins and their genes in the growth, structure and
properties of hair
EXS. 78, 59-148
RANDALL, P. u. I.M. DUSHOFF (1956):
Skin cycles in rodents
Transplant. Bull. 3, 47-48
RATTERREE, M.S. u. G.B. BASKIN (1992):
Congenital hypotrichosis in a rhesus monkey
Lab. Anim. Sci. 42, 410-412
REICHRATH, J., M. SCHILLI, A. KERBER, F.A. BAHMER, B.M.
CZARNETZKI u. R. PAUS (1994):
Hair follicle expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors during the
murine hair cycle
Br. J. Dermatol. 131, 477-482
REYNOLDS, A.J. u. C.A. JAHODA (1994):
Hair follicle stem cells: characteristics and possible significance
Skin. Pharmacol. 7, 16-19
ROGERS, G.E. u. B.C. POWELL (1994):
Hair Follicle Keratins
in: SUNDBERG, J.P. (Hrsg.):
Handbook of mouse mutations with skin and hair abnormalities
CRC Press, Boca Raton, Ann Arbour, S. 105-116

154 Literaturverzeichnis
ROGERS, G.E., B. WINTER, C. McLAUGHLAN, B. POWELL u. T. NESCI
(1997):
Peptidylarginine deiminase of the hair follicle: characterisation, localization and
function in keratinizing tissues
J. Invest. Dermatol. 108, 707
ROOK, A. (1973):
Disorders of the hair
Practitioner. 211, 593-599
ROOK, A.R. u. R.P. DAWBER (1995):
Haarkrankheiten, Diagnose und Therapie
Blackwell Wissenschafts-Verlag, Berlin, Wien
ROSENQUIST, T.A. u. G.R. MARTIN (1996):
Fibroblast growth factor signalling in the hair growth cycle: expression of the
fibroblast growth factor receptor and ligand genes in the murine hair follicle
Dev. Dyn. 205, 379-386
ROTH, S.I. u. E.B. HELWIG (1964a):
The cytology of the dermal papilla, the bulb and the root sheaths of the mouse
hair
J. Ultrastructure. Research. 11, 33-51
ROTH, S.I. u. E.B. HELWIG (1964b):
The cytology of the cuticle of the cortex, the cortex and the medulla of the
mouse hair
J. Ultrastructure. Research. 11, 52-67
SCHMIDT, T.A. u. W. SCHLOTE (1995):
Auswirkungen eines Gens für Hypotrichose bei der Maus in zwei
verschiedenen Umwelten
Arch. Tierz. 38, 679-686
SEIBERG, M., J. MARTHINUSS u. K.S. STENN (1995):
Changes in expression of apoptosis-associated genes in skin mark early
catagen
J. Invest. Dermatol. 104, 78-82

Literaturverzeichnis 155
SERRI, F. u. D. CERIMELE (1991):
Embryoylogie und Entwicklung des Haarfollikels
in: ORFANOS, C.E. (Hrsg.): Haar- und Haarkrankheiten, 2. Aufl.
Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York
SHIMAOKA, S., R. IMAI u. H. OGAWA (1994):
Dermal papilla cells express hepatocyte growth factor
J. Dermatol. Sci. 7 Suppl., S79-83
SHULTZ, L.D., P.W. LANE, D.R. COMAN, S. TAYLOR, E. HALL, B. LYONS,
B.G. WOOD u. G. SCHLAGER (1991):
Hairpatches, a single gene mutation characterized by progressive renal
disease and alopecia in the mouse. A potential model for a newly described
heritable human disorder
Lab. Invest. 65, 588-600
SLEE, J. (1962):
Developmental morphology of the skin and hair follicles in normal and 'ragged'
mice
J. Embryol. exp. Morph. 10, 507-529
STENN, K.S., R. PAUS, T. DUTTON u. B. SARBA (1993):
Glucocorticoid effect on hair growth initiation: a reconsideration
Skin. Pharmacol. 6, 125-134
STENN, K.S., S.M. PROUTY u. M. SEIBERG (1994):
Molecules of the cycling hair follicle--a tabulated review
J. Dermatol. Sci. 7Suppl, S109-24
STENN, K.S., N.J. COMBATES, K.J. EILERTSEN, J.S. GORDON, J.R.
PARDINAS, S. PARIMOO u. S.M. PROUTY (1996):
Hair follicle growth controls
Dermatologic. Clinics, 14, 543-558
STENN, K.S. u. K. EILERTSEN (1996):
Molecular basis of hair growth control [editorial; comment]
J. Invest. Dermatol. 107, 669-670

156 Literaturverzeichnis
STÖBER, M., K.F. WEITZE, M. HOEDEMAKER, J. POHLENZ, E. LIEBLER,
S. WURM, B. HARLIZIUS, A. TREVIRANUS u. J. SISSOKO (1995):
A congenital malformation of German Black Pied cattle: extensive
hypotrichosis with undershot jaw and genital hypoplasia
Tierärztliche Umschau 50, 224-239
STRAILE, W.E., H.B. CHASE u. C. ARSENAULT (1961):
Growth and differentiation of hair follicles between periods of activity and
quiescence
J. Exp. Zool. 148, 205-221
STRAILE, W.E. u. S.J. MANN (1973):
Characteristics of hairs and related mechanoreceptors in the mouse and rabbit
J. Exp. Zool. 185, 189-208
STROUD, J.D. (1987):
Hair-shaft anomalies
Dermatol. Clin. 5, 581-594
SUN, T.T., G. COTSARELIS u. R.M. LAVKER (1991):
Hair follicular stem cells: the bulge-activation hypothesis
J. Invest. Dermatol. 96, 77S-78S
SUNDBERG, J.P., W.G. BEAMER, L.D. SHULTZ u. R.W. DUNSTAN (1990):
Inherited mouse mutations as models of human adnexal, cornification, and
papulosquamous dermatoses
J. Invest. Dermatol. 95, 62S-63S
SUNDBERG, J.P. u. L.D. SCHULTZ (1991):
Inherited mouse mutations: models for the study of alopecia
J. Invest. Dermatol. 96, 95S-96S
SUNDBERG, J.P. (1994):
Handbook of mouse mutations with skin and hair defects
CRC Press, Boca Raton, Ann Arbour

Literaturverzeichnis 157
SUNDBERG, J.P. u. M.E. HOGAN (1994):
Hair Types and Subtypes in the Laboratory Mouse
in: SUNDBERG, J.P. (Hrsg.): Handbook of mouse mutations with skin and hair
abnormalities
CRC Press, Boca Raton, Ann Arbour, S. 57- 68
SUNDBERG, J.P., D. BOGGESS, X. MONTAGUTELLI, M.E. HOGAN u. L.E.
KING, JR. (1995):
C3H/HeJ mouse model for alopecia areata
J. Invest. Dermatol. 104, 5 Suppl, 16S-17S
SUNDBERG, J.P. u. L.E. KING, JR. (1996):
Mouse mutations as animal models and biomedical tools for dermatological
research
J. Invest. Dermatol. 106, 368-376
SWIFT, J.A. (1997):
Morphology and histochemistry of human hair
in: Jolles, P., H. Zahn u. H. Höcker (Hrsg.): Formation and structure of human
hair
Birkhäuser Verlag, Basel, Boston, S. 149-176
TAKAKURA, N., H. YOSHIDA, T. KUNISADA, S. NISHIKAWA u. S.I.
NISHIKAWA (1996):
Involvement of platelet-derived growth factor receptor-alpha in hair canal
formation
J. Invest. Dermatol. 107, 770-777
TRIGG, M.J. (1972):
Hair growth in mouse mutants affecting coat texture
J. Zool. Lond. 168, 165-198
UHR, G. (1984):
Vergleichende Untersuchungen an Haut und Haarkleid von Mus musculus
domesticus und Rattus norvegicus
Dissertation, Tierärztliche Hochschule Hannover

158 Literaturverzeichnis
UNO, H. (1982):
Nonhuman primate model of human baldness. Premature aging of hair follicle
and hormones
Int. J. Dermatol. 21, 21-30
VAN SCOTT, E.J. u. T.M. EKEL (1958):
Geometric relations between the matrix of the hair bulb and its dermal papilla
in normal and alopecic scalp
J. Invest. Dermatol. 31, 281-295
WILSON, C., G. COTSARELIS, Z.G. WEI, E. FRYER, J. MARGOLIS FRYER,
M. OSTEAD, R. TOKAREK, T.T. SUN u. R.M. LAVKER (1994):
Cells within the bulge region of mouse hair follicle transiently proliferate during
early anagen: heterogeneity and functional differences of various hair cycles
Differentiation. 55, 127-136
YAMAKADO, M. u. T. YOHRO (1979):
Subdivision of mouse vibrissae on an embryological basis, with descriptions of
variations in the number and arrangement of sinus hairs and cortical barrels in
BALB/c (nu/+; nude, nu/nu): and hairless (hr/hr): strains
Am. J. Anat. 155, 153-173
YU, J., D.W. YU, D.M. CHECKLA, I.M. FREEDBERG u. A.P. BERTOLINO
(1993):
Human hair keratins
J. Invest. Dermatol. 101, 1 Suppl, 56S-59S
ZAUN, H. (1968):
Histologie, Histochemie und Wachstumsdynamik des Haarfollikels
in: GANS, O. u. G.K. STEIGLEDER (Hrsg.): Handbuch der Haut- und
Geschlechtskrankheiten, Ergänzungswerk I/1: Normale und pathologische
Anatomie der Haut
Springer Verlag, Berlin

Anhang 159
7 Anhang
7.1 Fixierlösungen
7.1.1 10%ige neutral gepufferte Formaldehydlösung
700 ml Aqua dest.
270 ml Formaldehydlösung 37% (Fa. Merck, Darmstadt, Nr. 3999)
4 g NaH2PO4 (Fa. Merck, Darmstadt, Nr. 6346)
5,19 g Na2HPO4 (Fa. Merck, Darmstadt, Nr. 6586)
pH auf 7,0 einstellen
7.1.2 5%ige Glutaraldehydlösung in 0,1 M Cacodylatpuffer, pH 7,2
• Stammlösung des Cacodylatpuffers:
21,4 g Cacodylsäure-Natriumsalz 3 H2O (Fa. Serva, Heidelberg, Nr. 15540)
in 1000 ml Aqua dest. lösen
• Gebrauchslösung des Cacodylatpuffers:
500 ml Stammlösung
41,5 ml 0,1 N Hcl
ad 1000 ml Aqua dest.
pH auf 7,2 einstellen
• 25%Glutar-di-aldehyd (Fa. Merck, Darmstadt, Nr. 4239) mit
Cacodylatpuffergebrauchslösung im Verhältnis 1:4 verdünnen
pH auf 7,2 einstellen

160 Anhang
7.2 Färbungen
7.2.1 Färbung mit Hämalaun-Eosin
• Entparaffinieren und Rehydrieren
Xylol 1: 10 Minuten
Xylol 2: 5 Minuten
Isopropanol: 2 Minuten
Ethanol 96%: 2 Minuten
Ethanol 70%: 2 Minuten
Ethanol 50%: 2 Minuten
2 Minuten spülen in Aqua dest..
• 15 Minuten färben in Hämalaun nach P. Mayer
• 10 Minuten wässern unter fließendem Leitungswasser
• 2 Minuten färben in Eosin
• 1 Minute spülen in Aqua dest.
• Dehydrieren in einer aufsteigenden Ethanolreihe und zwei
Xylolbädern
Ethanol 50%: 1 Minute
Ethanol 70%: 2 Minute
Ethanol 96%: 2 Minute
Isopropanol: 2 Minute
Xylol 2: 5 Minuten
Xylol 1: 10 Minuten
• Eindecken der gefärbten Schnitte mit Korbitbalsam
(Fa. Hecht, Kiel)

8 Danksagung
Ganz herzlich möchte ich mich an dieser Stelle bei meinem Doktorvater Prof.
Dr. S. Ueberschär und bei Dr. T. Schmidt für die Vergabe des Themas, die
sehr gute Betreuung und die uneingeschränkte Unterstützung bei der
Durchführung dieser Arbeit bedanken.
Da mir meine Mutter, mein Vater und mein Onkel Rudolf durch ihre finanzielle
und moralische Unterstützung die Ausbildung zum Tierarzt und die
Anfertigung dieser Dissertation ermöglichten, gilt ihnen natürlich mein ganz
besonderer und herzlicher Dank.
Bei allen ‘Angehörigen’ der Abteilung für experimentelle Zytologie möchte ich
mich für das schöne Arbeitsklima bedanken. Allen voran sei hier Frau Danuta
Waschke genannt, die durch ihre allzeit geduldige fachliche und fröhliche Hilfe
zu dem Gelingen dieser Arbeit entscheidend beitrug. Lars danke ich für die
Asylgewährung, die gute Zusammenarbeit und seine kritischen Anregungen.
Den Herren Stefan Müller und Jörn Wrede sei für ihre steten Bemühungen,
mich online zu halten ganz herzlich gedankt! Frau Dr. Petra Hünerbein , resp.
Hofmann, möchte ich meinen Dank für die gründlichen Korrekturen und
wertvollen Tips aussprechen. Desweiteren geht ein spezielles Dankeschön
an Anke nach England, da sie mich in die Geheimnisse des ASM einweihte.
Frau K. Franke und Frau K. Rohn möchte ich für ihre nette und engagierte
Unterstützung bei der Elektronenmikroskopie danken. Besondere Erwähnung
verdienen auch Frau C. Birkholz, Herr H. Thöneböhn und Herr G. Jensch für
ihre wertvolle Hilfe bei der Produktion des Bildmaterials und alle, die so fleißig
bei der Bereitstellung der ‘enriched environment’ für die Mäuse geholfen
haben.
Desweiteren danke ich meiner Schwester Karin für die Kinokritiken, Carsten
und Charly für die psychologische Betreuung und 1Live, Duke Nukem, Jever
und Microsoft. Und natürlich (last, but not least) Heinrich - für den Tip!