Nierentoxikologie
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Nierentoxikologie
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<strong>Nierentoxikologie</strong><br />
Anatomie und Physiologie der Niere<br />
Blutversorgung der Niere: 1,2 l/min, 1700 l/Tag<br />
Nephrone (ca. 1 Million/Niere)<br />
Nierenkörperchen (Glomeruli)<br />
Glomeruläre Filtration<br />
MG < 5000: uneingeschränkt, < 50000: eingeschränkt, > 50000: nicht!<br />
→ keine Proteine, keine Zellen<br />
Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (≅ Clearance) 120 ml/min = 180 l Primärharn/Tag<br />
Regulation der GFR durch: RAAS, ANP, Dopamin, Prostacyclin<br />
Tubulusapparat<br />
tubuläre Rückresorption: Ca. 99% (Endharn-Menge 0,5 – 3 l / Tag)<br />
Proximaler Tubulus (60%) → Henle sche Schleife (15%)<br />
→Distaler Tubulus (5-10%) → Sammelrohr (5-10%)
Nierenfunktion<br />
Kreatininclearence<br />
Kreatinin ist ein Abfallprodukt des Muskelstoffwechsel, welches über die<br />
Niere in charakteristischer Weise ausgeschieden wird.<br />
Veränderungen in der Kreatininclearence bzw. daraus folgend dem<br />
Kreatininplasmagehaltes lassen Rückschlüsse auf die Nierenfunktion zu.<br />
Bei Männer beträgt der Normwert 0,5-1,2 mg/dl, bei Frauen 0,5-1,0 mg/dl<br />
Bei akuten Nierenversagen steigt das Kreatinin meist etwa 1-2 mg/dl pro Tag an.<br />
Stadium<br />
volle Kompensation<br />
kompensierte Retention<br />
Dekompensation<br />
Urämie (= terminale<br />
Niereninsuffizienz,<br />
Harnvergiftung)<br />
GFR*<br />
(ml/min)<br />
>60<br />
60-40<br />
40-15<br />
Laut EDTA (European Dialysis and Transplantation Association) sind 20%<br />
aller Fälle akuten Nierenversagens auf nephrotoxische Substanzen zurückzuführen<br />
Der Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einem toxischem Agens<br />
und der Schädigung ist nur bei akuter Nephrotoxizität eindeutig nachweisbar.<br />
Bei chronischen oder terminalen Erkrankungen ist dieser Zusammenhang nur<br />
schwer darstellbar.
Die Niere ist prädestiniert für toxische Schädigungen<br />
Die Niere ist eines der empfindlichsten Organe des menschlichen Körpers.<br />
Eine Reihe pathophysiologischer Faktoren prädisponiert sie für toxische Schädigungen:<br />
- 20 Prozent des Herzzeitvolumens fließen durch die Niere und belasten sie so<br />
mit einer großen Menge zirkulierender Gifte,<br />
- die tubulären Transportprozesse führen zu einer lokalen Anreicherung von<br />
Schadstoffen in den Nierentubuli,<br />
- durch die Harnkonzentrierung kommt es zu hohen Schadstoffspiegeln,<br />
besonders im Interstitium von Nierenpapillen und Medulla.<br />
-wegen der Aktivität verschiedener Enzyme des Fremdstoffmetabolismus können<br />
Substanzen in der Niere metabolisch aktiviert werden (Giftung)<br />
Zu unterscheiden sind die akuten Schäden von den chronischen Erkrankungen.<br />
Dabei gibt es kein einheitliches klinisches Bild der "toxischen Nephropathie"<br />
Nephrotoxine können alle anatomischen und histologischen Strukturen der Niere<br />
und der Harnwege schädigen.
Akute Schädigung<br />
Die klinischen Symptome akuter Erkrankungen, wie eine tubuläre Proteinurie<br />
durch eine verminderte Rückresorption niedermolekularer Serumeiweiße und<br />
eine erhöhte Ausscheidung von Glukose, Enzymen und Erythrozyten<br />
sind zumeist reversibel.<br />
Unklar bleibt, wieweit die funktionelle Reserve der Niere dadurch vermindert und<br />
die Schwelle für weitere Schädigungen herabgesetzt wird.
Schädigung der Niere durch Gifte, Medikamente,<br />
Myoglobin, Hämoglobin<br />
Sehr viele Gifte aber auch viele Medikamente können die Niere schädigen.<br />
Das massive Freiwerden von Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) aus roten Blutkörperchen<br />
(Hämolyse) kann die Niere ebenfalls schädigen. Ebenso das massive Freiwerden von<br />
Myoglobin (Muskeleiweiß) bei ausgedehntem Muskelzerfall. Im letzteren Fall steigt das<br />
Kreatinin manchmal besonders rasch (mehr als 2 mg/dl im Tag).
Chronische Schädigung<br />
Ein typisches chronisches Krankheitsbild ist die tubulo-interstitielle Nephritis,<br />
eine entzündlich-infiltrative Veränderung des Nierengewebes.<br />
Diese Form der Nephropathie wird nach Schwermetallbelastung (Blei, Kadmium),<br />
aber auch nach chronischer Belastung gegenüber Lösungsmitteln beobachtet.<br />
Zu Beginn fällt eine Beeinträchtigung der Harnkonzentrierungsleistung sowie<br />
eine leichte Hämaturie und Leukozyturie auf.<br />
Nimmt die Erkrankung einen progressiven Verlauf, kommt es zu einer massiven<br />
tubulären und glomerulären Proteinurie durch die erhöhte Durchlässigkeit der<br />
Filtrationsbarriere für hochmolekulare Serumeiweiße. Ein renaler Hochdruck und<br />
ein dialysepflichtiges allgemeines Nierenversagen kommen hinzu.<br />
Chronische glomeruläre Schädigungen spielen nur eine untergeordnete Rolle<br />
und können unter anderem durch Quecksilber verursacht werden.<br />
Darüber hinaus haben verschiedene Studien eine Risikoerhöhung für<br />
Nierentumoren bei Exposition gegenüber verschiedenen Kohlenwasserstoffen und<br />
Schwermetallen wie Arsen am Arbeitsplatz ergeben.
Nierenschädigende Substanzen<br />
Aussagen zur Nephrotoxizität einzelner Substanzen, vor allem zu<br />
Dosis-Wirkungs-Beziehungen, beruhen häufig auf tierexperimentellen Befunden.<br />
Die meisten Befunde zur Wirkung nephrotoxischer Stoffe beim Menschen<br />
stammen aus der Arbeitsmedizin. Hier können Dauer und Intensität von<br />
Belastungen und damit auch Gefährdungspotentiale meist exakter definiert werden<br />
als in der Umweltmedizin.<br />
Bei den Schwermetallen stehen internationale Empfehlungen der WHO<br />
regionalen und nationalen Richtwerten oder Grenzwerten gegenüber,<br />
die in der Regel voneinander abweichen.<br />
Die Gesetzgebung richtet sich unter anderem auf die Emission,<br />
die Klärschlammausbringung, den Schwermetallgehalt im Boden, in der Luft,<br />
am Arbeitsplatz, im Trinkwasser, in Futter- und Lebensmitteln und<br />
auf maximal tolerierbare Konzentrationen in Körperflüssigkeiten.<br />
Nephrotoxikologisch bedeutsame Schwermetalle sind vor allem<br />
Blei, Kadmium, Arsen und Quecksilber.
Blei<br />
Blei gilt als eines der ersten Umweltgifte der Zivilisation.<br />
Akute Bleivergiftungen mit anorganischen Bleiverbindungen sind selten und kommen<br />
nur in der Arbeitsmedizin vor. Umweltmedizinisch von Bedeutung sind Bleivergiftungen,<br />
die unterhalb von Blutbleiwerten von 30-40 µg/ml auftreten.<br />
In Belastungsgebieten in der Nähe von stark befahrenen Straßen oder<br />
Verhüttungsbetrieben können hohe Bleigehalte in Pflanzen mit großen<br />
Blattoberflächen vorliegen.<br />
Die Bedeutung des KFZ-Verkehrs als Bleiemittent ist aber seit Einführung des<br />
bleifreien Benzins und der Katalysatortechnik rückläufig.<br />
Der Mensch nimmt rund 80 Prozent des Bleis mit Lebensmitteln zu sich.<br />
Besonders belastet sind Leber und Nieren von Schlachttieren und<br />
Trockensuppen durch Anreicherungseffekte.<br />
Konserven in Dosen mit Lötnähten können sekundär mit Blei kontaminiert werden.<br />
Schätzungsweise jeder zehnte Haushalt im Bundesgebiet hat noch<br />
Wasserleitungsrohre aus Blei.<br />
Während das öffentliche Trinkwasser bleiarm ist, können durch solche Zuleitungen<br />
Spitzenwerte von über 200 µg/l erreicht werden.
Blei<br />
Blei kann sowohl nach akuter als auch nach chronischer Belastung nephrotoxisch<br />
wirken.<br />
Nach akuter Bleibelastung werden an der Niere überwiegend reversible tubuläre und<br />
tubulo-interstitielle Veränderungen beschrieben.<br />
Die Symptome der Blei-Nephropathie sind variabel und häufig wenig spezifisch.<br />
Die akute Bleivergiftung und damit auch die Auswirkungen auf die Niere lassen sich<br />
durch Therapie mit Chelatbildnern sehr effektiv behandeln.<br />
Eine chronische Bleibelastung verursacht eine tubulo-interstitielle Nephropathie und<br />
kann in schweren Fällen zum Nierenversagen führen.
Kadmium<br />
Die Kadmium-Belastung des Menschen ist vor allem vom Rauchen abhängig.<br />
Starke Raucher nehmen die doppelte Kadmiummenge auf als Nichtraucher<br />
in unbelasteten Regionen. Für Nichtraucher sind Lebensmittel die<br />
Hauptbelastungsquelle, wobei Meeresfrüchte am stärksten belastet sind.<br />
Obwohl der Gesetzgeber den Höchstgehalt für Fische mit 1 mg/kg Eßbares<br />
ungefähr 20fach höher als in anderen Nahrungsmitteln angesetzt hat,<br />
wird dieser Wert in Raubfischen aus deutschen Flüssen teilweise überschritten.<br />
Durch den Einsatz belasteter Phosphatdünger und belasteter Klärschlämme<br />
wird sich nach Berechnungen der WHO von 1992 der Kadmiumgehalt von<br />
Pflanzen in den nächsten 100 Jahren in etwa verdoppeln.<br />
Nephrotoxische Effekte von Kadmium wurden bereits 1946 bei Arbeitern einer<br />
Batteriefabrik in Schweden beschrieben.<br />
Kadmium lagert sich in der Nierenrinde ab und führt zu tubulären Funktionsstörungen.<br />
Es hat eine biologische Halbwertszeit von 10-30 Jahren, eine kumulative Belastung<br />
kann die Folge sein.
Kadmium<br />
Die kritische Nierenrindenkonzentration von Kadmium liegt bei 200 mg/kg<br />
Naßgewicht und wird von etwa einem Prozent der Raucher<br />
in der Altersgruppe vom 50. bis 60. Lebensjahr erreicht.<br />
Kadmiuminduzierte Nierenschäden zeigen sich durch das klassische<br />
Beispiel einer chronischen, toxischen tubulo-interstitiellen Nephropathie.<br />
Im Gegensatz zu anderen Schwermetallen werden durch Kadmium kaum<br />
akute Nierenschäden beobachtet.<br />
Die Prognose von Nierenschädigungen durch Kadmium ist relativ gut.<br />
Bei pensionierten Arbeitern, die am Arbeitsplatz mit Kadmium belastet waren,<br />
wurde nach Beendigung der Belastung zwar weiterhin eine erhöhte<br />
Eiweißausscheidung beobachtet, das Fortschreiten der Nierenschädigung<br />
war jedoch sehr verlangsamt.
Arsen<br />
Arsen wird vor allem beim Schmelzen von Metallen und bei der Verbrennung<br />
fossiler Energieträger frei.<br />
In der Industrie wird Arsen bei der Produktion von Blei- und Kupferlegierungen, in der<br />
Glas- und Keramikindustrie und bei der Herstellung von Mikrochips verbraucht.<br />
Noch heute werden Arsenverbindungen als Holzschutzmittel und zur Behandlung von<br />
Wolle und Baumwolle eingesetzt.<br />
Die Arsenbelastung des Menschen ist vor allem vom Fischkonsum abhängig.<br />
Insbesondere Krustentiere und Fischarten, die ihre Nahrung vom Meeresgrund<br />
aufnehmen, enthalten hohe Arsenkonzentrationen.<br />
Die Toxizität des Arsens ist abhängig von der Verbindung, in der es vorkommt.<br />
Arsenwasserstoff ist stark nephrotoxisch und verursacht ein akutes Nierenversagen.<br />
Chronische Belastungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Nierenkarzinomen.<br />
Zu chronischer Exposition kommt es beispielsweise in Taiwan, vor allem in ländlichen,<br />
küstennahen Regionen. Hier wird Wasser aus tiefen Brunnen bezogen,<br />
in denen bedingt durch geologische Formationen hohe Arsenkonzentrationen im<br />
Grundwasser auftreten. In der Bevölkerung dort wurden deutlich erhöhte<br />
Sterblichkeitsraten als Folge von Tumoren der Niere und der Blase beobachtet.<br />
Die mittlere Arsenkonzentration im Grundwasser lag in dieser Studie mit 0,78 ppm<br />
jedoch 20fach höher als der Grenzwert für Trinkwasser in Deutschland
Quecksilber<br />
Quecksilber wird in der elektrotechnischen Industrie zur Herstellung von Batterien und<br />
Tageslichtlampen verbraucht. Quecksilber findet auch in der Farbenindustrie und bei<br />
der Herstellung von Meß- und Kontrollinstrumenten Anwendung. In der Medizin hat<br />
Zahnamalgam die größte Bedeutung (siehe auch ZfU 15, Kieler Amalgamgutachten).<br />
Darüber hinaus kommt Quecksilber in verschiedenen Arzneimitteln wie Wunddesinfiziens<br />
und Dermatika vor.<br />
Quecksilber verursacht je nach chemischer Form (anorganisch oder organisch)<br />
unterschiedliche Schäden der Niere. Bei der akuten Vergiftung mit anorganischen<br />
Quecksilber-Verbindungen kommt es zu Tubulusnekrosen und in Folge häufig zu<br />
einem akuten Nierenversagen. Untersuchungen zur chronischen Belastung weisen<br />
auf eine erhöhte tubuläre und glomeruläre Proteinurie hin.<br />
Bei längeren Belastungen mit anorganischen Quecksilber-Verbindungen kann sich<br />
ein nephrotisches Syndrom in Form einer Glomerulonephritis entwickeln, die allerdings<br />
ebenso wie die Proteinurie reversibel ist. Nierenschädigungen durch organische<br />
Quecksilber-Verbindungen werden im Normalfall erst nach Erkennbarwerden der<br />
Quecksilber-Neuropathie beobachtet.
Quecksilber<br />
Konkrete Befunde zur Nephrotoxizität von organischen Quecksilber-Verbindungen<br />
liegen aus zwei Regionen vor. So wurden in Argentinien bei Säuglingen, welche<br />
chronisch mit Phenylquecksilber als Fungizid in Windeln belastet wurden,<br />
Nierenschäden nachgewiesen. In Japan kam es im Zusammenhang mit chronischen<br />
Belastungen durch den Verzehr von kontaminierten Meeresfrüchten zum Auftreten der<br />
sogenannten Minamata-Krankheit. Als Symptome wurden neben der degenerativen<br />
Nervenerkrankung auch tubuläre Schäden an der Niere beschrieben.<br />
Weitere nierenschädigende Metalle sind:<br />
Nickel, Chrom, Uran und Gold
Organische Verbindungen<br />
Toluol kommt als Lösungsmittel in Farben, Lacken, Klebstoffen, Gummi und<br />
Kunststoffen vor. Toluol kann durch die Haut und über die Atemwege aufgenommen<br />
werden. Bei akuter Intoxikation besteht eine Gefahr für Leber und Niere.<br />
Nierenschäden äußern sich als proximale und distale tubuläre Defekte und<br />
Hämoglobinurie. Ein akutes Nierenversagen tritt nur selten bei sehr starker<br />
Vergiftung auf.<br />
Tetrachlorkohlenstoff ist ein weitverbreitetes Lösungsmittel.<br />
Ursprünglich war es auch in Haushaltsreinigern zu finden und findet noch<br />
immer Verwendung in Insektiziden. Die Aufnahme erfolgt über die Haut und<br />
den Magen-Darm-Trakt. 50 Prozent des aufgenommenen Tetrachlorkohlenstoffs<br />
wird abgeatmet, der Rest akkumuliert unter anderem in der Leber und in der Niere.<br />
Es kann zu tubulären Störungen mit Versagen der Urinausscheidung kommen.<br />
Besonders hohe Luftwerte von Perchlorethylen werden in der Nähe von<br />
chemischen Reinigungen gemessen. In einer EG-Studie wurde bei chronisch<br />
Perchlorethylen-belasteten Arbeitern eine leicht erhöhte Proteinurie gefunden,<br />
was für ein nephrotoxisches Potential dieser Substanz am Arbeitsplatz<br />
sprechen könnte. Darüber hinaus wurde in anderen Studien bei Beschäftigten<br />
chemischer Reinigungen ein erhöhtes Risiko für Tumoren der Niere festgestellt.
Organische Verbindungen<br />
Ethylenglykol findet in einer Vielzahl von Stoffen im Haushalt (Farben,<br />
Kosmetika, Schmiermittel, Schuhcremes) und im Auto (Frostschutzmittel)<br />
Verwendung und wurde gesetzwidrig auch Wein zugesetzt. Ethylenglykol ist<br />
selbst ungiftig, die Toxizität ist durch seine Abbauprodukte verursacht.<br />
Toxikologisch ist es eher unter Aspekten akuter Vergiftungen als unter<br />
Aspekten chronischer Belastungen bedeutsam.<br />
Renale Komplikationen treten nach 24-72 Stunden auf.<br />
Eine Ethylenglykol-Vergiftung ist durch ein akutes Nierenversagen mit massiven<br />
Nekrosen der proximalen Tubuli, tubuläre Proteinurie und eine schwere<br />
metabolische Azidose gekennzeichnet. Als Therapie wird Peritoneal- oder<br />
Hämodialyse empfohlen. Die Gabe von Ethanol hemmt die Entstehung toxischer<br />
Metabolite durch seine größere Affinität zur Alkoholdehydrogenase.<br />
Weiter nierentoxische Organische Verbindungen sind:<br />
Chloroform, Tri- und Tetrachlorethen, Benzin,<br />
D-Limonen (Terpen)
Pestizide<br />
Als Insektizide werden chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe (DDT und Lindan)<br />
sowie Alkylphosphate (Parathion, E605) eingesetzt. Akute Belastungen äußern sich<br />
mit neuronaler Symptomatik, während die Niere als Zielorgan eine untergeordnete<br />
Rolle spielt.<br />
Als Herbizide finden Pyridiniumverbindungen wie Paraquat und Diaquat<br />
Verwendung. Beide Verbindungen sind stark nephrotoxisch und führen bei<br />
starken akuten Vergiftungen zum akuten Nierenversagen.<br />
Glomeruläre Zeichen leichterer Vergiftungen können eine eingeschränkte<br />
glomeruläre Filtrationsrate, Proteinurie und Hämaturie sein.
Mykotoxine<br />
Die sogenannte Balkannephropathie tritt in einigen Regionen Bulgariens, Rumäniens<br />
und des ehemaligen Jugoslawiens verstärkt auf und weist viele Ähnlichkeiten mit der<br />
chronischen Blei- und Kadmium-Nephropathie auf. Obwohl die Balkannephropathie<br />
als multifaktorielles Geschehen (Belastung des Grundwassers und des Bodens,<br />
Schwermetalle, genetische Prädisposition) eingestuft wird, diskutiert man besonders<br />
die Rolle von nephrotoxischen Mykotoxinen.<br />
Mykotoxine wie Ochratoxin A und Citrinin werden von verschiedenen<br />
Penicillium- und Aspergillusarten gebildet und kommen in Nahrungsmitteln vor,<br />
die mit entsprechenden Sporen verunreinigt sind. Die chronische Aufnahme dieser<br />
Mykotoxine führt zu einer tubulo-interstitiellen Nephritis. Darüber hinaus wurde<br />
festgestellt, daß das relative Risiko, Tumore der ableitenden Harnwege zu<br />
entwickeln, bei Patienten mit Balkannephropathie aus einer endemischen<br />
Region 90fach gegenüber Patienten aus einer nichtendemischen Region erhöht war.<br />
Eine Belastung mit giftigen Stoffen von Schimmelpilzen kann auch in Mitteleuropa<br />
nicht ausgeschlossen werden.
Pflanzengifte<br />
Spezifisch Nierentoxische Pflanzengifte sind selten.<br />
Hierzu gehört die Djenkolsäure, einer schwefelhaltigen Aminosäure aus<br />
Pithecolobium lobatum.<br />
Diese dem Cystein verwandte Aminosäure ist schlecht wasserlöslich und fällt<br />
bei der Harnkonzentrierung im Tubulus aus.<br />
Je nach aufgenommenerb Menge kann es von einer leichten Niereninsuffizienz<br />
bis hin zur kompletten Anurie kommen.<br />
Ein weiterer Stoff ist die Oxalsäure, welche in verschiedenen Gemüsesorten<br />
(Rhababer, Spinat, Rote Beete, Sellerie und Sauerampher) vorkommt. Sie bildet mit<br />
Calcium-Ionen schwer lösliche Salze welche im Nierentubulus ausfallen können.