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Richtlinien zur Entwicklung von Formulierungen und
Verfahren für Schutzüberzüge
1. Einleitung
Viele Wirkstoffe und Arzneizubereitungen erfordern einen Schutz- oder Isolierüberzug zur Erhöhung ihrer chemischen
und physikalischen Stabilität und zur Verbesserung ihrer mechanischen Eigenschaften. Zur Herstellung von Schutzund
Isolierüberzügen, die im Magensaft schnell zerfallen, sind drei EUDRAGIT® Polymere geeignet. Außer einer rein
mechanischen Stabilisierung lässt sich auch Feuchtigkeitsschutz und Geschmacks- oder Geruchsmaskierung von
Tabletten und feinen Partikeln erreichen. Je nach pharmazeutisch-technologischer Zielsetzung können unterschiedliche
EUDRAGIT® Typen mit speziellen physikochemischen Eigenschaften gewählt werden. Selbst dünne Überzüge weisen
eine ausgezeichnete Schutzwirkung auf.
2. Produkte
EUDRAGIT® E 12,5, EUDRAGIT® E 100 und EUDRAGIT® E PO
Für Schutzüberzüge werden vorzugsweise EUDRAGIT® E Typen empfohlen. EUDRAGIT® E PO ist das mikronisierte Pulver
von EUDRAGIT® E 100, während EUDRAGIT® E 12,5 dessen Lösung in organischem Lösungsmittel ist. Alle Produkte lösen
sich im sauren Milieus des Magens auf, nicht aber im Mund. Vorteile: geringe Viskosität, hohes Pigmentaufnahmevermögen,
gute Haftung, hohe Schutzwirkung.
Wässrige Formulierungen mit EUDRAGIT® E PO besitzen im Vergleich zu anderen für Schutzüberzüge verwendeten
Polymeren eine sehr geringe Wasserdampfdurchlässigkeit. Um das Polymerpulver kolloidal zu lösen, ist ein Zusatz von
Natriumlaurylsulfat und Stearinsäure erforderlich. Diese Basisformulierung stellt für Feuchtigkeitsschutzüberzüge die
erste Wahl dar.
Wasserdampfdurchlässigkeit (g Wasser/m 2 *d) von freien Filmen, DIN 53 122, Schichtdicke 0,025 mm
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EUDRAGIT® L und EUDRAGIT® RL
Falls (z.B. wegen Inkompatibilität mit anderen Bestandteilen) EUDRAGIT® E PO nicht eingesetzt werden kann, können
dünne Schichten von EUDRAGIT® L 30 D-55 oder EUDRAGIT® RL 30 D verwendet werden.
Ein Auftrag von maximal 0,8 bis 1 mg EUDRAGIT® L 30 D-55 oder EUDRAGIT® RL 30 D pro Quadratzentimeter Oberfläche
entspricht einer Schichtdicke von etwa 7 bis 8 µm und kann als Standardwert für einfache Schutzüberzüge angesehen
werden, welche die Lagerstabilität erhöhen, gegen atmosphärische Einflüsse schützen, Partikel untereinander
unverträglicher Wirkstoffe oder hygroskopische Tablettenkerne isolieren und bitteren oder unangenehmen Geschmack
maskieren.
Diese Polymermenge reduziert die Auflösungsgeschwindigkeit in Wasser und Magensaft nur unwesentlich. Bei
Polymermengen von mehr als 1 mg/cm 2 verlängert sich die Zerfallszeit signifikant. Deshalb wird empfohlen, beide
Polymere nur für leicht lösliche Wirkstoffe oder für schnell zerfallende Tabletten mit Zerfallszeiten von weniger als
5 Minuten zu verwenden.
3. Betrachtungen zu Wirkstoffen und Freisetzungsmechanismen
EUDRAGIT® E ist ein kationisches Copolymer mit einem tertiären Amino als funktioneller Gruppe (Dimethylaminoethyl
methacrylat). Es wird durch Salzbildung mit Säuren wasserlöslich und liefert dadurch magensaftlösliche Filmüberzüge.
Diese Überzüge sind bei pH-Werten unter 5 löslich und bei pH-Werten über 5 quellfähig und permeabel.
Grundsätzlich gibt es keine Einschränkungen bezüglich der eingesetzten Wirkstoffe. Allerdings sollte ein eventueller
anionischer Charakter des Wirkstoffs, der zu Wechselwirkungen mit Polymeren mit entgegengesetzter Ionenladung
(Salzbildung) führen kann, berücksichtigt werden.
Gerüche von Stoffen mit hohem Dampfdruck können durch Aufbringen dickerer Polymerüberzüge maskiert werden.
Dadurch kann sich die Zerfallszeit verlängern; insbesondere können Überzüge auf Basis von EUDRAGIT® L Polymeren
Magensaftresistenz zeigen, wenn die Zerfallstests in 0,1 N HCl durchgeführt werden.
4. Empfehlungen zu Hilfsstoffen
Zur Erhöhung der Filmpermeabilität kann EUDRAGIT® E bei Bedarf mit anderen Hilfsstoffen gemischt und verarbeitet
werden, zum Beispiel mit Polyethylenglykol, Lactose, HPMC, HPC, mikrokristalliner Cellulose oder anderen wasserlöslichen
oder hydrophilen Stoffen.
Weichmacher
Überzüge aus unterschiedlichen EUDRAGIT® E Typen sind weich genug und erfordern daher keinen Zusatz von
Weichmachern. Als Ausnahme kann der Zusatz verschiedener Polyethylentypen als Glanzmittel zur Überzugsformulierung
gelten. In diesem Fall kann es während des Überzugsprozesses und/oder der Lagerung zu Verklebungen kommen.
Trennmittel
Als Trennmittel können Magnesiumstearat oder Talkum verwendet werden. Die Formulierungen kommen aber auch
ohne Zusatz von Trennmitteln aus.
Pigmente
In den meisten Fällen können die EUDRAGIT® E Typen mit Pigmenten versetzt werden. Durch Zugabe von Feststoffen
wie beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat, Pigmenten usw. verringert sich die Klebrigkeit der Überzugsformulierung,
wodurch sich die Verarbeitung des Polymers vereinfacht. Für weiße Tabletten ist nur ein geringer Pigmentzusatz
erforderlich. Wenn das Substrat durch den Überzug hindurch scheint, kann dem durch einen verstärkten Polymerauftrag
abgeholfen werden.
Titandioxid ist ein bewährtes Weißpigment, und so genannte Lebensmittelfarbstoffe sowie Eisenoxide werden seit
langem erfolgreich zum Färben eingesetzt. Die Farbintensität von Filmüberzügen kann durch das Mischungsverhältnis
mit Titandioxid variiert werden. Sehr hohe Pigmentkonzentrationen können zu fleckigen Färbungen führen. Zusätze von
Talkum oder Magnesiumstearat führen zu glatteren und gleichmäßigeren Überzügen.
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5. Verarbeitungsbedingungen
EUDRAGIT® E Polymethacrylate können gemäß allen in den üblichen Filmcoatinganlagen (herkömmliche Tablettencoater,
perforierter Coater sowie Wirbelschichtgeräte) verarbeitet werden.
Niedrigviskose Formulierungen mit EUDRAGIT® Polymeren, deren Feststoffgehalt zwischen 20 und 25 % beträgt,
ermöglichen hohe Sprühraten und verkürzen den Sprühprozess dadurch sehr stark. Außerdem wird der Energieverbrauch
von Überzugsverfahren mit EUDRAGIT® durch die niedrige Produkttemperatur (ca. 25 - 35 °C) sowie den geringen
Sprühdruck (ca. 1 bis 1,5 bar) reduziert.
Je nach den zur Verfügung stehenden Anlagen und den speziellen Eigenschaften des zu überziehenden Wirkstoffs kann
EUDRAGIT® als organische Lösung oder in wässriger Form aufgebracht werden.
Wässrige EUDRAGIT® E PO Formulierungen
EUDRAGIT® E PO ist die mikronisierte Form von EUDRAGIT® E 100. Aus dem Polymer, Natriumlaurylsulfat und Stearinsäure
wird eine kolloiddisperse Lösung hergestellt. Die Viskosität der Lösung ist auf dem gleichen niedrigen Niveau wie die
übliche wässriger EUDRAGIT® Dispersionen. Die Prozessparameter der Überzugsverfahren sind daher den Parametern
von Standardformulierungen für EUDRAGIT® Sprühsuspensionen vergleichbar. Der Feststoffgehalt von EUDRAGIT® E PO
Sprühsuspensionen sollte 15 % betragen.
Organische Polymerlösungen
Aufgrund ihrer hohen Viskosität bei höheren Konzentrationen müssen organische Polymerlösungen meist bis zu
einem Feststoffgehalt von unter 10 % verdünnt werden. Bevorzugte Lösungsmittel für EUDRAGIT® E 12,5 sind Aceton,
Isopropanol und Ethanol. Es wird ein Wasserzusatz von 3 - 5 % empfohlen.
Prozessparameter für EUDRAGIT® E
Betttemperaturen Wirbelschichtgerät Tablettencoater
wässrig 20 - 30 °C 30 - 35 °C
organisch ~ 25 °C 30 (- 35) °C
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Filmdicke
Für Schutzüberzüge erforderliche Überzugsmengen für verschiedene Polymere [mg/cm 2 ]
EUDRAGIT® Typ E PO, wässrig L 30 D-55
L 100-55
RL 30 D
Isolierung 0,5 - 1 0,5 - 1 0,5 - 1
Kosmetik 1 1 1
Geschmacksmaskierung 1 - 2 max. 1 max. 1
Feuchtigkeitsschutz 2 - 10 max. 1 max. 1
Ein Polymerauftrag von 1 mg
Polymer/cm 2 Oberfläche entspricht
einer Schichtdicke von
ca. 7 - 8 mm und kann als Standardwert
für normale Schutzüberzüge
angesehen werden.
Bei dieser Schichtdicke wird
der Zerfall in Wasser und
0,1 N HCl nur unwesentlich
verzögert. Bei Verwendung
von EUDRAGIT® L 30 D-55 oder EUDRAGIT® RL 30 kann ein Polymerauftrag von mehr als 1 mg/cm 2 zu einer deutlichen
Verlängerung der Zerfallszeit führen. Überzüge auf Basis von EUDRAGIT® E zeigen auch bei größeren Schichtdicken nur
eine geringfügige oder gar keine Verzögerung, wenn der Zerfallstest in sauren Medien durchgeführt wird.
6. Testverfahren
Es können alle üblichen Verfahren zur Prüfung der Wirkstofffreisetzung und des Zerfalls eingesetzt werden.
Da EUDRAGIT® E Überzüge bei pH-Werten unter 5 löslich sind, können in-vitro-Tests in sauren Medien durchgeführt
werden. Bei höheren pH-Werten können die Auflösungs-/Zerfallszeiten von dickeren Überzügen länger sein.
7. Weitere wichtige Aspekte
Die Standardformulierung für wässrige EUDRAGIT® E PO Filmüberzüge mit 10 % Natriumlaurylsulfat und 15 % Stearinsäure
bietet einen ausgezeichneten Feuchtigkeitsschutz.
Aufgrund der Elastizität des Überzugs können überzogene Partikel zu schnell zerfallenden Tabletten verpresst werden,
ohne dass der Überzug beschädigt wird.
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Röhm GmbH & Co. KG ist Eigentümer von Patentrechten, die die Verwendung von EUDRAGIT® Polymeren in Zusammensetzungen, Verfahren und/oder
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oder Anwendungen, die sich auf Patentrechte bei EUDRACOL TM und EUDRAPULSE TM beziehen, erfordern immer separate Lizenzvereinbarungen.
® = registrierte Marke
EUDRAGIT = registrierte Marke der Röhm GmbH & Co. KG Darmstadt
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