Bedeutung der neuen Variante der Creutzfeldt ... - Hämotherapie

Bedeutung der neuen Variante der Creutzfeldt-
Jakobschen-Erkrankung in der Transfusionsmedizin
Dr. med. Volkmar Schottstedt
Zentrallabor Hagen des
DRK-Blutspendedienstes West, Hagen
Zusammenfassung
Transmissible spongiforme Enzephalopathie
wurde lange Zeit keine besondere Aufmerksamkeit
in der Transfusionsmedizin gewidmet. Durch
Ergebnisse tierexperimenteller Studien und die
ersten Fälle wahrscheinlich durch Blutprodukte
übertragener vCJK sind sie in den Focus gerückt.
Trotz Unterbrechung der alimentären Infektionskette
sind Infektionen durch Transfusionen
noch möglich. Eine Abreicherung pathologischer
Prionen erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß bei
der Herstellung von Plasmaderivaten. Die Entfernung
der Prionen in labilen Blutkomponenten
durch Filtration sowie ein Blutspenderscreening
auf pathologische Prionen sind erfolgversprechend,
jedoch noch nicht im transfusionsmedizinischen
Alltag einsetzbar. Trotz derzeit nur eingeschränkter
Möglichkeiten der Identifizierung von
Risikospendern ist in Deutschland das Risiko einer
transfusionsbedingten vCJK-Übertragung extrem
gering.
Einleitung
1986 wurde zum ersten Mal die
bovine spongiforme Enzephalopathie
(BSE) bei Rindern in Großbritannien
festgestellt (1). Der BSE-
"Erreger" konnte durch 1985 in
Großbritannien eingeführte Veränderungen
bei der Herstellung von
Tierkörpermehlen zu Futtermitteln
u.a. aus an Scrapie verstorbenen
Schafen oder an der sporadischen
BSE erkrankten Rindern „überleben“.
Die gewählten Druck- und
Temperaturbedingungen reichten
nicht aus, um das pathologische
blütigen Landtieren und Fischen
stammenden Proteinen und Fetten,
die bis dahin Bestandteil von Tierfuttermehl
waren, verboten. Inwieweit
die BSE-Erkrankung bei kleinen
Wiederkäuern wie z.B. Schafen oder
Ziegen für die menschliche Population
eine Gefahr darstellt, kann noch
nicht abschließend beurteilt werden.
Die Verteilung der pathologischen
Prionen (PrPsc) beschränkt sich bei
diesen Tieren nicht nur auf die genannten
Risikomaterialien. PrPsc
wurden z.B. bei Schafen in verschiedenen
Geweben nachgewiesen (3).
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2009
Summary
There was not paid very much attention to transmissible
spongiform encephalopathy (TSE) in
transfusion medicine for a long time. Results of
animal studies and first cases of vCJD, which are
probably transmitted by transfusion, brought TSE
into the focus. Despite interrupting of the alimentary
prion infection chain transfusion transmission
of vCJD is still possible. There is a more or less
effective removal of prions during production processes
of plasma derivatives. Removal of prions
by filtration of labile blood components seems to
be successful but it is not yet realized under routine
conditions. Although the possibilities to identify
donors at risk are limited, the probability of transfusion-transmitted
vCJD is extremely small in
Germany.
Agens zu vernichten (2). Damals war
noch nicht klar, ob diese Erkrankung
über die Nahrungskette auch in die
menschliche Population als neue
Variante der Creutzfeldt-Jakobschen
Erkrankung (vCJK) einbrechen würde.
Nachdem jedoch das Risiko für
den Menschen erkannt war, wurde
versucht, durch Ausschluss von sogenannten
Risikomaterialien aus der
Nahrungskette die Übertragung auf
Einteilung humaner
Prionenerkrankungen
a) sporadisch auftretend
• sporadische Creutzfeldt-
Jakob Erkrankung
• sporadische fatale Insomnie
b) genetisch bedingt
• familiäre Creutzfeldt-Jakob
Erkrankung
den Menschen zu verhindern. Sol-
• Fatale familiäre Insomnie
che Risikomaterialien beim Rind sind
vor allem Hirn, Rückenmark ein-
• Gerstmann-Sträussler-
Scheinker-Syndrom
schließlich der damit verbundenen
Knochen und lymphatische Gewebe
wie Tonsillen, Darm u.ä.. Außerdem
c) infektiös
• Infektion human:
Kuru, iatrogen
werden alle Rinder, die 30 Monate
• Infektion bovin: Variante
und älter sind, vor der Verarbeitung
Creutzfeldt-Jakob Erkrankung
auf BSE untersucht. Zusätzlich wurde
die Verfütterung von aus warm-
Abbildung 1

Zahl der an vCJK Erkrankten (Juni 2009)
Land
Alimentäre
Infektionen
Transfusionsassoziierte
Infektionen
Davon mehr als 6 Monate
Aufenthalt in UK (1980 -1996)
Vereinigtes Königreich (UK)
165
3
168
18
vCJK beim Menschen
Frankreich
Spanien
Irland
23
5
4
0
0
0
1
0
2
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2009
Prionen kommen physiologisch in
verschiedenen Organen und Geweben,
jedoch in besonders hoher
Konzentration im Gehirn vor. Sie haben
vor allem zellprotektive Funkti-
USA
Niederlande
Portugal
Kanada
Italien
Japan
Saudi-Arabien
3
3
2
1
1
1
1
0
0
0
0
0
0
0
2
0
1
1
0
0
0
onen und spielen somit eine wichtige
physiologische Rolle. Die Halb-
Tabelle 1
wertszeit beträgt nur wenige
Stunden (4). Durch die Aufnahme
Befunde (6). Bisher sind insgesamt
wären ungefähr 40% der kauka-
von mit BSE kontaminierten Nah-
weltweit 212 klinische vCJK-Fälle
sischen Bevölkerung sukzeptibel
rungsmitteln gelangt der Erreger
(einschließlich 3 sehr wahrscheinlich
(Tabelle 2). Alle bisher durch kli-
über den Gastrointestinaltrakt via
transfusionsassoziierten klinischen
nische Symptome auffälligen VCJK-
die Nn. vagus et splanchnicus in das
Erkrankungen) diagnostiziert wor-
Patienten sind, soweit bestimmt, ho-
ZNS (5). Infolge einer durch diese
den. In den letzten Jahren sind keine
mozygot für Methionin.
PrPsc ausgelöste Konformationsän-
neuen Patienten mit einer für vCJK
derung werden Prionen resistent
sprechende Symptomatik in Groß-
Allerdings sind inzwischen auch
gegen physiologische Abbaupro-
britannien registriert worden. Auf
asymptomatische Fälle bekannt ge-
zesse. PrPsc fördern nach der Art
dem europäischen Kontinent haben
worden, bei denen der Nachweis
eines Dominoeffektes die Umwand-
vor allen Dingen Frankreich, Irland
von PrPsc positiv war, die jedoch
lung physiologischer Prionen in ihre
und Spanien z.T. deutliche Zuwächse
heterozygot (Meth/Val) oder homo-
pathologische Form. Sie lagern sich
in den letzten Jahren gehabt (siehe
zygot für Valin (Val/Val) sind. Bei die-
u.a. als Plaques ab. Das Nervenge-
Tabelle 1). Die aktuellen Zahlen sind
sen symptomlosen Personen wur-
webe geht unter und es entstehen
unter
www.eurocjd.ed.ac.uk/vcjd-
den Prionen nur in lymphatischen
typische Hohlräume. Human Prio-
worldeuro.htm einsehbar (7). Erwar-
Geweben (z.B. Tonsillen, Milz) nach-
nenerkrankungen sind heterogen
tungsgemäß lässt sich nicht bei al-
gewiesen, jedoch nicht im Gehirn.
(Abbildung 1).
len Fällen eine Verbindung zu einem
Zur Einschätzung der Prävalenz der
längeren Aufenthalt in Großbritan-
vCJK im Vereinigten Königreich ha-
Die vCJK beim Menschen unter-
nien herstellen, so dass eine Infekti-
ben Hilton und Mitarbeiter 12.674
scheidet sich gegenüber der spora-
on über importierte Nahrungsmittel
chirurgisch entfernte Tonsillen oder
dischen Form der CJK (sCJK) durch
wahrscheinlich ist.
Appendices von bezüglich vCJK
Bevorzugung jüngerer Altersgrup-
symptomlosen Patienten untersucht.
pen (Durchschnittsalter 28 Jahre
Viele Jahre ging man davon aus,
In 3 Fällen wurden PrPsc nachge-
vCJK vs. 66 Jahre sCJK), längere
dass nur Personen, die im Codon
wiesen. Bei zwei Fällen konnte der
klinische Verläufe (durchschnittlich
129 des Prionproteingens homozy-
Genotyp des Priongens bestimmt
14 Monate vCJK vs. 4,5 Monate
got für Methionin (M/M) sind, an
werden. Beide Patienten waren
sCJK) und differente neurologische
vCJK erkranken können. Damit
homozygot für Valin (8,9).

Offen ist, ob durch die beschriebenen
genetischen Varianten ein
Schutz vor dem Ausbruch der Erkrankung
besteht oder die Inkubationszeit
nur deutlich länger ist. Damit
verbunden ist die Frage, ob auch bei
diesen Menschen während der Inkubationszeit
PrPsc im Blut vorhanden
sein können und damit potentiell
via Transfusion übertragen werden
(3,6).
Übertragbarkeit von
vCJK durch Blutprodukte
Die sporadische Form der Creutzfeldt-Jakob
Erkrankung wird nicht
durch Transfusionen übertragen,
wie durch frühere, aber auch aktuelle
Studien gezeigt werden konnte.
Es wird vermutet, dass die Menge
der im Blut des noch symptomlosen
Blutspenders zirkulierenden PrPsc
für eine transfusionsassoziierte
Infektion nicht ausreicht (6,10,11).
Aus einer Vielzahl Tierversuchen
z.B. mit Nagetieren, Schafen, Kühen
und Primaten ist jedoch bzgl. vCJK
bekannt, dass eine Übertragung von
BSE oder Scrapie mit zellulären Blutkomponenten,
vor allem Buffy-Coat,
möglich ist (12,13,14,15,16).
Besonders beeindruckend ist die
von Houston und Kollegen über
mehrere Jahre durchgeführte Studie
mit Schafen. 15 Schafe wurden mit
BSE infiziertem Rinderhirn gefüttert.
Sie wurden als „Blutspender“ in der
Inkubationsperiode genutzt (450 –
500 ml Blut pro Schaf). Von 22 entweder
mit Vollblut oder Buffy-Coat
transfundierten Schafen erkrankten
5 Tiere und bei weiteren 3 Schafen
konnten pathologische Prionen ohne
klinische Zeichen einer Erkrankung
nachgewiesen werden. Dies
entspricht einer Übertragungswahrscheinlichkeit
von 36%. Ein ähnliches
Experiment wurde mit Scrapie
durchgeführt. Von 21 durch Vollblut
oder Buffy-Coat infizierten Schafen
entwickelten 9 klinische Symptome
(43%). Da das Spenderblut in beiden
Studien zu verschiedenen Zeitpunkten
während der Inkubationsphase
gewonnen wurde, konnte die
Aussage getroffen werden, dass die
Mehrzahl der Übertragungen durch
in der 2. Hälfte der geschätzten Inkubationsperiode
entnommenes
Blut verursacht wurde (12,17,18).
Untersuchte
Personengruppe
Allgemeinbevölkerung
sCJK
vCJK
Bisher sind insgesamt 5 humane,
sehr wahrscheinlich transfusionsassoziierte
vCJK-Fälle bekannt geworden,
wovon bei zwei neurologisch
unauffälligen Patienten die Diagnose
erst post mortem durch den Nachweis
von PrPsc in lymphatischem
Gewebe gestellt wurde. Alle Fälle
sind in Großbritannien aufgetreten.
Von 3 später an vCJK erkrankten
Spendern stammende, nicht leukozytendepletierte
Erythrozytenkonzentrate
wurden 3 Patienten transfundiert,
die später selbst an vCJK
erkrankten, sowie einem weiteren,
bis zum Tod asymptomatischen Patienten
mit post mortem erfolgtem
PrPsc-Nachweis. Die Infektion des
Patienten 3 und 4 erfolgte durch
Erythrozytenkonzentrate desselben
Spenders, was ein weiteres Indiz für
die Übertragbarkeit von vCJK durch
Blut ist. Diese Spenden lagen 6 Monate
auseinander (Abbildung 2).
66 Patienten haben im Vereinigten
Königreich labile Blutkomponenten
von 18 Spendern erhalten, bei denen
später eine vCJK diagnostiziert
Polymorphismus des Prionproteingens (3)
M/M M/V V/V
39% - 48%
69% - 78%
100%
42% - 50%
12% - 15%
0%
10% - 13%
10% - 16%
0%
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Ausgabe 13
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Tabelle 2

20
wurde. 29 dieser Patienten lebten
(oder leben) noch mindestens 5 Jah-
Bisher ging die Fachwelt davon
aus, dass durch Fraktionierungspro-
lung Plasma eines Spenders verwendet
worden war, der 6 Monate
re nach Transfusion (Stand August
dukte eine Übertragung nicht sehr
nach der Spende an vCJK erkrankte.
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2009
2007). In dieser Gruppe sind auch
die 4 Transfusionsempfänger mit
späteren Zeichen einer Infektion ent-
wahrscheinlich, aber auch nicht völlig
ausgeschlossen ist (3, 20). Im Februar
2009 bestätigte die britische
Allerdings hat der hämophile Patient
noch andere Bluttransfusionen
bekommen. Eine alimentäre Infekti-
halten (s. Abbildung 2). Damit be-
Gesundheitsbehörde offiziell, dass
on kann ebenfalls nicht ausge-
trägt die Übertragungswahrschein-
bei einem über 70 Jahre alten bri-
schlossen werden. Die Untersu-
lichkeit in dieser Untergruppe 4/29
tischen hämophilen Patienten post
chungen dauern noch an (21).
oder knapp 14%. Bei der Bewertung
mortem (nur) in der Milz PrPsc nach-
der Zahlen ist zu berücksichtigen,
gewiesen wurden. Er ist nicht an
Auf Grund der Proteinnatur des
dass bei den früher als 5 Jahre nach
vCJK verstorben und hat zu Lebzei-
„Erregers“ ohne spezifische Nuklein-
Transfusion verstorbenen Transfusi-
ten keine neurologischen Auffällig-
säuremuster ist die Kausalität durch
onsempfängern eine potentiell über-
keiten aufgewiesen. Über den Geno-
den Identitätsnachweis bei Spender
tragene vCJK klinisch und histolo-
typ seines Priongens ist bisher nichts
und Empfänger nicht zu führen. In-
gisch noch nicht erkennbar gewe-
bekannt. Dieser Patient hat u.a. Prä-
sofern wird der letzte Beweis der
sen sein könnte (6).
parate einer Charge Faktor-VIII-Kon-
Übertragung der vCJK durch Blut im
zentrate erhalten, bei deren Herstel-
Einzelfall nicht möglich sein, insbe-
vCJK-Übertragung durch nicht leukozytendepletierte Erythrozytenkonzentrate (6,19)
Fall 4
Spender 3 (!)
Empfänger 4
Fall 3
Spender 3
Empfänger 3
Fall 2
Spender 2
Empfänger 2
asymptomatische vCJK: PrPsc-Nachweis Milz, cerviale
Lymphknoten; Todesursache: rupt. Aortenaneurysma;
Fall 1
Spender 1
Empfänger 1
0 1 2 3
4 5 6 7 8 9
Jahre bis vCJK-Symptome/PrPsc-Nachweis
Abbildung 2

Indizien für Übertragbarkeit von
vCJK durch Blutkomponenten
Abbildung 3
• Tierexperimentelle Befunde
• 4 Übertragungen bei nur 66 Patienten, die nicht leukozytendepletierte
Erythrozytenkonzentrate von Spendern mit späterer vCJK erhielten
• Infektion von 2 unterschiedlichen Patienten durch Blutkomponenten
desselben Spenders
• 4 von 5 infi zierten Patienten verstarben älter als 60 Jahre im Vergleich zu
übrigen vor dem 40. Lebensjahr an vCJK Verstorbenen
sondere, wenn alimentäre Infektionsquellen
nicht ausgeschlossen sillen weitergeführt, um eine stati-
zur Untersuchung von 100.000 Ton-
werden können. Trotzdem gibt es stisch gestützte Aussage treffen zu
überzeugende Argumente, die für können, ob das Risiko derzeit noch
die Übertragbarkeit von vCJK durch inapparenter Fälle bisher überschätzt
Blutpräparate sprechen (Abb.3). wurde (23).
Übertragungsrisiko
Problematischer gestaltete sich die
Abschätzung in Frankreich auf Grund
In verschiedenen Studien wurde der kleinen Fallzahlen und des insgesamt
geringeren alimentären Exposi-
versucht, die Inzidenz von vCJK in
den nächsten Jahren und Jahrzehnten
auch unter Berücksichtigung Königreich (24, 25). Chadeau-Hyam
tionsrisiko gegenüber dem Vereinigten
einer möglicherweise sehr langen und Alperovitsch gingen 2004 von
Inkubationszeit abzuschätzen. Aus weiteren 33 Fällen in Frankreich mit
den Ergebnissen der britischen einem Schwerpunkt in der nach 1969
Untersuchung chirurgisch entnommener
Tonsillen und Appendices (26).
geborenen Bevölkerungsgruppe aus
wurde eine Prävalenz von 237 PrPsc-
Trägern pro eine Million Einwohner Die seit einigen Jahren umgesetzten
Maßnahmen zur Vermeidung der
(95% CI:49-792) berechnet (8). Unter
Einbeziehung weiterer Faktoren wie Einschleppung von BSE über die
Alter und Inkubationszeit wurden für Nahrungskette (z.B. Futtermittelzusammensetzung,
BSE-Screening von
das Vereinigte Königreich 205 bis
403 vCJK-Fälle prognostiziert (22). Rindern, Ausschluss von Risikomaterialien)
zeigen z.B. im Vereinigten
Kürzlich wurde ein Zwischenbericht
der Untersuchung von mehr als Königreich Erfolg, wie an der in den
63.000 Tonsillen von Patienten unterschiedlicher
Altersgruppen aus dem renden Zahl der registrierten Erkran-
letzten Jahren praktisch stagnie-
Anonymen Geweberegister des Vereinigten
Königreiches publiziert. Bisbedingte
„vCJK-Pandemie“ erscheint
kungen abzulesen ist. Eine nahrungsher
wurden in keinem Fall Prionen unwahrscheinlich. In den Vordergrund
nachgewiesen. Die Studie wird bis treten mehr die Risiken der Übertragung
von Mensch zu Mensch durch
Transfusionen, Transplantationen
oder medizinische Instrumente (27).
Entscheidend für unser Fachgebiet
ist die Frage, ob nach Unterbrechung
der alimentären Infektionskette vCJK
weiterhin durch Blutprodukte verbreitet
werden kann. Wenn die transfusionsassoziierte
vCJK eine Rolle für
den Erhalt dieser Erkrankung in der
Population spielt, muss auch diese
Möglichkeit eliminiert werden – theoretisch
am einfachsten durch den
Ausschluss aller Blutspender mit
einer Transfusionsanamnese seit
Beginn der BSE-Infektionen. Trotz
einer hohen Dunkelziffer nicht
erfasster Blutspender (z.B. durch
Nichtwissen, fehlende Erinnerung)
würde allerdings damit die Blutversorgung
in Deutschland durch Ausschluss
von ca. 4% aller Blutspender
wahrscheinlich zumindest zeitweise
kollabieren (3,28).
Um die Wahrscheinlichkeit der
transfusionsbedingten vCJK-Fälle für
Deutschland verlässlich einschätzen
zu können, wurde auf der Basis einer
Fülle realer Daten unter Zugrundelegung
von worst-case-Szenarien
eine statistische Berechnung durchgeführt
(29). Neu an dieser Studie
war die komplexe Betrachtung des
Einflusses des Zusammenspiels
verschiedener Faktoren wie z.B.
Spendefrequenz und Dauer, altersspezifische
Mortalitätsraten,
21
Ausgabe 13
2009

22
Transfusionswahrscheinlichkeit und
Lebensalter, Überlebenszeit nach
Transfusion usw. (Details s. 29).
Ausgabe 13
2009
Wesentliche Kernaussagen der Studie
sind: Die größte Transfusionswahrscheinlichkeit
besteht ab dem
70. Lebensjahr aufwärts, also praktisch
außerhalb des „spendertauglichen“
Alters. Durch die Mortalität
innerhalb des 1. Jahres nach Transfusion
wird die Wahrscheinlichkeit
einer Blutspende durch die zuvor
Verbreitung von vCJK in der Popula-
menschlichen
Hypophysen
durch die Transfusion infizierte Per-
tion führen werden (30). Die iatro-
gewonnenen Hormonen,
son zwangsläufig reduziert. Selbst
gene Übertragung von vCJK durch
• nach Erhalt von Dura-mater- bzw.
bei der Annahme einer 16-jährigen
mehrfach benutzte chirurgische
Korneatransplantaten,
Inkubationszeit einer durch Transfu-
Instrumente stellt besonders bei
• bei nachgewiesener oder einem
sion übertragenen vCJK (= Zeitraum
bestimmten Operationen (z.B. Tonsil-
Verdacht auf TSE (Creutzfeldt-
unerkannter Infektiosität des Transfu-
lektomie, Hirnchirurgie) im Vereinig-
Jakob-Krankheit, Variante der
sionsempfängers, der nach Gene-
ten Königreich eine größere Gefahr
Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
sung wieder Blut spendet) lassen
dar (31).
oder andere TSE),
sich auch bei Annahme ungünstigster
• wegen eines familiären Risikos,
Bedingungen nur ca. 2 vCJK-Fälle
eine TSE zu entwickeln (bekann-
durch einen generellen Ausschluss
von Spendern mit Transfusionsanamnese
verhindern. Dieses Ergebnis
rechtfertigt nicht den generellen Aus-
Risikominimierende
Maßnahmen in der
Transfusionsmedizin
te Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
oder eine andere TSE bei einem
oder mehreren Blutsverwandten),
schluss dieser Blutspender (29).
• nach einem Aufenthalt im Verei-
a) Spenderauswahl
nigten Königreich Großbritannien
Untersuchungen im Vereinigten
und Nordirland von insgesamt
Königreich mit einer gegenüber
Es gibt derzeit keine spezifischen
mehr als 6 Monaten in den
Deutschland weitaus schlechteren
Kriterien, um einen Risikospender zu
Jahren 1980–1996,
epidemiologischen Situation kom-
erkennen. In Deutschland gelten fol-
• nach einer Operation und/oder
men ebenfalls zu dem Ergebnis, dass
gende Ausschlusskriterien für Per-
Transfusionen (Blutkomponen-
bei realistischen Annahmen durch
sonen mit dem Risiko der Übertra-
ten) im Vereinigten Königreich
Transfusionen übertragene vCJK
gung spongiformer Enzephalopathien
Großbritannien und Nordirland
durch asymptomatische Blutspender
(TSE):
nach dem 01.01.1980 (32)
nicht zu einer sich selbst erhaltenen
• nach Behandlung mit aus

In Frankreich (und einigen anderen
Ländern) werden Spender erst nach
prozesse keine einheitliche Aussage
möglich (34,35,36,37). Der erste Fall
log-Stufen erreicht. Dabei wird im
Wesentlichen durch spezielle che-
23
einem kumulativen Aufenthalt von
mit dem Verdacht der Infektion über
mische Eigenschaften der Filter,
wenigstens 12 Monaten zwischen
1980 und 1996 im Vereinigten Königreich
dauerhaft von der Blutspende
ein kontaminiertes Faktor-VIII-Konzentrat
in Großbritannien führt zu keiner
Änderung der Risikobewertung in
durch Verwendung von für Prionen
spezifische Liganden oder Polymere
versucht, vor allem PrPsc zu binden.
Ausgabe 13
2009
zurückgestellt. In den USA führen
Deutschland. Neben dem schon lan-
Die Ergebnisse sind vielverspre-
bereits 3 Monate kumulativer Aufent-
ge bestehenden Verbot der Verwen-
chend, wenn auch teilweise von
halt im Vereinigten Königreich zwi-
dung von Plasma aus Großbritannien
Rückschlägen begleitet (27,33,41).
schen 1980 und 1996 oder/und seit
mussten alle Hersteller von in
1980 mindestens 5 Jahre Anwesen-
Deutschland eingesetzten Plasma-
c) Blutspenderscreening
heit in Europa zu einem dauerhaften
derivaten ihre Untersuchungsergeb-
Spenderverbot (33).
nisse zur Effizienz der Prionenabrei-
Die Konzentration von PrPsc im
cherung während des Produktions-
peripheren Blut ist sehr niedrig. Auf
b) Prionenabreicherung
prozesses dem Paul-Ehrlich-Institut
Grund von Ergebnissen aus Tierex-
zur Bewertung vorlegen (38).
perimenten muss eine
Nachweis-
Durch das bei der Herstellung von
grenze von 0,1 – 1 pg PrPsc pro ml
Plasmaderivaten notwendige Poolen
Durch die in Deutschland seit 2001
angestrebt werden (33). Ein Testsy-
vieler Plasmen könnte durch ein
(primär aus anderen Gründen) einge-
stem muss daher eine sehr hohe
PrPsc-haltiges Plasma der gesamte
führte Leukozytenreduktion von Ery-
Sensitivität haben. Erschwerend
Pool kontaminiert werden. Die infek-
throzyten- und Thrombozytenkon-
kommt hinzu, dass chemisch idente,
tiöse Dosis wird auf der Basis tierex-
zentraten wird nach experimentellen
nur räumlich anders angeordnete
perimenteller Untersuchungen auf
Studien gleichzeitig eine Abreiche-
physiologische Prionen im Über-
2 – 30 infektiöse Einheiten pro ml
rung der teilweise leukozytenassozi-
schuss im Blut vorliegen.
geschätzt (34). In verschiedenen
ierten PrPsc erreicht (39,40). Aller-
experimentellen Studien wurde eine
dings ist nicht klar, ob damit die
Falsch positive Testergebnisse sind
Abreicherung von PrPsc während
infektiöse Dosis immer unterschritten
auf Grund der infausten Prognose
der Prozessschritte bei der Herstel-
werden kann, wenn auch bisher kei-
der Erkrankung und derzeit feh-
lung von Plasmaderivaten beispiels-
ne vCJK-Übertragungen durch leu-
lenden Bestätigungstesten soweit
weise durch die konventionelle Alko-
kozytendepletierte zelluläre Produkte
irgend möglich zu vermeiden. Des-
hol-Fraktionierung, Chromatographie
bekannt geworden sind.
halb müssen Testsysteme auch hoch
oder durch Nanofiltration belegt. Ver-
spezifisch sein.
schiedene Arbeiten belegen, dass
Von verschiedenen Firmen wird an
Albumin und sehr wahrscheinlich
der Entwicklung spezieller „Prionen-
Außerdem sollen Testsysteme für
auch Immunglobuline kein Potential
filter“ vor allem für Erythrozytenkon-
ein Screening vieler Blutspenden
für eine vCJK-Übertragung haben.
zentrate gearbeitet, die PrPsc voll-
automatisierbar sein. Die Ergebnisse
Für Gerinnungsfaktoren ist auf Grund
ständig zurückhalten sollen. Es wer-
müssen spätestens innerhalb einer
der unterschiedlichen Produktions-
den Abreicherungen von 3 – 4
Arbeitsschicht vorliegen.

24
Etablierte immunohistopathologische
Verfahren an Gewebsproben
Ein weiteres interessantes Verfahren
ist die Protein misfolding cyclic
Ebene erarbeitet worden (mündl. Mitteilung
Blümel, PEI). Problematisch
scheiden für das Blutspenderscree-
amplification (PMCA), eine Art PCR
bei allen Testen ist, dass die Validie-
Ausgabe 13
2009
ning aus. Inzwischen sind eine Vielzahl
von Testprinzipien veröffentlicht
worden, von denen nachfolgend eini-
für PrPsc. Hierbei wird die Fähigkeit
von PrPsc genutzt, die Umwandlung
physiologischer Prionen in ihre patho-
rung wegen der stark eingeschränkten
Verfügbarkeit von Probenmaterial
von vCJK-Patienten mit
ge beispielhaft genannt werden. Sie
logische Isomerstruktur anzustoßen
meist mit tierischem Gewebematerial
erfüllen jedoch die oben genannten
mit der Folge der Vermehrung von
gespickten Blutproben erfolgen
Anforderungen noch nicht vollständig.
PrPsc. Unter entsprechenden Reak-
muss. Die Vergleichbarkeit zu in der
tionsbedingungen werden diese Ver-
symptomlosen
Inkubationsphase
Confirmation dependent Immu-
mehrungszyklen weit über 100-mal
entnommenen humanen Blutproben
noassays (CDI) verwenden einen
wiederholt. Die Sensitivität soll das
kann daher in der Regel nicht direkt
monoklonalen Antikörper, der an die
6.600-fache von Standardmethoden
bewiesen werden. An der Etablierung
physiologische Form der Prionen in
betragen. Allerdings dauert der Test
eines standardisierten Panels mit tie-
nativer und denaturierter Form bin-
mehrere Tage (43, 44). Kürzlich wur-
rischem und teilweise humanem
det, jedoch an PrPsc erst nach Dena-
de eine Modifikation der Testdurch-
Gewebematerial wird gearbeitet (50,
turierung. Je mehr PrPsc vorhanden
führung mit einer Verkürzung der
51). Kürzlich wurde bekannt, dass es
ist, desto größer ist die Signalzunah-
Reaktionszeit zwei bis drei Tage
erstmals gelungen ist, in einer Zell-
me nach Denaturierung. Dieses Ver-
beschrieben. (45)
kultur PrPsc zu produzieren, was
fahren ist doppelt so sensitiv wie
eine Validierung und Vergleichbarkeit
etablierte
Western-Blot-Techniken
Es gibt noch eine Reihe weiterer
von Testen erheblich vereinfachen
(33,42).
Testprinzipien (Übersicht bei 42,
würde (52).
46,47,48,49).
Beim
Epitop-Protection-Assay
Zurzeit steht noch kein für das Blut-
(EPA) werden durch eine chemische
Um die Mindestanforderungen an
spenderscreening geeignetes Test-
Behandlung die Antigene physiolo-
Teste unter den gegebenen Rahmen-
system zur Verfügung, Der wahr-
gischer Prionen für die eingesetzten
bedingungen zu definieren, sind
scheinlich am weitesten entwickelte
monoklonalen Antikörper dauerhaft
technische Spezifikationen auf EU-
Test hat eine Rate falsch positiver
maskiert. Die entsprechenden Antigene
von PrPsc sind auf Grund der
anderen räumlichen Struktur vor dieser
artifiziellen Modifizierung
geschützt. Erst nach einer Desaggregation
liegen sie offen und können
jetzt im Gegensatz zu den maskierten
Epitopen der physiologischen
Prionen durch monoklonale Antikörper
nachgewiesen werden (33, 42).

Resultate von 0,06% (mdl. Mitteilung
Willkommen). Konkret bedeutet dies
sonen über ein potentielles vCJK-
Risiko zurückgegriffen werden (54,
duzierbar positivem Screeningergebnis
könnte eine mögliche vCJK-Über-
25
beispielsweise bei einem großen
55). Entsprechend dem aktuellen
tragung verhindert werden. Auf
Blutspendedienst mit einem Untersuchungsaufkommen
von 4.000 Blutspenden
pro Tag, dass täglich 2 bis
Wissensstand sollte dieser Standpunkt
regelmäßig einer kritischen
Prüfung unterzogen werden.
Grund der ethischen Probleme bei
der Information über positive Testergebnisse
mit derzeit unklarer Bedeu-
Ausgabe 13
2009
3 Spender auffallen. Aufgrund der
tung ist ein Konsens der Politik und
rechtlichen Vorgaben müssen diese
Fachgremien notwendig, der Regeln
Blutspender trotz der extrem geringen
Wahrscheinlichkeit eines richtig
Zusammenfassung
für die Aufklärung der betroffenen
Spender und Durchführung von
positiven Ergebnisses über den
Look-Back-Maßnahmen einschließ-
Befund mit ärztlicher Beratung und
Zurzeit ist das Risiko der Übertra-
lich der Information von Empfängern
Aufklärung über mögliche Konse-
gung einer vCJK durch Blutkompo-
festlegt.
quenzen bis hin zur Information ihrer
nenten in Deutschland statistisch
behandelnden Ärzte in Kenntnis
kaum fassbar. Es ist aber nicht aus-
Offen bleibt zur Zeit die Frage, ob
gesetzt werden. Es kann den betrof-
geschlossen, dass transfusionsasso-
im Prionproteingen nicht für Methion
fenen Personen derzeit weder eine
ziierte vCJK in Deutschland auftreten
homozygote PrPsc-Träger vor dem
Bestätigungsdiagnostik noch eine
können. Im Einzelfall wird nur mit
Ausbruch der Erkrankung geschützt
therapeutische Option angeboten
einer gewissen Wahrscheinlichkeit
oder ob sie während einer langen
werden. Ebenfalls werden gemäß
die Kausalität nachzuweisen sein, da
Inkubationszeit „infektiös“ sein kön-
Transfusionsgesetz Look-Back-Maß-
im Gegensatz z.B. zu viralen Infekti-
nen und damit vCJK durch ihre Blut-
nahmen in erheblichem Ausmaß not-
onen kein genetischer Vergleich des
spenden übertragen werden kann.
wendig (42). Die medico-legalen
„Erregers“ bei Spender und Empfän-
Aspekte sind ausführlich von Dewitz
ger möglich ist. Außerdem kommen
Die zukünftige Inzidenz von vCJK
dargestellt und diskutiert (53).
neben Transfusionen auch andere
sowie mögliche Zusammenhänge mit
Übertragungswege in Betracht.
Transfusionen sind weiterhin auf-
Vor der Einführung eines Blutspen-
merksam zu beobachten, um daraus
derscreenings auf PrPsc ist ein Kon-
Die Einführung eines Blutspender-
ggf. weitere Maßnahmen zur Vermei-
sens von Experten und Politik zur
screenings ist auf Grund der nach
dung transfusionsassoziierter vCJK
Spenderinformation und zu Look-
wie vor infausten Prognose von vCJK
abzuleiten.
Back-Maßnahmen einschließlich der
dringend wünschenswert. Allerdings
Information von Empfängern von
müssen dafür hochsensitive und
Blutkomponenten bei reproduzierbar
–spezifische, für eine schnelle und
positiven Testergebnissen ohne der-
automatisierte Durchführung geeig-
zeit verfügbare Bestätigungsdiag-
nete Screeningteste zur Verfügung
nostik wünschenswert. Dabei kann
auf Erfahrungen aus dem Vereinigten
Königreich zur Information von Per-
stehen. Weiterhin sind Bestätigungsteste
notwendig. Durch eine
Vernichtung von Spenden mit repro-
Die Literaturhinweise finden
Sie im Internet zum Download
unter: www.drk.de/blutspende