Therapie mit Eisenchelatoren bei chronischen ... - Hämotherapie

››Therapie mit Eisenchelatorenbei chronischen Anämien4Prof. Dr. med. Norbert GattermannUniversitätsklinikum DüsseldorfKlinik für Hämatologie, Onkologie und KlinischeImmunologieEinleitungChronische Anämien können aufgesteigerten intestinalen Eisenresorptionin den meisten Fällen aucheine Transfusionsbehandlung maß-Ausgabe 122009ZusammenfassungEisenüberladung bei chronischen Anämien kannzwei Gründe haben. Erstens liegt möglicherweiseeine ineffiziente Erythropoiese vor, die zu chronischgesteigerter Eisenresorption im Duodenumführt. Zweitens kann der Patient transfusionsbedürftigsein. In diesem Fall wird ihm mit jederErythrozytenkonserve 200 – 250 mg Eisen zugeführt,das der Körper nicht aktiv ausscheidenkann. Eisenüberladung führt auf Dauer zu Organschäden.In Deutschland betrifft das Problem derEisenüberladung vor allem transfusionsbedürftigeältere Patienten mit myelodysplastischem Syndrom(MDS). Die bisherige parenterale Standardtherapiemit Deferoxamin verursacht erheblicheCompliance-Probleme. Im September 2006wurde Deferasirox als wirksamer oraler Eisenchelatorzugelassen. Soweit bis jetzt bekannt,ist das Medikament bis auf seltene Fälle vonNieren- oder Leberversagen sicher.SummaryIron overload in patients with chronic anemia canhave two causes. On the one hand, the anemiamay be attributable to ineffective erythropoiesiswhich also stimulates iron uptake in theduodenum. On the other hand, the patient maybe transfusion-dependent, receiving 200 – 250 mgiron with every unit of packed red cells. Sincesurplus iron cannot be actively eliminated,iron-related organ damage may ensue.In non-mediterranean countries like Germany,the problem mainly affects elderly patients withmyelodysplastic syndromes (MDS). Standard ironchelation therapy with parenteral deferoxaminehas been associated with substantial complianceproblems. In September, 2006, the oral ironchelator deferasirox was licenced. Apart fromrare cases of renal or hepatic failure, the drug isgenerally safe and effective.zwei verschiedenen Wegen zur Eisenüberladungführen. Einerseitskann sich eine sekundäre Hämochromatoseals Folge ausgiebigerTransfusionsbehandlung entwickeln,da dem Patienten mit jeder Erythrozytenkonserveviel Eisen verabreichtwird. Andererseits können Patientenmit chronischer Anämie schon mitEisen überladen sein, bevor sie ihreerste Bluttransfusion erhalten. SolchePatienten leiden unter Erkrankungen,die in englischsprachigenLehrbüchern als „iron loading anemias“bezeichnet werden. Hierfürgibt es keinen äquivalenten deutschenBegriff. In freier Übersetzungkönnte man von „Anämien mit Eisenüberladung“und in der Folgevon „erythropoetischer Hämochromatose“sprechen.geblich beteiligt.In Tabelle 1 fi ndet sich eine Zusammenstellungder häufi gsten chronischenAnämien, die zur sekundärenHämochromatose führen. Unterdiesen Erkrankungen nimmt die therapierefraktäreasplastische Anämieeine gewisse Sonderstellung ein, dasie nicht durch eine hyperplastischeineffektive Erythropoese, sondernA HereditäreErkrankungen1 Thalassämien2 Sichelzellenanämie3 Pyruvatkinasemangel4 kongenitale dyserythropoetischeAnämien (CDA)5 Diamond-Blackfan-Anämie6 hereditäre Sphärozytose7 X-chromosomal vererbtesideroblastische Anämie(ALAS2-Mangel)Die iron loading anemias sinddurch ineffektive Erythropoese gekennzeichnet,d. h. durch einen hohenAnteil erythropoetischer Vorläu-B ErworbeneErkrankungen1 erworbene idiopathischesideroblastische Anämie (AISA)ferzellen, die während der Ausreifungim Knochenmark zugrunde gehen.Dies führt zu kompensatorischerSteigerung der Erythropoese und2 andere myelodysplastischeSyndrome (MDS)3 Osteomyelofi brose4 therapierefraktäre aplastischeAnämiegleichzeitig zu einer chronischenSteigerung der Eisenaufnahme imDuodenum. Wenn sich eine behand-C Übermäßige orale oderparenterale Eisenzufuhr(sehr selten)lungsbedürftige Eisenüberladung entwickelt,ist allerdings neben der›Tabelle 1Häufi gste Ursachen einer sekundären Hämochromatose

››6Bei den sekundären Hämochromatosenist zuerst das retikuloendo-Eisenüberladung kann zu einem manifestenDiabetes mellitus oder einerThalassaemia intermedia oder derKombination einer -Thalassämie mittheliale System von der Eisenüberla-pathologisch verminderten Glukose-der HbE-Anlage leiden unter ausge-Ausgabe 122009dung betroffen, später kommt eswahrscheinlich durch Umverteilungauch zur Eisenakkumulation in par-toleranz führen. Verstärkte Hautpigmentationfi ndet sich nur selten. Imweiteren Krankheitsverlauf könnenprägter Ineffi zienz der Erythropoese.Kompensatorisch kommt es zur massivenAusweitung der Markräumeenchymatösen Organen. Die kli-Herzrhythmusstörungen und Herz-mit Verdickung der Schädelkalottenischen und pathologischen Be-insuffi zienz sowie endokrinologischeund Hervortreten der Backenkno-funde sind ganz ähnlich wie bei derProbleme auftreten.chen sowie allgemeiner Osteoporo-hereditären Hämochromatose (3).se. Das Körperwachstum ist verzö-Es fi ndet sich häufi g eine Hepa-gert. Die Ineffi zienz der Erythropoesetosplenmegalie, die Leberfunktion istThalassämienverursacht durch Steigerung der en-bei Diagnosestellung aber meistensteralen Eisenresorption schon frühnormal oder nur gering beeinträch-Unter den hereditären Ursacheneine retikuloendotheliale und paren-tigt. Die Leberbiopsie zeigt Eisen-einer erythropoetischen Hämochro-chymatöse Eisenüberladung. Dieseablagerungen, die von denen beimatose stellen die Thalassämien mitwird durch das gleichzeitige Vorlie-hereditärer Hämochromatose nichtAbstand das größte Kontingent.gen von Mutationen im HFE-Genzu unterscheiden sind. Nach einemnicht nennenswert beeinfl usst (6).Krankheitsverlauf von drei oder vierDie Thalassaemia minor führt,Jahrzehnten hat sich häufi g eine fein-entweder aufgrund eines heterozy-Um die nachteiligen Auswirkun-knotige Leberzirrhose entwickelt. Diegoten -Globinkettendefektes odergen der Anämie und der massivenaufgrund eines Defektes in ein oderAusweitung der Markräume bei Kin-zwei -Globinketten-Genen, nur zudern mit Thalassaemia major zuleichter Anämie und geringfügigermildern, wird seit mehr als zweiIneffi zienz der Erthrypoese. DeshalbJahrzehnten die Therapiestrategie ei-entwickeln solche Patienten keinener intensiven Transfusionsbehand-Eisenüberladung. Falls dies dochlung verfolgt (7). Diese verschlimmertder Fall ist, liegt möglicherweisejedoch die ohnehin vorhandene Ei-gleichzeitig eine homozygote Anlagesenüberladung, wenn nicht gleichzei-für hereditäre Hämochromatose vortig eine intensive Behandlung mit(4). Die Hämoglobin-H-Krankheit,Chelatbildnern erfolgt.eine -Thalassämie mit Deletion vondrei der vier -Globinketten-Gene,Wann sollte die Chelationsbe-kann im höheren Lebensalter mithandlung begonnen werden? Einer-Eisenüberladung einhergehen (5).seits kann ein verzögerter Beginn zuOrganschäden durch Eisenüberla-Patienten mit homozygoter -Tha-dung führen, andererseits ist beilassämie (Thalassaemia major) oderfrühzeitigem Beginn die Gefahr von

7Ausgabe 12›››Therapeutischer IndexTägliche Desferrioxamin-Dosis (mg/kg)Serum-Ferritin (µg/l)< 0,025eine stärkere Eisenüberladung anzeigten(14).Sichelzellenanämie2009Desferrioxamin-Nebenwirkungen amhöchsten. Diese Nebenwirkungenkönnen sich in Form von Wachstumsstörungenund Hörschäden manifestieren(8–10). Sie hängen davonab, wie stark Desferrioxamin im Verhältniszur Eisenüberladung dosiertwird. Besondere Vorsicht ist geboten,wenn die Behandlung bei Kindernunter drei Jahren begonnenwird. Um Überdosierungen zu vermeiden,ist es hilfreich, den therapeutischenIndex zu beachten. Wennder Quotient aus täglicher Desferrioxamin-Dosis(mg/kg) und Serum-Ferritin (µg/l) den Wert 0.025 überschreitet,sollte die Dosis vermindertwerden.Im Allgemeinen wird mit der Eisenchelationbegonnen, wenn dasFerritin auf über 1000 ng/ml angestiegenist oder wenn 10 bis 20Transfusionen verabreicht wordensind (11).Bei Thalassaemia intermedia istdas Ausmaß der Eisenüberladungsehr variabel, aber meistens geringerals bei Thalassaemia major.Dementsprechend kann die Behandlungspäter begonnen werden.Das Serum-Ferritin ist nur eingeschränktgeeignet, den Zeitpunktdes Therapiebeginns festzulegen, daes die parenchymatöse Eisenüberladungbei Thalassaemia intermediahäufi g unterschätzt (12). Eine Leberbiopsieliefert dagegen eine eindeutigeTherapieindikation, wenn der Eisengehaltmehr als 7 mg pro GrammLebertrockengewicht beträgt.Bei den meisten Patienten mitThalassaemia intermedia wird imVerlauf der Erkrankung eine intensiveTransfusionsbehandlung erforderlich,sodass spätestens ab diesemZeitpunkt die Therapie miteinem Chelatbildner zum Einsatzkommen sollte.Eine konsequente Chelatorbehandlunghat große prognostische Bedeutung.Die Wahrscheinlichkeit, über 25Jahre alt zu werden, betrug bei Patientenmit adäquater Chelatortherapie100 %, bei unzureichend behandeltenPatienten dagegen nur etwa30 % (13). Patienten, bei denen zweiDrittel aller Ferritinbestimmungen unter2500 ng/ml lagen, hatten signifi -kant weniger kardiale Komplikationals Patienten, deren FerritinwerteDie Symptomatik der Sichelzellenanämieist äußerst variabel. EineTransfusionsbehandlung wird im allgemeinenerst relativ spät erforderlichund erfolgt sporadisch, um akuteKrisen zu behandeln oder zuverhindern. Mit der Transfusionsbehandlungsoll das Gesamt-Hämoglobinangehoben und der Anteildes HbS auf unter 30 % gesenktwerden. Durch den erhöhten Anteilvon HbA verbessert sich die Sauerstofftransportkapazitätdes Blutes,durch den verdünnten Anteil anHbS-haltigen Erythrozyten vermindertsich die Tendenz zum „Sicheln”und durch den Ausgleich der Anämieverringert sich die Stimulationder Erythropoese, die das pathologischeHbS hervorbringt. Eine frühzeitigeund regelmäßige Transfusionsbehandlungkann bei Patientenindiziert sein, die rezidivierend manifesteoder klinisch stumme, nurdurch Kernspintomographie nachweisbare,Schlaganfälle erleiden (15,16). Diese Patienten scheinen vonregelmäßigen Transfusionen (mind.einmal pro Monat) zu profi tieren (17).

››8Ausgabe 122009Früher wurde einer möglichen Eisenüberladungbei Sichelzellenanämiewegen der stark eingeschränktenÜberlebenszeit der Patienten wenigAufmerksamkeit geschenkt. In denletzten Jahrzehnten hat sich jedochdie Lebenserwartung der Patientendeutlich verbessert (42 Jahre beiMännern und 48 Jahre bei Frauen),sodass die Eisenüberladung klinischrelevant werden kann (18). Transfusionsbehandlung,gesteigerte intestinaleEisenresorption bei ineffi zienterErythropoese sowie Eisenablagerungendurch die chronischeHämolyse tragen zur Eisenüberladungbei Sichelzellenanämie bei (19).Im Vergleich zur üblichen Transfusionsbehandlungkönnen Austauschtransfusionendie Gefahr derEisenüberladung deutlich vermindernoder sogar zur Rückbildungder Eisenüberladung beitragen (20).Eine solche Behandlung ist jedochwegen schlechter Venenverhältnisseoder organisatorischer Schwierigkeitennicht immer möglich.Die Indikation zur Behandlung mitChelatbildnern wird analog zu Patientenmit Thalassämien oder anderen„iron loading anemias” gestellt.Bei Patienten mit Sichelzellenanämie,die häufi g vasookklusive Krisenerleiden, ist allerdings die Abschätzungder Eisenüberladung schwierig,da das Ferritin im Serum im Anschlussan solche Krisen überWochen stark erhöht ist (20,21).Deshalb ist eine bioptische Bestimmungdes Lebereisengehaltes undidealerweise auch eine kernspintomographischeMessung der kardialenEisenakkumulation vor Therapiebeginnund als Verlaufskontrollesinnvoll.PyruvatkinasemangelBei PK-Mangel kommt es aufgrundder verminderten ATP-Bildung zubeeinträchtigter Verformbarkeit derErythrozyten. Eine hämolytische Anämiekann sich schon beim Neugeborenenmit einem schweren Ikterusmanifestieren. Später besteht einechronische hämolytische Anämie variablenSchweregrades (Hb 4–10 g/dl),die häufi g zur Bildung von Pigmentgallensteinenführt. Patienten mitPyruvatkinasemangel können eineEisenüberladung entwickeln, ohneTransfusionen erhalten zu haben(22–26). Gleichzeitig vorliegendeHFE-Mutationen scheinen darauf keinenwesentlichen Einfl uss zu haben(27). Dagegen ist, ähnlich wie beiThalassämie (28) oder Kugelzellenzellenanämie(29), im Anschluss aneine Splenektomie mit beschleunigterEisenüberladung zu rechnen(26); der zugrundeliegende Mechanismusist allerdings nicht bekannt.Um eine progrediente Eisenakkumulationbei Pyruvatkinasemangel zuerkennen, reicht es wahrscheinlich,regelmäßige Kontrollen des Serum-Ferritins vorzunehmen. Bei deutlicherhöhten Werten sollten bildgebendeVerfahren (MRI) zum Einsatz kommen,um das Ausmaß der Eisenüberladungund damit die Behandlungsbedürftigkeiteinschätzen zu können.KongenitaledyserythropoetischeAnämien (CDA)Kongenitale dyserythropoetischeAnämien sind seltene Erkrankungen,die durch leichte bis mäßiggradigenormozytäre oder makrozytäre Anämie,vielfältige morphologische Anomaliender erythropoetischen Vorläuferzellenund der Erythrozyten

9Ausgabe 12›››sowie eine ausgeprägte Ineffektivitätlungsanalysen ergaben Hinweise aufrichte über schwere siderotischeder Erythropoese gekennzeichneteinen mutierten Genlocus auf demOrganschäden mit Todesfolge stam-sind (30,31). Die CDA können in dreilangen Arm von Chromosom 20men bei Patienten mit CDA aus einerTypen eingeteilt werden, die sichdurch Erbgang, licht- und elektronen-(q11.2). Bislang konnte für CDA II jedochkein einheitlicher Enzym- bzw.Zeit, als noch keine regelmäßigenBestimmungen des Ferritins durch-2009mikroskopische Befunde der ery-Gendefekt identifi ziert werden (31).geführt wurden. Da die Anämie beithropoetischen Zellen und gewisseCDA häufi g nicht sehr ausgeprägtserologische Befunde unterschei-Auch wenn es nur wenige Ver-ist, sollte an die Möglichkeit gedachtden. Der häufi gste Typ, CDA II, wirdöffentlichungen hierzu gibt, scheintwerden, durch Aderlässe eine wirk-auf abnorme Prozessierung vondie sekundäre Hämochromatose beisame Eisenentleerung zu erreichenN-Glykanen zurückgeführt, die inCDA eine regelmäßige, manchmal(40).erythropoetischen Zellen aberranteschwerwiegende Komplikation zuGlykosylierung von Membranprotei-sein (35). Sie entwickelt sich auchnen, Störungen des Zytoskelettsohne Transfusionstherapie und istHereditäre Sphärozytose(30,32,33) und vermutlich weiterewohl davon abhängig, wie stark die(Kugelzellenanämie)funktionelle Auswirkungen unvoll-Ineffektivität der Erythropoese aus-ständig prozessierter Glykoproteinegeprägt ist. Die Eisenüberladung beiNach den Untersuchungen vonhervorruft (34). Genetische Kopp-CDA nimmt altersabhängig zu, mitPootrakul et al. (41) ist bei heredi-ähnlicher Kinetik wie bei hereditärertärer Sphärozytose (HS) die Steige-Hämochromatose. Zwischen demrung der intestinalen Eisenaufnahme20. und 60. Lebensjahr überschrei-viel geringer ausgeprägt als bei dentet das Ferritin im Serum meistensThalassämien, trotz ähnlicher Expan-die obere Normgrenze (35). Gele-sion der Erythropoese. Der Grundgentlich wird durch die Manifestati-hierfür ist noch nicht geklärt. Bislangonen der Eisenüberladung erst inwurden jedoch mindestens 17 Pati-höherem Lebensalter die Diagno-enten mit hereditärer Sphärozytosese einer CDA gestellt (36,37). Derbeschrieben, die ohne Transfusions-zu-grundeliegende Protein-Glykosy-behandlung eine Eisenüberladunglierungsdefekt begünstigt mögli-entwickelt haben (42–44). Da diesecherweise die Entwicklung einerPatienten gleichzeitig ein Hämo-Leberzirrhose (34) und anderer Aus-chromatose-Gen geerbt hatten, istwirkungen der Eisentoxizität. Dases schwer zu beurteilen, wie großVorliegen heterozygoter HFE-Muta-der Einfl uss der hämolytischen Anä-tionen scheint die Eisenüberladungmie auf die Entwicklung der Eisen-bei CDA nicht zu verstärken (38,39).überladung war. Es wurde jedochAuch ohne den Einfl uss von HFE-beobachtet, dass sich die Eisenak-Mutationen ist das Ausmaß der Ei-kumulation fortsetzte, nachdem diesenakkumulation sehr variabel. Be-Hämolyse durch Splenektomie ge-

››10bessert war. Wenn die Diagnoseeiner hereditären Sphärozytose sehrX-chromosomal vererbtesideroblastische Anämiesern, da Pyridoxin als Kofaktor dieFunktion der ALAS2 unterstützt.spät gestellt wird, kann es zumAusgabe 122009Leberversagen und zu Hepatomenkommen (43,45,46). In zwei Veröffentlichungenwird darüber berich-Das typische morphologischeKennzeichen sideroblastischer Anämiensind die sogenannten Ringside-Alle Patienten mit hereditärer sideroblastischerAnämie weisen eineausgeprägte Ineffektivität der Ery-tet, dass die Kombination von here-roblasten. Dies sind pathologischethropoese auf und entwickeln des-ditärer Sphärozytose und hereditärererythropoetische Vorläuferzellen, diehalb eine Eisenüberladung, die je-Hämochromatose auch dann zurin der Eisenfärbung (Berliner-Blau-doch nicht mit der Ausprägung derEisenüberladung führen kann, wennFärbung) zahlreiche grobe GranulaAnämie korreliert. Selbst bei Pati-beide Anlagen nur heterozygot vor-aufweisen, die ringförmig um denenten mit geringer Anämie kann sichliegen (43,47).Zellkern herum angeordnet sind.eine Leberzirrhose entwickeln (3,49).Elektronenmikroskopisch zeigt sich,Es ist daher sinnvoll, das Ausmaßdass die blau-grün gefärbten Gra-der Eisenüberladung durch Leber-Andere hämolytischenula Mitochondrien entsprechen, diebiopsie und Kernspintomographie desAnämienstark mit Eisen überladen sind.Herzens abzuschätzen.Bei anderen hämolytischen Anä-Hereditäre sideroblastische Anä-Bei Patienten, die gut auf Pyridoxinmien, hereditär oder erworben,mien sind genetisch und klinischangesprochen haben oder nur einekommt es im allgemeinen nur dannheterogen. Die häufi gste Form istschwach ausgeprägte Anämie ha-zur klinisch relevanten Hämosidero-X-chromosomal vererbt (XLSA, X-ben, stellen Aderlässe die wirksamstese, wenn eine chronische Transfusi-linked sideroblastic anemia) undMethode der Eisendepletion dar, dieonsbehandlung erforderlich ist. Diesberuht auf Mutationen im Genjedoch bei schwerer Anämie oder garkönnte daran liegen, dass eine Ex-der -Aminolaevulinsäure-SynthaseTransfusionsbedürftigkeit nicht zumpansion, aber keine wesentliche In-(ALAS2) (48). Hierbei handelt es sichEinsatz kommen kann. Wenn die Ei-effi zienz der Erythropoese vorliegt.um ein Schlüsselenzym der Hämo-senüberladung konsequent mit HilfeVermutlich wird der Faktor, der diesynthese in den Mitochondrien. Beieines Chelatbildners verringert wird,ungezügelte intestinale Eisenauf-unzureichender Enzymaktivität istkann sich dies günstig auf die Anä-nahme bewirkt, vor allem bei der in-die Porphyrinsynthese beeinträch-mie auswirken (3,50,51).tramedullären Hämolyse erythropo-tigt. Deshalb kann das in großeretischer Vorläuferzellen freigesetzt.Menge in die Mitochondrien importierteEisen nicht in ProtoporphyrinErworbeneIX (unmittelbare Vorstufe des Häms)sideroblastische Anämieeingebaut werden, sondern akku-(acquired idiopathic sidero-muliert in der Mitochondrienmatrix.blastic anemia, AISA)Bei etwa einem Drittel der Patientenmit XLSA lässt sich durch Gabe vonDie erworbene idiopathische side-Pyridoxin (Vit B6) die Anämie bes-roblastische Anämie ist eine klonale

›››Knochenmarkerkrankung, die sichmeistens als mäßiggradige Anämiein den Mitochondrien. Im Einklangmit dieser Hypothese fi nden sich beitinale Eisenaufnahme verursachtund die meisten Patienten außerdem11mit stabilem, benignem Verlauf prä-einem Teil der Patienten klonaletransfundiert werden müssen. We-sentiert. Wenn sich die dysplastischenVeränderungen auf die Erythropoesebeschränken, kann manMutationen in der mitochondrialenDNA, die wichtige Komponenten dermitochondrialen Atmungskette ko-gen der chronischen Transfusionsbedürftigkeitist es empfehlenswert,schon frühzeitig, beispielsweise nachAusgabe 122009auch von „reiner sideroblastischerdiert (53–56).20 Erythrozytenkonzentraten, mit derAnämie” (pure sideroblastic anemia,Chelationsbehandlung zu beginnen.PSA) sprechen und braucht eineBei der erworbenen sidero-leukämische Transformation nicht zublastischen Anämie führt eine Be-befürchten (52,53). Dennoch wirdhandlung mit Pyridoxin nicht zumMyelodysplastischedie Erkrankung unter der Bezeich-Erfolg. Im Falle einer BesserungSyndromenung RARS (refractory anemia withdurch Pyridoxin muss an die Mög-ringed sideroblasts) von der WHOlichkeit gedacht werden, dass eineIn Deutschland und anderen mittel-als myelodysplastisches Syndrom ein-XLSA vorliegt, die sich manchmalund nordeuropäischen Ländern sindgeordnet.erst im höheren Lebensalter mani-die myelodysplastischen Syndrome,festiert (57). Für die erworbene side-die eine Inzidenz von ~4 /100.000 proDie Pathophysiologie der erwor-roblastische Anämie gibt es keineJahr aufweisen (58,59), die häufi gs-benen sideroblastischen Anämie istkausale Therapie. Eine Eisenchelati-te Ursache einer sekundären Hämo-noch nicht geklärt. Die frühere An-on ist erforderlich, da die ineffektivechromatose, da Thalassämien hiernahme einer Störung in der Häm-Erythropoese eine gesteigerte intes-selten sind.bzw. Porphyrinsynthese ist nichthaltbar, da Protoporphyrin IX inDie myelodysplastischen Syndro-den erythropoetischen Zellen nichtme sind klonale Stammzellerkran-erniedrigt, sondern erhöht ist. Ei-kungen, die mit Reifungsstörungenne alternative Erklärungsmöglichkeitin verschiedenen hämatopoetischenbietet sich durch Defekte der mito-Zelllinien und einer gesteigerten Ap-chondrialen Atmungskette. Wennoptoseaktivität einhergehen. Es liegtdiese zu vermindertem Sauerstoff-eine ausgeprägte Ineffektivität derverbrauch und damit zu erhöhtemHämatopoese vor.O 2 in der Mitochondrienmatrix führen,kann Eisen, das in zweiwertigerÜber 95 % der Patienten mit MDSForm (Fe 2+ ) durch die innere Mito-sind anämisch, und die meisten vonchondrienmembran importiert wird,ihnen werden im Verlauf der Erkran-zu Fe 3+ oxidieren. In dieser Formkung transfusionsbedürftig. Wie beilässt es sich jedoch von der Ferro-ineffektiver Erythopoese nicht an-chelatase nicht in Protoporphyrin IXders zu erwarten, weisen viele Pati-einbauen und akkumuliert deshalbenten bei Diagnosestellung bereits

››12Ausgabe 122009erhöhte Ferritinwerte auf. Nach unsererErfahrung kommt es allerdingsnur selten vor, dass das Serum-Ferritinvor Beginn regelmäßiger Transfusionenauf mehr als 1000 ng/mlerhöht ist. Der wichtigste Faktor fürdie Entstehung einer sekundärenHämochromatose ist auch bei MDS-Patienten die chronische Transfusionsbehandlung.MDS-Patienten, die chronischtransfusionsbedürftig sind, habeneine deutlich schlechtere Lebenserwartung,was sowohl mit einersekundären Hämochromatose alsauch mit einer ungünstigeren Knochenmarkserkrankungzusammenhängenkann (60). Die spanischeMDS-Arbeitsgruppe konnte jedochkürzlich in einer großen retrospektivenAnalyse zeigen, dass die Eisenüberladungein ungünstiger prognostischerFaktor bleibt, selbst wennin einer multivariaten Analyse dieTransfusionsabhängigkeit bereits berücksichtigtwurde (61).Die Indikation für eine Eisenchelator-Behandlungmuss bei MDS differenziertgestellt werden. Patientenmit „fortgeschrittenem MDS”, d. h.mit erhöhtem Blastenanteil im Knochenmarkoder Blut (RAEB-I undRAEB-II gemäß WHO-Klassifi kation)haben eine schlechte Prognose›Abbildung 2(Abbildung 2). Etwa ein Viertel dieserPatienten entwickelt im weiterenKrankheitsverlauf eine akute Leukämie,die schwer zu behandeln ist.Aber auch ohne leukämische Transformationversterben viele Patientenwegen ausgeprägter hämatopoetischerInsuffi zienz an Infektionenund Blutungen. Die meisten Patientenmit RAEB-I und RAEB-II lebendaher nicht lange genug, um dieKomplikationen einer Eisenüberladungklinisch zu manifestieren.Wenn aber kein klinischer Nutzenzu erwarten ist, sollte die Indikationfür Chelatbildner sehr zurückhaltendgestellt werden.Kumulatives Überleben1.00.80.60.40.20Anders ist die Situation bei Patientenmit Niedrigrisiko-Konstellation.Dabei handelt es sich um MDS-Formen, die in erster Linie durcheine Ineffi zienz der Erythropoese gekennzeichnetsind, also die refraktäreAnämie (RA), die refraktäre Anämiemit Ringsideroblasten (RARS)und das 5q-Syndrom. Diese Patientenhaben eine recht gute Prognose,müssen aber wegen ihrer Anämieoft jahrelang mit Erythrozytenkonzentratenversorgt werden, sodassdie Gefahr einer transfusionsbedingtenHämosiderose groß ist. Beidiesen Patienten sollte die Indikationzur Eisenchelation großzügig gestelltwerden. Viele Hämatologen stellendie Indikation, wenn das Ferritin imSerum auf Werte über 1500 ng/mlansteigt. Es spricht aber nichts dagegen,schon früher zu beginnen, wennÜberlebenskurven verschiedener MDS-Typengemäß § WHO-KlassifikationDüsseldorfer MDS-Register, n = 1,653, p < 0.0000524 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336Monatedel 5qRARSRARCMDRSCMDRAEB-1RAEB-2Germing U, et al. Leuk Res. 2000; 24:983-92.

›››ca.200 mgEisenBeispielrechnungSpenderblut enthält ca. 0,5 mg Eisenpro Erythrozytenkonzentrat.Eine Erythrozytenspende von 400 mlenthält ca. 200 mg Eisen.TransfusionsbedingteSiderose13die Ferritinwerte steigende Tendenzhaben und die Risikoabschätzungeine gute Überlebenschance mitlangfristiger Transfusionsbedürftigkeitanzeigt. Erwähnenswert ist in diesemZusammenhang, dass eine erfolgreicheEisenentleerung auch zueiner Besserung der Knochenmarksfunktionführen kann (50,51).Am schwierigsten ist die Entscheidungbei Patienten mit mittlererPrognose, also bei Patienten mitrefraktärer Anämie und multilineärerDysplasie (RCMD), mit oder ohneRingsideroblasten. Hier sollte manzur Risikoabschätzung das „InternationalPrognostic Scoring System„(IPSS) heranziehen. Etwa ein Drittelder Patienten mit RCMD±RS gehörenin die Niedrigrisiko-Gruppe (IPSSlow). Die Prognose dieser Patientenist gut genug, um die Indikation füreine Chelationsbehandlung zu stellen,nämlich ca. fünf bis sechs Jahre.Nach Schafer et al. (62) könnensich bei erwachsenen PatientenMit der Transfusion von 100 EK werdenetwa 20 g Eisen zugeführt.Das Gesamtkörpereisen beträgtnormalerweise 3 bis 4 g.mit transfusionsbedürtiger Anämiekardiale Schäden, Glukoseintoleranzund eine fokale portale Leberfibrose bei regelmäßiger Transfusionstherapieschon in weniger alsvier Jahren entwickeln.Insgesamt erscheint also eine Eisenchelationbei etwa einem Drittelder Patienten mit MDS sinnvoll.Dabei handelt es sich vor allem umPatienten mit RA oder RARS (zusammenca. 20 %) und Patientenmit „low-risk”-RCMD (ca. 15 % allerMDS-Patienten).Eine nicht-invasive, zuverlässigeund gut verfügbare Methode zurMessung der Eisenüberladung wärehilfreich, um rechtzeitig die Indikationfür eine Chelationsbehandlung beiMDS und anderen erythropoetischenHämochromatosen zu stellen. Nachintensiver Entwicklungsarbeit ist jetztoffenbar die Kernspintomographie inder Lage, diese Aufgabe zu erfüllen(63).›Abbildung 3Auch wenn eine gesteigerte intestinaleEisenresorption zur Entwicklungeiner erythropoetischen Hämochromatosebeiträgt, spielt dieTransfusionsbehandlung die größereRolle, da mit jeder transfundiertenBlutkonserve etwa 200 bis 250 mgEisen zugeführt werden (siehe Abbildung3). Der tägliche Eisenverlustüber Schweiß und abgeschilferteHaut- und Schleimhautzellen beträgtdemgegenüber nur etwa 1 mg. EineBlutkonserve entspricht somit etwa200 Tagesrationen Eisen. Da derKörper überfl üssiges Eisen nichtausscheiden kann, gerät die Eisenbilanzunter regelmäßiger Transfusionsbehandlungzwangsläufi g ausdem Gleichgewicht.Therapie dertransfusionsbedingtenEisenüberladung mitChelatbildnernDie effektivste und nebenwirkungsärmsteMethode, Eisen ausdem Körper zu entfernen, ist derAderlass. Da Patienten mit sekundärerHämochromatose eine vererbteoder erworbene Anämie haben,ist eine Aderlasstherapie meistensnicht möglich. Eine Ausnahme stelltAusgabe 122009

››14die Situation nach erfolgreicherBehandlung der Grunderkrankungerleiden. Dieses Risiko wird nichtnur vom Ausmaß, sondern auch vondas vorhandene Eisen entgiften.Klinische Studien haben vor allemdurch allogene Stammzelltransplan-der Dauer der Eisenüberladung be-bei Thalassämie-Patienten gezeigt,Ausgabe 122009tation dar. Wenn keine transfusionsbedürftigeAnämie mehr besteht,kann die persistierende Eisenüberla-einfl usst. Außerdem reagieren offenbarnicht alle Gewebe gleich empfindlich. Herzinsuffi zienz entwickeltdass eine konsequente Behandlungmit Chelatbildnern lebensverlängerndwirkt.dung mit Aderlässen behandelt wer-sich eher als Leberzirrhose (64) undden. Ähnliches gilt für Patienten, dieist Haupttodesursache der transfusi-Bei der Eisenchelation muss be-durch immunsuppressive Therapieonsbedingten Siderose. Diese Kom-achtet werden, dass stets nur einvon einer aplastischen Anämie ge-plikation sollte daher nicht nur beikleiner Teil des Eisens für Chelator-heilt wurden. Bei den allermeistenKindern mit Thalassämie, sondernmoleküle zugänglich ist, nämlichPatienten ist eine Behandlung derauch bei älteren Patienten mit MDSjenes, das dem Katabolismus vonerythropoetischen Hämochromato-vermieden werden, deren Herzmus-Hämoglobin aus den Erythrozytense bzw. transfusionsbedingten Hä-kel altersbedingt vielleicht noch an-entstammt und jenes, das beimmosiderose jedoch nur mit Chelat-fälliger für die toxische Wirkung vonFerritin-Abbau in den Lysosomenbildnern möglich.Eisen ist.freigesetzt wird. Deshalb müssenChelatormoleküle möglichst konti-Ob und wann eine EisenchelationEisenchelatoren sollen erstens ei-nuierlich anwesend sein; die inter-begonnen wird, hängt vom individu-ne negative Eisenbilanz erreichen,mittierende Verabreichung hoherellen Risiko ab, durch Eisenüberla-die zu tolerablen Eisenkonzentrati-Dosen ist ineffi zient.dung gesundheitliche Schäden zuonen im Gewebe führt, und zweitensChelate[zu griech. = Kralle, Krebsschere](Chelatkomplexe, Chelatverbindungen)allg. cyclische Verbindungen, bei denen ein bestimmtes Atom an zwei(oder mehrere) funktionelle Gruppen des Moleküls gebunden ist und dabei von denGruppen „wie von einer Krebsschere” umfasst wird.Subkutane Gabevon DeferoxaminDeferoxamin ist ein natürlicher Eisentransporter(Siderophor), der vonder Mikrobe Streptomyces pylosusproduziert wird und mit einem Eisenatomeinen stabilen Komplexnamens Feroxamin bildet. Deferoxamin(Desferal ® ) muss parenteral verabreichtwerden, da es im menschlichenDarm aufgrund seiner Größenur schlecht resorbiert wird. ImPlasma und in der Leber entstehen‹Abbildung 4

›››aus Desferal verschiedene eisenbindendeMetabolite. Deferoxamindie subkutane Gabe von Deferoxamineine Prävention und Behand-besten durch Bestimmung des Eisensin der Leber, individualisiert15induziert die Eisenaussscheidung imlung kardiologischer Komplikationenwerden.Harn und im Stuhl. Die Plasma-Halbwertzeit von Deferoxamin istsehr kurz (0,3 Stunden), da die Sub-der Eisenüberladung ermöglicht.DosierungSubkutane Bolus-InjektionMehrere Autoren (50,51,69–71)Ausgabe 122009stanz schnell im Urin eliminiert wird.Mit einer Dosierung von 30 bis 50konnten nachweisen, dass durch 2-Deshalb ist unmittelbar nach Endemg / kg Körpergewicht als Infusionmal tägliche subkutane Bolus-Injek-einer Deferoxamin-Infusion auch dieüber 8 bis 10 Stunden an fünf Näch-tionen eine ähnliche Eisenausschei-Eisenchelation beendet. Da immerten pro Woche kann bei Thalassä-dung im Urin erreicht werden kannnur ein kleiner Anteil des Körperei-mie und wahrscheinlich auch beiwie mit einer 10h-Infusion. Die sub-sens für die Chelation zur Verfügunganderen „iron loading anemias” trotzkutanen Bolus-Gaben sollten mög-steht, korreliert die Effi zienz der Be-anhaltender Transfusionbehandlunglichst langsam (über mehrere Minu-handlung im wesentlichen mit dereine ausgeglichene Eisenbilanz er-ten) injiziert werden. Vor allem beiDauer der Infusion.reicht werden. Bei extremer Eisen-alten Patienten, die sich schlecht anüberladung kann Deferoxamine auchdie Handhabung von Infusionspum-Die subkutane Deferoxamin-Ga-in höherer Dosierung von 50 bis 60pen gewöhnen können, kann diebe hat sich als Therapie der Wahlmg /kg fünf mal pro Woche gegebenBolus-Injektion einen Vorteil bieten.bei sekundärer Hämochromatosewerden. Noch höhere Dosierungenetabliert. Anfänglich wurde Defero-sind zwar auch schon zum EinsatzZusätzliche Behandlungxamin intramuskulär verabreichtgekommen, werden aber wegenmit Vitamin Cund war in der Lage, in der Lebereiner höheren Rate an Nebenwir-Die Gabe von Vitamin C machtEisenablagerungen und Fibrosie-kungen vom Hersteller nicht emp-mehr Eisen für die Chelation verfüg-rung günstig zu beeinfl ussen (65).fohlen. Bei abnehmender Eisen-bar, kann jedoch in hoher DosierungSpäter stellte sich heraus, dass eineüberladung, erkennbar an sinkendenauch zu einer Zunahme der Eisen-24-stündige intravenöse Infusion zuFerritinwerten im Serum, kann einetoxizität führen (Nienhuis). Es wirdstärkerer Eisenausscheidung führt.Verminderung der Deferoxamin-Do-empfohlen, nicht mehr als 2 bis 3Ende der 70er Jahre konnte gezeigtsierung gemäß dem therapeuti-mg/kg/d zu verabreichen. Idealer-werden, dass die 24-stündige sub-schen Index sinnvoll sein (sieheweise wird das Vitamin C kurzkutane Gabe ähnlich effektiv istAbschnitt Thalassämie). Bei Pati-vor der Deferoxamin-Infusion ein-(66,67). Bei transfusionsabhängigenenten, die nur gelegentlich transfun-genommen, damit das freigesetztePatienten mit Thalassämie konntediert werden, kann pro Woche die 2Eisen gleich durch den Chelator ge-ein gleichbleibender Gesamteisen-bis 3-malige Infusion oder subku-bunden werden kann. Die Gabe vongehalt des Körpers durch langfri-tane Bolus-Injektionen von Defero-Vitamin C sollte erst begonnen wer-stige 12 h-Infusionen mit einer Do-xamin in Standarddosierung ausrei-den, wenn bereits seit einigen Wo-sierung von 30 mg / kg erreichtchend sein. Grundsätzlich sollte diechen mit Desferal behandelt wordenwerden (68). In den 80er und 90erIntensität der Behandlung durch Ab-ist (11).Jahren konnte gezeigt werden, dassschätzung der Eisenüberladung, am

››16Ausgabe 122009NebenwirkungenHäufi g kommt es zu lokalen Irritationenan der Infusions- oder Injektionsstellemit Hautjucken, Erythem,Induration und leichten Schmerzen.Durch häufi ges Wechseln der Infusions-oder Injektionsstellen könnendauerhafte Lokalreaktionen vermiedenwerden. Hilfreich kann aucheine Verdünnung der Infusionslösungmit NaCl 0,9 % oder die Zugabekleiner Mengen Hydrocortisonsein (5 bis 10 mg).Schwere Nebenwirkungen sindTinnitus und Verschlechterung desHörvermögens, retinale Störungenmit Nachtblindheit, verschlechtertemFarbensehen sowie Gesichtfeldausfälle.Bei Kindern wurden Wachstumsretardierungenbeschrieben. Beiextrem hoher Dosierung sind selteneFälle von Niereninsuffi zienz undinterstitieller Pneumonitis aufgetreten.Die meisten Nebenwirkungensind reversibel, wenn sie frühzeitigdiagnostiziert werden. Dementsprechendsollte die Behandlung promptausgesetzt werden, kann aber späterbei Rückbildung der Beschwerdenmit niedrigerer Dosis wiederaufgenommen werden. Bei intravenöserGabe von Deferoxamin kannes zu Übelkeit, Erbrechen, Bluthochdruck,Kollaps und neurologischenStörungen wie transienterAphasie kommen. Allergische Reaktionensind, unabhängig von derDosis, sehr selten, können aber biszur anaphylaktischen Reaktion führen.Häufi ger sind Fieber, Muskelschmerzenund Arthralgien währendder Infusion.Unter Deferoxamin-Behandlung istdas Risiko gastrointestinaler Infektionendurch Yersinien erhöht, dadiese Bakterien das über die Galleausgeschiedene Feroxamin als Eisenquellenutzen können.ComplianceLimitierender Faktor bei der Therapiemit Deferoxamin ist die Complianceder Patienten. Brittenham etal. (13) konnten zeigen, dass Thalassämie-Patienten,die nicht mindestens250 mal pro Jahr eine 12-stündigeDesferal-Infusion durchführten,ein wesentlich schlechteres Überlebenhatten (nur 12 % wurden 30Jahre alt) als Patienten, die eine Eisenentleerungstherapiekonsequentdurchhielten (95 % erlebten ein Altervon 30 Jahren). Wenn schon im frühenLebensalter (< 10 J.) mit dersubkutanen Deferoxaminbehandlungbegonnen wird, können endokrineKomplikationen vermieden werden.Gonadale Dysfunktion, Wachstumsstörungen,Infertilität und Glucosestoffwechsellassen sich günstig beeinflussen.Regelmäßige Gespräche mit dembehandelnden Arzt oder speziell geschultenSchwestern oder Psychologentragen wesentlich zur Verbesserungder Compliance bei. Vorallem bei Jugendlichen und jungenErwachsenen sind besondere Anstrengungenerforderlich, um diePatienten zu motivieren. Außerdemhat es sich bewährt, den Patienteneinen Kalender auszuhändigen, inden alle Desferoxamin-Infusioneneingetragen werden.Intravenöse Deferoxamin-Therapie bei extremer EisenüberladungBei massiver Eisenüberladung, insbesonderewenn bereits eine Herzschädigungmit Arrhythmien oderventrikulärer Dysfunktion vorliegt, sollteeine 24-stündige kontinuierlicheEisenchelation in Erwägung gezogenwerden. Hierzu ist die intravenöseGabe über ein Port-Kathetersystemgeeignet. In verschiedenen Studienwurde eine Verbesserung der linksventrikulärenFunktion oder die Rückbildungvon Herzrhythmusstörungenerreicht (11,72). Katheterassoziierte

›››Komplikationen wie Thromboembolienoder Infektionen sind selten.Eisenausscheidung im Urin (73). Allerdingswiesen 8 von 17 untersuch-erst nach 24 Monaten einen signifikanten Rückgang. Bei 20 % der17Durch ein Port-Kathetersystem kön-ten Patienten einen Lebereisenge-Patienten war nach dem ersten Be-nen langfristig und mit hoher ComplianceDeferoxamin-Dosen von 50bis 60 mg/kg/d gegeben werden,halt von mehr als 15 mg/g auf; abdieser Grenze sind Organschädenan Leber und Herz zu befürchten.handlungsjahr ein Anstieg des Serum-Ferritinszu verzeichnen. Nachden bisherigen StudienergebnissenAusgabe 122009da lokale Nebenwirkungen vermie-Eine begrenzte Effektivität fand sichist eine Deferipron-Dosierung von 75den werden.auch in einer anderen Studie, in dermg/kg/d erforderlich, um eine ne-19 Patienten mit Thalassaemia ma-gative Eisenbilanz zu erreichen.jor im Mittel über 4,6 Jahre kontinu-Orale Eisenchelatorenierlich mit Deferipron behandelt wur-Im randomisierten Vergleich zwi-den, im Vergleich zu 20 Patienten,schen Deferipron und DeferoxaminDeferipron (L1, Ferriprox ® )die parenteral Deferoxamin erhiel-zeigte sich bei 144 Patienten mitDrei Deferipron-Moleküle sind er-ten (74). Bei 7 von 18 Deferipron-Thalassaemia major und einem Fer-forderlich, um ein Eisenatom zuPatienten fand sich wiederum einritin zwischen 1500 und 3000 ng / mlbinden. Aufgrund seiner geringenhoher Lebereisengehalt. Gleichzeitignach einjähriger Behandlung keinGröße und besseren Fettlösigkeit imhatten jedoch viele dieser Patientensignifi kanter Unterschied in der Ab-Vergleich zu Deferoxamin wird De-eine Hepatitis C, deren Einfl uss aufnahme des Serum-Ferritins, desferipron gastrointestinal resorbiertEisenablagerung und Fibrose in derbioptisch ermittelten Lebereisenge-und gelangt bis zu den intrazellu-Leber schwer abzuschätzen ist (75,haltes und der kernspintomogra-lären Eisenspeichern. Nach einer76).phisch beurteilten EisenbelastungDosis von 50 mg / kgKG erscheintvon Herz und Leber (77).das Medikament innerhalb von fünfDie größte Studie mit Deferipronbis zehn Minuten im Plasma und er-umfasste 532 italienische PatientenIn einer kleinen Vergleichsstudiereicht dort eine hohe Konzentration.mit transfusionsbedürftiger Thalas-an 15 Patienten, die Deferipron län-Die Halbwertzeit ist kurz (ca. 1,5 Stun-saemia major (77). Unter den 151den). Im Gegensatz zu DeferoxaminPatienten, die kontinuierlich überbewirkt Deferipron keine effektive Ei-drei Jahre behandelt wurden, entwi-senexkretion im Stuhl.ckelten sich über 0, 12, 24 und 36Monate die Ferritinwerte wie folgt:Effektivität2579, 2671, 2472 und 2320 ng / ml.Die Effektivität der BehandlungDie Patienten, die bei Behandlungs-mit Deferipron wird unterschiedlichbeginn ein Ferritin > 4000 ng / mlbeurteilt. In einer Studie mit 25 Pa-hatten, wiesen über den gesamtentienten, die kein Deferoxamin an-Studienverlauf einen kontinuierlichenwenden konnten, erzielte DeferipronRückgang der Ferritinwerte auf. Pa-über 39 Monate (Median) stabiletienten mit einem initialen FerritinFerritinwerte und eine unverändertevon 2000 bis 4000 ng / ml zeigten

››18ger als drei Jahre erhielten, und30 Deferoxamin-Patienten (matchedzytose-Häufi gkeit 0,5 % (bzw. 0,2Fälle pro 100 Therapiejahre), dieVereinigten Staaten nicht zugelassenworden. Eine Zulassung exis-controls) zeigte die Deferipron-Häufi gkeit milder Neutropenien 8,5 %tiert u. a. in Kanada, in Indien, so-Ausgabe 122009Gruppe eine signifi kant höhereEisenbelastung der Leber (MRT),aber eine signifi kant geringere Ei-(bzw. 2,8 Fälle pro 100 Therapiejahre)(79). Da Neutropenien signifi -kant seltener bei splenektomiertenwie in Europa durch die EuropeanMedicines Agency (EMEA).senbelastung des Herzens, mit bes-Patienten auftraten, wird vermutet,Kombination von Deferoxaminserer linksventrikulärer Ejektions-dass die milderen Formen der Neu-(DFO) und Deferipron (DFP)fraktion (78). Auch eine retrospektivetropenie eher durch Hypersplenis-Seit einigen Jahren wird unter-italienische Studie deutet darauf hin,mus als durch Deferipron-Behand-sucht, ob die Kombination von De-dass Deferipron eher als Deferoxa-lung bedingt sein könnten (79).feroxamin mit Deferipron günstigemin in der Lage ist, kardiale Kompli-Effekte hat (73,82–86). Dies ist of-kationen der Eisenüberladung zuSchmerzhafteGelenkschwellun-fenbar der Fall, sodass sich eineverhindern (79). Deferipron scheintgen, vor allem der Knie, fi nden sichTherapiemöglichkeit für Patientenauch bei der Behandlung der Eisen-bei etwa 15 % der Patienten, führenergibt, die mit einer Monotherapieüberladung bei Sichelzellenanämieim allgemeinen aber nicht zum Ab-keine negative Eisenbilanz erzielenwirksam zu sein (80).bruch der Therapie. Da auch unterkönnen. Vor allem Patienten mit un-Deferoxamin bei 13 % der Thalassä-zureichender kardialer Eisenentlee-Nebenwirkungenmie-Patienten Gelenk- und Muskel-rung unter alleiniger DFO-Behand-Die wichtigste unerwünschte Ne-schmerzen vorlagen, könnten dieselung könnten von einer Kombinati-benwirkung ist eine AgranulozytoseProbleme sowohl den Chelatbild-onsbehandlung profi tieren.mit Granulozytenwerten < 500 / µl, dienern als auch der zugrunde liegen-allerdings nur bei wenigen Patientenden Eisenüberladung zuzuschreibenDer orale Eisenchelator ICL670auftritt. Häufi ger ist eine milde Neu-sein. Einzelne Berichte über zuneh-(Deferasirox, Exjade ® )tropenie. Während der Behandlungmende Leberfi brosierung durch De-Deferasirox (DFX) ist ein oral ver-sind daher engmaschige (wöchent-feriprone konnten in einer größerenabreichbarer Eisenchelator, der En-liche) Blutbild-Kontrollen erforder-Studie nicht bestätigt werden (81).de 2004 in den USA und 2006 inlich, damit bei einem Rückgang derEuropa zugelassen wurde. Es han-Granulozyten die Therapie rechtzei-Deferipron ist von der Federaldelt sich um einen „dreizähnigen”tig unterbrochen werden kann. Ob-Drug Administration (FDA) in denEisenchelator (Abbildung 5). Je-wohl Neutropenie und Agranulozytoseprinzipiell reversibel sind, wirdbei Agranulozytose ein erneuter Einsatzdes Medikamentes nicht emp-‹Abbildung 5fohlen, da es in einigen Fällen zumRezidiv gekommen ist. In einer vierjährigenStudie betrug die Agranulo-

›››weils zwei Moleküle Deferasiroxreagieren mit einem Eisenatom.19Deferasirox ist für Thalassämie-Patienten, aber auch bei chronischer,transfusionsbedingter Eisenüberladungbei Patienten mit anderenAnämien zugelassen, wenn eineDeferoxamin-Therapie kontraindiziertoder unangemessen ist (87). DFXbraucht nur einmal pro Tag als Getränkeingenommen zu werden; dieTabletten werden dazu in Wasseroder Saft aufgelöst.Ausgabe 122009In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 591 Thalassämie-Patienten,die ein Jahr lang mit DFOoder DFX behandelt wurden, konntemit DFX-Dosierungen von 20 oder30 mg/kg/d eine dem DFO äquivalenteVerminderung des Lebereisensund der Ferritinwerte erzieltwerden (88). Bei 184 Patienten mitsekundärer Hämochromatose aufgrundverschiedener Anämien, d. h.MDS (n=47), Diamond-Blackfan-Anämie(n=30) und anderen Anämien(n=22) konnte ganz ähnlich wie bei-Thalassämie (n=85) in dosisabhängigerWeise durch DFX eine erhöhteEisenausscheidung erreichtwerden (89) (Abbildung 6). EineStudie in den USA zeigte, dass sichbei MDS-Patienten im Laufe einesJahres unter DFX-Behandlung dasSerumferritin um etwa 800 µg / Lverminderte. Außerdem normalisiertesich bei allen Patienten das labilePlasmaeisen (LPI) (90). Auf demletzten amerikanischen Hämatologenkongress(ASH 2008) wurdenaußerdem Ergebnisse der EPIC-Studievorgestellt, in der unter anderemdie bislang größte Zahl von MDS-Patienten (n=341) inkludiert wurde(91). Die Dosierung von DFX richtetesich nach der Intensität der Transfusionstherapieund betrug initial beider Mehrheit der Patienten 20 mg /kg / d. Dosisanpassungen erfolgtenje nach Verlauf der Ferritin-Kontrollenund möglichen Nebenwirkungen.Bei MDS-Patienten, die über diegesamte Studiendauer von 12 Monatenmit DFX behandelt wurden,sank das Ferritin um etwa 600 µg / L.Die Rate der Therapieabbrüche warbei den MDS-Patienten höher als beiPatienten mit anderen Anämien. Esbeendeten 78 MDS-Patienten (23 %)die Studie aufgrund von „adverseevents“, die bei 44 Patienten (13 %)der Studienmedikation zugeschriebenwurden. Das Nebenwirkungsprofil von DFX entsprach dem bislangbekannten. Anscheinend werden einigeNebenwirkungen von älterenMDS-Patienten schlechter toleriert.Möglicherweise werden ältere MDS-Patienten aber auch weniger konsequentals junge Thalassämie-Patientenvon den behandelnden Ärztenauf eine Chelationtherapie „eingeschworen“.Als häufi gste Nebenwirkung vonDFX treten abdominelle Beschwerden(vor allem Diarrhöe), Hautausschlägeund Anstiege des Kreatinins

››20Ausgabe 122009›Abbildung 6Verlauf des Lebereisengehaltes unter einer Therapiemit verschiedenen Dosen Deferasirox bei Patienten mithomozygoter -Thalassämie (oben) und anderen „ironloading anemias“ (unten); (89)auf. Diarrhöen lassen sich meistensdurch Dosisverminderung von DFXund eine geeignete symptomatischeBehandlung beherrschen. Bei Hautausschlägenkann nach vorübergehenderTherapieunterbrechung dieBehandlung mit DFX in einschleichenderDosierung wieder aufgenommenwerden, evtl. mit kurzfristigemSchutz durch Corticosteroide.Ein Anstieg des Kreatinins zeigtesich in klinischen Studien bei 36 %der Patienten, bei 33 % überschrittes bei zwei aufeinanderfolgendenTerminen die obere Normgrenze(92). Nach der Zulassung von Deferasiroxist bei einzelnen Patientenein akutes Nierenversagen (defi niertals Kreatininanstieg auf über 3 mg /dl) beobachtet worden. Es gab Fällemit tödlichem Ausgang, wobei dieTodesursachen multifaktoriell warenund gemäß Bewertung des Herstellersin erster Linie im Zusammenhangmit Komplikationen der Grunderkrankungstanden (Novartis SafetyDatabase, 2007). In einigen Fällenvon reversiblem Nierenversagenkonnte DFX als Mitverursacher nichtausgeschlossen werden. Bei Patientenmit renalen Risikofaktorenwird deshalb empfohlen, im erstenBehandlungsmonat das Kreatinin Eisengehalt der Leber(mg Fe / g Trockengewicht) Eisengehalt der Leber(mg Fe / g Trockengewicht)20151050-5-10-15-20-25-3020151050-5-10-15-20-25-30wöchentlich und später monatlich zukontrollieren. Bei einem Kreatininanstiegum mehr als ein Drittel sollteeine Dosisreduktion um zunächstzehn mg/kg/d erfolgen.Panzytopenien wurden ebenfalls-Thalassämie0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52BStudiendauer: 52 WochenAndere AnämienStudiendauer: 52 WochenEOS5 mg / kg 10 mg / kg 20 mg / kg 30 mg / kgbeobachtet, jedoch nur bei Patienten,deren Knochenmarkserkrankungeine mögliche Erklärung fürdieses Geschehen bot. Agranulozytosenwerden durch DFX anscheinendnicht ausgelöst. Nachdem bis10 / 2007 weltweit etwa 37.000 Patientenmit Deferasirox behandeltworden waren, erfolgte im Juli 2008eine Ergänzung der Fachinformation,in der zusätzlich seltene Fälle

››› Serum-Ferritin Serum-Ferritin6000050000400003000020000100000-1000-2000-3000-40006000050000400003000020000100000-1000-2000-3000-4000von Leberfunktionsstörungen / Leberversagen,manchmal mit tödlichemAusgang, seltene Fälle von renalerTubulopathie und seltene Fälle vonÖsophagitis, Ulzerationen und Blutungenim oberen GI-Trakt erwähntwerden. Die meisten Berichte vonLeberversagen betrafen Patienten-ThalassämieB 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Wochen seit BehandlungsbeginnAndere AnämienB 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Wochen seit Behandlungsbeginn5 mg / kg 10 mg / kg 20 mg / kg 30 mg / kgmit schweren Erkrankungen einschließlichvorbestehender Leberzirrhoseund Multiorganversagen. Esgab keinen Patienten mit normalenAusgangswerten zur Leberfunktionoder ohne zusätzliche lebensbedrohlicheKomplikationen der Grunderkrankung,der ein Leberversagenentwickelte. In die Fachinformation‹Abbildung 7Veränderungen des Serumferritins unter einerTherapie mit verschiedenen Dosen Deferasirox beiPatienten mit homozygoter -Thalassämie (oben) undanderen „iron loading anemias“ (unten); (89)wurden Empfehlungen zur Überwachungder Transaminasen, des Bilirubinsund der alk. Phosphataseaufgenommen.Bisher kann Deferasirox als gutverträglich gelten. Die initiale Dosierungsollte sich nach dem Behandlungszielim Sinne einer ausgeglichenenoder negativen Eisenbilanzrichten. Bei regelmäßig transfundiertenPatienten kann mit einer Dosierungvon 20 mg/kg/d meistenseine Eisenüberladung verhindertwerden, während die Rückbildungeiner bereits vorhandenen Eisenüberladung30 mg/kg/d erfordert.Insgesamt stellt Deferasirox einenDurchbruch in der Behandlung dertransfusionsbedingten Eisenüberladungdar (93). Vor allem Thalassämie-Patienten,die seit Jahren oderJahrzehnten mit der unbequemenparenteralen Deferoxamin (Desferal ® )-Behandlung zurechtkommen mussten,haben lange auf einen wirksamenund gut verträglichen oralenEisenchelator gewartet.Die Literaturhinweise findenSie im Internet zum Downloadunter: www.drk.de/blutspende21Ausgabe 122009