DOKTORS DER VETERINÄRMEDIZIN (Dr. med. vet.) durch die ...

Aus dem Institut für Pathologie
der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
Untersuchungen zur Therapie der idiopathischen Sebadenitis des Hundes
mittels Cyclosporin A (NEORAL ? )
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Grades eines
DOKTORS DER VETERINÄRMEDIZIN
(Dr. med. vet.)
durch die Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von
Christina Boss
aus Kassel
Hannover 2004

Wissenschaftliche Betreuung:
Univ.-Prof. Dr. M. Hewicker-Trautwein
1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. M. Hewicker-Trautwein
2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. M. Kietzmann
Tag der mündlichen Prüfung: 18. November 2004

Für
Irmtraud, Peter,
Victoria und Reiner

Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ............................................................................................................ 9
2. Literaturübersicht......................................................................................10
2.1 Die Haut des Hundes.................................................................................................... 10
2.1.1 Ontogenese und Histologie der Haut ...................................................................... 10
2.1.2 Ontogenese der Talgdrüse und des Haarfollikels................................................... 11
2.1.3 Aufbau und Funktion der Talgdrüse ....................................................................... 14
2.2 Regulation der Talgdrüsenaktivität ............................................................................. 17
2.3 Nicht-neoplastische Erkrankungen der Talgdrüsen.................................................... 19
2.3.1 Ichthyosis „congenita“ ............................................................................................. 19
2.3.2 Idiopathische Seborrhoe........................................................................................... 19
2.3.3 Akne (Acne vulgaris)............................................................................................... 20
2.3.4 Leishmaniose............................................................................................................ 21
2.3.5 Sebadenitis ................................................................................................................ 21
2.4 Idiopathische Sebadenitis des Hundes........................................................................ 22
2.4.1 Klinisches Bild ......................................................................................................... 23
2.4.2 Histopathologie ......................................................................................................... 25
2.4.3 Pathogenese .............................................................................................................. 27
2.4.4 Therapiemöglichkeiten der Sebadenitis .................................................................. 27
2.4.4.1 Topische Behandlung mit Antiseborrhoika / keratolytischen Shampoos........ 27
2.4.4.2 Systemische Behandlung............................................................................. 28
2.4.4.2.1 Freie Fettsäuren/Fischöl ........................................................................... 28
2.4.4.2.2 Glukokortikoide........................................................................................ 29
2.4.4.2.3 Retinoide ................................................................................................... 30
2.5 Cyclosporin A............................................................................................................. 32
2.5.1 Wirkmechanismus von Cyclosporin A................................................................. 32
2.5.2 Nebenwirkungen von Cyclosporin A.................................................................... 35
2.5.3 Anwendungsgebiete und Dosierungen von Cyclosporin A................................. 36
2.5.4 Pharmakokinetik..................................................................................................... 38
2.6. Einsatz von Cyclosporin A bei der idiopathischen Sebadenitis des Hundes........ 39
2.6.1 Ziel eigener Untersuchungen................................................................................. 39
3. Eigene Untersuchungen.............................................................................40
3.1 Material und Methoden ............................................................................................... 40
3.1.1 Versuchsanordnung................................................................................................. 40
3.1.2 Bewertungssystem zur Erfassung des klinisch-dermatologischen Status............ 41
3.1.3 Anfertigung von Gewebeschnitten......................................................................... 43
3.1.4 Färbung der Gewebsschnitte................................................................................... 43
3.1.4.1 Hämalaun-Eosin-Färbung (H.E.-Färbung)....................................................... 43
3.1.4.2 Immunhistochemische Darstellung von Makrophagen ................................... 44
3.1.4.3 Immunhistochemische Darstellung von CD3-Antigen der T-Lymphozyten . 44
3.1.5.4 Immunhistochemische Darstellung des caninen MHC-Klasse II–Antigens .. 45
3.1.5 Bewertungssystem zur Erfassung des histopathologischen Krankheitsstatus ........ 45
3.1.6 Auswertung der immunhistologisch gefärbten Präparate/ Morphometrie .............. 46

3.1.7 Dokumentation der Ergebnisse.................................................................................. 46
3.1.8 Statistik........................................................................................................................ 46
3.2 Ergebnisse........................................................................................................................ 47
3.2.1 Patientendaten........................................................................................................... 47
3.2.2 Unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen ......................................................... 64
3.2.3 Histopathologische Verlaufsuntersuchungen unter Cyclosporin A-Therapie ...... 66
3.2.4 Immunhistologische Verlaufsuntersuchungen unter Cyclosporin A-Therapie .... 78
3.2.4.1 Makrophagen...................................................................................................... 78
3.2.4.2 MHC-Klasse II- Expression .............................................................................. 80
3.2.4.3 CD3 Expression der T-Lymphozyten............................................................... 82
3.2.5 Krankheitsverlauf nach zwölfmonatiger Cyclosporin A-Behandlung................ 84
3.2.5.1 Beenden der Cyclosporin A-Therapie ............................................................. 84
3.2.5.2 Fortsetzen der Cyclosporin A-Therapie........................................................... 87
4. Diskussion .........................................................................................................98
4.1 Betrachtung des Patientenmaterials .................................................................................. 98
4.2 Betrachtung der Methodik ................................................................................................. 99
4.3 Betrachtung der Ergebnisse ............................................................................................. 101
5. Zusammenfassung .........................................................................................107
5. Summary.........................................................................................................109
6. Literaturverzeichnis ......................................................................................111
7. Anhang ............................................................................................................128

Abkürzungsverzeichnis:
ACTH Adrenocorticotropes Hormon
CD „Cluster of Differentiation“; Sytem zuir Bezeichnung von
Leukozytendifferenzierungsantigeneng
DAB 3,3´- Diaminobenzidin-Tetrahydrochlorid
DNA „Desoxyribonucleic acid“; Desoxyribonukleinsäure
EDA Ectodysplasmin
EPID Epidermis
FSH Follikelstimulierendes Hormon
GH Growth Hormone
IL Interleukin
LH Luteinisierendes Hormon
MHC Haupt-Histokompatibilitätskomplex
MSH Melanozytenstimulierendes Hormon
SEBG Talgdrüsen
SWG Schweißdrüsen
TSH Thyreoideastimulierendes Hormon

Einleitung 9
1. Einleitung
Die idiopathische Sebadenitis des Hundes stellt eine immunvermittelte, entzündliche
Destruktion der Talgdrüsen dar. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, von der viele
verschiedene Rassen und auch Mischlinge betroffen sein können. Trotzdem ist eine deutliche
Rassedisposition (Akita Inu, Pudel, Hovawart, Vizsla und Samojede) bekannt. Durch den
Verlust der Talgdrüseneinheiten und dem damit einhergehenden Verlust des
Talgdrüsensekretes erscheint das Fell stumpf und brüchig, die Haut wird trocken und
schuppig und hat eine erhöhte Prädisposition zu Pyodermien. Charakteristisch sind die eng
am Haarschaft klebenden Schuppen, die histologisch als infundibuläre Hyperkeratose
auffallen.
Eine kausale Therapiemöglichkeit besteht zur Zeit nicht. Die bisher eingesetzten
Medikamente (topisches Propylenglykol, orale Retinoide, orale Glukokortikoide) können das
klinische Bild nur begrenzt beeinflussen und haben zudem unerwünschte Nebenwirkungen.
Cyclosporin A scheint als Therapeutikum geeignet, weil es nicht nur die T-Zell-vermittelte
Immunantwort supprimiert, sondern auch einen das Haarwachstum stimulierenden Effekt
aufweist. In den letzten Jahren häufen sich anekdotische Berichte von dem erfolgreichen
Einsatz von Cyclosporin A. Bisher liegt aber keine systematische Untersuchung zur Therapie
der idiopathischen Sebadenitis des Hundes mittels Cyclosporin A vor.
Die vorliegende Arbeit befaßt sich im Einzelnen mit den folgenden Fragestellungen:
- Verbessert eine Therapie mit Cyclosporin A das klinische Bild der Sebadenitis?
- Wann setzt eine Verbesserung des klinischen Bildes ein?
- Kann Cyclosporin A (NEORAL ? ) die Entzündungsreaktionen im Bereich der
Talgdrüsen vermindern?
- Ist durch die Wirkung von Cyclosporin A ein Nachwachsen von Talgdrüsen möglich?
- Kann die infundibuläre Hyperkeratose gemildert werden?
- Ist Cyclosporin A das Mittel der Wahl in der Therapie der idiopathischen Sebadenitis des
Hundes?

Literaturübersicht 10
2. Literaturübersicht
2.1 Die Haut des Hundes
Die Haut (Integumentum commune) ist die äußere Bedeckung des Körpers und schließt
zahlreiche Hautanhangsgebilde (Haare, Drüsen, Krallen) ein (WEISS und TEIFKE 1999). Sie
schirmt als Grenzfläche den Organismus von der Umwelt ab und schafft eine breite
Kontaktfläche zu dieser. Darüber hinaus besitzt die Haut eine Vielzahl von Eigenschaften, zu
denen unter anderem der Schutz gegenüber mechanischen, thermischen, chemischen und
biologischen Einflüssen gehört (LIEBICH 1992).
2.1.1 Ontogenese und Histologie der Haut
Die Haut besteht aus der Epidermis (Oberhaut), dem Korium (Dermis, Lederhaut) und der
Subkutis (Hypodermis, Unterhaut) (WEISS und TEIFKE 1999). Die Epidermis entwickelt
sich aus dem Ektoderm. Korium und Subkutis entstehen aus dem Mesoderm (SCHNORR
1996).
Die Epidermis ist ein mehrschichtiges verhornendes Plattenepithel. Die verhornenden
Epithelzellen werden als Keratinozyten bezeichnet (SCHNORR 1996). Funktionell sind für
den epithelialen Schutzmechanismus zwei Abschnitte der Epidermis von Bedeutung.
Das Stratum germinativum dient als basale Keimschicht der ständigen Erneuerung von
Keratinozyten, welche oberflächlich verhornen und abgeschilfert werden. Die oberflächlichen
Epithellagen, d.h. Stratum granulosum, Stratum lucidum und Stratum corneum, wirken als die
eigentliche Schutzschicht der Haut. Das Korium besteht aus einem dichten
Kollagenfasergeflecht, welches von elastischen Fasern durchsetzt ist. Im Korium liegen Blutund
Lymphgefässe, sowie Nervenaufzweigungen. Bis in diese Schicht reichen die Wurzeln
der Haarfollikel sowie die Hautdrüsen. Unter dem Korium liegt die Unterhaut, ein lockeres,
durch Bindegewebsfaserzüge unterkammertes, fettgewebsreiches Bindegewebe. Sie verbindet
die Haut mit der oberflächlichen Körperfaszie (LEONHARDT 1990).

Literaturübersicht 11
2.1.2 Ontogenese der Talgdrüse und des Haarfollikels
Die Talgdrüse entwickelt sich mit dem Haarfollikel zusammen aus einer Einheit, die als
„pilosebaceous unit“ bezeichnet wird. Diese Entwicklung beginnt beim Menschen um den
dritten fetalen Monat (PINKUS 1958). Die Epidermis „wuchert“ mit der Basalmembran
gegen die mesenchymale Unterlage als Vorkeim vor (SCHNORR 1996) (Abb. 1).
Die molekularen Mechanismen dieser Entwicklung sind sehr vielseitig und bisher nicht
vollständig bekannt. Das Gen „Ectodysplasmin“ (EDA) spielt beispielsweise eine wichtige
Rolle bei der Entwicklung von Haarfollikeln und Talgdrüsen. Fehlt EDA, bzw. sein Rezeptor
(EDA-R), oder ist deren Funktion gestört, so kommt es zu einer ektodermalen Dysplasie und
einem vollständigen Fehlen von Haaren und Talgdrüsen, was zum Krankheitsbild der
„anhydrotischen ektodermalen Dysplasie“ führt (BLECHER et al. 1990).

Literaturübersicht 12
Abb. 1: Schematische Darstellung der Haarfollikelentwicklung bei der Maus. Es sind acht
verschiedene, morphologisch differenzierbare Entwicklungsstadien zu erkennen, die mit 0 bis
8 gekennzeichnet sind (modifiziert nach HARDY 1992).

Literaturübersicht 13
Als Reaktion auf die Haarkeimbildung verdichten sich die darunterliegenden
Mesenchymzellen. Daraus entstehen die bindegewebige Haarpapille und die Anlage des
bindegewebigen Haarbalges. Auslösend für diese Entwicklungsschritte sind direkte
Signalübertragungen zwischen epithelialen und mesenchymalen Zellen (HARDY 1992).
Der Haarkeim verlängert sich und wächst als Haarzapfen schräg in die Tiefe. Das Ende des
Haarzapfens verdickt sich knotenartig und wird von der Haarpapille eingestülpt. Dadurch ist
aus dem Haarzapfen der Bulbuszapfen mit Haarwurzel entstanden. Die über der Papille
gelegenen Meilerzellen bilden die Matrix für das wachsende Haar. Durch Proliferation
entsteht aus den Matrixzellen der pyramidenförmige Haarkegel, der emporwächst und die
Füllzellen verdrängt. Das Haar geht aus basalen Mitosen der Zellen des epithelialen Bulbus
hervor, die nach Aufnahme von Melanin in Richtung der Hautoberfläche abgeschoben werden
und dabei verhornen. Es entsteht eine Hornspitze, schließlich ein von dachziegelförmig
angeordneten verhornten Zellen, der Haarkutikula, überzogenes Hornstäbchen. Das
eigentliche Haar durchstößt zunächst die innere epitheliale Wurzelscheide, die nur bis in Höhe
der Talgdrüsensprosse reicht (SCHNORR 1996). Diese Entwicklung ist beim Menschen ab
dem vierten fetalen Monat erkennbar (SERRI und HUBER 1963). Die Haarspitze dringt nun
unter Abbiegung in den Haarkanal ein und erscheint an der Hautoberfläche.
Die holokrinen Talgdrüsen erscheinen erst spät in der Haarfollikelentwicklung und entstehen
distal von den Schlauchdrüsen durch „Wucherungen“ der äußeren Wurzelscheide (der
zylinderförmigen Basalzellen des Haarzapfens). Zunächst bildet sich ein kleiner Wulst, der zu
einem Säckchen auswächst. Die inneren Zellen vergrößern sich und fallen einer fettigen
Degeneration anheim. Die meisten Talgdrüsen entwickeln sich nur in Verbindung mit einem
Haarfollikel. Die Talgdrüsen der Lider und des Präputiums entwickeln sich hingegen
selbständig, d.h. ohne Haarfollikel (SCHNORR 1996).
Haarfollikel produzieren nicht kontinuierlich einen Haarschaft, sondern durchlaufen
lebenslang einen Zyklus aus Abbau und Wiederaufbau. Ein Haarzyklus besteht aus der
Wachstumsphase (Anagen), der Rückbildungsphase (Katagen), während der die Matrix
abstirbt und zum Haarkolben umgebildet wird, und der End-/Ruhephase (Telogen), nach der
es zum Ausfall des Haares kommt (WEISS und TEIFKE 1999).

Literaturübersicht 14
2.1.3 Aufbau und Funktion der Talgdrüse
Talgdrüsen (Glandulae sebaceae) sind epitheliale, exokrine, mehrlappige, oberflächlich
gelegene, holokrine Drüsen in der Cutis. Sie stehen durch einen Ausführungsgang (Ductus
seboglandularis), der in das Follikelinfundibulum mündet, mit der Oberfläche der Epidermis
in Verbindung und entleeren dorthin ihr Sekret, den Talg (Sebum). Als Infundibulum
bezeichnet man den Abschnitt des Follikelausführungsganges, der sich von der Höhe des
Ostiums bis hinab zur obersten Einmündung des Talgdrüsenausführungsganges (Ductus
seboglandularis) erstreckt (CUNLIFFE 1992; LEONHARDT 1990) (Abb. 2).
Abb. 2: Schematische Einteilung der anatomischen Abschnitte eines menschlichen
Haarfollikels (modifiziert nach KLEIN 1993); 1 = Haarkanal; 2 = Infundibulum; 3 =
Talgdrüsenmündung; 4 = Isthmus; 5 = Ansatz des Haarbalgmuskels; 6 = untere
Follikelportion; 7 = Haarbulbus.

Literaturübersicht 15
Die Talgdrüse besteht aus einem vielschichtigen Epithel. Die Synthese des Talgs erfolgt an
der Basis der alveolären Drüsenläppchen in undifferenzierten, sich rasch teilenden
Epithelzellen. Diese produzieren Fettsäuren, Cholesterine und Triglyceride. Die Zellen
platzen schließlich und bilden in ihrer Gesamtheit das Endprodukt der Drüse, den Talg,
welchen sie durch den Ausführungsgang in das Follikelinfundibulum abgeben (Abb. 3).
Abb. 3: Allgemeine Struktur eines Talgdrüsenlappens mit Sebozyten in unterschiedlichen
Entwicklungsphasen der Talgsynthese (modifiziert nach JENKINSON 1990).
Bei Menschen und Ratten beträgt die "Lebensspanne" einer Talgdrüsenzelle von Zellteilung
bis zum Zelltod ca. zwei Wochen. Es vergehen weitere acht Tage von der Sebumfreisetzung
in den Talgdrüsenausführungsgang bis zum Erreichen der Hautoberfläche (DOWING et al.
1986; PLEWIG und CHRISTOPHERS 1978). Das fettige Sekret der Talgdrüsen verteilt sich
im follikulären Infundibulum und auf der Hautoberfläche und überzieht die Epidermis mit
einem dünnen Fettfilm. Dieser vermindert die Durchlässigkeit für Wasser und wässrige
Flüssigkeiten, hält die Cuticula der Haare geschmeidig und trägt somit zum Glanz der Haare
bei (LIEBICH 1992; LEONHARDT 1990). Im Krankheitsfall erscheinen manchmal die
Haare glanzlos und trocken, was oft auf eine inadäquate Talgdrüsenfunktion zurückzuführen
ist. Außer zum Schutz, wirkt der Talg auch als chemische Barriere gegen potenzielle

Literaturübersicht 16
Krankheitserreger. Bei den meisten Spezies beinhaltet frisch freigesetztes Sebum
überwiegend Triglyceride und Wachsester (SCOTT et al. 2001). Der Hund und auch das
Pferd produzieren hingegen einen Talg, welcher zu 38- 42% aus Sterolester besteht und keine
Triglyceride und Wachsester beinhaltet (SHARAF et al. 1977; DOWNING und COLTON
1980). Im Haarfollikelinfundibulum wird das Sebum mit Lipase-produzierenden Bakterien
(Propionibacterium spp., Staphylococcus spp.) kontaminiert, welche Fettsäuren herstellen. Es
ist bekannt, daß einige Fettsäuren antimikrobielle Wirkungen haben (SCOTT et al. 2001), und
es wurde nachgewiesen, daß der Talg auch Immunglobulin A beinhaltet (GEBHART 1988;
METZE et al. 1989). Desweiteren soll der Talg auch pheromonale Eigenschaften haben
(JENKINSON 1990).
Die Anzahl und Größe der Talgdrüsen variiert von Körperregion zu Körperregion. Beim
Hund finden sich die größten Talgdrüsen am Kinn. Im Interdigitalraum, im Nacken und am
Schwanzansatz ist eine besonders hohe Zahl großer Talgdrüsen zu finden (SCOTT et al.
2001). Talgdrüsen fehlen an Zehen- und Sohlenballen, Zitzen, und Nasenspiegel (WEISS
und TEIFKE 1999) (Abb. 4).
Abb. 4: Vergleichende Beschreibung der Lokalisation von Schweißdrüsen (SWG) und
Talgdrüsen (SEBG), (EPID) = Epidermis; (modifiziert nach JENKINSON 1990). a) In
behaarter Haut werden beide Formen in Verbindung mit dem Haarfollikel gefunden und
haben ihren Ausführungsgang in den Follikelkanal. b) Bei unbehaarter Haut entleert sich die
Talgdrüse direkt durch die Epidermis.

Literaturübersicht 17
2.2 Regulation der Talgdrüsenaktivität
Die Sekretion der Talgdrüsen unterliegt einer vielfältigen hormonellen Kontrolle (Abb. 5).
Unter androgener Wirkung kommt es zur Hypertrophie und Hyperplasie der Talgdrüsen,
während es bei östrogener und glukokortikoider Wirkung zur Involution kommt (SCOTT et
al. 2001).
Abb. 5: Endokrine Beeinflussung der Talgdrüsensekretion
(modifiziert nach SHUSTER und THODY, 1974). GH = Growth Hormone, TSH =
Thyreoidea Stimulierendes Hormon, ACTH = Adrenocorticotropes Hormon, FSH =
Follikelstimulierendes Hormon, LH = Luteinisierendes Hormon, MSH =
Melanozytenstimulierendes Hormon

Literaturübersicht 18
Testosteron erhöht die Anzahl der Talgdrüsen bei juvenilen weiblichen Ratten (EBLING
1948). Es stimuliert die Mitose der Talgdrüsenzellen und die Lipidsynthese (EBLING 1963).
Auch beim Menschen ist die endokrine Regulation auf die Talgdrüsen beschrieben. So weiß
man, daß die Talgdrüsen von Neugeborenen unter dem Einfluß der mütterlichen Androgene
noch relativ groß und auch sekretorisch aktiv sind. Sie verkleinern sich jedoch postpartal
innerhalb von Monaten, um erst in der Pubertät, wiederum gesteuert durch Androgene aus
Nebennierenrinde und Hoden, in eine starke Entwicklung einzutreten. Allerdings weisen
unterschiedliche Beobachtungen darauf hin, daß nicht die absolute Höhe des
Androgenspiegels, sondern die individuelle Empfindlichkeit bzw. Reaktivität der Talgdrüsen
auf bereits normale Androgenspiegel für die Talgdrüsenfunktion bedeutsam sind (WOLFF
1992).
Östrogene scheinen die Talgdrüsenaktivität zu unterdrücken (EBLING und SKINNER 1983).
Östrogene haben im Gegensatz zu den Androgenen keine Wirkung auf die Anzahl der
Sebozyten, sondern sie unterdrücken die Talgproduktion (EBLING 1973). Vermutlich wirkt
Östrogen auf die Enzymregulation der Lipogenese (DOWNIE und KEALEY 1997). Bei
Versuchen mit isolierten Talgdrüsen konnte gezeigt werden, daß die unterdrückende Wirkung
der Östrogene nicht mit einer Veränderung der Mitoserate einhergeht (GUY et al. 1996).
Es ist bis heute unsicher, wie und ob Gestagene auf die Entwicklung von Talgdrüsen wirken.
Einzelne Experimente haben gezeigt, daß Progesteron zu einer Erhöhung der
Talgdrüsenanzahl von ovariohysterektomierten Ratten führt (HASKIN et al. 1953).
Diese Ergebnisse konnten von EBLING et al. (1969) aber selbst mit höheren
Progesterondosen nicht reproduziert werden. STRAUSS und KLINGMANN zeigten (1961),
daß Progesteron bei erwachsenen, jungen und älteren Frauen keinen Effekt auf die
Talgdrüsensekretion hat.

Literaturübersicht 19
2.3 Nicht-neoplastische Erkrankungen der Talgdrüsen
2.3.1 Ichthyosis „congenita“
Ichthyosis (Fisch-Schuppen-Krankheit) ist eine sehr seltene heterogene Gruppe erblicher
Hauterkrankung, die bei vielen verschiedenen Spezies, unter anderem Hunden, beschrieben
worden ist. Die Veränderungen sind durch eine starke Hyperkeratose charakterisiert. Obwohl
postuliert wurde, daß eine verringerte oder fehlende Schweißdrüsensekretion für die
schuppige Haut verantwortlich ist (WEISS und TEIFKE 1991), sind bei der Ichthyose in der
Regel keine morphologischen Veränderungen an den Talgdrüsen feststellbar
(MECKLENBURG, persönl. Mitteilung 2003).
2.3.2 Idiopathische Seborrhoe
Bei der idiopathischen Seborrhoe handelt es sich um eine kongenitale oder erworbene
Hauterkrankung mit Verhornungsstörungen, die überwiegend bei bestimmten Rassen, wie
z.B. beim Cockerspaniel, Irish Setter, Dobermann und Schäferhund vorkommt.
Symptomatisch sind Schuppen, Krusten und Haarausfall. Sekundär kommt es zu Pyodermien.
Das Haarkleid erscheint struppig, matt und stinkend. In einer Studie verglich man nicht
erkrankte Cockerspaniel mit erkrankten und stellte fest, daß deren Epidermis und
Haarfollikelinfundibulum, sowie deren Talgdrüse hyperproliferativ waren. Die Zeit der
epidermalen Zellerneuerung betrug bei Tieren mit idiopathischer Seborrhoe acht Tage im
Vergleich zu 21 Tagen bei gesunden Tieren (KWOCHKA und RADEMAKERS 1989).

Literaturübersicht 20
2.3.3 Akne (Acne vulgaris)
Akne ist primär eine multifaktorielle Erkrankung der Haarfollikel beim Menschen und Hund.
Eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung einer Akne ist die Aktivität der Talgdrüsen.
Ihre Größe und Funktion sind im Wesentlichen abhängig von genetischer Disposition und
hormoneller Steuerung durch Androgene. Nicht die absolute Höhe der Androgenspiegel ist
dabei entscheidend, sondern die individuelle Reaktivität der Talgdrüsen. Der Talg ist
zusammen mit den zerfallenen Hornzellen Nährsubstrat für im Follikelkanal siedelnde
Mikroorganismen, von denen dem anaeroben Propionibacterium acnes mit seinen
Stoffwechsel- und Abbauprodukten eine wesentliche pathogenetische Rolle bei der
Entstehung der Akne zukommt (WOLFF 1992). Daneben ist die intrainfundibuläre
Hyperkeratose - eine follikuläre Retentionshyperkeratose - einer der primären und wichtigsten
pathogenetischen Faktoren bei der Entstehung der Akne-Effloreszenzen. Im Infundibulum der
Talgdrüsenfollikel bildet sich ein aus Hornlamellen aufgebauter Pfropf (Komedo). Ursache
für die Entstehung des Komedo ist eine gestörte und abnorm gesteigerte Verhornung. Es wird
zuviel und „falsches“ Keratin gebildet. Die Hornzellen trennen sich nicht mehr, sondern
haften zusammen, was den Transport nach außen verhindert. So entsteht durch einen Horn-
Talgstau ein zunächst nur mikroskopisch feststellbarer Mikrokomedo. Dann folgt
makroskopisch sichtbar ein geschlossener Komedo mit gelblich-zystenartigen Knötchen und
schließlich der offene Komedo mit dem „schwarzen“ Kopf (MELNIK und PLEWIG 1988).
Dies bewirkt eine weitere Begünstigung der anaeroben Mikroflora. Retinierte
Follikelbestandteile wie Talg und Horn, ihre Abbauprodukte sowie die Mikroorganismen und
ihre Produkte bewirken eine perifollikuläre, toxisch und immunologisch ausgelöste
entzündliche Reaktion. Bei Acne vulgaris reagieren die Haarfollikel bzw. Talgdrüsen
asynchron. Daraus resultiert das klassische polymorphe Bild mit gleichzeitigem Vorkommen
von Vorstufen, nichtentzündlichen (primären), entzündlichen (sekundären) und
postinflammatorischen, narbigen (tertiären) Akne-Effloreszenzen (WOLFF 1992).
Akne wird auch bei Hunden beschrieben, stellt dort aber keinen spezifischen
Keratinisierungsdefekt dar, sondern ist eher eine unspezifische Form der Follikulitis und
Furunkulose im Kinn- und Lippenbereich (SCOTT et al. 2000).

Literaturübersicht 21
2.3.4 Leishmaniose
Die Leishmaniose ist die am häufigsten in Deutschland „eingeschleppte“ Infektionskrankheit
bei Hunden (GOTHE et al. 1997). Sie wird durch intrazellulär residierende Protozoen
(Tryponosomatiden) verursacht. Bei der „Hautform“ kommt es zu einer nicht juckenden
Dermatitis primär des Nasenrückens, der Ohrenspitzen und um die Augen herum. Die
Hautveränderungen, die sich als große, leicht fettige Schuppen präsentieren, können sich aber
auch auf den ganzen Körper ausbreiten. Bei der kutanen Leishmaniose des Hundes wird
häufig eine sekundäre Zerstörung der Talgdrüsen (Sebadenitis) beobachtet (SCOTT et al.
2001).
2.3.5 Sebadenitis
Die Sebadenitis ist eine primäre, selektive Entzündungsreaktion gegen die Talgdrüsen,
welche beim Hund (SCOTT et al. 1995), bei der Katze (WENDELBERGER 1999; SCOTT
1989), bei Kaninchen (LINDER et al. 1998) und Menschen (RENFRO et al. 1993)
beschrieben worden ist. Die Symptome bei Katze und Kaninchen ähneln denen des
Hundes. Das Fell wird brüchig, schuppig und ist leicht epilierbar. Die Veränderungen
beginnen ebenfalls am Kopf bzw. Nacken und an den Ohrmuscheln und gehen dann weiter
auf den Körper über (SCOTT 1989; LINDER et al. 1998). Bei einem Kaninchen konnte unter
der Schuppung eine Depigmentierung beobachtet werden (LINDER et al. 1998). Beim
Menschen werden ringförmige Exantheme im Gesicht mit krustigen Belägen und einer leicht
erhöhten und feinen Umrandung beschrieben (RENFRO et al. 1993; MARTINS et al. 1997).

Literaturübersicht 22
2.4 Idiopathische Sebadenitis des Hundes
Die idiopathische Sebadenitis des Hundes bezeichnet eine spezifische, primäre
Entzündungsreaktion, welche gegen die Talgdrüsen gerichtet ist und zum vollständigen
Verlust der Drüsen führen kann. Folglich wird somit auch die Sebumproduktion „verhindert“.
Die Destruktion der Talgdrüse hat bei anhaltendem Haarwachstum eine deutliche
infundibuläre Hyperkeratose zur Folge (DUNSTAN und HARGIS 1995; REICHLER et al.
2001). Das Haarwachstum selbst scheint durch den Verlust des Sebums nicht beeinträchtigt
zu sein. Der Entzündungscharakter der Sebadenitis verändert sich im Verlauf der Erkrankung,
da es sich um einen selbstlimitierenden Prozess handelt (von lymphozytär, über
granulomatös, zu pyogranulomatös). Nach Verlust der Talgdrüsen nimmt auch die
Entzündungsintensität ab.
Klinisch erscheint die Haut trocken und schuppig, und es entstehen haarlose Stellen.
Charakteristisch sind die eng am Haarschaft anhaftenden, klebenden Schuppen. Das Fell
erscheint glanzlos, trocken und brüchig.
Histologisch können unterschiedliche Entzündungsgrade festgestellt werden. An Stellen, an
denen man sonst Talgdrüsen erwartet, sind keine Sebozyten mehr erkennbar. Dort findet
man perifollikuläre Granulome. Dieses Zellinfiltrat besteht aus Makrophagen, Lymphozyten,
Plasmazellen und neutrophilen Granulozyten. Die Haarfollikel selbst bleiben verschont.
Chronische Veränderungen sind gelegentlich charakterisiert durch eine oberflächliche,
hyperplastische Dermatitis mit starker orthokeratotischer oder parakeratotischer
Hyperkeratose der Epidermis und des Haarfollikels (SCOTT et al. 2001; CAROTHERS et al.
1991). Die Sebadenitis hat keine Geschlechts- oder Fellfarbenprädisposition (DUNSTAN und
HARGIS 1995). Beim Hund gibt es jedoch eine klare Rassedisposition (siehe 2.4.1).

Literaturübersicht 23
2.4.1 Klinisches Bild
Die idiopathische, granulomatöse Sebadenitis des Hundes ist im fortgeschrittenen Stadium
charakterisiert durch das komplette Fehlen der Talgdrüsen. Augenscheinlich gibt es keine
geschlechtliche Prädisposition, und die Erkrankung betrifft hauptsächlich junge bis mittelalte
Tiere ohne eine Fellfarbenprädisposition (DUNSTAN und HARGIS 1995).
Obwohl viele Rassen und Mischlinge betroffen sind, gibt es doch eine Rassedisposition bei
folgenden Rassen: Pudel, Akita Inu, Vizsla, Samoyed und Chow-Chow (SCOTT 1986;
ROSSER et al. 1987; GUAGUÈRE et al. 1990).
Die ersten Anzeichen einer Sebadenitis treten am Kopf, an den Ohren und am Rumpf auf. Es
kann auch zu sekundären Pyodermien kommen, welche von einer oberflächlichen bis tiefen
Follikulitis bis hin zu einer Furunkulose reichen können. Häufig geht bei dem
Krankheitsverlauf auch eine Otitis externa mit einher. Generell ist das klinische Bild durch
ein schütteres Haarkleid, Haarbruch, runde Stellen mit komplettem Haarausfall, ausgeprägten
Schuppen und an den leicht ausgehenden Haaren und daran zum Teil haftenden
zylinderförmigen Ausgüssen der Haarfollikel, die aus Schuppen und Talg bestehen,
gekennzeichnet (BIGLER 2001).
Die Krankheitssymptomatik scheint zwischen Langhaarrassen und kurzhaarigen Hunden
etwas unterschiedlich zu sein. Bei Langhaarrassen wie dem Pudel oder Akita Inu beginnen die
Hautveränderungen begleitet von diffusen Haarverlusten am Kopf und auf der dorsalen
Rückenlinie. Sie breiten sich von dort ventral über den Rumpf aus (REICHLER et al. 2001).
Das Haar erscheint dünner, fast "mottenfraßähnlich" (Abb. 3.4). Bei kurzhaarigen Tieren
erkennt man multifokale fast unbehaarte Felder, welche die Tendenz haben, sich zu einem
zusammenhängenden alopezischen Feld zusammenzuschließen. Die punktuellen
Veränderungen haben keine bezeichnende Hyperkeratose (REICHLER et al. 2001). Die
Schuppen sind feiner und weiß und nicht so anhaftend an den Haarschäften (SCOTT et
al.2001, CAROTHERS et al. 1991) (Abb. 3.3). Beim Pinscher sind neben den beschriebenen
Veränderungen (Krusten, Schuppen, Alopezie), die hier am Planum nasale beginnen und sich
dann über die Rückenlinie hin zum Rumpf entwickeln, auch noch Schwellungen der Nase, der
Lippen und Augenlider bemerkt worden (CAROTHERS et al. 1991). SCOTT beschreibt 1989
zuerst erythematöse Papeln und Plaques, welche sich dann zu runden und serpiginös
alopezischen Veränderungen entwickeln. Hunde mit einer hochgradigen Hyperkeratose haben

Literaturübersicht 24
häufig einen starken seborrhoeischen Geruch (DUNSTAN und HARGIS 1995). Beim Pudel
werden die Veränderungen mit einer deutlichen Hyperkeratose und nachfolgender Alopezie
beschrieben. Das Haar wird glanzlos und brüchig, mit eng anhaftenden, silbrig-weissen
Schuppen mit integrierten Büscheln von matten Haaren. In manchen Fällen verlieren die
Haare an Lockung und die Fellfarbe verändert sich. Die Symptome beginnen am Kopf und an
den Ohren und gehen dann über auf Nacken und dorsalen Rücken (DUNSTAN und HARGIS
1995; ROSSER et al. 1987). Akitas neigen zu stark generalisierten erythematösen und fettigschmierigen
Hautveränderungen. Es zeigen sich Papeln, Pusteln, Schuppen und gelblichbraune
Beläge zusammenhaftend mit Haaren. Auffallend ist ein großer Verlust der
Unterwolle (REICHLER et al. 1999; REICHLER et al. 2001). Im Allgemeinen leiden die
Tiere nicht unter Juckreiz. Durch eine Sekundärinfektion mit z.B. Staphylokokken kann es
jedoch zu Juckreiz kommen (SCOTT et al. 2001). Sebadenitis ist in vielen Fällen eine
hereditäre Dermatose. Die Vererbung beim Pudel erfolgt nach einem autosomal rezessiven
Muster (SCARFF 1994; DUSTAN und HARGIS 1995). Neben der Genodermatose wird
vermutet, daß auch Streßsituationen die Erkrankung auslösen können (REICHLER et al.
2001) ebenso wie die Gabe von Glukokortikoiden (REICHLER et al. 2001; SCOTT 1989).

Literaturübersicht 25
2.4.2 Histopathologie
Die Sebadenitis des Hundes ist durch eine progressive Atrophie der Talgdrüsen
charakterisiert. Man findet unterschiedliche Grade von epidermaler Hyperplasie und/ oder
orthokeratotischer Hyperkeratose (SCOTT 1993). In der frühen Phase findet man eine
Perifollikulitis im Isthmusbereich. Die Sebozyten sind fast vollständig von Entzündungszellen
durchsetzt, und man findet an der vermuteten Talgdrüsenlokalisation ein deutliches
perifollikuäres Granulom, welches hauptsächlich aus neutrophilen Granulozyten, Histiozyten,
Lymphozyten und wenigen Plasmazellen besteht. Immunhistochemisch wurden in der akuten
Phase dendritische antigenpräsentierende Zellen (CD 1c+, CD11c+) und T-Zellen (CD3+)
nachgewiesen. Letztere setzen sich aus CD4+ (welche die Aktivierung der
antigenpräsentierenden Zellen übernehmen), CD8+ (zytotoxisch) und (CD3+,CD4-,CD8-)
Zellen zusammen. Es wurden nur einige CD3+ und TCR?+-Zellen beobachtet und nur wenig
CD21+-B-Zellen und CD79a+ Plasmazellen. In der nächsten Phase wird die Entzündung
intensiver, und es kommt zu einer nodulären granulomatösen Entzündung im Bereich der
Talgdrüse. In der anschließenden Phase ist die Talgdrüse zerstört, die Entzündungsreaktion
kommt zum Stillstand, und es kommt zu einer perifollikulären Fibrose (DUNSTAN und
HARGIS 1995; RYBNICEK et al. 1998). In der chronischen Phase der Sebadenitis treten
hauptsächlich T-Lymphozyten (CD3+, TCR? ? +) auf, die sich in ungefähr gleicher Anzahl
aus CD4+ und CD8+- Zellen zusammensetzen (RYBNICEK et al. 1998). Außerdem sind die
chronischen Veränderungen häufig durch eine hyperplastische, oberflächliche, perivaskuläre
Dermatitis mit starken ortho- bis parakeratotischen Hyperkeratosen der Epidermis und des
Haarfollikels und unterschiedlichen Graden von perifollikulärer Fibrose und follikulärer
Atrophie (besonders beim Pudel und Akita) gekennzeichnet (SCOTT 1993; GROSS et al.
1997).
Es gibt keine signifikante Beziehung zwischen der Dauer der Erkrankung und dem Grad der
Sebadenitis, obwohl es scheint, als ob Hunde mit zerstörten Talgdrüsen schon länger erkrankt
sind, als Hunde mit nur einer glandulären Entzündung (REICHLER et al. 2001). Schwierig
ist, die zweite von der letzten Phase klar voneinander zu trennen, denn REICHLER et al.
(2001) berichten auch von Tieren, bei denen seit Monaten schon alle Talgdrüsen zerstört
waren und noch immer deutliche Entzündungreaktionen erkennbar waren. Auch das

Literaturübersicht 26
Voranschreiten der Erkrankung ist individuell verschieden. So kann die Zerstörung aller
Talgdrüsen schon nach 2 Monaten erreicht sein oder über Jahre hinweg ein eher schleichender
Prozess werden (REICHLER et al. 2001; RYBNICEK et al. 1998). Ausgehend von der
Hypothese, daß in der Wulstregion des Haarfollikels die Stammzellen sowohl für die
Talgdrüse als auch für den Haarfollikel liegen, ist es denkbar, daß Entzündungen in dieser
Region zu Verlust der Stammzellen führen und damit eine Regeneration unmöglich machen
(LAVKER et al. 1993). Allerdings beschreiben REICHLER et al. (2001) den Fall eines
Tieres, bei dem sich Talgdrüsen wieder regeneriert haben sollen. Die Mechanismen der
Talgdrüsenzerstörung sind multikausal. Es wird vermutet, daß Lymphozyten die
proliferierenden Basalzellen der Talgdrüse attackieren, ähnlich wie bei der Graft versus Host-
Erkrankung (STENN und SUNDBERG 1999).

Literaturübersicht 27
2.4.3 Pathogenese
Bislang ist die Pathogenese der caninen Sebadenitis noch unbekannt. Es werden folgende
Theorien beschrieben:
Die Zerstörung der Talgdrüsen wird möglicherweise verursacht durch eine immunvermittelte
Entzündung eines Drüsenbestandteils oder eine Entzündung als Folge eines
Keratinisierungsdefekts mit Verlegung des Ausführungsganges der Talgdrüse (HARGIS
1991). Aufgrund des gehäuften Vorkommens bei bestimmten Rassen (Pudel und Akita Inu)
und bestimmten Zuchtlinien wird eine Genodermatose vermutet (SCOTT 1993),
wahrscheinlich autosomal rezessiv vererbt (SCARFF 2000.) Auch eine Störung im
Lipidstoffwechsel kommt in Betracht, welche die Sebumproduktion und die Keratinisierung
beeinflusst (DUNSTAN und HARGIS 1995; ROSSER 1992; SCOTT et al. 1995).
Neueste Untersuchungen favorisieren aufgrund einer deutlichen T-Zell-Aktivierung bei
gleichzeitiger Abwesenheit von zirkulierenden Antikörpern eine immunvermittelte
Pathogenese (RYBNICEK 1999).
2.4.4 Therapiemöglichkeiten der Sebadenitis
2.4.4.1 Topische Behandlung mit Antiseborrhoika / keratolytischen Shampoos
Verschiedene Antiseborrhoika werden in keratolytischen Shampoos zur topischen
Behandlung der Sebadenitis eingesetzt:
Selendisulfid verringert bei lokaler Anwendung eine gesteigerte epidermale Zellproliferation.
Es hemmt Sulfhydrylgruppen-enthaltende Enzyme und wirkt zudem antimykotisch und
antiseptisch. Als Nebenwirkung kommt es nicht selten zu Hautirritationen (UNGEMACH und
KIETZMANN 1997). Außerdem erhöht Selendisulfid signifikant die Größe der Talgdrüsen
beim Hamster (GLOOR et al. 1980).
Der therapeutische Effekt von Benzoylperoxid beruht auf seiner antiseptischen,
sebosuppressiven und die Keratinozytenproliferation hemmenden Wirkung. Benzoylperoxid
wird bereits in der Haut vollständig zu Benzoesäure metabolisiert. Die Behandlung der

Literaturübersicht 28
Seborrhoe und als Begleittherapie die topische Anwendung bei der Pyodermie stellen
Anwendungsgebiete von Benzoylperoxid beim Hund dar. Hier findet in der Regel ein
Shampoo mit 2,5% Benzoylperoxid (Peroxyderm,V.M.) Anwendung. In Einzellfällen sind
hautirritierende Wirkungen beschrieben worden (UNGEMACH und KIETZMANN 1997).
Propylenglycol ist ein mehrwertiger Alkohol, der eine penetrationsverbessernde Wirkung hat,
welche auf seine Lipidlöslichkeit und Mischbarkeit mit Wasser zurückzuführen ist. Die
penetrationsverbessernde Wirkung nimmt im Allgemeinen mit zunehmender Konzentration
bis zu einem Grenzbereich zu, wo dem Gewebe noch kein Wasser entzogen wird. Bei den
zweiwertigen Alkoholen (1,2- Propylenglykol) liegt das Optimum zwischen 8 und 20%. In
diesen Konzentrationen entfalten diese Alkohole ihre maximal mögliche antimykotische
Wirkung (HEINZE 1996). Die guten bakteriziden Eigenschaften in Kombinationen mit
Benzoesäureestern, erhöhen deren antiseptische Wirkung.
Die Therapieerfolge topischer Behandlungen bei der Sebadenitis des Hundes sind jedoch
begrenzt. Durch den Einsatz von keratolytischen Shampoos und weichmachenden Ölen oder
Propylenglycol kann die Hyperkeratose zum Teil verbessert werden. Es ist jedoch nicht
möglich, die Erkrankung mit solchen Mitteln erfolgreich zu kontrollieren (ROSSER 2000;
SCOTT 1993).
2.4.4.2 Systemische Behandlung
2.4.4.2.1 Freie Fettsäuren/Fischöl
Der Grundgedanke dieser Behandlung liegt in der Tatsache, daß ein Mangel an essentiellen
Fettsäuren zu charakteristischen Veränderungen der Haut führt. Beim Hund sind dies eine
trockene, schuppende Haut, glanzloses Fell, Alopezie, Puritus, Otitiden und schließlich
Infektionen und Seborrhoe. Bei verschiedenen Hauterkrankungen wurde eine veränderte
Zusammensetzung der epidermalen Lipide festgestellt. Die in den Ölen enthaltenen
ungesättigten Fettsäuren sollen durch eine Beeinflussung der Prostaglandin- und

Literaturübersicht 29
Leukotriensynthese eine Heilung der Erkrankung herbeiführen. Das verwendete Fischöl
enthält die n-3-Fettsäure Eikosaptensäure und Docosahexaensäure. Infolge ihrer Anwendung
entstehen Prostaglandine und Leukotriene mit weniger proinflammatorisch aktiven
Metaboliten, wodurch die entzündungshemmende Wirkung erklärt wird (KIETZMANN
1996).
Die im Schrifttum für diese Öle, die oft in Kombination eingesetzt werden, erwähnten
Behandlungserfolge variieren in weitem Umfang. MARSHALL und WILLIAMS (1990)
berichten von einem Hund mit Sebadenitis, der sich durch die Nahrungsergänzung mit
Fischöl klinisch besserte. Nach einem Monat war Haarwachstum am Rücken festzustellen,
und die Haut war weich und elastisch mit einigen wenigen schuppenden Bereichen.
Bakterielle sekundäre Infektionen kehrten nicht wieder, trotz ausbleibender antibiotischer
Prophylaxe. Auch REICHLER et al. (1999) und SCARFF (1994) beschreiben, daß durch eine
Verabreichung von Fischöl (Eikosaptensäure 2-10 mg/kg per os) die Schübe der Sebadenitis
gemildert werden konnten. Mit dem Absetzen des Öls kommt es aber zu einer sofortigen
erneuten Verschlechterung des Zustandes.
2.4.4.2.2 Glukokortikoide
Glukokortikoide haben sowohl einen antiinflammatorischen als auch einen
immunsuppressiven Effekt. Sie schützen die Integrität der Zell- und Plasmamembranen und
stabilisieren die Lysosomenmembranen. Dadurch wird eine Freisetzung lysosomaler Enzyme
verhindert. Sie vermindern die Synthese von Prostaglandinen, Leukotrienen und
Thromboxanen. Weiterhin wird dadurch die Migration von Leukozyten und Mastzellen in das
Gewebe verringert. Die immunsuppressive Wirkung beruht auf Einflüssen der
Glukokortikoide auf alle Stadien der Immunantwort. In erster Linie ist es ein hemmender
Effekt auf die Makrophagen und Lymphozyten (OETTEL 1996). Eine Dosierung mit
Prednisolon von 1,1 bis 2,2 mg/kg/Tag scheint bei manchen Hunden mit Sebadenitis
(kurzhaarige Rassen) erfolgreich zu sein (GUAGUÈRE et al. 1990). In anderen Fällen waren
Glukokortikoide jedoch nicht effektiv (SCOTT 1986, CAROTHERS et al. 1991; STEWART
et al. 1991), und auch REICHLER et al. (1999) berichten von keiner oder nur einer

Literaturübersicht 30
kurzfristigen Verbesserung des Hautbildes nach Gabe von Prednisolon (2mg/kg/Tag). Dies
hängt vermutlich mit der proliferationshemmenden Wirkung auf die Kollagensythese und das
Haarwachstum zusammen, denn Glukokortikoide induzieren die zyklische Regression
(Katagen) von Haarfollikeln und arretieren diese in der Ruhephase (Telogen) (PAUS et al.
1993).
2.4.4.2.3 Retinoide
Der Anwendung von Retinoiden liegen Keratinisierungsstörungen als Pathogenese der
Sebadenitis zu Grunde. Wenn man ursächlich annimmt, daß eine Hyperkeratose zu einer
Verstopfung der Ausführungsgänge und der hier nachfolgenden Entzündung gegen die
Adnexe führt, so versucht man mit einem Vitamin A-Derivat, die Hyperkeratose zu mildern
oder zu stoppen. In der Vergangenheit fanden zahlreiche Versuche statt,
Keratinisierungsstörungen mit Retinol zu behandeln. Die zur Erzielung therapeutischer
Wirkungen zu verabreichende Vitamin A-Dosis war jedoch so hoch, daß eine
Hypervitaminose herbeigeführt wurde (KIETZMANN 1996). Synthetische Retinoide sind
entwickelt worden hinsichtlich der Verstärkung ihrer proliferationsfördernden Effekte, ohne
die toxischen Effekte ihrer Vorläufer (SCOTT et al. 2001). Vitamin A-Verbindungen haben
eine wichtige Wirkung auf die Keratinozytenproliferation und -differenzierung. In der
Veterinärdermatologie werden vorwiegend orale Retinoide, nämlich Tretinoin, Isotretinoin
und Etretinat eingesetzt. Es ist allerdings auf das hohe teratogene Wirkungspotential der
Vitamin-A-Derivate hinzuweisen, welche daher nur bei äußerst strenger Indikationsstellung
zum klinischen Einsatz kommen dürfen (KWOCHKA 1989; KIETZMANN 1996).
Generell sollen Retinoide die humorale und zelluläre Immunität stimulieren, aber je nach
Retinoid und der Dosierung sind auch Inhibitionen beobachtet worden. Laut KWOCHKA
und RADEMAKERS (1989) ist Isotretinoin der effektivste Unterdrücker der
Sebumproduktion.
Bei der Sebadenitis des Hundes sind unter der Therapie mit Retinoiden vereinzelt klinische
Erfolge beschrieben worden. Nach dem Absetzen der Medikamente verschlechter sich das
Krankheitsbild erneut (WHITE et al. 1995).

Literaturübersicht 31
Isotretinoin (1-2 mg/kg/Tag per os) wird als sehr effektiv bei der Sebadenitis eines Vizslar
beschrieben (STEWART et al. 1991) aber im allgemeinen als ineffektiv oder mit nur
minimaler Wirkung bei anderen Rassen (GUAGUÈRE et al. 1990, CAROTHERS et al.
1991). Keine oder nur eine kurzfristige Verbesserung des Hautbildes ist von REICHLER et
al. (1999) nach Gabe von Isotretinoin (1-2 mg/kg per os) beschrieben worden.
Unterschiedliche Angaben über Erfolge mit Retinoiden liegen auch bei der Anwendung von
an Sebadenitis erkrankten Pudeln vor, wobei bemerkt werden muß, daß selbst nach erneutem
Haarwachstum das Fell der Pudel deutlich rauher war und keine pudeltypischen Haarlocken
mehr aufwies (POWER und IHRKE 1990). Laut POWER und IHRKE (1990) ist Isotretinoin
effektiver als Etretinate. Hier sei zusätzlich angemerkt, daß Etrenitat nicht mehr verwendet
wird. Statt Etretinat (Tigason®) kommt heute Acitretin (Neotigason®) zum Einsatz.

Literaturübersicht 32
2.5 Cyclosporin A
Cyclosporin A gehört zu der Stoffgruppe der Immunsuppressiva. Es führt zu einer
Unterdrückung oder Abschwächung der Immunantwort. Bei Cyclosporin A handelt es sich
um ein zyklisches Undecapeptid, das aus Trichoderma polysporum und anderen Pilzspezies
isoliert wird, inzwischen aber auch synthetisch hergestellt wird.
Ähnlich anderen immunsuppressiven Maßnahmen ist die Wirkungen von Cyclosporin A
antigenunabhängig. Entwicklung und Einsatz von Immunsuppressiva gewannen in der
Medizin mit der Erschließung von Möglichkeiten für Organtransplantation und die Therapie
von Autoimmunkrankheiten erheblich an Bedeutung. Enge Beziehungen bestehen auch zur
Krebschemotherapie (STREY 1996). Anfängliche Verwendung fand Cyclosporin A in der
Veterinärmedizin bei renalen Allotransplantationen der Katze (GREGORY und GOURLEY
1992). Weiterhin wurde es erfolgreich bei immunvermittelten Anämien und
Thrombozytopenien beim Hund verwendet (COOK et al. 1994).
Cyclosporin gibt es in zwei Formen: SANDIMMUNE® und NEORAL®. SANDIMMUNE®
ist die unveränderte Erstfassung von 1983. Um den Anteil und die Geschwindigkeit der
Absorption zu erhöhen, wurde Cyclosporin „verändert“ und 1996 als NEORAL® vorgestellt.
Aufgrund der lipophilen Struktur von SANDIMMUNE® ist die Absorption nach oraler
Aufnahme stark unterschiedlich zwischen Individuen derselben Spezies (KOLARS et al.
1991). Mit der Entwicklung von NEORAL® als Präkonzentrat in Form von einer
Mikroemulsion führt die bessere intestinale Absorption von Cyclosporin A zu einer deutlich
erhöhten Bioverfügbarkeit, und es wird eine geringere Leberbelastung festgestellt
(VONDERSCHER und MEINZER 1994).
2.5.1 Wirkmechanismus von Cyclosporin A
Cyclosporin A entfaltet seine pharmakologische Wirkung durch Bindung an eine Gruppe
intrazellulärer Proteine, die sogenannten Immunophiline. Die so gebildeten Komplexe greifen
in die für die klonale Expression der Lymphozyten wichtigen Signalketten ein. Cyclosporin A
blockiert die Proliferation der T-Zellen durch eine Verminderung der Expression mehrerer

Literaturübersicht 33
Cytokingene, die normalerweise bei der T-Zell-Aktivierung induziert werden. Dazu gehört
IL-2, dessen Synthese durch T-Lymphozyten ein wichtiges Wachstumssignal für T-Zellen
darstellt. Obwohl die immunsuppressive Wirkung von Cyclosporin A wahrscheinlich
hauptsächlich die Proliferation der T- Zellen hemmt, hat es noch eine Reihe anderer Effekte
auf das Immunsystem (Abb. 6) (BOREL 1988; JANEWAY und TRAVERS 1997). Gene, die
durch den Transkriptionsfaktor NF-AT reguliert werden, werden auch bei B-Zellen
(Interleukin 4) und bei dem CD40 Liganden benötigt (HO et al. 1996).
Abb. 6: Immunologische Wirkungen von Cyclosporin A (modifiziert nach JANEWAY und
TRAVERS 1997).
Cyclosporin A inhibiert die von Lymphozyten sowie einige der von Granulozyten
hervorgerufenen Effekte.
Cyclosporin A bindet an eine bestimmte Gruppe von Immunophilinen, die Cyclophiline. Der
Komplex aus Cyclophilin und Cyclosporin A wiederum bindet an die Ca 2+ - aktivierte
Serin/Threonin-Phosphatase Calcineurin und hemmt deren Aktivität. Calcineurin wird
aktiviert, wenn sich der intrazelluläre Ca 2+ -Spiegel infolge der Bindung des T-Zell-Rezeptors
an entsprechende Antigene erhöht. Wenn Calcineurin aktiv ist, dephosphoryliert es die
zytosolische Komponente des Transkriptionsfaktors NF-AT, NF-Atc, die daraufhin in den
Zellkern "wandert" und die Transkription des IL-2-Gens induziert (BOREL 1988; HESS et al.
1988; JANEWAY und TRAVERS 1997) (Abb. 7).

Literaturübersicht 34
Abb. 7: Darstellung der Signalübertragung zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-AT
g (links) und dessen Blockade durch Cyclosporin A (rechts) (modifiziert nach JANEWAY
und TRAVERS 1997).

Literaturübersicht 35
Cyclosporin A hemmt die T-Zell-Aktivierung, indem es die Aktivität der Serin/Threoninspezifischen
Phosphatase hemmt. Neben der immunsuppressiven Wirkung hat Cyclosporin A
auch einen Effekt auf die Proliferation von Keratinozyten. FURUE et al. (1988) zeigten, daß
Cyclosporin A die DNA-Synthese und Proliferation von Keratinozyten unterdrückt. Die
Unterdrückung der DNA-Synthese und Zellproliferation der Keratinozyten ist abhängig von
der Cyclosporin A-Dosis und Dauer der Anwendung. Außerdem induziert Cyclosporin A das
Haarwachstum. Eine häufige Nebenwirkung von Cyclosporin A-Anwendungen ist die
Hypertrichose. Es ist bekannt, daß immunsuppressive Immunophilin-Liganden wie
Cyclosporin A potente Haarwachstumsmodulatoren sind, welche aktiv das Haarwachstum
(Anagen) induzieren und die Haarfollikelregression (Katagen) unterdrücken (PAUS et al.
1989; MAURER et al. 1997; PAUS et al. 1997). Dieser Effekt wurde 2003 durch GAFTER-
GVILI et al. an einer Studie mit Nacktmäusen näher untersucht, und erstmals konnte gezeigt
werden, daß Calcineurin und der Transkriptionsfaktor NF-AT die
Haarkeratinozytendifferenzierung beeinflussen.
2.5.2 Nebenwirkungen von Cyclosporin A
Die möglichen Nebenwirkungen einer Cyclosporin A-Therapie sind gut bekannt. Erstens
betrifft es - genau wie alle zytotoxischen Substanzen - gleichermaßen alle Immunreaktionen;
nur durch die Dosierung läßt sich die immunsuppressive Wirkung kontrollieren. Zweitens
kommen Immunophiline auch in vielen anderen Zelltypen vor. Deshalb ist zu erwarten, daß
Cyclosporin A auch andere Gewebe als nur Immunzellen beeinflußt (JANEWAY und
TRAVERS 1997). Bezogen auf seine immunsuppressive Potenz hat Cyclosporin A jedoch
eine geringe Zelltoxizität (SCOTT et al. 2001). Mögliche Nebenwirkungen bei einer
Cyclosporin A-Behandlung sind Vomitus, Diarrhoe, Bakterurie, bakterielle Hautinfektionen,
Anorexie, Hirsutismus (Hypertrichose), Nephropathie, gingivale Hypertrophie,
Knochenmarkssuppression und lymphoplasmazelluläre Dermatitis (MIHATSCH und WOLFF
1992). Die Wirkungen können mit einer Verringerung der Dosis abgeschwächt werden. Die
erreichten Blutkonzentrationen nach einer spezifischen Dosis variieren von Patient zu Patient.
Die Abweichungen ergeben sich aus der unterschiedlichen Absorption, Verteilung und dem

Literaturübersicht 36
Metabolismus. Nach Besserung des klinischen Bildes kann eine Verringerung der Dosis oder
eine Applikation alle 48 h probiert werden (WHITE 1986; SCOTT et al. 2001).
In humanmedizinischen Langzeitstudien an Psoriasispatienten stellte man fest, daß
Cyclosporin A keine akzeptable Langzeitmonotherapie ist, da mit dem Alter der Patienten
und der Dauer der Medikamentation Bluthochdruck und erhöhte Creatinin-Werte das Risiko
von Cyclosporin-induzierten toxischen Effekten erhöhen (GROSSMANN et al. 1996;
ZACHARIAE 1996). Das Fazit ist, daß das Risiko einer ernsthaften Schädigung sich deutlich
bei einer Langzeitgabe erhöht.
In subakuten und chronischen toxikologischen Studien (bis zu einem Jahr), sind einige
Nebenwirkungen an Hunden bei einer Dosis von 5mg/kg/Tag aufgefallen. Es konnten
geringgradige klinische und pathohistologische Beweise für renale, hepatische und
hämatologische Veränderungen gezeigt werden (RYFFEL 1982). Allerdings besteht bei
Hunden eine geringere Häufigkeit von Nephrotoxizität als beim Menschen. Unterstützt wird
diese Aussage durch die Befunde einer Studie, in der vier Hunde über zwölf Monate mit
45 mg/kg/Tag Cyclosporin A behandelt wurden, wobei keine Veränderungen in der
Nierenfunktion nachgewiesen wurden (AICHER et al. 1998).
Die intravenöse Verabreichung von Cyclosporin A führt zur häufigen anaphylaktischen
Reaktion bei Hunden, vermutlich durch den Lösungsvermittler (polyoxyethylated castor oil)
ausgelöst (WHITE 1986).
2.5.3 Anwendungsgebiete und Dosierungen von Cyclosporin A
Cyclosporin A wird für eine große Menge unterschiedlicher dermatologischer und
immunvermittelter Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin verwendet
(SHUSTER 1988). Entwickelt und auch weiterhin genutzt wird es zur Behandlung der
Immunsuppression nach Organtransplantationen in der Human- wie auch Veterinärmedizin.
Weiterhin wird es zur Unterdrückung der Überempfindlichkeitsreaktionen Typ IV und zur
Behandlung der Psoriasis verwendet, ebenso wie bei immunvermittelter Myasthenia gravis
und Thyreoiditis, Neuritis, Uveitis und Arthritis (HESS 1993; SCOTT et al. 2001). In der
veterinärmedizinischen Dermatologie wird Cyclosporin A bei folgenden Erkrankungen
eingesetzt:

Literaturübersicht 37
Atopische Dermatitis:
Sowohl in der Humanmedizin (2,5-6 mg/kg/d) (NAEYAERT et al. 1998) als auch in der
Veterinärmedizin erzielt man hier mit einer Cyclosporin A-Behandlung gute Erfolge. Mit
einer Dosierung von 3mg/kg/d kommt es zu einer signifikanten Verbesserung des klinischen
Bildes (FONTAINE und OLIVRY 2001).
Kutaner Lupus erythematodes:
ROSENKRANTZ et al. (1989) berichtet von einer erfolgreichen Behandlung eines
Deutschen Schäferhundes mit 30mg/kg/d Cyclosporin A.
Eosinophiles Granulom-Komplex:
In einer Studie wurden Katzen mit 25 mg Cyclosporin A pro Tag behandelt (GUAGUÈRE
und PRELAUD 2000). Nur bei einem Viertel der Tiere führte die Cyclosporin A- Anwendung
zu einem langfristigen Erfolg.
Pemphigus erythematodes:
Es wird von einer Katze mit guten Erfolgen durch eine alleinige Cyclosporin A-Therapie
(15mg/kg/d) berichtet (ROSENKRANTZ et al. 1989). Allerdings wird von anderer Seite
vermutet, daß Cyclosporin A alleine nur selten effektiv in der Behandlung sein wird (SCOTT
et al. 2001).
Pemphigus foliaceus:
Auch bei dieser Erkrankung sind bisher nur Einzelfälle mit leidlich guten Ergebnissen und
hohen Dosen (25mg/kg/) beschrieben worden (ROSENKRANTZ et al. 1989).
Perianalfistel:
Bei der Behandlung der Perianalfistel des Hundes werden Dosierungen zwischen 5- 10 mg/kg
alle 12 h über 3 Monate empfohlen. Dieses Behandlungsschema läßt einen guten Erfolg
erkennen (MATHEWS et al. 1997; GRIFFITHS et al. 1999). Durch die Gabe von
Ketokonazol kann die Dosis verringert werden (MOUATT 2002).

Literaturübersicht 38
Sterile noduläre Panniculitis:
GUAGUÈRE (2000) berichtete von der Behandlung zweier Hunde mit 5mg/kg/d über fünf
Wochen, anschliessend ließ man die Behandlung langsam ausschleichen. Schon nach circa
zwei Wochen kam es zu einem fast vollständigen Verschwinden der Symptome, nach
weiteren vier Wochen erschienen die Veränderungen ausgeheilt.
2.5.4 Pharmakokinetik
Tiere und Menschen, welche mit Cyclosporin A behandelt werden, weisen eine hohe
Variabilität der Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation auf, mit Werten zwischen 10-90%
(VADEN 1989). Cyclosporin A ist sehr schnell (nach 1,4 – 3 h) bioverfügbar (ROBSON und
BURTON 2003) und hat eine relativ lange Halbwertszeit (9,4 h) (STEFFAN et al. 2001). Um
einen stabilen Spiegel von Cyclosporin A im Blut zu erreichen, dauert es 17 Tage
(DAHLINGER et al. 1998). Cyclosporin A weist eine hohe Serumbindung auf und unterliegt
der oxidativen Biotransformation (STREY 1996). Bei Ratten und Menschen werden 80-85%
der verabreichten Dosis durch die Galle eliminiert. Dieser Wert liegt bei Hunden bei 99%, so
daß die renale Elimination bei dieser Spezies unwesentlich ist (VADEN 1989). Cyclosporin A
wird mit Hilfe von Cytochrom P-450-Enzymen in der Leber metabolisiert. Folglich kann man
die Metabolisierung durch eine Kombination mit einem P-450 unterdrückenden Medikament
abschwächen. Ketokonazol, ein Antimykotikum, unterdrückt die P-450-abhängige
Metabolisierung und zeigt, daß die Cyclosporin A-Dosis bei der Behandlung von
Autoimmunerkrankungen beim Hund deutlich gesenkt werden kann (DAHLINGER et al.
1998). Auch hinsichtlich der Kosten in der Veterinärmedizin ist dieses Verfahren zu
bedenken.

Literaturübersicht 39
2.6. Einsatz von Cyclosporin A bei der idiopathischen Sebadenitis des
Hundes
In den letzten Jahren mehren sich die Berichte von einzelnen an Sebadenitis erkrankten
Hunden, die mit gutem Erfolg mit Cyclosporin A behandelt wurden. Hierbei handelt es sich
jedoch um Einzelfälle, die keiner systematischen Untersuchung unterzogen wurden.
CAROTHERS et al. (1991) berichten von einem zwei Jahre alten Pinscher mit einer
Sebadenitis, welcher anfänglich mit Isotretinoin (2 mg/kg/d) behandelt worden war. Da nach
dreiwöchiger Therapie keine Verbesserung festgestellt werden konnte, wurde er mit
Cefadroxil (22mg/kg/12h) und Prednisolon und topischer Anwendung von Shampoos
behandelt. Da sich nach weiteren drei Wochen der Allgemeinzustand des Tieres
verschlechterte, wurde erneut das Behandlungsschema geändert, und man entschied sich für
eine Cyclosporin A-Verabreichung (5 mg/kg/12h). Nach drei Wochen wurde das erste
Haarwachstum festgestellt. Histologisch waren anagene Haarfollikel nachzuweisen. Nach
weiteren acht Wochen erzielte man sowohl klinisch als auch histologisch gute Ergebnisse.
Das Tier wies unter zwölfmonatiger Therapie keine Nebenwirkungen auf.
2.6.1 Ziel eigener Untersuchungen
Um das Potential einer Cyclosporin A-Behandlung bei der Sebadenitis des Hundes genauer zu
untersuchen, wurde eine Studie an zwölf Patienten durchgeführt. Diese wurden über zwölf
Monate mit Cyclosporin A (5mg/kg/d) behandelt. Der Erkrankungsstatus wurde klinisch,
histologisch und immunhistologisch mittels semiquantitativer Verfahren erfaßt und im
Verlauf der Therapie regelmäßig dokumentiert.

Material und Methoden 40
3. Eigene Untersuchungen
3.1 Material und Methoden
3.1.1 Versuchsanordnung
Für die Untersuchungen wurden aus verschiedenen Kleintierpraxen 12 Hunde mit einer
idiopathischen Sebadenitis herangezogen. Diese Tiere wurden in einem kontrollierten
Therapieversuch über 12 Monate mit 5mg/kg/Tag NEORAL? (Cyclosporin A) oral
behandelt. Das Patientenmaterial wurde nach der histologisch verifizierten Diagnose
„idiopathische Sebadenitis“ ausgewählt. Zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sollten
möglichst akute Entzündungsprozesse nachweisbar sein. Sekundärerkrankungen mußten
ausgeschlossen sein, und Hündinnen durften während der Behandlung weder gedeckt werden
noch säugen.
Die Patienten wurden zum Untersuchungsbeginn nach den Verfahren der allgemeinen
veterinärdermatologischen Diagnostik untersucht. Dies beinhaltete immer eine
Allgemeinuntersuchung. Das Ausmaß der Haut- und Haarveränderungen wurde mittels
Fotodokumentation und mittels eines klinischen Bewertungssystems (Abb. 8) festgehalten.
Desweiteren wurden Nierenfunktionsparameter (Harnstoff und Kreatinin) blutchemisch
untersucht.
Zum selben Zeitpunkt wurden an mehreren Lokalisationen der veränderten Haut
Stanzbiopsien entnommen. Diese wurden umgehend in einer 4%igen, neutralgepufferten
Formalinlösung fixiert und versandt. Die durchschnittliche Dauer der Formalinfixierung
betrug 48 Stunden. Es waren aufgrund logistischer Gegebenheiten auch kürzere und deutlich
längere Fixierungszeiten möglich. Die Hautbioptate wurden alle durch Dr. Lars Mecklenburg
(Hamburg), Dr. Monika Linek (Hamburg)und Christina Boss beurteilt. Im Verlaufe der
Untersuchung wurden alle drei bis vier Monate ausführliche klinisch- dermatologische
Kontrolluntersuchungen durchgeführt. Der klinisch-dermatologische Status wurde erneut
nach dem Bewertungssystem ermittelt und fotografisch dokumentiert. Ferner wurden aus den
früheren Regionen erneut Hautbioptate entnommen. Diese wurden histologisch und
immunhistologisch untersucht, um das Ausmaß der Entzündungsprozesse, deren Charakter

Material und Methoden 41
und den Entwicklungsstatus der Talgdrüsen festzustellen. Bei neun der zwölf untersuchten
Hunde sind Informationen über die zwölfmonatige Therapie hinaus verfügbar.
Bei drei Tieren wurde nach zwölfmonatiger Therapie das Medikament abgesetzt, und es
wurden nach weiteren vier Monaten erneut Untersuchungen durchgeführt, die den klinischen
und histomorphologischen Status der Haut bestimmen sollten. Bei weiteren sechs Tieren
wurde die Therapie fortgesetzt und es wurden erneute klinische Untersuchungen oder
Informationen über den klinischen Zustand durch den Tierbesitzer eingeholt.
3.1.2 Bewertungssystem zur Erfassung des klinisch-dermatologischen Status
Der klinische Krankheitsstatus wurde ermittelt, indem an insgesamt 17 verschiedenen
Körperregionen die Parameter "follikuläre Hyperkeratose", "Alopezie/Haarbruch" und
"Follikulitis/Furunkulose" beurteilt wurden. Jede Beurteilung wurde mit einer Bewertung von
null bis drei versehen. Die Werte aller Regionen wurden schließlich zu einem Gesamtwert
addiert, der den Erkrankungsstatus des Patienten wiedergab.
Als follikuläre Hyperkeratose und „follikulären Cast“ bezeichnet man eine Anhäufung von
Keratin und follikulärem Material auf der Haut und am Haarschaft (Abb. 10). Die Alopezie
bezeichnet einen partiellen oder vollständigen Haarverlust (MÜLLER, 2004). Unter einer
Follikulitis versteht man eine Infektion der Haarfollikel mit perifollikulärer Entzündung. Bei
einer Furunkulose kommt es zur Ruptur des infizierten Haarfollikels mit nachfolgender
Infektion des umliegenden Gewebes (BIGLER, 2001). Beide Veränderungen stellen sich als
Pusteln dar.

Material und Methoden 42
0= kein Befund 1= mild 2= moderat 3= extrem
Follikuläre
Hyperkeratose
(„Follicular
Alopezie/
Follikulitis oder
Körperregion
cast“)
Haarbruch
Furunkulose
Total Score
Kopf
Rechtes Ohr
Linkes Ohr
Nacken
Hals
Brust
Abdomen
Rücken kranial
Rücken kaudal
Linke Flanke
Rechte Flanke
Schwanz
Perineum
Rechte
Vordergliedmaße
Linke
Vordergliedmaße
Rechte
Hintergliedmaße
Linke
Hintergliedmaße
Abb. 8: Klinisches Bewertungssystem zur Ermittlung des klinischen Krankheitsstatus,
welches im Verlauf der Studie an allen Patienten angewendet worden ist.

Material und Methoden 43
Da es in der Ausprägung des klinischen Bildes große individuelle Unterschiede gab, wurde
der Gesamtwert zu Beginn der Studie bei jedem Patienten als 100% bezeichnet. Alle später
erhobenen Werte errechnen sich daraufhin ebenfalls prozentual in Bezug auf den
Ausgangswert, um eine quantifizierende Aussage innerhalb der einzelnen Patienten treffen zu
können.
3.1.3 Anfertigung von Gewebeschnitten
Die 6mm- oder 8mm- Stanzbiopsien wurden in 4% gepuffertem Formalin fixiert, in der Mitte
halbiert und routinemäßig in Paraffin eingebettet. Von den Paraffinblöcken wurden
5 ?m - dicke Schnitte hergestellt, auf Objektträger aufgezogen, entparaffiniert und gefärbt.
3.1.4 Färbung der Gewebsschnitte
3.1.4.1 Hämalaun-Eosin-Färbung (H.E.-Färbung)
Die Hämalaun-Eosin-Färbung wurde nach folgendem Verfahren durchgeführt:
1. Entparaffinierung
2. Aqua dest.: 2 min.
3. Hämalaun nach Mayer: 15 min.
4. Wässern in Leitungswasser: 10 min.
5. Eosin: 2 min.
6. Aqua dest.: 1 min.
7. Dehydrierung und Einschließen der Präparate

Material und Methoden 44
3.1.4.2 Immunhistochemische Darstellung von Makrophagen
Nach Entparaffinierung und Hemmung der endogenen Peroxidase mit 0,5 % H 2 O 2 in
Methanol wurden die Gewebeschnitte einer Hitzedemaskierung unterzogen. Hierzu wurden
die Präparate für 20 min. in eine Demaskierungslösung (bioLogo, Kronshagen, Deutschland,
Best. DE 007) bei 96°C in einem Wasserbad verbracht. Nach der Hitzebehandlung kühlten
die Schnitte für weitere 10 min. in der Demaskierungslösung ab. Die Gewebeschnitte wurden
nach dem Spülen mit PBS in Feuchte Kammern (Coverplates, Fa. Shandon Sequenza,
Frankfurt, Deutschland) eingesetzt und mit je 100 ? l inaktiviertem Ziegen- Normalserum in
PBS in einer Verdünnung von 1:5 für 20 min. bestückt. Es folgte die Inkubation des primären
Antikörpers gegen Makrophagen (monoklonaler Antikörper aus der Maus, Klon MAC 387 ,
DAKO, Hamburg, Deutschland, Code-Nr.: M 0747) in einer Verdünnung von 1: 200. Die
Inkubation erfolgte über Nacht bei 4°C. Als sekundärer Antikörper diente ein biotinylierter
Antikörper aus der Ziege, der gegen das Mäuse- IgG gerichtet ist (Fa. Vector, Burlingame,
USA, Best. Nr.: BA-9200). Dieser wurde mit 1:200 in PBS mit 10% Hundenormalserum
verdünnt und 30 min. auf den Gewebeschnitten belassen. Zur Detektion wurde die ABC-
Methode (siehe Anhang) verwendet. Als Chromogen diente 3,3´-Diaminobenzidin-
Tetrahydrochlorid (DAB, siehe Anhang). Die gefärbten Gewebeschnitte wurden dehydriert
und eingeschlossen.
3.1.4.3 Immunhistochemische Darstellung von CD3-Antigen der T-Lymphozyten
Die Methodik zur Darstellung der CD3-Antigene der T- Lymphozyten gleicht weitestgehend
der zuvor für die Makrophagen beschriebenen. Als primärer Antikörper wurde in einer
Verdünnung von 1:50 ein monoklonaler Antikörper aus der Ratte eingesetzt, der gegen ein
rekombinantes humanes CD3- Protein (Kaninchen anti CD3 Antiserum / Fa. SEROTEC,
Düsseldorf, Hamburg) gerichtet ist. Als sekundärer Antikörper wurde ein biotinylierter
Antikörper aus der Ziege, der gegen Ratten-IgG gerichtet ist, in einer Verdünnung von 1:200
verwendet.

Material und Methoden 45
3.1.5.4 Immunhistochemische Darstellung des caninen MHC-Klasse II–Antigens
Nach Entparaffinierung und Hemmung der endogenen Peroxidase mit 0,5% Methanol- H ² O ²
wurden die Gewebeschnitte einer 15-minütigen Demaskierung in kochendem Citratpuffer
unterzogen. Anschließend wurden die Schnitte dreimalig mit PBS gespült, in Coverplates
(Fa.Shandon Sequenza, Frankfurt, Deutschland) verbracht und mit inaktiviertem Ziegen-
Normalserum für 20 min überschichtet. Danach wurde der erste Antikörper, ein monoklonaler
Antikörper gegen MHC-II aus der Maus (Maus Anti-Human HLA-DR Antigen Alpha-
Chain/ Fa. DAKOCytomation, Hamburg, Deutschland, Code: M0746) in einer Verdünnung
von 1: 50 in PBS-BSA auf die Schnitte aufgetragen und über Nacht bei 4°C inkubiert. Als
sekundärer Antikörper wurde ein biotinylierter Antikörper aus der Ziege, der gegen Mäuse-
IgG (Fa. VECTOR, Burlingame, USA) gerichtet ist, verwendet. Dieser wurde in 10%
Hundenormalserum in einer Verdünnung von 1:200 eingesetzt und für 30 Minuten auf den
Gewebeschnitten belassen. Zur Detektion des Antigens wurden die Gewebeschnitte für 30
min. mit dem ABC-Kit (Fa. VECTOR, Burlingame, USA) inkubiert. Als Chromogen diente
3,3-Diaminobenzidin-Tetrahydrochlorid (DAB). Die gefärbten Gewebeschnitte wurden mit
Hämalaun nach Mayer gegengefärbt, dehydriert und eingeschlossen.
3.1.5 Bewertungssystem zur Erfassung des histopathologischen Krankheitsstatus
Bei der histologischen Auswertung wurden folgende Parameter zur quantitativen Bewertung
herangezogen:
1) Anzahl der Talgdrüsen pro Haarfollikel: Es wurden mittels Zählung sowohl die
Anzahl der Haarfollikel, als auch die Zahl der Talgdrüsen pro Gewebeschnitt ermittelt.
Die Anzahl der Talgdrüsen pro Haarfollikel ist prozentual zu den gezählten
Haarfollikeln ausgedrückt.
2) Anzahl der Entzündungsreaktionen im Bereich der Haarfollikelisthmen und deren
Ausprägungsgrade von null bis drei Punkten. Mit Hilfe von Multiplikatoren wurde der
Grad der Entzündung genauer bestimmt. Der prozentuale Anteil der
Entzündungsreaktionen mit einer geringgradigen Ausprägung wurde einfach bewertet,
der prozentuale Anteil der Entzündungsreaktionen mit mittelgradiger Ausprägung

Material und Methoden 46
wurde doppelt bewertet und der prozentuale Anteil der Entzündungsreaktionen mit
hochgradiger Ausprägung wurde mit drei multipliziert. Die Summe dieser Werte ergab
einen Wert, der die Entzündungsausdehnung und den Entzündungsgrad wiedergibt.
3) Hyperkeratose im Haarfollikelinfundibulum, bewertet mit null bis drei Punkten.
3.1.6 Auswertung der immunhistiologisch gefärbten Präparate/ Morphometrie
Die immunhistiologisch gefärbten Gewebeschnitte wurden mit Hilfe eines binokularen
Lichtmikroskops (Fa. Carl Zeiss, Oberkochen, Deutschland) ausgewertet.
Zur Auszählung der Entzündungszellen wurde die 40 fache Vergrößerung gewählt. Dann
wurde im Gesichtsfeld, am Übergang zwischen Wurzelscheide und Haartrichter (Sitz der
Talgdrüsen) die Zahl der gefärbten Zellen ermittelt. Pro Schnitt wurden zehn Gesichtsfelder
ausgezählt.
3.1.7 Dokumentation der Ergebnisse
Alle zuvor erwähnten Werte aus semiquantitativer Bestimmung und Morphometrie wurden in
EXCEL-Tabellen eingegeben.
3.1.8 Statistik
Die mittels klinischer Untersuchung und Histomorphometrie erhobenen
Untersuchungsparameter wurden bezüglich ihrer Veränderung unter der Therapie statistisch
ausgewertet. Hier wurde eine Statistik- Software (SAS 6.12) verwendet (SAS Institute Inc.,
Cary, NC, USA). Alle Ergebnisse wurden mittels der „General Linear Model“- Prozedur für
verbundene Stichproben und dem einseitigen Dunnet´s -Test ausgewertet.

Ergebnisse 47
3.2 Ergebnisse
3.2.1 Patientendaten
Im folgenden werden die zwölf Patienten und ihr Krankheitsbild bei Therapiebeginn
beschrieben.
Patient 1:
Es handelt sich um einen vier Jahre alten, nicht kastrierten, männlichen Hovawart, von 34,5
kg Körpergewicht. Der Hund wurde Anfang März 2002 mit einer chronischen, progredienten
Seborrhoe, einer Hypotrichose und Follikulitis im Rückenbereich vorgestellt. Die Symptome
hatten sich in den letzten 1,5 Jahren entwickelt. Es hatte keine Vorbehandlung stattgefunden.
Ende März 2002 wurde er in die vorliegende Studie aufgenommen. Zu diesem Zeitpunkt
waren die am stärksten krankheitsbedingt veränderten Stellen der Rücken, beide Flanken und
der Schwanz. Es waren dort Schuppen und alopezische Bereiche erkennbar. Der histologische
Befund dieser Untersuchung ergab eine mittelgradige periadnexale Entzündungsreaktion mit
destruierten Talgdrüsen. Der Hovawart erhielt ab Ende März 2002 einmal täglich 175 mg
Cyclosporin A, 2 h vor oder nach einer Mahlzeit.
Patient 2:
Dies ist ein sieben Jahre alter Mittelschnauzer mit 27 kg Körpergewicht. Der kastrierte Rüde
wurde Anfang März 2002 mit einer Pyodermie und follikulärer Hyperkeratose vorgestellt. Er
litt seit ca. 1 Jahr an den Hautveränderungen und war einmal für 4 Wochen mit Cefaseptin
(25mg/kg zweimal täglich) vorbehandelt worden, was eine geringgradige, kurzfristige
Besserung zur Folge hatte. Ende März 2002 wurde das Tier in die Studie aufgenommen.
Klinische Krankheitszeichen, wie follikuläre Hyperkeratose, Alopezie und Follikulitis waren
am ganzen Körper zu sehen, am stärksten jedoch an den Ohren, am Nacken, an den Flanken
und den Gliedmaßen. Hals, Rücken und das Perineum waren mittelgradig verändert. Am
Kopf und am Bauch konnten nur wenig Schuppen festgestellt werden. Alopezie und
Haarbruch traten an Perineum und Nacken am stärksten, an den Gliedmaßen und am Schwanz

Ergebnisse 48
hingegen moderat auf. Bei Kopf, Brust, Abdomen und den Flanken war keine Alopezie
erkennbar. Auffallend bei diesem Patienten war die gering- bis mittelgradig ausgeprägte
Follikulitis, insbesondere an Rücken, Schwanz und der rechten Vordergliedmaße.
Histologisch zeigte sich eine hochgradige periadnexale Entzündungszellinfiltration mit
vollständiger Destruktion der Talgdrüsenkomplexe. Der Mittelschnauzer erhielt einmal
täglich 150 mg Cyclosporin A, 2 h vor oder nach einer Mahlzeit.
Patient 3:
Der damals fünf Jahre alte männliche, nicht kastrierte Hovawart wurde Mitte April 2002
mit Seborrhoe an Rumpf-, Kopf- und Gliedmaßen vorgestellt. Die Untersuchung der
entnommenen Hautstanzen ergab eine mittelgradige Entzündungszellinfiltration im Bereich
der Haarfollikelisthmen. Talgdrüsen waren größtenteils nicht mehr vorhanden. Das Tier wog
55 kg und zeigte die ersten Krankheitssymptome am Schwanz vor ca. 1,5 Jahren, wurde aber
nicht vorbehandelt. Neben der Sebadenitis wurde eine Hypothyreose diagnostiziert. Das Tier
erhielt seit Mitte Mai einmal täglich 275 mg Cyclosporin A und zusätzlich 700 mg Euthyrox
zweimal täglich.
Patient 4:
Der sechs Jahre alte männliche, kastrierte Berner Sennenhund-Mischling zeigte schon seit 1,5
Jahren Hautveränderungen, welche mit Antibiotika und Shampoos vorbehandelt wurden. Der
40 kg schwere Rüde wies eine starke Alopezie und follikuläre Hyperkeratose am Kopf, im
Nacken, am kaudalen Rücken und an den Vordergliedmaßen auf. Histologisch wurde eine
hochgradige Entzündung auf Höhe der Haarfollikelisthmen und größtenteils vollständig
zerstörte Talgdrüsen festgestellt. Der Hund erhielt ab Anfang Juni 2002 eine Dosis von
200mg Cyclosporin A einmal täglich, 2h vor oder nach einer Mahlzeit.
Patient 5:
Der fünf Jahre alte, männliche, kastrierte Akita Inu von 41 kg Körpergewicht, wurde Mitte
August 2002 mit einer starken follikulären Hyperkeratose vorgestellt. Die seit einem Jahr
zunehmend stärker werdenden Symptome waren nicht vorbehandelt. Der Akita Inu wies eine
am ganzen Körper starke Hyperkeratose und deutliche Alopezie an den Ohren und an der

Ergebnisse 49
Flanke auf, sowie mittelgradigen Haarbruch an der Brust, am Hals und an den Gliedmaßen.
Bei der Untersuchung der ersten Hautbioptate zeigte sich eine mittelgradige
Entzündungszellinfiltration der Haarfollikelisthmen, und es waren keine Talgdrüsen mehr
nachweisbar. Der Hund erhielt ab Anfang September 2002 einmal täglich 200 mg
Cyclosporin A.
Patient 6:
Die sechs Jahre alte, kastrierte Hovawarthündin wog 32 kg. Der Hund litt seit knapp drei
Jahren an progressiven Hautveränderungen, welche 1999 schon als lymphozytäre Sebadenitis
diagnostiziert worden waren. Das Tier erhielt jedoch bis zum Eintritt in die Studie, d.h. Mitte
November 2002, keine Behandlung. Seither erhält das Tier einmal täglich 150 mg
Cyclosporin A. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zeigte das Tier eine starke
Hyperkeratose am ganzen Rumpf und Kopf, sowie deutlichen Haarausfall an Brust, Hals,
Rücken und Schwanz. Die Auswertung der Hautbiopsien ergaben eine hochgradige
periadnexale Entzündungszellinfiltration und das vollständige Fehlen der
Talgdrüsenkomplexe. Zudem hatte die Hündin eine deutliche Follikulitis an Kopf, Hals, Brust
und Rücken. Daher bekam sie zusätzlich für 20 Tage zweimal täglich 25 mg/kg KGW
Cefaseptin.
Patient 7:
Bei dem vier Jahre alten, männlichen, nicht kastrierten, 42 kg schweren Akita Inu wurden
Ende des Sommers 2002 erste Hautveränderungen, wie Schuppen und Haarverluste, an Kopf
und Gliedmaßen erkennbar. Histologisch zeigte sich eine mittel- bis hochgradige periadnexale
Entzündungszellinfiltration und der vollständige Verlust der Talgdrüsen. Eine Vorbehandlung
hatte nicht stattgefunden. Der Hund kam Ende November in die Studie und erhält seitdem
einmal täglich 200mg Cyclosporin A.
Patient 8:
Der fünf Jahre alte, männliche, nicht kastrierte Berner Sennenhund wog 52 kg. Sebadenitis
war bei diesem Patienten bereits Mitte 1999 diagnostiziert worden. Klinisch fiel am ganzen
Körper eine Schuppenbildung auf. Der Hund bekam seit Mitte 1999 in Intervallen

Ergebnisse 50
Prednisolon 5mg (einmal täglich 7,5 mg) und Enrofloxacin. Seit Anfang Dezember 2002
erhielt das Tier einmal täglich 250 mg Cyclosporin A, 2 h vor oder nach einer Mahlzeit. Zu
diesem Zeitpunkt war eine hochgradige Hyperkeratose und mittelgradige Alopezie an Nacken
und Schwanz zu beobachten. Histologisch zeigte sich nur eine leichte periadnexale
Entzündungszellinfiltration und vollständiger Verlust der Talgdrüsenkomplexe.
Patient 9:
Die weibliche, sechs Jahre alte, 35 kg schwere Berner Sennenhündin zeigte erste
Hautveränderungen im Frühjahr 2002 und wurde mit rückfettenden Shampoos und Cefaseptin
vorbehandelt. Die Hündin zeigte eine hochgradige Hyperkeratose an den Ohren und am
Schwanz. Die Untersuchungsbefunde der Hautbioptate ergaben eine mittelgradige
periadnexale Entzündung mit vollständiger Destruktion der Talgdrüsenkomplexe. Zudem war
die Haut Ende September 2002 auf der kompletten Rückenlinie sehr dick. Seither erhielt der
Hund einmal täglich 175 mg Cyclosporin A, 2h vor oder nach einer Mahlzeit.
Patient 10:
Der sechs Jahre alte, männliche Hovawart, von 45 kg Körpergewicht wies zum Eintritt in die
Studie erst seit kurzem eine starke follikuläre Hyperkeratose am ganzen Körper auf. Es hatte
keine Vorbehandlung stattgefunden. Histologisch zeigte sich das Bild einer subakuten,
pyogranulomatösen Sebadenitis mit einer hochgradigen periadnexalen
Entzündungszellinfiltration und vollständigem Verlust von Talgdrüsen. Seit Anfang
November 2002 erhielt das Tier einmal täglich 225 mg Cyclosporin A, 2 h vor oder nach
einer Mahlzeit.
Patient 11:
Dieser Patient ist ein weiblicher, kastrierter Kleiner Münsterländer. Die Hündin ist fünf Jahre
alt und wiegt 32 kg. Die ersten Hautveränderungen traten im November 2001 auf und wurden
im Zeitraum von Dezember 2001 bis Februar 2002 mit Cortison behandelt. Zu Beginn der
Studie war am ganzen Körper des Tieres eine deutliche Alopezie erkennbar, insbesondere am
Bauch, an den Gliedmaßen und an den Flanken. Histologisch fand sich eine mittelgradige
Entzündungszellinfiltration auf Höhe der Haarfollikelisthmen, und es waren keine Talgdrüsen

Ergebnisse 51
mehr nachweisbar. Seit Mitte März 2002 wurde dem Patienten einmal täglich 150 mg
Cyclosporin A verabreicht.
Patient 12:
Erste Symptome wie Alopezie und Schuppen traten bei dem 3 jährigen, weiblichen, nicht
kastrierten Akita Inu im Frühjahr/Sommer 2002 auf. Seit Anfang Dezember 2002 bekam das
Tier einmal täglich 150 mg Cyclosporin A. Zu diesem Zeitpunkt waren eine deutliche
Hyperkeratose und mittelgradiger Haarausfall am Rumpf des Tieres ersichtlich.
Die histologische Untersuchung ergab eine geringgradige periadnexale Entzündung und
vollständigen Verlust der Talgdrüsenkomplexe.

Ergebnisse 52
Tabelle 1: Zusammenfassung aller Patientendaten

Ergebnisse 53
3.2.2 Entwicklung des klinischen Krankheitsbildes unter Cyclosporin A-Therapie
Patient 1:
Der Hovawart wies zu Beginn der Anwendung von Cyclosporin A eine begrenzte und starke
Alopezie und follikuläre Hyperkeratose auf dem gesamten Rücken, bis hin zum Schwanz und
an den Flanken auf. Schon bei der nächsten Untersuchung vier Monaten später war eine
deutliche Verbesserung des klinischen Bildes von 89% zu bemerken. Die follikuläre
Hyperkeratose und Alopezie in den oben genannten Bereichen war stark zurückgegangen.
Zum nächsten Termin weitere vier Monate später, zeigte sich noch eine leichte Hyperkeratose
am Kopf und an der dorsalen Linie und leichter Haarbruch am Rücken. Insgesamt war der
Krankheitsstatus zwischen vier und acht Monaten nach Therapiebeginn gleich. Am Ende der
zwölfmonatigen Behandlung mit Cyclosporin A war die Hyperkeratose an Kopf, Nacken,
Rücken und den Flanken wieder um 15% stärker geworden als im vorherigen Quartal.
Patient 2:
Der Mittelschnauzer zeigte bei der ersten Untersuchung eine deutliche, follikuläre
Hyperkeratose an Ohren, Nacken, Schwanz und den Gliedmaßen. Desweiteren lagen
Alopezie und eine moderate Follikulitis vor. Zur zweiten Untersuchung war eine
Verbesserung um 84% zu erkennen. Es waren weder eine Follikulitis noch Alopezie zu
beobachten. Die follikuläre Hyperkeratose war deutlich zurückgegangen und nur noch
geringgradig an Kopf, Ohren, Hals, Nacken, Rücken, Schwanz und den Gliedmaßen
festzustellen. Zur dritten Untersuchung Ende Oktober waren keine klinischen Befunde mehr
zu erheben. Ebenso wie die letzte Verlaufsuntersuchung, welche keine besonderen klinischdermatologischen
Befunde ergab.
Patient 3:
Der Hovawart zeigte bei der ersten Untersuchung mittel- bis hochgradige Veränderungen.
Insbesondere an Kopf, Schwanz und den Gliedmaßen war die follikuläre Hyperkeratose stark
ausgeprägt. Alle weiteren Körperbereiche wiesen mittel- bis geringgradige Schuppungen auf.
Lediglich am kranialen Rücken gab es keine besonderen Befunde. An allen vier Gliedmaßen,
am Schwanz, in der Dammregion, sowie am Kopf waren hochgradig alopezische Stellen

Ergebnisse 54
festzustellen. Ohren, Brust und Hals wiesen moderaten Haarbruch und Haarausfall auf. Zum
zweiten Untersuchungstermin zeigte der allgemeine dermatologische Status eine
Verbesserung um 27%. Im Einzelnen war die follikuläre Hyperkeratose noch immer stark an
Ohren und Brust ausgeprägt. Eine moderate Verbesserung zeigte hingegen die Schuppung an
Gliedmaßen und Schwanz. Rücken, Flanken und Hals wiesen jedoch nur noch eine milde
Hyperkeratose auf. Der Haarbruch hatte sich deutlich verbessert. Mittelgradig betroffen waren
allerdings noch die Gliedmaßen, die Ohren und die Brust. Beim dritten Besuch war die
Veränderung insgesamt deutlich zurückgegangen. Der Krankheitstatus betrug nur noch 27%
des Ausgangswertes. Nur an Ohren und Gliedmaßen konnte noch eine follikuläre
Hyperkeratose und leichte Alopezie beobachtet werden. Das Tier entwickelte jedoch ab dem
neunten Behandlungsmonat großflächige Plaques am Rumpf. Nach einer histologischen
Untersuchung, die den Verdacht einer Arzneimittelreaktion ergab (morphologische Diagnose:
lichenoide Dermatitis), wurde Cyclosporin A abgesetzt. Drei Wochen nach dem Absetzen
verschwanden die Plaques. Der Patient wurde vier Monate später erneut vorgestellt und zeigte
wieder starke Schuppen am Kopf. Auch Ohren, Hals und Nacken wiesen eine deutliche
Hyperkeratose auf. Diese Regionen waren außerdem von deutlichem Haarausfall geprägt.
Patient 4:
Der Mischlingsrüde litt beim ersten Besuch an einer extremen Hyperkeratose an Kopf,
Nacken, Brust und kaudalem Rücken. Diese Bereiche waren außerdem durch einen starken
Haarausfall gekennzeichnet. Auffallend war eine leichte Follikulitis an Kopf und Nacken.
Ansonsten war die Hyperkeratose am ganzen Körper gering- bis mittelgradig. Der
Haarbruch war am kaudalen Rücken und Schwanz als mittelgradig einzuschätzen, an den
übrigen Bereichen wurde eine leichte Alopezie festgestellt. Nach vier Monaten kam es zu
einer erheblichen Verbesserung von 64%, d.h. der Krankheitsstatus betrug nur noch 36%. Die
Follikulitis war verschwunden und es wurden nur noch einige mittelgradige,
hyperkeratotische Bereiche an Kopf, Nacken und Rücken entdeckt. An den Ohren, sowie den
restlichen Regionen der dorsalen Linie wurden noch vereinzelt Schuppen festgestellt. Auch
die Alopezie war deutlich zurückgegangen. Es waren nur noch geringgradig alopezische
Bereiche an Kopf, Nacken, Rücken und Schwanz zu sehen. Zum dritten Besuch hatte sich
sowohl die follikuläre Hyperkeratose als auch die Alopezie ein wenig verbessert. Nur noch

Ergebnisse 55
an Nacken, Rücken und Schwanz waren Schuppen zu erkennen, welche jedoch teils als
mittelgradig und am Schwanz als hochgradig eingestuft werden mußten. Eine geringgradige
Alopezie war nur noch an Schwanz und Rücken zu bemerken. Zur letzten Untersuchung Mitte
Juni wurde eine deutliche Verschlechterung festgestellt, die sich seit April entwickelt hatte.
Das klinische Bild war sogar um 10% schlechter als der Anfangsbefund. Obendrein
entwickelte sich auch ein leichter Juckreiz. Die Patientenbesitzer teilten mit, es sei auch schon
früher zu jahreszeitlichen Verschlechterungen gekommen. Ohren, Brust, Rücken, Schwanz
und Oberschenkel des rechten Beines waren von einer hochgradigen, follikulären
Hyperkeratose geprägt. An den restlichen Beinen sowie an den Flanken und am Bauch waren
nur vereinzelt zarte Schuppen bis gar keine erkennbar. Kopf, Nacken und Hals waren
mittelgradig betroffen. Die Alopezie war am stärksten an Schwanz und Rücken ausgeprägt,
moderater an Kopf, Ohren und Brust. Eine milde Follikulitis erstreckte sich über den Rücken.
Patient 5:
Der fünfjährige Akita Inu hatte am ganzen Körper eine hochgradige Hyperkeratose. Nur an
Hals, Brust, Abdomen und Rücken waren die Veränderungen etwas schwächer. Der
Haarausfall war am deutlichsten an den Ohren und Flanken, etwas milder waren die
Haarverluste an Kopf, Brust, Hals, Schwanz und Gliedmaßen. Die anderen Körperregionen
wiesen keine Veränderungen auf. Bei der nächsten Verlaufsuntersuchung hatte sich der
klinische Eindruck um 48% verbessert, obwohl noch eine leichte Follikulitis am Nacken,
Abdomen und Rücken auffiel. Die Alopezie war deutlich zurückgegangen. Der Rücken und
Schwanz waren nur noch mittelgradig betroffen. An Kopf, inklusive Ohr, sowie Flanken und
Hintergliedmaßen waren nur leichte Haarverluste zu erkennen. Bei der Beurteilung der
follikulären Hyperkeratose fiel eine extreme Neigung zur großflächigen Schuppenbildung,
insbesondere an Flanken und Schwanz auf. Rücken und Kopf zeigten eine mittelgradige
Hyperkeratose. An Ohren, Nacken, Perineum und der linken Hintergliedmaße waren kleine,
zarte Schuppen zu sehen. Zum dritten Besuch war noch eine starke Hyperkeratose an Nacken,
Ohren und allen vier Gliedmaßen, besonders auf Höhe des Metacarpus auffällig.
Mittelgradige Veränderungen wurden an Schwanz, Brust und Hals, sowie Kopf beobachtet.
Der Bauch wies nur vereinzelt zarte Schuppen auf. Alopezie und Follikulitis wurden nicht
mehr beobachtet. Insgesamt kam es zu einer Verbesserung um weitere 11% (Abb. 11). Die

Ergebnisse 56
abschließende Untersuchung ergab eine weitere Verbesserung der Hyperkeratose. Dadurch
verbesserte sich der klinische Gesamteindruck um weitere 12%, so daß abschließend über
zwölf Monate eine Verbesserung von 71% erreicht worden ist.
Patient 6:
Bei diesem Patienten war bei der Anfangsuntersuchung eine fast generalisierte hochgradige
follikuläre Hyperkeratose zu bemerken. Die Gliedmaßen, Nacken und Ohren wiesen eine
moderate Hyperkeratose auf. Starker Haarbruch und Haarausfall waren an Hals, Brust und
Rücken zu erkennen. Die anderen Körperregionen wiesen nur eine leichte Alopezie auf.
Weiterhin hatte das Tier eine mittelgradige Follikulitis an Kopf, Brust und Hals, sowie eine
geringgradige Follikulitis an Rücken und den Flanken. Vier Monate später hatte sich das
gesamte Erscheinungsbild des Tieres deutlich gebessert, der Krankheitsstatus betrug nur noch
45% vom Erscheinungsbild bei der Anfangsuntersuchung. Trotzdem war noch eine
mittelgradige Schuppung an Kopf, Ohren, kaudalem Rücken, Flanken, Schwanz, und
Gliedmaßen zu bemerken. Brust, Hals und Nacken waren nur leicht betroffen. Eine
geringgradige Alopezie war durchgehend am ganzen Körper zu beobachten. Der Rücken und
die Flanken waren etwas stärker betroffen. Anzeichen für eine Follikulitis gab es keine mehr.
Bei dem dritten Besuch war eine weitere Verbesserung des klinischen Bildes festzustellen. Es
waren noch deutliche Veränderungen am Kopf zu erkennen. Insbesondere Ohren, Stirn und
Nacken zeigten eine hochgradige Hyperkeratose, hinzu kam an der Stirn auch noch starker
Haarausfall. Auch die Brust und die Innenseiten der Vordergliedmaßen zeigten eine
mittelgradige, follikuläre Hyperkeratose und Alopezie. Alle weiteren Körperregionen waren
ohne besonderen Befund. Zur abschließenden Verlaufsuntersuchung war wieder eine leichte
Verschlechterung des Hautbildes festzustellen. An folgenden Stellen wurde eine hochgradige
Hyperkeratose beobachtet: Kopf, insbesondere die Stirn, kranialer Rücken und die Flanken.
Ohren, Hals, Schwanz und Hintergliedmaßen wiesen eine mittelgradige Hyperkeratose auf,
die Vordergliedmaßen und die Brust zeigten nur leichte Veränderungen. Die Alopezie war an
der Brust besonders stark, der kraniale Rücken und die Flanken waren mittelgradig betroffen.
Insgesamt war das Fell sehr dünn und die Haare leicht epilierbar. Zum Teil bestand die
Körperbehaarung fast nur noch aus Sekundärhaaren. Ein milder Haarbruch wurde an Kopf,
Hals und Hintergliedmaßen festgestellt.

Ergebnisse 57
Patient 7:
Zu Beginn der Studie hatte der Akita Inu eine starke Hyperkeratose am ganzen Körper,
besonders an Ohren, Stirn, Schwanz und Gliedmaßen. Hals, Brust und Rücken zeigten nur
mittelgradige Veränderungen, und an den Flanken fielen zarte Schuppen auf. An Schwanz
und Gliedmaßen war eine starke Alopezie wahrzunehmen. Etwas leichterer Haarausfall war
an Ohren und Brust zu erkennen. Bei der nächsten Verlaufsuntersuchung war nur noch eine
mittlere Hyperkeratose und Alopezie am Kopf zu sehen. Die Ohren waren von einer leichten
Schuppung und Haarbruch gekennzeichnet, und insgesamt wurde eine Verbesserung des
klinischen Bildes von 60% festgestellt. Bei der dritten Untersuchung Mitte August hatte das
Tier einen stark seborrhoeischen Geruch und die follikuläre Hyperkeratose an Kopf und
Gliedmaßen war hochgradig. Brust, Hals und Abdomen waren von einer mittelgradigen
Schuppung betroffen. Die Ohren, Rücken, Schwanz und Flanken waren hingegen nur leicht
betroffen. Ein starker Haarausfall war nur an den Gliedmaßen zu sehen, die Ohren waren
davon nur leicht betroffen. Es war eine temporäre Verschlechterung auf einen
Krankheitsstatus von 83% zu bemerken. Zum Abschluß im Dezember war das klinische
Ergebnis der dermatologischen Untersuchung gut und ausgehend von der letzten
Untersuchung verbesserte sich das klinische Bild wieder, so dass nach zwölf Monaten
Therapie eine Besserung um 89% erreicht wurde. Es konnten nur noch leichte Schuppen an
den Ohren und am Schwanzansatz festgestellt werden.
Patient 8:
Die Hyperkeratose bei dem Berner Sennenhund war zu Anfang im Verhältnis zur Alopezie
erstaunlich gering. Nur Nacken und Schwanz wiesen eine hochgradige Schuppung auf. Hals
und Brust hingegen waren mittelgradig betroffen. Vereinzelte kleine Schuppen waren an
Ohren, Flanken und Hintergliedmaße zu sehen. Eine mittelgradige Alopezie war von Nacken,
Hals, Brust, Rücken bis Schwanz zu erkennen. Bei der nächsten Kontrolluntersuchung ergab
sich ein um 82% verbessertes klinisches Bild. Aber es fielen großflächige Schuppen an der
rechten Schulter und am linken Ellenbogen auf. Die follikuläre Hyperkeratose war nur noch
an Kopf und Nacken ausgeprägt. Desweiteren war am Kopf noch eine geringgradige Alopezie
zu beobachten. Zum dritten Besuch war keine Alopezie mehr erkennbar und nur an Kopf,
Nacken, Hals und Brust war eine leichte Hyperkeratose zu sehen. Die Ohren waren etwas

Ergebnisse 58
stärker betroffen. Die abschließende Verlaufsuntersuchung ergab eine deutliche
Verschlechterung des klinischen Bildes, welche jetzt um 20% schlechter war als der
Ausgangsbefund zu Beginn der Studie. Die infundibuläre Hyperkeratose an Ohren, Nacken,
Hals, und Schwanz war hochgradig. Kranialer Rücken und Kopf wiesen eine mittelgradige
Schuppung auf. Die übrigen Körperregionen waren unverändert. Auch die Alopezie hatte sich
wieder verschlechtert. Die Ohren und der Schwanz waren von mittelgradigen Haarverlusten
geprägt. Kopf, Nacken, Hals und kranialer Rücken zeigten nur leichte Haarverluste.
Patient 9:
Der Berner Sennenhund hatte zu Anfang der Studie eine sehr starke Hyperkeratose am ganzen
Körper. Die Haut der dorsalen Linie, von Nacken bis Schwanz, war stark verdickt. Allerdings
war nur ein leichter Haarbruch an Rücken, Nacken und Schwanz zu erkennen. Vier Monate
später war noch immer eine extreme Hyperkeratose am ganzen Körper zu beobachten. Einzig
die Haut im Nacken wurde etwas weicher, aber ab dem kaudalen Rücken war sie noch immer
sehr hart. Der Haarwuchs an der Schwanzwurzel wurde etwas besser. Insgesamt besserte sich
das klinische Bild jedoch nur um 5%. Zum dritten Besuch hatte sich der dermatologische
Allgemeinzustand deutlich gebessert (weitere 66%). Nur noch an Nacken und Kruppe waren
Veränderungen zu beobachten. Der Nacken war fast frei von Schuppen an den Haaren. Die
Haut war weich, und lediglich an der Kruppe waren noch mittelgradig Schuppen zu erkennen,
die langsam mit den Haaren herauswuchsen. Es war auch keine Alopezie mehr festzustellen.
Bei der abschließenden Untersuchung Mitte Oktober 2003 waren nur noch vereinzelt
Schuppen an Rücken und Nacken zu erkennen. Die Ohren waren etwas stärker von der
follikulären Hyperkeratose betroffen. Somit verbesserte sich das klinische Bild innerhalb der
zwölf Monate um insgesamt 78%.
Patient 10:
Dieser Hovawart hatte zu Beginn der Studie eine starke Hyperkeratose, insbesondere an Hals,
Nacken, Schwanz und Perineum, mit deutlichem follikulärem Cast (Abb. 10). Die übrigen
Körperregionen waren von einer mittelgradigen Schuppung betroffen. Der Schwanz und das
Perineum wiesen einen mittelgradigen Haarausfall auf. Zum nächsten Verlaufsbesuch im
Januar 2003 waren nur noch moderate Schuppen an Schwanz, Perineum, Nacken, Brust und

Ergebnisse 59
Hals zu erkennen. Der Rest des Körpers wurde von zarten Schuppen bedeckt. Die
alopezischen Bereiche hatten sich deutlich verbessert. Rechnerisch ergab sich eine
Verbesserung von 57%. Vier Monate später fiel wieder eine etwas stärkere follikuläre
Hyperkeratose auf, insbesondere der Kopf mit den Ohren war hochgradig betroffen. Der
Rumpf war von einer mittelgradigen Hyperkeratose befallen. Die Gliedmaßen zeigten nur
geringgradige Veränderungen. An Stirn und Ohren waren die Haare leicht epilierbar. Zur
abschließenden Untersuchung war beiderseits am Carpus noch eine leichte Hyperkeratose zu
beobachten. An den Schultern fielen moderat Schuppen auf, ebenso an den Tarsi. Die Ohren
wiesen ebenfalls eine deutliche Besserung auf. Insgesamt konnte bei diesem Patienten nach
zwölfmonatiger Cyclosporin A-Behandlung eine klinische Verbesserung von 73% erreicht
werden.
Patient 11:
Die Hündin zeigte an Rücken und Ohren eine mittelgradige, follikuläre Hyperkeratose. Die
Alopezie war bei diesem Tier stark ausgeprägt. Ganz besonders stark betroffen waren
Abdomen, Schwanz, Perineum, und Hintergliedmaßen. An den restlichen Körperregionen war
der Haarausfall als mittelgradig zu bewerten. Bis zur zweiten Untersuchung besserte sich das
klinische Bild um 35% und auch der Haarwechsel verlief physiologisch. Bei der dritten
Untersuchung fiel nur eine geringgradige Hyperkeratose auf, welche auch bei der
abschließenden Untersuchung noch erkennbar war. Zwischen dem vierten und achten
Behandlungsmonat ergab sich eine Verbesserung von 7%. Bei der letzten Untersuchung
wurden neben dem stumpfen Haarkleid keine Veränderungen mehr festgestellt. Somit ergab
sich eine klinische Besserung von insgesamt 95% verglichen mit dem Ausgangswert zu
Beginn der Studie.
Patient 12:
Der Akita Inu zeigte eine mittelgradige Alopezie. Nur Ohren und Kopf zeigten eine
mittelgradige Hyperkeratose. Bei der nächsten Verlaufsuntersuchung waren die Haare zu
einem guten Teil nachgewachsen, aber noch immer leicht epilierbar. Am Kopf war noch
immer eine mittel- bis hochgradige Hyperkeratose zu beobachten. Am restlichen Körper
waren nur leichte Beläge zu erkennen und nach dem Bewertungssystem ergab sich eine

Ergebnisse 60
Besserung von 35%. Nach weiteren vier Monaten hatte sich die Alopezie zwar deutlich
verbessert, aber Stirn, Ohren und Rumpf wiesen noch immer eine mittelgradige
Hyperkeratose auf. Die letzte Untersuchung Mitte November 2003 ergab eine deutliche
Besserung der Hyperkeratose und somit besserte sich der Krankheitsstatus um insgesamt
89% im Vergleich zum Ausgangswert zu Beginn der Studie. Die Haut erschien insgesamt
weicher, und es war eine deutliche Verbesserung des Haarwachstums festzustellen.
___________________________________________________________________________
Abb. 9 (Seite 61): Veränderung des klinischen Krankheitsbildes unter Therapie mit
Cyclosporin A. Der Schweregrad des klinischen Krankheitsstatus wurde immer auf den
Ausgangswert zu Beginn der Studie (0 Monate) bezogen. In Abbildung a) sind die Werte aller
12 Patienten individuell dargestellt, während b) den Mittelwert aus 12 Patienten und den
„Standard Error of the Mean“, sowie die Irrtumswahrscheinlichkeit (p-Werte) wiedergibt. p >
0,05 = nicht signifikant(n.s.); p < 0,001 = ***
Zu a) Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so
daß trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste.

Ergebnisse 61
Abb. 9
a)
b)
***
n.s.
n.s.

Ergebnisse 62
Die an allen zwölf Patienten ermittelten Mittelwerte zeigen eindeutig, daß es innerhalb der
ersten vier Monate unter Therapie mit Cyclosporin A zu einer signifikanten Verbesserung des
klinischen Bildes kommt. Der Krankheitsstatus nimmt um ca. 50% ab. Nach dem vierten
Monat kommt es im Mittel trotz Fortführen der Therapie nicht mehr zu einer signifikanten
Verbesserung.
Abb. 10: Großflächige Schuppen von Keratin und follikulärem Material welche am
Haarschaft anhaften. Patient 10 (Hovawart) vor Therapiebeginn.

Ergebnisse 63
A)
B)
Abb. 11: Verbesserung des klinischen Bildes unter Cyclosporin A am Beispiel von Patient 5
(Akita Inu). (A) Vor der Behandlung mit Cyclosporin A: Deutlich sind diffuse Haarverluste
und dünnes Fell (mottenfraßähnlich) sowie follikuläre Hyperkeratose zu erkennen. (B) Nach
achtmonatiger Cyclosporin A-Therapie: Es sind neben einer leichten Hyperkeratose keine
klinischen Anzeichen einer Sebadenitis mehr erkennbar.

Ergebnisse 64
3.2.2 Unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen
- Niere
Die regelmäßigen Kontrolluntersuchungen der Nierenparameter (Harnstoff und Kreatinin)
ergaben bei keinem Patienten Abweichungen von der Norm.
- Gingivale Hyperplasie
Zwei Patienten (7,12) entwickelten unter der Cyclosporin A-Therapie eine gingivale
Hyperplasie (Abb. 12). Bei beiden Tieren handelt es sich um männliche Akita Inus. Bei
Patient 12 war eine leichte Zahnfleischwucherung schon bei der ersten Verlaufsuntersuchung
(nach 4 Monaten) zu erkennen. Innerhalb der nächsten Monate verschlechterte sich die
Zahnfleischzubildung soweit, so daß man sie als hochgradig bewerten mußte. Die
Zahnspitzen waren jedoch noch nicht überwuchert, und das Tier kam mit der Situation gut
zurecht. Nach weiteren vier Monaten hatte sich der Zustand nicht weiter verschlechtert. Bei
Patient 7 war erst nach achtmonatiger Cyclosporin A-Behandlung eine leichte gingivale
Hyperplasie zu bemerken, die sich im weiteren Verlauf jedoch nicht verschlimmerte.
Abb. 12: Hund (West Highland White Terrier) mit gingivaler Hyperplasie nach
sechsmonatiger Cyclosporin A-Behandlung; (Foto: Dr.R.Hämmerling, Düsseldorf)

Ergebnisse 65
- kutane Arzneimittelreaktion
Patient 3 (Hovawart) entwickelte trotz fortschreitender Verbesserung des klinischen Bildes
der Sebadenitis, zwischen dem vierten und achten Behandlungsmonat immer größer
werdende Plaques im Bereich des Rumpfes. Eine histologische Untersuchung zeigte eine
subepidermale Entzündungsreaktion mit partieller Infiltration der Epidermis und Destruktion
dorsaler Keratinozyten. Diese lichenoide Dermatitis wurde als Arzneimittelreaktion gewertet,
so daß die Cyclosporin A-Behandlung abgesetzt wurde. Drei Wochen nach dem Absetzen
heilten die Plaques ab.
- Vomitus/Erbrechen
Sowohl Patient 10 (Hovawart) als auch Patient 11 (Kleiner Münsterländer) litten am Anfang
der Therapie unter Vomitus, insbesondere direkt nach der Verabreichung des Medikaments.
Bei dem Hovawart setzten diese Symptome ohne weitere Maßnahmen nach ca. 14 Tagen aus.
Bei Patient 11, welcher einen normalen Appetit zeigte, wurde NEORAL® ursprünglich direkt
nach dem Aufwachen gegeben. Später zeigte die Einnahme nach dem ersten Spaziergang den
Erfolg, daß der Hund das Medikament deutlich besser vertrug. Trotzdem kam es in Abständen
von mehreren Wochen immer wieder zu Erbrechen nach der Verabreichung von NEORAL? .
- Hypertrichose
Eine deutliche Zunahme des Haarwachstums, insbesondere an den Pfoten, war bei sieben
Hunden zu bemerken. Patient 3 (Hovawart) entwickelte zwischen dem 4. und 8.
Behandlungsmonat eine sehr starke Hypertrichose, speziell zwischen den Zehen.
Auch die Patienten 7 (Akita Inu), 8 (Berner Sennenhund), 9 (Hovawart) und 12 (Akita Inu)
wiesen ab dem vierten Monat eine gering- bis mittelgradige Hypertrichose auf. Bei den
Patienten 4 (Berner Sennenhund- Mischling) und 6 (Hovawart) fiel circa zwei Wochen nach
Studienbeginn schon ein insgesamt deutlich verbessertes Haarwachstum auf, welches später
auch zu einer deutlichen Zunahme des Haarwachstums im Zwischenzehenbereich führte.

Ergebnisse 66
3.2.3 Histopathologische Verlaufsuntersuchungen unter Cyclosporin A-Therapie
Patient 1:
Bei den ersten Hautbioptaten war im Isthmusbereich der Haarfollikel eine mittelgradige,
periadnexale, lymphozytäre Entzündungszellinfiltration zu sehen. Die Talgdrüsen waren fast
vollständig von Entzündungszellen infiltriert und zerstört. Außerdem war eine mittelgradige
Hyperkeratose im Haarfollikelinfundibulum zu erkennen. Die Haarfollikel befanden sich
hauptsächlich im anagenen Stadium, einzelne telogene Haarfollikel waren jedoch auch zu
erkennen. Nach vier Monaten Therapie waren in denselben Hautarealen noch immer
mittelgradige Entzündungszellinfiltrationen im Isthmusbereich erkennbar, wobei im
Vergleich zur ersten Untersuchung die Anzahl der entzündeten Haarfollikel auf ein Drittel
zurückgegangen war. Talgdrüsen waren auch in diesen Biopsien nicht erkennbar. Die
Haarfollikel waren kräftig entwickelt und befanden sich im anagenen Stadium. Nach
achtmonatiger Cyclosporin A-Behandlung waren nur noch leichte entzündliche
Veränderungen im Bereich der Haarfollikelisthmen erkennbar. Talgdrüsen waren noch immer
nicht vorhanden. Zusätzlich war noch eine geringgradige, infundibuläre Hyperkeratose zu
erkennen. Auch bei der abschließenden Untersuchung waren keine Talgdrüsen nachweisbar.
Es lag noch immer eine leichte perivaskuläre Entzündung vor. Desweiteren wurde eine
hochgradige, infundibuläre Hyperkeratose festgestellt. Die Haarfollikel waren im Anagen.
Patient 2:
Bei der Ausgangsuntersuchung der Bioptate des Mittelschnauzers fiel eine hochgradige
Hyperkeratose mit einer mittelgradigen, gemischtzelligen periadnexalen
Entzündungszellinfiltration und vollständiger Destruktion der Talgdrüsen auf. Die
Haarfollikel waren überwiegend im anagenen Stadium und einige im Katagen. Die Befunde
der Untersuchung nach viermonatiger Therapie ergaben eine geringgradige, infundibuläre
Hyperkeratose und keine periadnexalen Entzündungszellinfiltrationen. Es waren zum Teil
normal entwickelte Talgdrüsenkomplexe zu erkennen. In manchen Bereichen waren jedoch
keine Talgdrüsen nachweisbar. Nach acht Monaten Therapie waren auch keinerlei Hinweise
auf entzündliche Veränderungen mehr zu bemerken. Desweiteren waren in allen Schnitten
Talgdrüsen zu erkennen. Es gab keine morphologischen Anzeichen mehr für eine Sebadenitis.
Allerdings war noch eine geringgradige infundibuläre Hyperkeratose auffällig. Zum Abschluß

Ergebnisse 67
der zwölfmonatigen Therapie waren gut entwickelte Talgdrüsen ohne Anzeichen von
Degeneration und Entzündung zu erkennen. Noch immer war eine mittelgradige,
infundibuläre Hyperkeratose zu sehen. Auffallend waren viele inaktive Haarfollikel.
Patient 3:
Bei der ersten histologischen Untersuchung vor Therapiebeginn war im Bereich der
Haarfollikelisthmen eine periadnexale gering- bis mittelgradige, lymphohistiozytäre
Entzündungszellinfiltrationen zu sehen. Es war eine Destruktion der Talgdrüsen bemerkbar.
Desweiteren fand sich eine mittel- bis hochgradige infundibuläre Hyperkeratose. Die meisten
Haarfollikel waren inaktiv. Nach vier Monaten Behandlung gab es keine Anzeichen mehr für
eine infundibuläre Hyperkeratose. Talgdrüsen waren vereinzelt erkennbar. Auf Höhe der
Haarfollikelisthmen zeigte sich eine geringgradige, periadnexale Entzündung. Die
Haarfollikel waren im Anagen. Bei den nächsten Biopsien der dritten Verlaufsuntersuchung
war die Entzündung vollständig verschwunden, und die Talgdrüsen waren zahlreich und
morphologisch normal. Die infundibuläre Hyperkeratose in den Haarschäften war nur noch
geringgradig. Leider mußte dann die Cyclosporin A-Therapie abgesetzt werden, da das Tier
eine lichenoide Dermatitis, vermutlich eine Arzneimittelreaktion, entwickelte. Vier Monate
nach dem Absetzen wurde das Tier wieder bioptiert und es zeigte sich erneut eine
mittelgradige Entzündungszellinfiltration der Talgdrüsen. Diese waren jedoch vielfach noch
vorhanden. Die infundibuläre Hyperkeratose hatte sich ebenfalls wieder verschlechtert.
Patient 4:
Anfang Juni wurden bei dem Berner Sennenhund-Mischling erste Biopsien aus dem Kopf-,
Schulter- und Rückenbereich entnommen. Im Bereich einiger Haarfollikelisthmen waren
hochgradige Entzündungszellinfiltrationen zu sehen. Desweiteren waren in den Biopsien
überwiegend anagene Haarfollikel mit starker infundibulärer Hyperkeratose zu erkennen. Die
Talgdrüsen waren größtenteils zerstört. Nach vier Monaten Cyclosporin A-Therapie wies eine
Biopsie keine Hinweise auf entzündliche Veränderungen mehr auf. Die Haarfollikel waren im
anagenen Stadium und es gab keine Anzeichen für eine infundibuläre Hyperkeratose. Die
Talgdrüsenkomplexe waren zum Teil gut ausgebildet. Die Biopsie des kaudalen Rückens
ergab jedoch noch eine multifokale, geringgradige, gemischtzellige

Ergebnisse 68
Entzündungszellinfiltration im Bereich der Haarfollikelisthmen. Es waren dort keine
Talgdrüsenkomplexe vorhanden. Die Haarfollikel befanden sich teils im Katagen und teils im
Anagen. Nach achtmonatiger Behandlung zeigte sich eine geringgradige, entzündliche
Infiltration auf Höhe der Haarfollikelisthmen, ebenso wie eine leichte infundibuläre
Hyperkeratose. In manchen Bereichen waren normale Talgdrüsenkomplexe erkennbar, an
anderer Stelle fehlten sie vollständig. Bei den abschließenden Biopsien fiel erneut eine
deutliche infundibuläre Hyperkeratose und eine mittelgradige Entzündungszellinfiltration mit
Destruktion der Talgdrüsen auf.
Patient 5:
Die Anfangsbiopsie des Akita Inu ergab eine mittelgradige Entzündungszellinfiltration im
Bereich der Haarfollikelisthmen. Neben einer hochgradigen, infundibulären Hyperkeratose
waren keine Talgdrüsen mehr nachweisbar. Vier Monate später war die Entzündungsreaktion
deutlich geringer. Die infundibuläre Hyperkeratose blieb jedoch. Es wurden vereinzelt
Talgdrüsen gefunden. Bei der dritten Untersuchung war die Entzündungszellinfiltration nur
noch minimal und die infundibuläre Hyperkeratose mittelgradig erkennbar. Außerdem waren
einzelne kleine Talgdrüsenkomplexe zu sehen. Beinahe jeder zweite Haarfollikel zeigte eine
Talgdrüse. Die Haarfollikel befanden sich überwiegend im Anagen. Bei der letzten Biopsie
waren keine entzündlichen Veränderungen mehr nachweisbar. Es wurden vereinzelt
unveränderte Talgdrüsenkomplexe ohne Entzündungsreaktion gezählt. Desweiteren war noch
eine geringgradige, infundibuläre Hyperkeratose zu sehen.
Patient 6:
Der Hovawart wies am Anfang eine mittelgradige Entzündungszellinfiltration auf Höhe der
Haarfollikelisthmen auf. Die Talgdrüsen fehlten vollständig und eine mittelgradige
infundibuläre Hyperkeratose war auffällig. Die Haarfollikel befanden sich hauptsächlich im
Anagen. Die Biopsie nach viermonatiger Therapie zeigte einen leichten Rückgang der
Entzündungszellinfiltration im Bereich der Talgdrüsen und der Destruktion dieser Komplexe.
Es konnte eine zehnfache Steigerung der Talgdrüsenanzahl festgestellt werden. Die
infundibuläre Hyperkeratose erwies sich als mittelgradig und die Haarfollikel befanden sich
im Anagen. Nach achtmonatiger Cyclosporin A-Behandlung zeigten die Biopsien noch immer

Ergebnisse 69
leichte Entzündungsprozesse. Talgdrüsenkomplexe waren 12% weniger als im vorherigen
Quartal vorhanden. Noch immer bestand eine mittelgradige, infundibuläre Hyperkeratose. Die
Haarfollikel befanden sich teils in der anagenen Phase, teils im Telogen. Nach
zwölfmonatiger Therapie hatte sich im Vergleich zur letzen Biopsie kaum etwas an der
Anzahl der Talgdrüsen verändert. Es waren vereinzelt Talgdrüsen zu sehen, begleitet jedoch
von einer leichten Entzündung. Die infundibuläre Hyperkeratose hatte sich ein wenig
verbessert.
Patient 7:
Die Biopsien vor Therapiebeginn ergaben eine mittel- bis hochgradige Entzündung im
Isthmusbereich der Haarfollikel. Es waren keine Talgdrüsenkomplexe mehr erkennbar. Die
infundibuläre Hyperkeratose war geringgradig ausgebildet, und die Haarfollikel befanden sich
überwiegend im Anagen. Bei der zweiten Untersuchung waren keine floriden
Entzündungsprozesse und lediglich vereinzelt Talgdrüsen nachweisbar. Die infundibuläre
Hyperkeratose mußte als mittelgradig bewertet werden. Nach achtmonatiger Cyclosporin A-
Therapie waren keine Entzündungsprozesse auf Höhe der Haarfollikelisthmen mehr
festzustellen. Es konnten teilweise kleine Talgdrüsenkomplexe gefunden werden. Eine
mittelgradige, infundibuläre Hyperkeratose konnte ebenfalls festgestellt werden. Die
Haarfollikel befanden sich im Anagen. Die abschließende histologische Untersuchung war
aufgrund studienunabhängiger Umstände nicht möglich.
Patient 8:
Bei der Ausgangsuntersuchung des Berner Sennenhundes wurden geringgradige
Entzündungsprozesse auf Höhe der Haarfollikelisthmen und ein vollständiger Verlust von
Talgdrüsen festgestellt. Desweiteren fanden sich eine hochgradige infundibuläre
Hyperkeratose der Haarschäfte und Haarfollikel überwiegend in katagenen und telogenen
Haarzyklusstadien. Nach viermonatiger Cyclosporin A-Therapie waren kaum noch
entzündliche Veränderungen sichtbar. Talgdrüsenkomplexe wurden keine gefunden. Die
infundibuläre Hyperkeratose war noch immer hochgradig, und die Haarfollikel befanden sich
überwiegend im Anagen. In der dritten Biopsie wurde wieder eine geringgradige
Entzündungszellinfiltration im Bereich der Talgdrüsen festgestellt. Zum Teil waren kleine

Ergebnisse 70
Talgdrüsen zu erkennen. Die Hyperkeratose war mittelgradig, und die Haarfollikel befanden
sich hauptsächlich in der anagenen Phase. In der letzten Biopsie waren die
Entzündungsprozesse wieder vollständig verschwunden Es wurden jedoch auch keine
intakten Talgdrüsenkomplexe mehr nachgewiesen. Die infundibuläre Hyperkeratose war
hochgradig.
Patient 9:
Die erste Biopsie des Berner Sennenhundes zeigte eine mittelgradige, periadnexale
Entzündungszellinfiltration im Bereich der Haarfollikelisthmen. Talgdrüsen waren keine
mehr vorhanden. Desweiteren war eine mittelgradige infundibuläre Hyperkeratose zu
erkennen. Es lagen überwiegend anagene Haarfollikel vor. Nach vier Monaten Therapie
stellten sich nur noch minimale Entzündungsprozesse dar. An den größtenteils anagenen
Haarfollikeln waren gut entwickelte Talgdrüsenkomplexe ausgebildet. Es kam zu einer
Zunahme der Talgdrüsenanzahl pro Haarfollikel um das 64fache. Die infundibuläre
Hyperkeratose war noch immer mittelgradig ausgeprägt. In den Hautbiopsien nach
achtmonatiger Cyclosporin A-Applikation war eine geringgradige Entzündungszellinfiltration
zu beobachten. Die Talgdrüsenkomplexe waren unauffällig, an elf Haarfollikeln waren acht
gut entwickelte Talgdrüsen zu erkennen. Daneben war eine leichte infundibuläre
Hyperkeratose zu sehen. Es gab keine Hinweise auf eine Sebadenitis mehr. Auch bei der
abschließenden Untersuchung fehlten morphologischen Anzeichen einer Sebadenitis.
Patient 10:
Die Ausgangsuntersuchung zeigte eine hochgradige Entzündungszellinfiltration an fast allen
Haarfollikeln. Es waren keine Talgdrüsen mehr vorhanden und in den Haarfollikelinfundibula
war eine mittelgradige Hyperkeratose zu erkennen. Bei der nächsten Kontrolluntersuchung
zeigten die Biopsien noch vereinzelt geringgradige Entzündungszellinfiltrationen.
Talgdrüsenkomplexe waren keine zu erkennen. Die Hyperkeratose in den Haarschäften war
noch immer hochgradig. Bei den dritten Biopsien ergab die histologische Untersuchung eine
geringgradige Entzündungszellinfiltration und weiterhin das fast vollständige Fehlen von
Talgdrüsenkomplexen (ein Talgdrüsenkomplex auf 15 Haarfollikel). Die infundibuläre
Hyperkeratose war hochgradig und die Haarfollikel befanden sich teils im Anagen und teils

Ergebnisse 71
im Katagen. Auch zur Abschlußuntersuchung waren keine Talgdrüsen erkennbar. Es wurden
erneut deutliche Entzündungsprozesse im Bereich der Haarfollikelisthmen nachgewiesen.
Desweiteren lag eine hochgradige, infundibuläre Hyperkeratose vor.
Patient 11:
Die erste histologische Untersuchung ergab hauptsächlich mittelgradige, vereinzelt auch
hochgradige, pyogranulomatöse, periadnexale Entzündungsprozesse mit vollständiger
Destruktion der Talgdrüsen. Die infundibuläre Hyperkeratose war moderat ausgeprägt. Nach
vier Monaten Cyclosporin A-Therapie waren nur noch leichte Entzündungszellinfiltrationen
zu erkennen, und jeder zweite Haarfollikel wies Talgdrüsenkomplexe auf. Die Hyperkeratose
in den Haarschäften war als mittelgradig zu bewerten. Nach weiteren vier Monaten waren
keine Entzündungsprozesse mehr festzustellen und die infundibuläre Hyperkeratose war noch
mehr zurückgegangen. Desweiteren waren einzelne gut entwickelte Talgdrüsenkomplexe zu
beobachten. Nach zwölfmonatiger Cyclosporin A-Therapie waren keine periadnexalen
Entzündungszellinfiltrationen mehr nachweisbar. Die meisten Haarfollikelkomplexe zeigten
normale Talgdrüsen, und es war lediglich noch eine geringgradige infundibuläre
Hyperkeratose zu erkennen. Nach dem Absetzten der Therapie wurden vier Monate später
erneut Hautbiopsien entnommen, in denen sich eine hochgradige, periadnexale
Entzündungszellinfiltration im Bereich der Talgdrüsen zeigte. Es wurde eine weitgehende
Destruktion der Talgdrüsen bemerkt, assoziiert mit einer mittelgradigen, infundibulären
Hyperkeratose.
Patient 12:
Die ersten histologischen Untersuchungen des Akita Inu wiesen eine mittel- bis hochgradige
Entzündungszellinfiltration auf Höhe der Haarfollikelisthmen auf. Es waren keine
Talgdrüsenkomplexe mehr vorhanden, und es zeigte sich eine geringgradige infundibuläre
Hyperkeratose. Bei der nächsten Verlaufsuntersuchung war nur noch eine geringgradige
Entzündungsreaktion festzustellen. In den Biopsien waren vereinzelt kleine
Talgdrüsenkomplexe zu sehen. Die Hyperkeratose war noch immer mittelgradig ausgeprägt.
Nach acht Monaten Cyclosporin A-Behandlung zeigten sich keine entzündlichen
Veränderungen, und es waren 18% mehr Talgdrüsenkomplexe als in den Proben vom letzten

Ergebnisse 72
Quartal nachweisbar. Die infundibuläre Hyperkeratose war noch immer als mittelgradig zu
bewerten. Die Haarfollikel waren inaktiv. Bei der Abschlußuntersuchung gab es keine
Anzeichen mehr für Entzündungsprozesse. Es waren viele gut entwickelte Talgdrüsen zu
erkennen. Die infundibuläre Hyperkeratose war noch immer mittelgradig ausgeprägt. Die
Haarfollikel befanden sich im telogenen Zyklusstadium.
___________________________________________________________________________
Abb. 13 (Seite 73): Veränderung der Entzündungsreaktionen im Bereich der
Haarfollikelisthmen unter der Therapie mit Cyclosporin A.In Abbildung a) sind die Werte
aller 12 Patienten individuell dargestellt, während b) den Mittelwert aus 12 Patienten und den
„Standard Error of the Mean“ sowie die Irrtumswahrscheinlichkeit (p-Wert) wiedergibt.
p < 0,001 = ***
Zu a) Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so
dass trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.

Ergebnisse 73
Abb. 13
a)
b)

Ergebnisse 74
Betrachtet man für jeden einzelnen Parameter (Grad und Ausprägung der
Entzündungsreaktion, Anzahl der Talgdrüsen pro Haarfollikel und infundibuläre
Hyperkeratose) die Mittelwerte aus den 12 Patienten, so fällt folgendes auf:
Die Entzündungsreaktionen im Bereich des Haarfollikelisthmus nehmen in den ersten vier
Monaten der Therapie signifikant ab, etwa um zwei Drittel. Ab dem vierten Monat der
Therapie ist keine weitere signifikante Abnahme der Entzündungsreaktionen mehr feststellbar
(Abb. 13, Abb. 19, Abb. 20, Tabelle 3).
Die Anzahl der Talgdrüsen pro Haarfollikel steigt innerhalb der ersten vier Monate unter der
Therapie mit Cyclosporin A signifikant an. Dieser Anstieg setzt sich bis über den vierten
Monat der Therapie fort. Allerdings fallen hierbei relativ große interindividuelle
Schwankungen auf (Abb.14, Tabelle 7).
Die infundibuläre Hyperkeratose, die semiquantitativ von 0 bis 3 beurteilt wurde, zeigte keine
signifikante Änderung unter Cyclosporin A-Therapie (Abb. 15, Tabelle 8).
___________________________________________________________________________
Abb. 14 (Seite 75): Veränderung der Talgdrüsenanzahl pro Haarfollikel in Prozent unter der
Therapie mit Cyclosporin A. In Abbildung a) sind die Werte aller 12 Patienten individuell
dargestellt, während b) den Mittelwert aus 12 Patienten und den „Standard Error of the
Mean“, sowie die Irrtumswahrscheinlichkeit (p-Wert) wiedergibt. p > 0,05 = nicht
signifikant(n.s.); p < 0,001 = ***
Zu a) Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so
dass trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.

Ergebnisse 75
Abb. 14
a)
b)
n.s.
n.s.

Ergebnisse 76
Abb. 15 (Seite 77): Veränderungen des Grades der histologisch festgestellten infundibulären
Hyperkeratose unter der Therapie mit Cyclosporin A. Es werden die Mittelwerte aus 12
Patienten und der „Standard Error of the Mean“, sowie die Irrtumswahrscheinlichkeit (p-
Wert) dargestellt. p > 0,05 = nicht signifikant(n.s.)

Ergebnisse 77
Abb. 15
n.s.
n.s.
n.s.

Ergebnisse 78
3.2.4 Immunhistologische Verlaufsuntersuchungen unter Cyclosporin A-Therapie
3.2.4.1 Makrophagen
Zu Beginn der Studie zeigten die Patienten große interindividuelle Unterschiede in der Anzahl
der Makrophagen, die sich im periadnexalen Gewebe auf Höhe der Talgdrüse darstellen
ließen. Im Mittel wurden ca. elf Zellen pro Gesichtsfeld (40-fache Vergrößerung) gezählt. In
den ersten vier Monaten der Therapie kam es zu einer signifikanten Abnahme der
Makrophagenzahl, die sich auch über den vierten Monat hinweg fortsetzt. Nach
zwölfmonatiger Therapie wurden im Mittel noch drei Zellen nachgewiesen. Bei keinem
Patienten war die Zahl höher als vier. Dies entspricht im Mittel einer Abnahme von
annähernd 90% (Abb. 16, 21, Tabelle 4).
___________________________________________________________________________
Abb. 16 (Seite 79): Veränderung der (Mac 387 + ) markierten Makrophagenanzahl pro
Gesichtsfeld (40-fache Vergrößerung) im Bereich der Haarfollikelisthmen unter der Therapie
mit Cyclosporin A. In Abbildung a) sind die Werte aller 12 Patienten individuell dargestellt,
während b) den Mittelwert aus 12 Patienten und den „Standard Error of the Mean“, sowie die
Irrtumswahrscheinlichkeit (p-Wert) wiedergibt. p < 0,001 = ***
Zu a) Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so
dass trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.

Ergebnisse 79
Abb. 16
a)
b)
*** n.s. n.s.

Ergebnisse 80
3.2.4.2 MHC-Klasse II- Expression
Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) sind in entscheidendem Maße an
der Regulation von Immunantworten beteiligt. Das MHC-Klasse II-Antigen , von dem
mehrere Subtypen existieren, wird von antigenpräsentierenden Zellen exprimiert. Hierzu
gehören nicht nur intraepitheliale Langerhans Zellen und perifollikuläre Makrophagen,
sondern auch migrative Vorläuferstadien sowie einzelne Keratinozyten selbst.
MHC Klasse II-exprimierende Zellen wurden zu Beginn der Studie bei allen Tieren im
Bereich der Haarfollikelisthmen nachgewiesen. Es waren sowohl intraepithelial als auch im
perifollikulären Mesenchym positive Zellen nachweisbar. Die Zahl an immunreaktiven Zellen
lag zu Beginn der Studie bei durchschnittlich 28 Zellen pro Gesichtsfeld, wobei relativ große
interindividuelle Schwankungen feststellbar waren. Die Anzahl an immunreaktiven Zellen
nahm unter der Therapie kontinuierlich ab und erreichte nach zwölf Monaten Therapie
durchschnittlich den Wert 13. Entsprechend wurden auch die interindividuellen
Schwankungen kleiner. Fast alle Patienten zeigten eine Abnahme der MHC-II-positiven
Zellen (Abb. 17, Abb. 22, Tabelle 5). Bei Patient 3 stieg, binnen der ersten acht Monate,
leicht die Anzahl der MHC-II markierten Zellen an. Patient 4 zeigt eine deutliche temporäre
Erhöhung der markierten Zellen nach dem ersten Quartal der Behandlung von
durchschnittlich 20 markierten Zellen pro Gesichtsfeld auf durchschnittlich 46 markierte
Zellen pro Gesichtsfeld. Bei Patient 6 kam es zum Zeitpunkt der ersten Nachkontrolle zu
einem geringen Anstieg. Bei diesem Patienten fällt jedoch auf, daß die Werte ab dem achten
Behandlungsmonat abnehmen.
Abb. 17 (Seite 81) : Veränderung der (MHC II + ) Zellen pro Gesichtsfeld (40-fache
Vergrößerung) im Bereich der Haarfollikelisthmen unter der Therapie mit Cyclosporin A. In
Abbildung a) sind die Werte aller 12 Patienten individuell dargestellt, während b) den
Mittelwert aus 12 Patienten und den „Standard Error of the Mean“ sowie die
Irrtumswahrscheinlichkeit (p-Wert) wiedergibt. p < 0,001 = ***
Zu a) Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A Behandlung ein immer größer werdendes
Erythema multiforme, so dass trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die
Behandlung ab dem achten Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus
studienunabhängigen Gründen zum Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht
werden .

Ergebnisse 81
Abb. 17
a)
b)
*** n.s. n.s.

Ergebnisse 82
3.2.4.3 CD3 Expression der T-Lymphozyten
Zum Zeitpunkt der Eingangsuntersuchung waren im Mittel 15 CD3 + -Zellen pro Gesichtsfeld
im periadnexalen Gewebe nachweisbar; die interindividuellen Schwankungen waren mäßig.
Unter Therapie fiel im Mittel eine deutliche Abnahme der markierten Zellen auf, insbesondere
im ersten Quartal (im Durchschnitt um 47%). Im weiteren Verlauf kam es je Quartal noch mal
zu einer weiteren Abnahme der Zellzahlen (Abb. 18, Abb. 23, Tabelle 2). Bei Patient 6 kam
es jedoch im ersten Behandlungsquartal zu einer Erhöhung von CD3 markierten Zellen.
Patient 8 zeigte zum Zeitpunkt des achten Behandlungsmonats eine leichte Zunahme der
CD3 + -Zellen.
Abb. 18 (Seite 83) : Veränderung der (CD3 + ) Zellen pro Gesichtsfeld (40-fache
Vergrößerung) im Bereich der Haarfollikelisthmen unter der Therapie mit Cyclosporin A. In
Abbildung a) sind die Werte aller 12 Patienten individuell dargestellt, während b) den
Mittelwert aus 12 Patienten und den „Standard Error of the Mean“ sowie die
Irrtumswahrscheinlichkeit (p-Wert) wiedergibt.
p > 0,05 = nicht signifikant (n.s.); p < 0,05 = *; p< 0,01 = **; p < 0,001 = ***
Zu a) Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so
dass trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.

Ergebnisse 83
Abb. 18
a)
b)
*** n.s. n.s.

Ergebnisse 84
3.2.5 Krankheitsverlauf nach zwölfmonatiger Cyclosporin A-Behandlung
3.2.5.1 Beenden der Cyclosporin A-Therapie
Die zwölfmonatige Cyclosporin A-Behandlung beendeten zehn Patienten mit deutlichen
Verbesserungen des klinischen Bildes. Zwei Patienten (5, 9) fuhren mit der Cyclosporin A-
Behandlung fort und der erreichte klinische Status blieb konstant. Bei den anderen zehn
Patienten wurde die Cyclosporin A-Therapie abgesetzt. Zwei von diesen zehn Patienten
erlitten deutliche klinische Rückfälle der Sebadenitis, welche auch histologisch verifiziert
wurden. Bei beiden Tieren wurde die Cyclosporin A-Behandlung wieder aufgenommen. Die
verbleibenden acht Hunde, bei denen die Cyclosporin A-Applikation gestoppt wurde, werden
weiter topisch mit Ölen behandelt, wodurch der klinische Zustand teils gut gehalten wird. Bei
einem Hund (Patient 2) kam es zu keinem erneuten Auftreten der Sebadenitis, ohne jegliche
Form der Weiterbehandlung. Die Veränderungen der acht Tiere, welche das Medikament
nach zwölfmonatiger Therapie abgesetzt haben, werden nachfolgend im Einzelnen
beschrieben:
Patient 1:
Die Cyclosporin A-Therapie wurde bei dem Hovawart Ende März 2003 beendet, da es zum
Ende der zwölfmonatigen Behandlung zu einer geringgradigen Verschlechterung des
klinischen Bildes gekommen ist.
Patient 2:
Bei dem Mittelschnauzer wurde Ende Februar 2003 die Cyclosporin A-Therapie beendet. Zu
diesem Zeitpunkt lagen sowohl klinisch, als auch histologisch keine Anzeichen mehr für eine
Sebadenitis vor. Auch ein Vierteljahr später, konnten sowohl klinisch als auch histologisch
keine Anzeichen für ein Wiederauftreten der Sebadenitis gefunden werden. Auch ein Jahr
nach Beendigung der Studie kam es zu keinem Wiederauftreten von Anzeichen einer
Sebadenitis.

Ergebnisse 85
Patient 3:
Nach einer Arzneimittelreaktion wurde Cyclosporin A abgesetzt. Bis dahin war eine
deutliche Verbesserung des Hautbildes festgestellt worden. Vier Monate nach dem Absetzten
wurde das Tier erneut klinisch und histologisch untersucht. Klinisch wurde wieder eine
deutliche Schuppung am Rumpf festgestellt, und erneut lagen auch deutliche periadnexale
Entzündungszellinfiltrationen mit Destruktion der Talgdrüsen vor.
Patient 4:
Bei dem Berner-Sennenhund-Mischling wurde Mitte Juni 2003 NEORAL? abgesetzt. Der
Hund wurde daraufhin topisch mit Öl behandelt. Die Patientenbesitzer äussern sich zufrieden
über die verbesserte Fellqualität.
Patient 6:
Bei diesem Hovawart wurde Ende November 2003 die Cyclosporin A-Behandlung abgesetzt.
Auf Grund der hohen Kosten bei einer Cyclosporin A-Anwendung nehmen die Besitzer eine
Verschlechterung des klinischen Bildes in kauf und baden das Tier mit keratolytischen
Shampoos.
Patient 7:
Bei diesem Akita Inu wurde Ende Dezember 2003 nach zwölfmonatiger Behandlung das
Cyclosporin A abgesetzt. Sowohl klinisch als auch histologisch hat sich der Krankheitszusand
wieder deutlich verschlechtert. Histiologisch sind im März wieder mittel- bis hochgradige,
periadnexale Entzündungszellinfiltrationen mit fast vollständiger Destruktion der Talgdrüsen
zu erkennen. Klinisch sind erneut verstärkte hyperkeratotische Veränderungen an den Ohren,
Kopf und Schwanz zu erkennen. Aufgrund der hohen Kosten der Cyclosporin A- Behandlung
wird das Tier seither topisch mit Ölen behandelt.
Patient 8:
Bei diesem Berner Sennenhund wurde Ende Dezember 2003 nach zwölfmonatiger
Behandlung das Cyclosporin A abgesetzt. Das Tier wird seither topisch mit Ölen behandelt,

Ergebnisse 86
und das klinische Bild hat sich teilweise verbessert und ist besser als unter Cyclosporin A-
Therapie.
Patient 10:
Bei diesem Hovawart wurde die Cyclosporin A-Behandlung Ende November 2003 abgesetzt.
In den ersten drei Monaten blieb der klinische Hautzustand mit Hilfe von regelmäßigen
topischen Ölanwendungen stabil. Nach einer dann erfolgten klinischen Verschlechterung
denken die Besitzer über eine erneute Aufnahme der Cyclosporin A-Behandlung nach.
Patient 11:
Bei dem kleinen Münsterländer wurde nach guten Erfolgen das Cyclosporin A Mitte März
2003 abgesetzt. Vier Monate später wurde sowohl bei der klinischen, als auch bei der
histologischen Untersuchung erneut eine Verschlechterung festgestellt. Klinisch wurde die
Hyperkeratose wieder deutlich stärker. Histologisch waren wieder hochgradige
pyogranulomatöse Entzündungszellinfiltrationen im Bereich der Haarfolikelisthmen,
assoziiert mit einer Destruktion der Talgdrüsen, zu erkennen. Seither erhält das Tier wieder
Cyclosporin A in einer Dosierung von 5mg/kg KGW einmal täglich.
Patient 12:
Der Akita Inu beendete die zwölfmonatige Cyclosporin A-Behandlung im Dezember 2003.
Sowohl klinisch als auch histologisch ist es schon nach drei Monaten wieder zu einer
deutlichen Verschlechterung gekommen. Insbesondere an Kopf und Schwanz ist eine mittelbis
hochgradige Hyperkeratose erkennbar. Histologisch sind deutliche
Entzündungszellinfiltrationen im Bereich der Haarfollikelisthmen mit fast vollständiger
Destruktion der Talgdrüsen zu erkennen. Auf Grund der hohen Kosten versuchen die
Patientenbesitzer trotzdem weiterhin das klinische Bild mit einer topischen Ölanwendung zu
behandeln.

Ergebnisse 87
3.2.5.2 Fortsetzen der Cyclosporin A-Therapie
Patient 5:
Aufgrund der guten klinischen Besserung unter der Cyclosporin A-Behandlung wurde die
Therapie fortgesetzt. Wegen der starken Gingivahyperplasie wird Cyclosporin A jedoch nur
noch jeden zweiten Tag verabreicht. Seither ist der Zustand der Haut stabil.
Patient 9:
Bei diesem Berner Sennenhund wurde aufgrund der guten klinischen und histologischen
Therapieerfolge die Cyclosporin A Behandlung fortgesetzt. Der klinische Zustand der Haut ist
stabil.

Ergebnisse 88
___________________________________________________________________________
Abb. 19 (Seite 89):
Histopathologie der Haut von Patient 12 unter Therapie mit Cyclosporin A.
Abb. A: Vor der Behandlung: Deutliche perifollikuläre Entzündungszellinfiltrationen mit
Destruktion der Talgdrüsen (Pfeil); Paraplasteinbettung; HE-Färbung; Eichstrich: 200 µm
Kleines Bild: Übersichtsvergrößerung mit Markierung des Bildausschnittes der
Vergrößerung.
Abb. B: Nach viermonatiger Cyclosporin A-Therapie: Vollständiger Rückgang der
Entzündungszellinfitration. Vereinzelte Sebozyten (Pfeile); Paraplasteinbettung; HE-Färbung;
Eichstrich: 200 µm. Kleines Bild: Übersichtsvergrößerung
Abb. C: Nach zwölfmonatiger Cyclosporin A-Therapie: Gut entwickelte Talgdrüsen (Pfeile)
ohne Anzeichen von Degeneration und Entzündung; Paraplasteinbettung; HE-Färbung;
Eichstrich: 200 µm

Ergebnisse 89
A
B
C

Ergebnisse 90
___________________________________________________________________________
Abb. 20 (Seite 91):
Histopathologie der Haut von Patient 3 unter Cyclosporin A-Therapie.
Abb. A: Vor Therapiebeginn: Deutliche perifollikuläre Entzündungszellinfiltrationen mit
Destruktion der Talgdrüsen (Pfeil); Paraplasteinbettung; HE-Färbung; zehnfache
Vergrößerung, Eichstrich: 200 µm.
Abb. B: Ausschnittsvergrößerung (40-fache Vergrößerung) von Abb. A; nur noch einzelne
Sebozyten erkennbar (Pfeil); Paraplasteinbettung; HE-Färbung, Eichstrich: 200 µm.
Abb. C: Nach achtmonatiger Cyclosporin A-Therapie: Vollständiger Rückgang der
Entzündungszellinfitration und gut entwickelte Talgdrüsen (Pfeil); Paraplasteinbettung; HE-
Färbung; zehnfache Vergrößerung, Eichstrich: 200 µm.

Ergebnisse 91
Abb. 20:
A
B

Ergebnisse 92
___________________________________________________________________________
Abb. 21 (Seite 93):
Perifollikuläre Infiltration von Makrophagen (MAC 387 + ) bei Patient 5.
(A) Zu Beginn der Cyclosporin A-Behandlung. (B) Nach viermonatiger Behandlung.
Abb. A: Zahlreiche Mac 387 markierte Makrophagen (Pfeile); Paraplasteinbettung; Mac 387-
Färbung; zehnfache Vergrößerung, Eichstrich: 200 µm.
Abb. B: Nur noch vereinzelt markierte Makrophagen (Pfeile); Paraplasteinbettung; Mac 387-
Färbung, 20fache Vergrößerung, Eichstrich: 200 µm.
TG=Talgdrüse

Ergebnisse 93
Abb. 21:

Ergebnisse 94
___________________________________________________________________________
Abb. 22 (Seite 95):
MHC Klasse II-Expression in der Haut von Patient 2. (A) vor der Behandlung mit
Cyclosporin A. (B) und (C) nach achtmonatiger Cyclosporin A-Therapie, sowie Abbildung
(D) nach zwölf Monaten Therapie.
Abb. A: Viele MHC II-markierte Zellen; überwiegend perifollikulär.
Paraplasteinbettung; MHC II-Färbung, zehnfache Vergrößerung, Eichstrich: 200 µm.
Abb. B: Deutlich weniger MHC II-markierte Zellen nach acht Monaten Therapie.
Paraplasteinbettung; MHC II-Färbung, zehnfache Vergrößerung, Eichstrich: 200 µm.
Abb. C: Ausschnittsvergrößerung (40fache Vergrößerung) der Abb. B; MHC II-Färbung,
Eichstrich: 200 µm
Abb. D: Nur noch wenige MHC II-markierte Zellen im Isthmusbereich der Haarfollikel,
Paraplasteinbettung; MHC II-Färbung; 20fache Vergrößerung, Eichstrich: 200 µm.

Ergebnisse 95
Abb. 22:

Ergebnisse 96
___________________________________________________________________________
Abb. 23 (Seite 97):
CD3 + T-Zellen in der Haut von Patient Nr. 9. (A) Zu Beginn der Behandlung mit Cyclosporin
A. (B) Nach zwölfmonatiger Cyclosporin A-Therapie.
Abb. A: Viele CD3 + T-Zellen im periadnexalen Bereich; Eichstrich: 200 µm.
Abb. B: Wenige CD3 + T-Zellen im periadnexalen Bereich,
TG = Talgdrüse; Eichstrich: 200 µm.

Ergebnisse 97
Abb. 23:
B
TG

Diskussion 98
4. Diskussion
Die idiopathische Sebadenitis des Hundes stellt eine immunvermittelte, entzündliche
Destruktion der Talgdrüsen dar. Sekundär kommt es bei chronischem Verlauf oft zu einer
verminderten Haarwuchsaktivität. Eine kausale Therapiemöglichkeit besteht bisher nicht. Die
derzeit eingesetzten Medikamente (topisches Propylenglykol, orale Retinoide, orale
Glukokortikoide) können das klinische Bild nur begrenzt beeinflussen und haben zudem
unerwünschte Wirkungen. Cyclosporin A (NEORAL? ) scheint deshalb als Therapeutikum
für die Sebadenitis des Hundes geeignet, weil es nicht nur die T -Zell-vermittelte
Immunantwort moduliert (BOREL 1988), sondern zudem auch einen das Haarwachstum
stimulierenden Effekt besitzt (MAURER et al. 1997; GAFTER-GVILI et al. 2003). Ziel der
vorliegenden Untersuchungen war herauszufinden, welchen Einfluß Cyclosporin A auf die
idiopathische Sebadenitis des Hundes hat. In der vorliegenden Studie wurden zwölf Hunde
mit idiopathischer Sebadenitis über einen Zeitraum von zwölf Monaten mit Cyclosporin A
(5mg/kg KGW/d) behandelt. Im Abstand von vier Monaten wurden mittels eines
standardisierten Bewertungssystems, klinische, histologische und immunhistologische
Parameter bestimmt, um den Krankheitsverlauf unter der Therapie objektiv zu beurteilen.
4.1 Betrachtung des Patientenmaterials
Naturgemäß liegt der Studie ein sehr heterogenes Patientenmaterial zugrunde. Die zwölf Tiere
gehören verschiedenen Rassen an (Akita Inu, Hovawart, Berner Sennenhund,
Mittelschnauzer, Kleiner Münsterländer, Mischling) und sind bezüglich Geschlecht und Alter
unterschiedlich. REICHLER et al. (2001) beschreiben Rasseunterschiede im klinischen
Erscheinungsbild der Sebadenitis des Hundes, weshalb es denkbar ist, daß sich diese
Unterschiede auch in der Wirksamkeit der Cyclosporin A-Behandlung widerspiegeln. In der
vorliegenden Untersuchung stellte sich jedoch, zumindest temporär, bei allen Patienten eine
Verbesserung des Krankheitsbildes ein, und ein von der Rasse abhängiger Therapieerfolg
konnte nicht beobachtet werden. Weitere Divergenzen zwischen den Patienten sind

Diskussion 99
jahreszeitliche Unterschiede bezüglich des Eintritts in die Studie, eine variierende Dauer der
Krankheitsgeschichte und die damit verbundenen Vorbehandlungen.
4.2 Betrachtung der Methodik
Der Grad und die Ausprägung der klinischen und histologischen Veränderungen waren bei
den einzelnen Patienten zum Teil sehr verschieden. Zur Auswertung des klinischen Verlaufs
wurden deshalb alle bei den Nachuntersuchungen ermittelten Werte auf die Ausgangswerte
(100%) bezogen.
Grundsätzlich wurde bei der Beurteilung des Krankheitsverlaufs zwischen einem klinischen
und einem histologischen Krankheitsstatus unterschieden. Diese setzen sich wiederum aus
verschiedenen Einzelmerkmalen zusammen.
Zur Beurteilung des Therapieerfolgs wurden verschiedene Parameter erhoben. Die klinischen
Parameter follikuläre Hyperkeratose, Alopezie und Follikulitis wurden nach Beurteilung von
Schweregrad und Verteilungsmuster in einem klinischen Gesamtparameter
zusammengezogen. Dieser als „Krankheitsstatus“ bezeichnete Parameter spiegelt recht
zuverlässig den subjektiven Eindruck des Krankheitsbildes bei der Sebadenitis wieder.
Histologisch wurden die Ausprägung von periadnexalen Entzündungsreaktionen, die Anzahl
von intakten Talgdrüsen bezogen auf die Anzahl von Haarfollikeln in der jeweiligen Biopsie,
und die Ausprägung der infundibulären Hyperkeratose semiquantitativ erfasst. Dabei zeigt
sich eine gute Korrelation zwischen dem klinischen Bild und der Ausprägung von
Entzündungsprozessen, sowie der Anzahl intakter Talgdrüsen.
Bei der histologischen Beurteilung fiel auf, daß nicht alle Einzelmerkmale gleich gewichtet
werden können. Deshalb wurden die Parameter Entzündungsreaktion, Anzahl der Talgdrüsen
und infundibuläre Hyperkeratose einzeln betrachtet. Bei der Auswertung der Mittelwerte der
infundibulären Hyperkeratose werden keine Veränderungen im Verlaufe der zwölfmonatigen
Cyclosporin A- Behandlung festgestellt, so daß bei der histologischen Beurteilung dieser
Parameter vernachlässigt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß mit den in dieser
Studie angewandten Verfahren und Parametern (klinischer Krankheitsstatus,

Diskussion 100
Entzündungsreaktion und Anzahl der Talgdrüsen pro Haarfollikel) der Krankheitsverlauf
einer caninen Sebadenitis realitätsnah wiedergegeben werden kann.
Zusätzlich zu den oben genannten Parametern wurden Zellen, die eine wichtige Rolle in der
Pathogenese der Sebadenitis spielen, eingehend morphometrisch untersucht. Die Antigene
des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) sind in entscheidendem Maße an der
Regulation von Immunantworten beteiligt. Das MHC-Klasse II-Antigen, von dem mehrere
Subtypen existieren, wird von den antigenpräsentierenden Zellen exprimiert. Hierzu gehören
nicht nur intraepitheliale Langerhans-Zellen und perifollikuläre Makrophagen, sondern auch
migrative Vorläuferstadien sowie einzelne Keratinozyten selbst. Die Menge an MHC-Klasse
II- exprimierenden Zellen sagt deshalb etwas über die Intensität der Antigenpräsentation aus
und stellt damit indirekt einen Parameter für die Entzündungsreaktion im Verlauf der
Autoaggression dar.
CD3 ist assoziiert mit dem Antigenrezeptor von T-Zellen und notwendig für die
Zelloberflächenexpression und Signalübertragung von T-Zellen. Die Anzahl der CD3-
markierten Zellen spiegelt daher direkt die Intensität der Entzündungsreaktion gegen die
Talgdrüsen wieder.
Mac 387 ist ein Antigen zur immunhistochemischen Darstellung von Makrophagen, welche
sowohl als antigenpräsentierende Zellen sowie als Effektorzellen bei humoralen und
zellulären Immunreaktionen fungieren. Somit stellen die so markierten Zellen ebenfalls einen
Parameter für die Entzündungsreaktion dieser Autoaggression dar.

Diskussion 101
4.3 Betrachtung der Ergebnisse
Bei Patient 1 liegt eine gute Korrelation aller erhobenen Parameter vor. Die Besserung des
klinischen Bildes spiegelt sich in der verminderten Entzündung und in der Abnahme an
Makrophagen, T-Lymphozyten und MHC-Klasse II-exprimierenden Zellen wieder. Eine
deutliche Zunahme an Talgdrüsenzellen tritt unter der Behandlung allerdings nicht auf. Bei
diesem Tier fallen zu Beginn der Studie relativ viele Makrophagen bei gleichzeitig wenigen
T-Lymphozyten auf. Unter Behandlung nimmt die Zahl an Makrophagen jedoch sehr rasch
ab. Die minimale Verschlechterung des klinischen Bildes zum Ende der Studie ist nicht mit
einem entsprechenden Anstieg an Entzündungszellen verbunden und ist deshalb nicht auf eine
Verschlechterung der Sebadenitis zurückzuführen. Auch bei Patient 2 korrelieren die
erhobenen Parameter gut. Dieser Patient weist zu Beginn der Studie eine hohe Anzahl an
periadnexalen Entzündungszellen auf, die jedoch innerhalb der ersten vier
Behandlungsmonate stark zurückgeht. Gleichzeitig kommt es zu einer sehr ausgeprägten
Zunahme an Talgdrüsen. Bereits nach acht Monaten Therapie ist die Haut nahezu ausgeheilt.
Bei diesem Patienten wurde nach zwölf Monaten die Therapie mit Cyclosporin A nicht
fortgesetzt. Trotzdem kam es auch im Laufe weiterer vier Monate nicht zu einem erneuten
Auftreten der Symptome. Patient 3 zeigt eine deutliche klinische Besserung innerhalb der
ersten vier Behandlungsmonate, assoziiert mit einer Abnahme an Makrophagen und T-
Lymphozyten und einer Zunahme an Talgdrüsenkomplexen. Allerdings nimmt bei diesem
Patienten die Zahl der MHC-Klasse II-exprimierenden Zellen stetig zu, und nach acht
Monaten Behandlung tritt eine adverse Arzneimittelreaktion in Form einer lichenoiden
Dermatitis auf. Es ist denkbar, daß die verstärkte Expression von MHC-Klasse II in
Zusammenhang steht mit der Entwicklung der lichenoiden Dermatitis, bei der es sich um eine
Autoimmunreaktion handelt. Patient 4 zeigt eine deutliche klinische Besserung während der
ersten acht Behandlungsmonate. Dies korreliert nur teilweise mit einer Abnahme an
Makrophagen und T-Lymphozyten. Im vierten Behandlungsmonat kommt es zu einer
Zunahme an periadnexalen Entzündungsprozessen, was mit einer Zunahme an MHC-Klasse
II–exprimierenden Zellen assoziiert ist. Allerdings ist keine Zunahme an Makrophagen und T-
Lymphozyten erkennbar. Die starke Verschlechterung des klinischen Bildes zum Ende der
Studie geht nicht mit einer Zunahme an Entzündungsreaktionen einher, spiegelt sich aber in

Diskussion 102
einer erneuten Abnahme intakter Talgdrüsenkomplexe wider. Der plötzlich aufgetretene
Pruritus bei diesem Patienten deutet möglicherweise auf weitere Hauterkrankungen hin, die
mit der Sebadenitis in keinem direkten Zusammenhang stehen. Bei Patient 5 korrelieren die
Untersuchungsparameter recht gut. Die klinische Besserung wird von einer Abnahme der
Entzündungsprozesse und einer Zunahme der intakten Talgdrüsenkomplexe begleitet. Zu
Beginn der Studie sind relativ wenig Makrophagen nachweisbar, so daß T-Lymphozyten in
den Entzündungsprozessen dominieren. Auch Patient 6 zeigt eine deutliche klinische
Besserung, verbunden mit einer Abnahme der Entzündungsprozesse (insbesondere der
Makrophagen) und einer, wenn auch nur mäßigen, Zunahme intakter Talgdrüsenkomplexe.
Der minimale Anstieg des Krankheitsstatus zum Ende der Studie geht nicht mit einer
Zunahme an Entzündungsprozessen einher. Bei Patient 7 liegt weitestgehend eine gute
Korrelation aller erhobenen Untersuchungsparameter vor. Die klinisch auffallende
Verschlechterung zum achten Behandlungsmonat geht jedoch nicht mit einer entsprechenden
Zunahme an Entzündungsprozessen oder einer Abnahme an Talgdrüsenkomplexen einher,
weshalb nicht anzunehmen ist, daß es sich um eine Verschlechterung der Sebadenitis handelt.
Wahrscheinlich ist, daß sekundäre Faktoren den Hautzustand beeinflusst haben. Die starke
klinische Verschlechterung hängt möglicherweise mit der Jahreszeit zusammen. Die
Verschlechterung des Hautzustands trat im Juli 2003 auf, welcher ungewöhnlich heiß und
feucht war. Nach dem Abklingen der sommerlichen Temperaturen besserte sich das klinische
Bild wieder, ohne daß zusätzliche Maßnahmen ergriffen wurden. Es ist bekannt, daß eine
erhöhte Luftfeuchtigkeit die Keratinozyten im Haarfollikelinfundibulum beeinflussen kann
(CUNLIFFE 1992), wodurch möglicherweise eine Hyperkeratose begünstigt wird.
Patient 8 zeigt unter der Therapie keine deutliche Abnahme in der Zahl von Makrophagen
und T-Lymphozyten. Die MHC-Klasse II –Expression nimmt hingegen deutlich ab. Bei
diesem Hund wurde die Behandlung nach dem achten Behandlungsmonat mehrfach
unterbrochen. Diese Unterbrechungen fanden aufgrund anderer Erkrankungen (Verdacht auf
Borreliose und abszedierende bakterielle Entzündung des Weichteilgewebes) statt. In Folge
der Therapieunterbrechung verschlechterte sich das Krankheitsbild dieses Patienten, was nicht
nur den klinischen Krankheitsstatus ansteigen ließ, sondern auch die Zahl der intakten
Talgdrüsenkomplexe verringerte. Eine deutliche Zunahme an entzündlichen Veränderungen
wurde allerdings nicht beobachtet. Nach erneutem Einsetzen der Therapie konnte dann der

Diskussion 103
vorher gute Hautzustand nicht mehr erreicht werden. Ursache für den mangelhaften
Therapieerfolg scheint hier also eine diskontinuierliche Medikamenteneinnahme zu sein.
Dieser Hund wies zu Beginn der Studie eine dreijährige Krankheitsgeschichte auf und war
über mindestens zwei Jahre mit Prednisolon vorbehandelt worden. Aufgrund der
Glukokortikoid-Behandlungen waren die meisten Haarfollikel zu Beginn der Studie im
Telogen. Die deutliche klinische Besserung innerhalb der ersten vier Behandlungsmonate ist
deshalb möglicherweise zum Teil auf die Anagen-stimulierende Wirkung von Cyclosporin A
zurückzuführen. Nach viermonatiger Behandlung mit Cyclosporin A war bei diesem
Patienten eine deutliche Verbesserung des Haarwachstums festzustellen. Dies korrelierte
histologisch mit einer hohen Anzahl anagener Haarfollikel. Bei Patient 9 besteht eine gute
Korrelation zwischen der Besserung des klinischen Bildes und der Abnahme der
Entzündungsprozesse sowie der Zunahme an Talgdrüsenkomplexen. Patient 10 zeigt eine
temporäre Verschlechterung des klinischen Bildes um den achten Behandlungsmonat herum.
Diese Verschlechterung korreliert nicht mit einer Zunahme an Entzündungszellen oder einer
Abnahme an Talgdrüsen, weshalb nicht von einer Verschlechterung der Sebadenitis
auszugehen ist. Der Patient 10 reagiert im letzten Behandlungsquartal mit einer starken
Erhöhung der Entzündungsreaktionen, welche aber bei der Zählung der Makrophagen, MHC-
Klasse-II exprimierenden Zellen und CD3 markierten Zellen nicht widergespiegelt wird.
Bei Patient 11 kommt es zu einer deutlichen klinischen Verbesserung, assoziiert mit einer
deutlichen Zunahme an Talgdrüsenkomplexen und einer Verminderung der
Entzündungsreaktionen, wobei zu Beginn der Studie relativ viele Makrophagen vorlagen,
deren Zahl unter Therapie sehr deutlich abnimmt. Nach Beendigung der zwölf Monate wurde
Cyclosporin A bei diesem Patienten abgesetzt. Innerhalb von vier Monaten entwickelte sich
daraufhin ein Rezidiv mit einer deutlichen Entzündungszellinfiltration und einer Destruktion
der Talgdrüsenkomplexe. Auch bei Patient 12 ist eine gute Korrelation zwischen dem
klinischen Krankheitsstatus und den anderen erhobenen Parametern erkennbar. Es kommt zu
einer deutlichen Zunahme von Talgdrüsenkomplexen.
Cyclosporin A (NEORAL ®) führte im Mittel aller Patienten zu einer signifikanten
Verbesserung des Krankheitsbildes. Alle zwölf Patienten zeigen nach vier Monaten
Behandlungsdauer eine Abnahme des klinischen Krankheitsstatus. Dabei beträgt das

Diskussion 104
Krankheitsbild im Mittel nur noch 42% des Ausgangswertes. Auch nach achtmonatiger
Behandlung zeigen alle Patienten einen geringeren Krankheitsstatus als zu Beginn der
Therapie. Hier liegt im Mittel ein Krankheitsstatus vor, der 35% des Ausgangswertes beträgt.
Nach zwölf Monaten Therapie zeigen zehn von zwölf Patienten eine deutliche Verbesserung
des klinischen Hautzustands. Der Krankheitsstatus liegt nur noch zwischen 5% und 39%. Die
deutliche Besserung des klinischen Bildes korreliert mit der Abnahme der periadnexalen
Entzündungsprozesse, welche wiederum auf einer Abnahme an Makrophagen, T-
Lymphozyten und MHC-Klasse II-exprimierenden Zellen basiert. Folglich ist davon
auszugehen, daß Cyclosporin A aufgrund seiner immunmodulatorischen Eigenschaften in der
Lage ist, die Entzündungsprozesse zu minimieren. Dies dürfte in erster Linie auf die Wirkung
von Cyclosporin A auf T-Zellen zurückzuführen sein, und ist ein weiteres Indiz dafür, daß es
sich bei der idiopathischen Sebadenitis des Hundes um eine T-Zell vermittelte
Autoaggressionserkrankung handelt (RYBNICEK et al. 1998). Gleichzeitig kommt es zu
einer Zunahme intakter Talgdrüsenkomplexe. Dies ist ein Indiz dafür, daß sich die Talgdrüsen
regenerieren können, sobald sie nicht mehr von Entzündungszellen attackiert werden. Die
Besserung des klinischen Bildes dürfte demzufolge nicht nur auf eine Abnahme der
entzündlichen Veränderungen, sondern auch auf eine gesteigerte Funktionalität der
Talgdrüsen zurückzuführen sein. Die Hyperkeratose im Haarfollikelinfundibulum wird durch
die gesteigerte Talgdrüsenfunktion jedoch offensichtlich nicht beeinflußt. Zumindest ist ein
Einfluß histopathologisch nicht verifizierbar. Zur Besserung des klinischen Bildes könnte
desweiteren die Eigenschaft von Cyclosporin A beitragen, das Haarwachstum zu stimulieren.
In der Tat sind bei vielen Patienten nach vier Monaten Therapie mehr anagene Haarfollikel
nachweisbar als vor der Behandlung.
Insgesamt ist also bei allen Patienten eine deutliche Besserung des Hautzustands durch
Cyclosporin A zu beobachten, doch die interindividuellen Schwankungen sind groß und
bedürfen einer näheren Betrachtung. Es ist denkbar, daß die Dauer des Krankheitsgeschehens
vor Initierung der Cyclosporin A-Therapie eine Auswirkung auf den Erfolg der Behandlung
hat. Es gibt Indizien dafür, daß die Erfolgschancen einer Cyclosporin A-Therapie bei sehr
chronischen Erkrankungen, bei denen bereits sehr viele Talgdrüsen zerstört worden sind und
kaum noch Entzündungsprozesse vorliegen, geringer sind als bei akuter und subchronischer
Sebadenitis. Bei drei Wurfgeschwistern der Rasse Hovawart, die alle eine

Diskussion 105
Krankheitsgeschichte von über drei Jahren aufwiesen, waren mittels Cyclosporin A innerhalb
von vier Monaten kaum klinische Veränderungen zu induzieren (R. Hämmerling, pers.
Mitteilung). Es ist zu vermuten, daß Cyclosporin A keinen Einfluß mehr auf die Sebadenitis
hat, wenn bereits die Talgdrüsen vollständig zerstört und die Entzündungsprozesse
abgeklungen sind. Systematische Untersuchungen hierüber gibt es aber nicht und waren auch
nicht Gegenstand der hier beschriebenen Studie.
Interessant ist desweiteren, in welchem Maße es überhaupt zu einer Regeneration von einmal
zerstörten Talgdrüsen kommen kann. In der vorliegenden Untersuchung fällt auf, daß bei
nahezu allen Patienten die Zahl intakter Talgdrüsenkomplexe pro Haarfollikel unter
Behandlung mit Cyclosporin A zunimmt. Im Mittel ist nach vier Monaten Behandlung eine
Zunahme auf das 13,5-fache zu verzeichnen. Dies ist ein klares Indiz dafür, daß die
Talgdrüsen in der Tat in der Lage sind, sich zu regenerieren. Ob diese Regeneration von
undifferenzierten Stammzellen im Haarfollikelepithel ausgeht oder von noch vorhandenen
Reservezellen in der Peripherie der Talgdrüsen läßt sich mit dieser Untersuchung nicht sagen.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß Cycosporin A die Autoaggressionsreaktion gegen
Talgdrüsen unterdrücken kann, und somit in der Lage ist, die Erkrankung zu kontrollieren.
Gleichzeitig kommt es zu einer vermutlichen Regeneration der Talgdrüsen. Von großer
Bedeutung ist die Frage, ob die Therapie mit Cyclosporin A lebenslang fortgesetzt werden
muß, oder ob die Therapie abgesetzt werden kann, sobald die Entzündungsreaktionen
unterdrückt sind und sich das Hautgewebe regeneriert hat. Bei einem Patienten (2) sind nach
Absetzen der Therapie innerhalb von vier Monaten tatsächlich keine Rezidive aufgetreten.
Bei Patient 3 und 12 jedoch traten innerhalb von drei Monaten nach Absetzen des
Cyclosporin A erneut eindeutige Anzeichen einer akuten Sebadenitis auf. Daraus ist zu
folgern, daß in den meisten Fällen eine lebenslange Therapie mit Cyclosporin A notwendig
ist, um die Krankheitsprozesse zu kontrollieren und ein erneutes Auftreten der Erkrankung zu
verhindern. Eine derart chronische Anwendung von NEORAL® hat zum einen den Nachteil
sehr hoher Kosten. Hier ist zu überlegen und experimentell zu überprüfen, ob die Dosis
reduziert werden kann, indem entweder niedrigere Dosen (z.B. 2,5 mg/kg/d) täglich gegeben
werden, oder indem die Applikation auf jeden 2. Tag beschränkt wird (SCOTT et al. 2001).

Diskussion 106
Zum anderen sind derartige Überlegungen auch deshalb wichtig, weil eine chronische
Anwendung von Cyclosporin A Risiken unerwünschter Arzneimittelwirkungen birgt. Zu den
in dieser Studie am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen zählen die Hypertrichose und
die gingivale Hyperplasie. Die Hypertrichose tritt vorwiegend im Zehenbereich auf, trägt
aber, sofern sie am Rumpf erkennbar wird, auch zur klinischen Besserung des Hautzustands
bei. Eine gingivale Hyperplasie wurde bei zwei der zwölf Patienten beobachtet. In diesen
Fällen verursachten sie keine funktionellen Störungen. Eine Nephrotoxizität wurde bei den
hier untersuchten Patienten nicht festgestellt und bestätigt somit die Aussage von AICHER
(1998) über das sehr geringe Potential der Nephrotoxizität von Cyclosporin A bei Hunden.
Eine weitere potentielle Nebenwirkung von Cyclosporin A ist Erbrechen (WHITE 1986).
Erbrechen wurde bei den Patienten 10 und 11 beobachtet. Bei Patient 3 wurde nach
achtmonatiger Anwendung von Cyclosporin A eine lichenoide Dermatitis nachgewiesen, die
nach Absetzen des Präparates verschwand und deshalb wahrscheinlich als
Arzneimittelreaktion aufgefaßt werden muß. Weitere Nebenwirkungen sind in der
Anwendung über zwölf Monate nicht aufgetreten. Die Behandlung der Sebadenitis mit 5
mg/kg/d Cyclosporine A kann deshalb als relativ sicher angesehen werden, und scheint der
Anwendung von Retinoiden oder Glukokortikoiden deutlich überlegen.
Aufgrund der dargestellten Ergebnisse muß Cyclosporin A zur Zeit als das Medikament der
Wahl bei der Behandlung der akuten und subakuten idiopathischen Sebadenitis des Hundes
angesehen werden. Es scheint dem systemischen und alleinigen Einsatz von Glukokortikoiden
oder Retinoiden überlegen zu sein und weist gleichzeitig ein geringeres Potential für
unerwünschte Wirkungen auf. Ob mittels einer konsequenten topischen Therapie ein
gleichwertiger klinischer Erfolg zu erzielen ist, und ob sich durch Kombination dieser beiden
Therapieverfahren deren Effizienz steigern läßt, muß in weiteren Studien untersucht werden.
Die Limitierungen in der Anwendung von Cyclosporin A liegen zum einen in den hohen
Kosten der Therapie und in der Langzeitanwendung, die vermutlich notwendig ist, um ein
Auftreten von Rezidiven zu verhindern. Hier stehen weitere Untersuchungen bezüglich einer
minimalen Dosis und eines optimierten Therapieschemas aus.

Zusammenfassung 107
5. Zusammenfassung
Christina Boss (2004)
Untersuchung zur Therapie der idiopathischen Sebadenitis des Hundes mittels
Cyclosporin A (NEORAL ®)
Die idiopathische Sebadenitis des Hundes ist eine immunvermittelte, entzündliche
Destruktion der Talgdrüsen. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, von der viele
verschiedene Rassen und Mischlinge betroffen sein können. Die bisher eingesetzten
Medikamente (topisches Propylenglykol, orale Retinoide, orale Glukokortikoide) können das
klinische Bild nur begrenzt beeinflussen und haben zudem unerwünschte Nebenwirkungen.
Cyclosporin A scheint als Therapeutikum geeignet, weil es nicht nur die T-Zell-vermittelte
Immunantwort supprimiert, sondern auch einen das Haarwachstum stimulierenden Effekt
aufweist. In Einzelfällen wurde von der Behandlung der idiopathischen Sebadenitis mittels
Cyclosporin A berichtet. Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit einer systematischen
Untersuchung des Einflusses von Cyclosporin A auf die idiopathische Sebadenitis des
Hundes.
Zwölf Hunde unterschiedlicher Rassen wurden mit 5mg/kg/Tag Cyclosporin A
(NEORAL ®) oral über zwölf Monate behandelt. Mittels spezieller Bewertungssysteme
wurde alle vier Monate sowohl der klinische als auch der histologische Krankheitsstatus
festgestellt. Die Entzündungszellen wurden immunhistochemisch (CD3, MAC 387, MHC II)
differenziert und gezählt.
Der klinische Krankheitsstatus verbesserte sich um 50 bis 60%. Deutliche Besserungen
waren schon nach vier Monaten Cyclosporin A Behandlung zu sehen. Anschließend kam es
zu keiner weiteren signifikanten Verbesserung des klinischen Bildes. Histologisch konnte
festgestellt werden, dass der Entzündungsprozess um die Talgdrüse und deren damit
verbundene Destruktion nach rund achtmonatiger Cyclosporin A-Therapie gestoppt wurde.
Anschließend konnten an einigen Haarfollikeln aus Hautarealen, wo früher keine Talgdrüsen
zu erkennen waren, einzelne kleine Sebozyten ausgemacht werden. Möglichweise handelt es

Zusammenfassung 108
sich dabei um eine Regeneration der Talgdrüsenzellen. Gleichzeitig konnte ein Rückgang der
infundibulären Hyperkeratose beobachtet werden
Das Absetzen der Cyclosporin A-Therapie führte zu einer Verschlechterung des klinischen
Bildes, mit erneutem Auftreten deutlicher Entzündungsprozesse im Bereich der Talgdrüsen.
Aus der hier vorliegenden Arbeit läßt sich folgern, daß eine Cyclosporin A-Behandlung von
5mg/kg/Tag zu einem signifikanten Rückgang der Entzündungszellinfiltration im Bereich der
Talgdrüsen bei einer idiopathischen Sebadenitis führt. Anschließend kommt es zu einer
Verbesserung des klinischen Bildes von 60%. Dieses Ergebnis unterstreicht die Theorie, daß
es sich bei der idiopathischen Sebadenitis um eine T-Zell vermittelte Immunerkrankung
handelt. Das Absetzen der Cyclosporin A-Behandlung führt zu einer Reaktivierung der
Immunantwort, deshalb erscheint eine lebenslange Cyclosporin A-Behandlung notwendig.
Nach den vorliegenden Ergebnissen sollte Cyclosporin A als Mittel der Wahl für die
Behandlung der idiopathischen Sebadenitis des Hundes gelten. Weitere klinische
Untersuchungen in diesem Bereich, insbesondere zur kausalen Klärung der
Entzündungsreaktion, wären wünschenswert.

Zusammenfassung 109
5. Summary
Christina Boss (2004)
Investigations of the treatment with Cyclosporine A (NEORAL®) on idiopathic
Sebaceous adenitis in dogs
Sebaceous adenitis (SA) is an idiopathic inflammatory destruction of sebaceous glands,
occurring in various breeds of dogs. Treatment is currently largely restricted to topical rinsing
with limited clinical benefit. The immunomodulator Cyclosporine A (CyA) has sporadically
been suggested for the treatment of SA, but detailed clinical studies are lacking. Since SA is
considered to be a T-cell mediated autoimmune disease, CyA should theoretically be able to
suppress the autoimmune reaction and additionally could stimulate hair growth. The purpose
of this clinical study was to systematically evaluate the potential of CyA in the therapy of
SA.12 dogs of various breeds with SA were orally treated with CyA at 5 mg/kg/day for 12
months. Using a scoring system, the status of disease was evaluated clinically and
histopathologically every 4 months. Inflammatory cells were counted and characterized by
immunohistochemistry. In general, the clinical status markedly improved by 50 to 60%.
Improvement was already seen after 4 months of treatment. Thereafter, no significant
improvement of the clinical picture was noticed. Histologically, the inflammatory processes
around the sebaceous glands disappeared after about 8 months of treatment. Subsequently,
some hair follicles in areas where formerly no sebaceous glands were seen revealed small
sebocytes, possibly suggesting regeneration. Simultaneously, the hyperkeratosis within the
follicular infundibulum declined significantly. Cessation of treatment always led to worsening
of the clinical picture, associated with marked inflammatory processes at the sebaceous
glands. We conclude that CyA at a dose of 5 mg/kg/day is able to significantly reduce the
inflammation in SA and subsequently improves the clinical picture by about 60%. This
further supports the theory that SA is a T-cell mediated autoaggression. Cessation of
treatment leads to reactivation of the autoimmunity, and therefore lifelong treatment appears
to be necessary in order to control the disease. Our data suggest that since the causative
inflammation is diminished, Cyclosporine A should be considered as the gold standard for the

Zusammenfassung 110
treatment of idiopathic canine sebaceous adenitis, and further clinical investigations are
encouraged.

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Anhang 128
7. Anhang
Tabelle 2:
Durchschnittliche Anzahl der CD3-markierten T-Lymphozyten im Isthmusbereich pro
Gesichtsfeld. Pro Schnitt wurden zehn Gesichtsfelder ausgezählt.
Patient 3 entwickelte unter der Cyclosporin A-Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so dass
trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.
Tabelle 3:
Arbiträrer Entzündungsparameter bestehend, aus Inzidenz und Schweregrad der
Entzündungszellreaktionen im Bereich der Haarfollikelisthmen. Pro Schnitt wurden zehn
Gesichtsfelder ausgezählt.
Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A-Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so dass
trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.

Anhang 129
Tabelle 4:
Durchschnittliche Anzahl der MAC 387 markierten Makrophagen im Isthmusbereich pro
Gesichtsfeld. Pro Schnitt wurden zehn Gesichtsfelder ausgezählt.
Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A-Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so dass
trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.
Tabelle 5:
Durchschnittliche Anzahl der MHCII-markierte Zellen im Isthmusbereich pro Gesichtsfeld.
Pro Schnitt wurden zehn Gesichtsfelder ausgezählt.
MHCII-Zellen
Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A-Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so dass
trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.

Anhang 130
Tabelle 6:
Ermittelte Patientenwerte der klinischen Verlaufsuntersuchung (Total Score).
Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A-Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so dass
trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste.
Tabelle7 :
Auflistung der Anzahl der Talgdrüsen pro Haarfollikel in Prozent pro Gesichtsfeld.
Pro Schnitt wurden zehn Gesichtsfelder ausgezählt.
Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A-Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so dass
trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.

Anhang 131
Tabelle 8:
Durchschnittlicher Grad der infundibulären Hyperkeratose pro Schnitt.
Patient 3 entwickelt unter der Cyclosporin A-Behandlung eine lichenoide Dermatitis, so dass
trotz Verbesserung des klinischen Bildes der Sebadenitis die Behandlung ab dem achten
Monat abgesetzt werden musste. Patient 7 konnte aus studienunabhängigen Gründen zum
Zeitpunkt 12 Monate nicht histopathologisch untersucht werden.
DAB-Gebrauchslösung
1. Stammlösung:
100 mg DAB (Fa. Buchs,CH) in
50 ml TBS
Lagerung bei -20°C; vor Gebrauch im Dunkeln auftauen
2. Gebrauchslösung:
50ml Stammlösung (filtriert) und
150 ml TBS und
3 ml 3%iges H 2 O 2
Inkubation in einer Küvette für 5 min. auf einem Magnetrührer

Anhang 132
Veröffentlichung:
Teilergebnisse dieser Arbeit wurden bereits vorab zur Veröffentlichung eingereicht:
M. Linek, C. Boss, R. Hämmerling, M. Hewicker-Trautwein, L. Mecklenburg (2004):
Cyclosporine A significantly improves the clinical and histomorphological features of canine
sebaceous adenitis.
JAVMA in press

Anhang 133
Danksagung:
Ich bedanke mich sehr herzlich bei Frau Prof. Dr. M. Hewicker-Trautwein und bei Ph. D Dr.
Lars Mecklenburg für die Vergabe des Themas und für die Unterstützung und Hilfestellung
beim Erstellen dieser Arbeit.
Frau Dr. Renate Hämmerling gilt mein Dank für die Bereitstellung des Patientenmaterials und
für die Unterstützung der Fotodokumentation.
Für die Überlassung des Medikaments NEORAL® danke ich der Firma Novartis und Frau
Funke.
Herr Klaus-Peter Kuhlmann danke ich fürr seine Hilfsbereitschaft und freundliche
Unterstützung bei der Anfertigung der immunhistochemischen Färbungen.
Mein besonderer Dank gilt der engagierten und liebevollen Unterstützung von Frau Dr.
Monika Linek. Die konstruktiven Gespräche mit ihr haben viel zu dem Gelingen der Arbeit
beigetragen.
Ein liebevoller Dank gebührt meinen Freundinnen Franziska, Heike und Tina für Ihr
Vertrauen und Ihren Rückhalt. Sie haben mich trotz mancher Tiefs immer zur Weiterarbeit
motivieren können.
Ein aufrichtiges und herzliches Dankeschön gilt Reiner für seine zahlreiche, tatkräftige und
geduldige Unterstützung.
Zuletzt ein herzliches Dankeschön an meine lieben Eltern für die Ermöglichung meiner
Ausbildung und dafür, daß ich mich auf ihre volle Unterstützung immer verlassen konnte.