Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Fragen zur ...

Außerdem ist die Höhe des hepatischen Metabolismus ein wichtiger Faktor. So
wurde für Medikamente mit einer hepatischen Metabolisierungsrate von mehr als
50% eine signifikante Erhöhung der Hepatotoxizitätsrate gezeigt [21].
Ein weiterer, im klinischen Alltag wichtiger Risikofaktor ist der Genuss von Alkohol
bei gleichzeitiger medikamentöser Therapie. Wohl bekannt sind die Auswirkungen
eines akuten und auch chronischen Alkoholkonsums auf die Hepatotoxizität von
Paracetamol [22]. Wenig erforscht ist hingegen der Einfluss von Alkohol auf das toxische
Potenzial bei idiosynkratisch schädigenden Substanzen. Abgesehen von Methotrexat,
Isoniazid und Halothan gibt es keine Belege für die Steigerung der Toxizität
derartiger Arzneistoffe durch Alkohol. Trotz dieses offensichtlichen Mangels an Evidenz
ist Alkoholkonsum ein wichtiges Kriterium des RUCAM-Bewertungssystems
(s. unten und Tab. 2) zur Klärung der Kausalität der arzneimitteltoxischen Hepatopathie.
Es sollte somit festgehalten werden, dass die Erhebung einer Alkoholanamnese
stets sinnvoll und unerlässlich ist.
Besonders kontrovers sind die Diskussionen über den Einfluss einer bestehenden
Lebergrunderkrankung auf die Suszeptibilität der Leber gegenüber potenziell toxischen
Medikamenten. Wider Erwarten wurde bereits mehrfach gezeigt, dass Patienten
mit einer chronischen Lebererkrankung im Vergleich zu lebergesunden Patienten
kein höheres Risiko besitzen, eine arzneimitteltoxische Hepatopathie zu entwickeln
[23]. Allerdings sind Patienten mit bestehender Lebererkrankung – am ehesten aufgrund
ihrer bereits beeinträchtigten bzw. limitierten Leberfunktion – anfälliger für
komplizierte und ungünstige Verläufe einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie, wobei
die Art der zugrunde liegenden Lebererkrankung keine Rolle zu spielen scheint.
Genetische Risikofaktoren
Bedenkt man das eher seltene und aktuell noch weitestgehend unvorhersehbare Auftreten
von idiosynkratischer arzneimitteltoxischer Hepatopathie, so erscheint die
Annahme einer starken genetischen Komponente dieses Prozesses als unwahrscheinlich.
Ein signifikanter Zusammenhang zwischen bestimmten genetischen Merkmalen
und dem Phänomen der arzneimitteltoxischen Hepatopathie wurde dennoch für
einige Arzneimittel gezeigt. Unter anderem können hier bestimmte Polymorphismen
der Cytochrom-P450-Isoenzyme genannt werden [24, 25, 26]. Ein eindrückliches
Beispiel für die genetisch fixierte Suszeptibilität ist die Assoziation zwischen
dem HLA-B*5701-Genotypen und der Flucloxacillin-vermittelten Hepatotoxizität [26].
Aufgrund der enormen Komplexität und Vielfalt des menschlichen Genoms liegt
die Möglichkeit zur routinemäßigen Voraussage des Eintretens einer arzneimitteltoxischen
Hepatopathie anhand eines genetischen Patientenprofils jedoch noch in weiter
Zukunft.
Des Weiteren scheinen das angeborene und das erworbene Immunsystem in die
Pathogenese der idiosynkratischen arzneimitteltoxischen Hepatopathie eingebunden
zu sein. Hier sind beispielsweise bestimmte Polymorphismen des HLA- und
des Zytokinsystems zu nennen, die unter anderem zur bevorzugten Präsentation
der auslösenden Substanz führen könnten [27]. Zu erwähnen sind hier das häufige
Vorkommen von HLA-DR6 bei Chlorpromazin-vermittelten Hepatitiden und Schädigungen
durch trizyklische Antidepressiva in Zusammenhang mit dem Vorliegen von
HLA-A11 [28]. Manche Autoren betrachten derartige immunologische Phänomene als
den wohl größten pathogenetischen Faktor [29, 30]. Diese Vermutung deckt sich mit
der Beobachtung, dass sich etwa 25–30% aller DILI-Patienten mit den Symptomen einer
Hypersensitivitätsreaktion wie Hautausschlägen, Fieber und Eosinophilie präsentieren.
Darüber hinaus kann eine Eosinophilie im Leberparenchym und im peripheren
Blut auf die Diagnose einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie hinweisen [31].
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