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Klinische Präsentation Die arzneimitteltoxische Hepatopathie kann nahezu jede Form einer akuten und chronischen Lebererkrankung – sowohl in der klinischen Präsentation als auch laborchemisch und histologisch – imitieren, sodass die Zahl der möglichen Differenzialdiagnosen stets sehr beachtlich ist. Das Spektrum reicht von fulminanten Verläufen mit der klassischen Trias aus Ikterus, hämorrhagischer Diathese und Enzephalopathie mit akuter Indikation zur Lebertransplantation bis hin zu durchaus benignen bzw. subklinischen und daher asymptomatisch verlaufenden arzneimitteltoxischen Hepatopathien. Von einer subklinischen arzneimitteltoxischen Hepatopathie wird im Allgemeinen dann gesprochen, wenn die Serumkonzentration der Alaninaminotransferase (ALT) auf weniger als das Dreifache der Norm angestiegen ist. In solchen Fällen bilden sich die laborchemischen Auffälligkeiten nach Beendigung der Therapie mit der auslösenden Substanz im Regelfall binnen weniger Wochen vollständig zurück. Zahlreiche Medikamente induzieren derartige moderate Erhöhungen von Leberenzymen, was durch den behandelnden Arzt – bei Abwesenheit einer entsprechenden Symptomatik – häufig nur als laborchemischer Zufallsbefund festzustellen ist. Ein besonders wichtiges Werkzeug zur Herstellung einer Kausalität ist daher die rasche laborchemische und klinische Erholung des Patienten nach Absetzen der vermeintlich auslösenden Substanz. Gleichwohl gilt es zu bedenken, dass trotz rechtzeitiger Unterbrechung der Medikamentenzufuhr weiterhin die Gefahr besteht, an einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie zu versterben oder sich einer Lebertransplantation unterziehen zu müssen [33]. Für Ärzte ist es daher absolut essenziell bei jeder Erstmanifestation von Zeichen einer Leberfunktionsstörung oder gar von Symptomen an die Diagnose „arzneimitteltoxische Hepatopathie“ zu denken. Substanzspezifische laborchemische Veränderungen als Hinweis auf eine arzneimitteltoxische Hepatopathie Für viele Arzneistoffe wurden charakteristische bzw. häufige klinische und laborchemische Verlaufsformen der arzneimitteltoxischen Hepatopathie beschrieben, diese liegen aber nicht obligatorisch vor und dürfen auch nicht als beweisend angesehen werden. Solche Charakteristika können jedoch für die Diagnosefindung sehr zuträglich sein. So zeigt sich beispielsweise bei Isoniazid-, Disulfiram- und Diclofenac-vermittelter Leberschädigung gerne eine mit einer Hepatitis vergleichbare Konstellation. Im Gegensatz hierzu scheint für Amoxicillin/Clavulansäure- oder Makrolid-induzierte Leberschädigungen eine cholestatische Verlaufsform typisch zu sein. Histologie Die Notwendigkeit und der Nutzen einer Biopsie in Bezug auf die Diagnosestellung einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie werden immer noch kontrovers diskutiert. Es wird häufig angenommen, dass eine Biopsie zur Diagnosestellung unabdingbar sei. Dies beruht vermutlich auf älteren Studien. Es gibt allerdings keine spezifischen oder gar pathognomonischen feingeweblichen Merkmale einer medikamentös-toxischen Leberschädigung. Einige wenige pathologische Merkmale – zum Beispiel ein gehäuftes Auftreten eosinophiler Granulozyten oder einer granulomatösen Hepatitis – existieren zwar, vergleichbare Bilder lassen sich aber auch bei zahlreichen akuten und chronischen Lebererkrankungen finden. Im besten Fall ist die gewonnene Histologie als kompatibel mit der Diagnose einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie anzusehen. Man kann davon ausgehen, dass der Stellenwert der Biopsie aufgrund moderner bildgebender Verfahren, serologischer Untersuchungen und nicht zuletzt neuer Methoden zur Diagnose hereditärer Erkrankungen (z. B. Morbus Wilson oder Hämochromatose) deutlich gemindert wurde [34]. Ungeachtet dessen kann eine Biopsie in seltenen Fällen sehr wertvoll sein und sollte zu jeder Zeit erwogen werden. In diesem Zusammenhang sind Patienten mit einer bereits zugrunde liegenden Lebererkrankung oder dem Verdacht auf eine Autoimmunhepatitis bei negativer Serologie zu erwähnen (Abb. 1). 38
Mischtyp Abb. 1 Prädominant cholestatischer Typ Prädominant hepatozellulärer Typ Variabilität des histopathologischen Bildes der arzneimitteltoxischen Hepatopathie anhand der 3 Haupttypen (Die Abbildungen wurden freundlicherweise von Frau Prof. Dr. Annette Schmitt-Gräff, Abteilung für Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie, Universitätsklinikum Freiburg, zur Verfügung gestellt) Diagnostische Hilfsmittel zur Herstellung von Kausalität Verschiedene Verfahren zur Evaluation der Kausalität zwischen Medikamenteneinnahme und toxischer Leberschädigung sind in der Literatur beschrieben. Obgleich diese Werkzeuge im klinischen Alltag eine eher untergeordnete Rolle spielen, können sie bei der Diagnosestellung als sehr nützliche Hilfsmittel eingesetzt werden. Am häufigsten kommt zu diesem Zweck wohl die RUCAM-Methode (Tab. 2) zum Einsatz, die bis zum jetzigen Zeitpunkt als Goldstandard für die Herstellung der Kausalität einer arzneimitteltoxischen Hepatopathie angesehen werden kann [35]. Darüber hinaus wurde dieses Bewertungsverfahren vom DILI-Verbund der USA (DILIN: Drug-Induced Liver Injury Network) weiterentwickelt. 39
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