Supplementum 3/2011 - Ãsterreichische Gesellschaft fÃ¼r Neurologie

P.b.b. 07Z037411M, Benachrichtigungspostamt 1070 Wien 

neurologisch 

Fachmagazin für Neurologie SUPPLEMENTUM 3/2011 

Offizielles Organ 

der Österreichischen 

Gesellschaft für 

Neurologie 

Kongress-Highlights 

MedMedia 

Verlags Ges.m.b.H. 

9. Jahrestagung 

der Österreichischen 

Gesellschaft für Neurologie

Editorial 

Liebe Kolleginnen und Kollegen! 

Diese Ausgabe von neurologisch ist einer 

Nachlese der 9. Jahrestagung der ÖGN gewidmet, 

die im März in Wien stattgefunden 

hat. Mit über 660 TeilnehmerInnen, einem 

breit gefächerten Kursangebot und vor allem 

einem unserer Meinung nach qualitativ hoch 

stehenden wissenschaftlichen Programm mit 

den Schwerpunkten Neurogenetik und Therapie 

in der Neurologie blicken wir als Organisatoren 

durchaus stolz auf die Veranstaltung 

zurück. Wir hoffen, die TeilnehmerInnen 

konnten eine gut verständliche Einführung in 

die für uns klinische NeurologInnen oft sehr 

verwirrende Neurogenetik erhalten. Hier gab 

es ja in den letzten Jahren eine rasante Entwicklung, 

die für manche neurologische 

Krankheitsbilder völlig neue Aspekte ermöglicht 

hat. Die Updates zu neuen Trends in 

der Therapie neurologischer Erkrankungen 

sollten uns alle auch daran erinnern, wie sehr 

sich die Neurologie von einer rein diagnostischen 

Disziplin zu einem Fach mit einem vielfältigen 

therapeutischen Angebot gewandelt 

hat. 

Die folgenden Beiträge wollen noch einmal 

an diese Schwerpunkte erinnern. Gottfried 

Kranz hat den Eröffnungsvortrag von Mark 

Hallett über die Behandlungsmöglichkeiten 

bei Dystonie zusammengefasst. Uwe Zettl 

gibt einen Überblick über neue orale Therapiemöglichkeiten 

bei multipler Sklerose. Stefan 

Greisenegger widmet sich der Schlaganfalltherapie 

bei multimorbiden PatientInnen, 

neuen Entwicklungen in der Sekundärprophylaxe 

des Schlaganfalls und der invasiven 

Schlaganfalltherapien. Er fasst damit die 

stimulierenden Vorträge von Wilfried Lang, 

Hans Christoph Diener und Hagen Huttner 

zusammen. Eva Hilger geht der Frage nach, 

ob wir unseren kognitiven Abbau beein - 

flussen können. Alexander Zimprich fasst seinen 

Überblick über die neuen Entwicklungen 

in der Neurogenetik zusammen. Johannes 

Berger, Michaela Auer-Grumbach, Saskia 

Biskup, Stephan Zierz und Fritz Zimprich 

weisen auf die Bedeutung der Genetik für 

das Verständnis der Pathophysiologie, aber 

auch für die Diagnostik der Leukodystrophien, 

hereditären Polyneuropathien, Bewegungsstörungen, 

Muskelerkrankungen und 

Epilepsien hin. Schließlich widmet sich Fahmy 

Aboul-Enein noch einem Thema, das durch 

die neuen Therapien der MS in letzter Zeit 

sehr viel Aufmerksamkeit bekommen hat und 

dem ein Spezialthema auf unserem Kongress 

gewidmet war: den Infektionen und der Infektionsprophylaxe 

bei multipler Sklerose. 

Nicht unerwähnt bleiben sollte auch die von 

Elisabeth Stögmann zusammengestellte Sitzung 

„Mein lehrreichster Fall“, die bei aller 

Wichtigkeit von Evidence-based Medicine unterstreichen 

wollte, wie viel wir aus Einzelfällen 

für unsere PatientInnen lernen können. 

Schließlich hoffen wir, dass Sie alle bei der 

„Millionenshow“ Spaß hatten! Dabei gilt 

unser besonderer Dank dem Moderator Helmut 

Pockberger. Natürlich wurden auch 

heuer wieder die besten eingereichten Arbeiten 

prämiert. Den so Ausgezeichneten 

dürfen wir noch einmal ganz herzlich gratulieren! 

Zuletzt sei daran erinnert, dass für den Erfolg 

einer Veranstaltung die Hilfe vieler Mitarbeiterinnen 

und Mitarbeiter sowohl an der Klinik 

als auch im Vorstand und Sekretariat der 

ÖGN, aber auch die Unterstützung unserer 

Sponsoren aus der Industrie nötig sind. Ihnen 

allen ein ganz herzliches Dankeschön! Und 

zuallerletzt: Ein Kongress kann immer nur so 

gut sein wie seine BesucherInnen: In diesem 

Sinne möchten wir uns auch bei allen für 

ihre aktive Teilnahme, aber vor allem auch 

für die lebendigen Diskussionen bedanken! 

Karl Vass 

Eduard Auff 

Univ.-Prof. Dr. Karl Vass 

Universitätsklinik für Neurologie, 

Medizinische Universität Wien 

Univ.-Prof. Dr. Eduard Auff 

Universitätsklinik für Neurologie, 

Medizinische Universität Wien, 

Präsident der ÖGN 

3

Inhalt Supplementum 3/2011 

KONGRESS-HIGHLIGHTS 

Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft 

für Neurologie, 16.–19. März 2011 

7 Preisverleihungen bei der Jahrestagung 

8 Behandlung der Dystonie 

G. Kranz, Wien 

12 Orale innovative Therapien zur 

immunmodulatorischen Behandlung 

der schubförmigen MS 

U. K. Zettl, Rostock 

18 Komplikationen neuer MS-Therapien: 

Infektionsprophylaxe und Infektionen 

F. Aboul-Enein, Wien 

24 Aktuelles und Neues 

zur Schlaganfalltherapie 

S. Greisenegger, Wien 

28 Können wir unseren 

kognitiven Abbau beeinflussen? 

E. Hilger, Wien 

30 Rezente Entwicklungen 

in der Neurogenetik 

A. Zimprich, Wien 

33 Genetik der Epilepsien 

F. Zimprich, Wien 

40 Genetik der Leukodystrophien 

J. Berger, Wien 

44 Genetik hereditärer Neuropathien 

M. Auer-Grumbach, Graz 

48 Neurogenetik der Bewegungsstörungen 

S. Biskup, Tübingen 

52 Diagnostischer Stellenwert von 

Muskelbiopsie und Molekulargenetik 

S. Zierz, Halle 

Wollen Sie mit uns 

in Kontakt treten? 

Leserbriefe erwünscht: 

neurologisch@medmedia.at oder 

Seidengasse 9/Top1.1, 

1070 Wien 

Chefredaktion 

neurologisch 

Priv.-Doz. Dr. Regina Katzenschlager 

SMZ Ost, Wien 

Univ.-Prof. Dr. Bruno Mamoli 

Generalsekretär der ÖGN 

FOTO: MEDCOMMUNICATIONS 

Impressum 

Herausgeber: Österreichische Gesellschaft für Neurologie, Dr. Michael Ackerl, Präsident der ÖGN. Chefredaktion: Univ.-Prof. Dr. Bruno Mamoli, 

Priv.-Doz. Dr. Regina Katzenschlager. Medieninhaber und Verlag: MEDMEDIA Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H, Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien, Tel.: 01/407 31 11-0, E-Mail: 

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Coverfoto: Reed Messe Wien | G. Szuklits, Fotolia (2). Print: „agensketterl“ Druckerei GmbH, Mauerbach. Bezugsbedingungen: Die Zeitschrift ist zum Einzelpreis von 9,50 Euro plus 

MwSt. zu beziehen. Druckauflage: 8.100 Stück im 2. Halbjahr 2010, geprüft von der Österreichischen Auflagenkontrolle. Grundsätze und Ziele von neurologisch: Kontinuierliche 

medizinische Fortbildung für Neuro logen, Psychi ater und Allgemeinmediziner. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/oder wissenschaftliche 

Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und 

Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen 

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5

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Preisverleihungen bei der Jahrestagung 

Auch heuer wurden von der ÖGN wieder zahlreiche Preise vergeben 

Posterpreise 2011 

Von den 134 eingereichten Postern aus den österreichischen neurologischen 

Arbeitsgruppen wurden dieses Jahr 6 Arbeiten mit einem Posterpreis, 

der jeweils mit 1000 Euro dotiert war, ausgezeichnet: 

P14 Hereditäre spastische Paraplegien (HSP): 

ein klinischer Algorithmus 

Nachbauer W., Napholz A., Eigentler A., Löscher W., 

Poewe W., Bösch S. 

Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck 

P42 Dickkopf-3 (DKK-3) protein in cerebrospinal 

fluid (CSF): a biomarker for neuplastic meningitis 

Hutterer M. 3 , Medinger M. 2 , Untergasser G. 2 , Steinlechner K. 1 , 

Gstrein I. 1 , Deisenhammer F. 1 , Muigg A. 1 , Trinka E. 3 , 

Gunsilius E. 2 , Stockhammer G. 1 

1 


2 

Tumor Biology and Angiogenesis Laboratory, Division of Hematology 

and Oncology, Medical University Innsbruck 

3 

Department of Neurology, Paracelsus Medical University Salzburg, 

Christian Doppler Klinik 

P23 Cognitive ability and cerebral perfusion 

(HMPAO-SPECT) in individuals with subjective 

cognitive complaints with and without cognitive 

deficits and with mild cognitive impairment 

Zauner H. 1 , Bergmann J. 2 , Kronbichler M. 2 , Golaszewski S. 3 , 

Ladurner G. 3 , Staffen W. 3 

1 

Rehabilitationszentrum der Pensionsversicherungsanstalt Großgmain 

2 

Center of Cognitive Research Salzburg 

3 

Paracelsus Medical University, Christian-Doppler-Klinik, Salzburg 

V03 Atraumatische nichtaneurysmatische 

Subarachnoidalblutungen an der Hirnkonvexität: 

eine unterschätzte Differenzialdiagnose zur TIA? 

Gattringer T. 1 , Beitzke M. 1 , Enzinger C. 1, 2 , Wagner G. 3 , 

Niederkorn K. 1 , Ropele S. 1 , Fazekas F. 1 

1 

Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz 

2 

Universitätsklinik für Radiologie, Klinische Abteilung für Neuroradiologie, 

Medizinische Universität Graz 

3 

Institut für medizinische Informatik, Statistik und Dokumentation, 

Medizinische Universität Graz 

V09 Posteriores reversibles enzephalopathisches 

Syndrom (PRES) – Albumin als neuer Risikofaktor 

oder Therapieoption? 

Pirker A., Prayer D., Serles W., Auff E., Voller B. 

Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien 

V10 Natürlicher Verlauf von therapieresistenten 

Epilepsien – eine retrospektive Untersuchung 

epilepsiechirurgisch behandelter Patienten 

Dobesberger J. 1, 2 , Rohracher A. 2 , Höfler J. 1, 2 , Unterberger J. 2 , 

Walser G. 2 , Kuchukhidze G. 2 , Granbichler C. 2 

1 

Universitätsklinik für Neurologie, Paracelsus Medizinische 

Privatuniversität, Christian-Doppler-Klinik, Salzburg 

2 


3 

Universitätsklinik für Neurochirurgie, Medizinische Universität Innsbruck 

JournalistInnenpreis der ÖGN 

Heuer wurden zum zweiten Mal im Rahmen der 9. Jahrestagung der 

ÖGN JournalistInnenpreise vergeben, um besonders gut behandelte 

neuro logische Themen aus Laienmedien zu würdigen. Insgesamt wurden 

12 Beiträge – 3 aus dem Bereich Hörfunk, 5 TV und 9 aus Printmedien – 

eingereicht. Die 3 mit jeweils 1.500 Euro dotierten JournalistInnenpreise 

gingen an: 

TV: 

Gerlinde Scheiber, ORF – Thema: Epilepsie 

Sendedatum: 22. Februar 2010 

Sendung: Winterzeit ORF 

Hörfunk: 

Sabine Fisch, ORF 

Thema: Neuro-Aids: Die heimliche Invasion im Gehirn 

Sendedatum: 8. April 2010 

Sendung: Ö1 – Dimensionen – Die Welt der Wissenschaft 

Printmedium: 

Robert Buchacher, profil – Thema: Schmerz- und Schmerzbehandlung 

erschienen: 25. Jänner 2010 in der Zeitschrift profil 

Neuromillionenshow 

Erstmals wurde heuer im Rahmen der Jahrestagung 

eine neurologische Quizshow ver an - 

staltet, die sich sehr reger Beteiligung er - 

freute. GewinnerInnen der Neuromillionenshow sind Julia Ferrari, Wien, 

Bernadette Calabek, Wien, Walter Struhal, Linz. Ihnen werden die Kosten 

für Anfahrt, Übernachtung sowie die Anmeldegebühr für die ÖGN- 

Tagung 2012 ersetzt. 

7

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Behandlung der Dystonie 

Der Eröffnungsvortrag der diesjährigen ÖGN-Jahrestagung war der Behandlung von Dystonien gewidmet. 

Prof. Dr. Mark Hallett, Leiter der Human Motor Control Section am National Institute of Health in Bethesda, USA, 

skizzierte systematisch die großen Fortschritte, die in den letzten Jahrzehnten auf diesem Gebiet gemacht 

wurden, und eröffnete den Ausblick auf zukünftige Therapiestrategien. 

Einteilung der Dystonien 

Die derzeit populärste unter den zahlreichen 

Möglichkeiten, Dystonien zu klassifizieren, ist 

die Einteilung in primäre und sekundäre Formen. 

Mit primären Formen meint man, soweit 

dies bekannt ist, genetische Entitäten. 

Diese treten meist als generalisierte Dystonien 

im Kindesalter und als fokale Formen im Erwachsenenalter 

auf, während sekundäre Dystonien 

durch definierte Läsionen im Nervensystem 

entstehen. Die Liste der primären Dystonien 

reicht derzeit bis DYT 20, wobei einige 

Formen wahrscheinlich mehrfach in der Klassifizierung 

aufscheinen. Für die fokalen Formen 

mit Manifestation im Erwachsenenalter, 

vertreten durch die zervikale Dystonie (ZD), 

den Blepharospasmus (BSP), die fokale Handdystonie 

(FHD) und die spasmodische Dysphonie, 

sind noch keine Gene bekannt. 

Als dritte Form, so betonte Hallett, sollten 

die psychogenen Dystonien abgegrenzt werden. 

Seit ihrer Erstbeschreibung durch Oppenheim 

im Jahr 1911 wurde die Dystonie 

von der Diskussion um ihre Organizität begleitet. 

Oppenheim selbst vertrat die Ansicht, 

es handle sich um die Mischung aus einer 

organischen und einer psychischen Störung, 

während in der allgemeinen Anschauung damals 

von einer rein psychischen Erkrankung 

ausgegangen wurde oder man der Ansicht 

war, PatientInnen würden die Symptome einfach 

simulieren. 

Kausale Therapieformen 

Bei der Therapie der Dystonien sollte man 

zunächst nach kausalen Behandlungsmöglichkeiten 

Ausschau halten. Da die Ursache 

der meisten Formen jedoch nicht bekannt ist, 

kann dieser Ansatz bisher nur bei der Segawa-Dystonie 

erfolgen. Diese – auch Dopa-responsive 

Dystonie genannte – Form wird 

meist autosomal dominant vererbt und entsteht 

durch einen Enzymdefekt bei der Dopaminsynthese 

(GTP-Cyclohydrolase I), seltener 

autosomal rezessiv durch einen Defekt 

in der Tyrosinhydroxylase. Dementsprechend 

handelt es sich bei der Therapie um eine Dopaminsubstitution. 

Obwohl diese Form nur selten vorkommt, 

sind die Behandlungserfolge dramatisch und 

führen gelegentlich zu Schlagzeilen in den 

Medien, wenn etwa ein vermeintliches ICP- 

Kind (infantile Zerebralparese) durch eine geringe 

L-Dopa-Dosis aus dem Rollstuhl aufsteht. 

Die Wirkung scheint mit der Zeit nicht 

nachzulassen, wie Hallett durch persönlichen 

Kontakt mit Dr. Segawa berichtet, der manche 

seiner ursprünglichen PatientInnen nun 

seit fast 40 Jahren nachverfolgt. Es gibt dabei 

jedoch auch seltenere Fälle, bei denen die 

Dystonie erst im Erwachsenenalter als fokale 

Form in Erscheinung tritt, sodass man das 

Segawa-Syndrom bei der Behandlung von 

Dystonien als Differenzialdiagnose nie vergessen 

sollte. 

Pharmakologische Behandlung 

Dr. Gottfried Kranz 

Universitätsklinik 

für Neurologie, 

Medizinische Universität 

Wien 

Ist eine ätiologische Behandlung nicht möglich, 

so muss symptomatisch therapiert werden. 

L-Dopa kann auch hier versucht werden, 

in der Regel sind aber deutlich höhere Dosen 

als beim Segawa-Syndrom notwendig, bei oft 

geringem Ansprechen. In erster Linie werden 

aber andere orale Systemtherapien wie Anticholinergika, 

GABAerge Substanzen (Benzodiazepine, 

GABA-A; Baclofen, GABA-B) 

und im Weiteren auch atypische Antipsychotika 

zur Anwendung kommen. Tetrabenazin 

verdient besondere Erwähnung. Während es 

in Europa auch schon früher bei der Dystonie 

Anwendung fand, wurde es in den USA 

kaum verwendet. Jancovic et al. zeigten in 

einer retrospektiven Untersuchung, dass bei 

etwa 60 % seiner über 400 behandelten PatientInnen 

deutliche Besserungen zu ver - 

zeichnen waren. Die Myoklonus-Dystonie hin - 

gegen, DYT 11 und DYT 15, zeigt Ansprechen 

auf Äthanol, was Grund zur Hoffnung 

gibt, hier pharmakologisch verwandte Sub - 

s tanzen zu finden. 

Therapie fokaler Dystonien 

Andere Therapieverfahren wie neuromuskuläre 

Denervierung, periphere Chirurgie und 

oberflächliche Hirnstimulation sind mehr den 

fokalen Formen vorbehalten. 

Botulinumtoxin: Intramuskuläre Injektionen 

mit Botulinumtoxin-A stellen derzeit die Therapie 

der Wahl bei fokalen Dystonien dar. 

Das geringe Nebenwirkungsprofil bei gleichzeitig 

meist sehr überzeugendem therapeutischem 

Effekt macht den großen Erfolg dieser 

Substanzklasse aus. In Europa und den 

USA sind derzeit vier Präparate verfügbar, 

drei Typ-A-Toxine, Botox ® , Dysport ® und 

Xeomin ® und ein Typ-B-Präparat, Neurobloc ® / 

8

Myobloc ® . Dennoch hat auch diese rein symptomatische Behandlungsweise 

ihre Limitationen. So wäre beispielsweise eine Verlängerung 

der Wirkdauer wünschenswert, da viele PatientInnen zwischen 

den Injektionsintervallen eine Rückkehr ihrer Symptome erleben. 

Systematische Trainingsprogramme: Während begleitende Physiotherapie 

auch bei generalisierten Dystonien hilfreich zu sein scheint, 

wurde sie bei fokalen Formen, insbesondere bei der fokalen Handdystonie, 

im Rahmen von systematischen Trainingsprogrammen eingesetzt. 

Wie sich beispielsweise am Schreibkrampf zeigte, ist diese 

Form der Dystonie nicht nur absolut aufgabenspezifisch, sondern 

lässt sich schon dadurch verbessern, dass ein nur leicht geändertes 

Motorprogramm abgerufen wird. Dies kann beim Schreibkrampf 

durch eine Schreibhilfe erreicht werden oder dadurch, dass das dystone 

motorische Programm leicht verändert und damit umgangen 

wird oder der sensible Input modifiziert wird. 

Zeuner et al. studierten die Wirkung von motorischer und sensibler 

Rehabilitation, indem sie definierte Bewegungsprogramme anwendeten 

oder ein Sensibilitätstraining mittels Lesen von Braille-Schrift applizierten. 

Sensible abnorme räumliche und zeitliche Diskrimination in den 

Händen ist bei fokalen Dystonien bekannt. Interessanterweise stellte 

sich heraus, dass das Sensibilitätstraining wirkungsvoller war als das 

motorische Training, jedoch auch nur so lange anhielt, so lange trainiert 

wurde. Die abnorme sensible Integration ist hier offenbar maßgeblich 

beim Abrufen und Entwickeln von abnormen Motorprogrammen. 

Periphere Chirurgie: Einen weiteren therapeutischen Ansatz bei fokalen 

Dystonien stellen verschiedene Arten von peripheren Operationen 

dar. Bei PatientInnen mit ausgeprägtem BSP und schlechtem 

Ansprechen auf Botulinumtoxin kann die (partielle) Myektomie eine 

gute Therapieoption darstellen. Selektive Denervierung wird häufiger 

bei ZD verwendet, hat jedoch häufig nur temporären Erfolg. 

Oberflächliche Hirnstimulation: Nichtinvasive oberflächliche Hirnstimulation 

befindet sich noch in einem experimentellen Stadium, 

scheint jedoch viel versprechend. Pathophysiologischen Konzepten 

der Dystonie folgend, handelt es sich bei den Interventionen darum, 

die reduzierte motorische Inhibition derart zu modifizieren, dass durch 

Erhöhung der inhibitorischen Einflüsse die kortikale Übererregbarkeit 

reduziert wird. Dies lässt sich tatsächlich nach inhibitorischen Stimulationsverfahren 

wie der niedrigfrequenten transkraniellen Magnetstimulation 

(rTMS) oder der direkten elektrischen Gleichstrombehandlung 

(DC-Stimulation) elektrophysiologisch nachweisen. 

Dass dies auch klinische Auswirkungen auf die Dystonie haben kann, 

konnten Murase et al. bei Schreibkrampf demonstrieren. Es zeigte 

sich aber, dass die Stimulation von prämotorischen Arealen wirkungsvoller 

war als jene vom primär motorischen Kortex. In zwei rezenten 

Studien, die am NIH von Kranz et al. durchgeführt wurden, wurde 

bei BSP der anteriore cinguläre Kortex als Zielstruktur nichtinvasiver u

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Stimulation etabliert. Gleichzeitig wurden 

auch unterschiedliche Stimulationstechniken 

und -methoden miteinander verglichen, 

wobei rTMS den anderen Methoden überlegen 

war. rTMS mit zwei verschiedenen 

Verum-Stimulationsspulen brachte gegenüber 

Placebo neben einer weitgehenden Normalisierung 

der Blinkreflex-Habituation eine 

klinische Verbesserung des BSP, die über eine 

Stunde anhielt. 

Da sich bereits bei M. Parkinson zeigte, dass 

wiederholte oberflächliche Hirnstimulationen 

einen prolongierten Stimulationseffekt ha - 

ben, sollten zukünftig länger dauernde 

Stimulationsprotokolle bei Dystonien durchgeführt 

werden. 

Therapie 

generalisierter Dystonien 

Neben den bereits erwähnten pharmakologischen 

Ansätzen und der Physiotherapie 

kommen hier invasive Therapieverfahren in 

Betracht. Tiefer gelegene Hirnstrukturen können 

mit der läsionellen Hirnchirurgie und der 

tiefen Hirnstimulation (THS) erreicht werden. 

Während in Europa und den USA vornehmlich 

Letztere Anwendung findet, werden in 

Japan und China läsionelle Verfahren wie die 

stereotaktische Thalamotomie auch bei fokalen 

Dystonien durchgeführt, wie vom Neurochirurgen 

Dr. Taira aus Tokio zuletzt beschrieben. 

Aufgrund der Irreversibilität läsioneller Verfahren 

und der Möglichkeit der vielschichtigen 

Adaptation der THS wird diese in Europa 

und den USA favorisiert. Das Zielgebiet der 

Stimulation ist hierbei hauptsächlich der Globus 

pallidus internus (GPI). In einer ersten 

Arbeit wurden verschiedene Arten von Dystonien 

mittels GPI-THS operiert, und es zeigte 

sich, dass vor allem PatientInnen mit primärer 

Dystonie ansprachen, was sich auch in späteren 

Arbeiten bestätigte. Eine französische 

Studie zeigte dann, dass dieses gute Ansprechen 

über ein Jahr anhielt und dass mit einem 

vollen Ansprechen im Mittel erst nach etwa 

drei Monaten postoperativ gerechnet werden 

kann, auch wenn es immer wieder Fälle gab, 

bei denen es auch noch nach einem Jahr zu 

Verbesserungen kam. 

In einer deutschen Arbeit von Kupsch et al. 

wurde dann erstmals ein placebokontrolliertes 

Setting gewählt, bei dem zwar zunächst 

alle PatientInnen operiert wurden, ein Teil der 

PatientInnen jedoch erst nach 3 Monaten stimuliert 

wurde. Diese Arbeit zeigte, dass sich 

PatientInnen erst unter Stimulation merklich 

besserten. In einer weiteren französischen 

Studie wurden PatientInnen drei Jahre nachverfolgt, 

und der gute Effekt blieb bestehen. 

Auch die ZD scheint hier gut anzusprechen, 

wie sich in mehreren Studien bestätigte. Bei 

kranialer Dystonie gibt es jedoch noch nicht 

viele Daten. Ostrem und Starr aus San Francisco 

zeigten zuletzt, dass GPI-THS bei PatientInnen 

mit zervikaler und zusätzlich kranialer 

Dystonie auch im kranialen Bereich 

deutliche Verbesserungen bringen kann. Zugleich 

traten bei manchen PatientInnen 

neben der Verbesserung der Dystonie auch 

zunehmende bradykinetische Veränderungen 

auf. In einer rezenten Publikation berichteten 

die AutorInnen von 9 Patienten mit 

ZD, die bei einer Stimulation im Nucleus subthalamicus 

ähnlich gute Verbesserungen der 

Dystonie erfuhren, ohne jedoch dabei bradykinetisch 

zu werden. Darüber hinaus werden 

auch immer wieder sehr gute Ergebnisse 

bei PatientInnen mit tardiver Dystonie berichtet. 

Während beide Verfahren, die THS und die 

läsionelle Chirurgie, überzeugende klinische 

Effekte haben können, so fehlt uns doch 

jedes wirkliche pathophysiologische Verständnis 

für deren Wirkungsweise, wie Hallett 

betonte. Bemerkenswert scheint in diesem 

Zusammenhang die Tatsache, dass der 

therapeutische Effekt nach GPI-THS bei Dystonien 

verzögert eintritt, während er beispielsweise 

nach Thalamus-Stimulation rascher 

eintritt. Dies lässt plastische Adaptationsvorgänge 

vermuten, deren genaue 

Wirkungsweise noch offen ist. Gleiches gilt 

für Fragen, die den Stimulationsort und die 

Stimulationsparameter betreffen. 

Therapie 

psychogener Dystonien 

Psychogene Ursachen sollten laut Hallett 

nicht vernachlässigt werden, da die psychogene 

Dystonie eine der häufigsten Formen 

psychogener Bewegungsstörungen darstellt. 

Sie bereitet allerdings, verglichen mit anderen 

psychogenen Bewegungsmustern wie dem 

psychogenen Tremor oder psychogenen Myoklonien, 

manchmal Schwierigkeiten bei der 

Diagnosestellung, was die lange historische 

Debatte um die Ursache von Dystonien überhaupt 

erklären mag. 

Wünschenswert wäre also eine einfache apparative 

Methode, um zwischen psychogenen 

und organischen Formen unterscheiden zu 

können. Die gepaarte assoziative Stimulation 

(PAS) könnte sich hier als Methode etablieren. 

Diese zeigt abnorme Befunde nur bei organischer 

Dystonie, wie Quartarone zeigen konnte. 

Bei BSP könnte die Blinkreflex-Habituation als 

Test herangezogen werden (Schwingenschuh 

et al.). Sollten sich diese Ergebnisse bestätigen, 

so hätten wir möglicherweise Instrumente in 

der Hand, um formal die Diagnose einer psychogenen 

Dystonie zu stellen. 

Bevor mit der Behandlung einer psychogenen 

Dystonie begonnen werden kann, muss 

der/die PatientIn die Diagnose einmal akzeptieren, 

was manchmal ein längerer Weg sein 

kann. Dazu ist ein gutes Arzt-Patienten-Verhältnis 

notwendig. Zur Therapie sollte dann 

ein multidisziplinärer Ansatz mit NeurologInnen, 

PsychiaterInnen, Physio- und PsychotherapeutInnen 

gewählt werden. Psychotherapie 

ist hilfreich, hier hat sich zuletzt die kognitive 

Verhaltenstherapie als effektiv erwiesen. Antidepressiva 

und Anxiolytika können eingesetzt 

werden, da komorbide Depressionen 

oder Angststörungen vorliegen können, 

deren pharmakologische Behandlung die psychogene 

Dystonie verbessern kann. Sicherlich 

muss auf diesem Gebiet noch einiges getan 

werden, aber es ist schon ein wichtiger erster 

Schritt, den/die PatientenIn zu diagnostizieren 

und so auf die richtige Therapieschiene 

zu bringen. 

n 

10

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Orale innovative Therapien zur 

immunmodulatorischen Behandlung 

der schubförmigen MS 

In den nächsten Monaten werden sowohl innovative orale DMD (Disease-modifying Drugs) als auch neue 

orale Substanzen zur symptomatischen Behandlung der multiplen Sklerose zur Verfügung stehen bzw. wird ihre 

Zulassung erwartet. Aufgrund der komplexen Analysen zur Wirkungs- und Nebenwirkungsbeurteilung der 

einzelnen Substanzen kommen die verschiedenen Zulassungsbehörden zunehmend zu differenten Urteilen. 

Dies kann für KlinikerInnen nur bedeuten, auch nach Zulassung dieser innovativen Therapeutika – insbesondere 

in der Langzeitanwendung – sehr vigilant in Bezug auf Wirkung und Nebenwirkungen zu sein. 

DDie multiple Sklerose (MS) ist die häufigste 

immunmediierte Erkrankung des ZNS, bei der 

Umweltfaktoren 4, 10 und genetische Komponenten 

6 eine zentrale Rolle bei der Krankheitsentstehung 

spielen 9 . Rezente Unter - 

suchungen belegen, dass die Neurodege - 

neration möglicherweise als Folge der 

entzündlichen Reaktion im Krankheitsverlauf 

von zunehmender Bedeutung für persistierende 

klinische Defizite bei MS-PatientInnen 

ist 8 . 

Tab. 1: Immuntherapeutika bei schubförmig verlaufender MS 

Diese Aspekte implizieren den optimalen Einsatz 

sowohl der immunmodulierenden/immunsuppressiven 

Therapeutika (DMD) als 

auch der symptomatischen Behandlungsmöglichkeiten 

für die einzelnen MS-PatientInnen. 

Während bei den symptomatischen Behandlungsansätzen 

eine Reihe oraler Therapieoptionen 

(Analgetika, Antispastika, Antidepressiva 

etc.) eingesetzt werden können 5 , stehen 

bei den DMD als Basistherapeutika der ersten 

Medikation Handelsname Zulassungsjahr * Applikationsart Indikation 

Interferon beta-1b Betaferon ® 1995 s.c. Basistherapie 

Extavia ® 

First Line 

Interferon beta-1a Avonex ® 1996 i.m. Basistherapie 

First Line 

Interferon beta-1a Rebif ® 22 1998 s.c. Basistherapie 

First Line 

Interferon beta-1a Rebif ® 44 1999 s.c. Basistherapie 

First Line 

Azathioprin ** Imurek ® 2000 oral Basistherapie 

Second Line 

Glatirameracetat Copaxone ® 2001 s.c. Basistherapie 

First Line 

Mitoxantron Novantron ® 2002 i.v. Eskalation 

Ebexantron ® 

Natalizumab Tysabri ® 2006 i.v. Eskalation 

Fingolimod Gilenya ® 2011 oral Eskalation 

* in vielen europäischen Staaten 

** in Österreich nicht direkt für MS zugelassen 

Prof. Dr. Uwe K. Zettl 

Klinik und Poliklinik 


AG Neuroimmunologie, 

Universität Rostock 

Linie nur parenteral anzuwendende Medikamente 

(Tab. 1) zur Verfügung 13 . 

Die potenziellen Limitierungen einer langjährigen 

Injektionstherapie (Beta-Interferone, 

Glatirameracetat) sind offensichtlich. Neben 

lokalen Reaktionen und Problemen in der 

praktischen Handhabbarkeit beeinflusst eine 

Injektionstherapie unter Umständen die Lebensqualität 

und Adhärenz 12 . Die Abbruchraten 

für die derzeitigen DMD liegen in Abhängigkeit 

der Betreuungssituation bei bis zu 

25 % pro Jahr. In der Initialphase der Therapie 

sind es häufig Nebenwirkungen oder eine 

Spritzenphobie, die zum Therapieabbruch 

führen. Im weiteren Verlauf tritt nicht selten 

eine „Injektionsmüdigkeit“ auf, oder es werden 

die individuellen Erwartungen der PatientInnen 

nicht erfüllt. 

Die Wirksamkeit aller Basispräparate, ins - 

besondere auf die Schubaktivität der MS, ist 

in großen prospektiven Multizenterstudien 

nachgewiesen. Leider ist aber ein Teil der PatientInnen 

trotz kontinuierlicher Anwendung 

der DMD nicht dauerhaft aktivitätsfrei. Die 

Langzeitsicherheit dieser Präparate hingegen 

ist mit zum Teil über 20 Jahren Therapieerfahrung 

gut belegt. 

12

Orale Therapieoptionen 

Azathioprin 

Das bisher einzige „offiziell“ zur Verfügung 

stehende orale DMD bei der schubförmigen 

MS ist das in den Multiple-Sklerose-Therapie-Konsensus-Empfehlungen 

(MSTKG-Empfehlungen) 

als Second Line eingestufte Basistherapeutikum 

Azathioprin 13 . In Österreich 

ist in der Fachinformation für Azathioprin die 

Indikation multiple Sklerose bzw. schubförmige 

multiple Sklerose nicht ausdrücklich erwähnt. 

Der Vorteil von Azathioprin ist neben der oralen 

Applikation die seit über 40 Jahren vorliegende 

klinische Erfahrung mit dieser Substanz 

in verschiedenen Indikationsgebieten 

der Medizin. Eine Limitierung aus heutiger 

Sicht stellt hingegen die lückenhafte Studienlage 

im Vergleich zu den anderen Basistherapien 

bei der MS dar. Weitere Nachteile 

von Azathioprin sind, dass es im Körper erst 

in die aktive Form umgewandelt werden 

muss (Prodrug) und dieser Prozess bis zur 

vollen Wirkungsentfaltung bis zu mehreren 

Monaten dauern kann. Über den immunsuppressiven 

Wirkmechanismus nach längerer 

Einnahme (über 3–10 Jahre) steigt das Neoplasierisiko. 

Der Wunsch und die Hoffnung, dass neue 

Medikamente in Tablettenform zur Behandlung 

der MS 2011 zur Verfügung gestellt 

werden könnten, wurden bei PatientInnen 

mit MS, aber auch bei ÄrztInnen in den letzten 

Monaten durch Studienergebnisse genährt. 

Die neuen oralen DMD sollten somit nicht 

nur die Adhärenz steigern, sondern auch 

wirksamer sein als die bisher zur Verfügung 

stehenden Basistherapeutika. 

FTY720 (Fingolimod, Gilenya ® ) 

FTY720 ist ein Strukturanalogon von Myriocin, 

einem Metaboliten des Pilzes Isaria sinclairii, 

welcher in der traditionellen asia - 

tischen Medizin verwendet wird. Das oral 

applizierte Prodrug FTY720 wird durch die 

Sphingosinkinase zu FTY720-Phosphat 

Abb. 1: Signalweg von Sphingosinkinase-2 (S1P) und Fingolimod (FTY720). 

Die Sphingosinkinase-2 phosphoryliert sowohl Sphingosin als auch Fingolimod und überführt beide in 

ihre aktive Formen (S1P und FTY720-P), welche an den S1-Rezeptor binden und internalisiert werden. 

Während es nach der Internalisierung von FTY720-P und dem S1P-Rezeptor zur Degradation des 

Rezeptors kommt, wird der S1P-Rezeptor nach S1P-Stimulation internalisiert und recycelt. 

Tab. 2: FTY720-Studienprogramm 

(FTY720-P) aktiviert (Abb. 1). FTY720-P kann 

als Agonist an den Sphingosin-1-Phosphat- 

Rezeptoren (S1P1, S1P3, S1P4, S1P5) binden. 

Die Bindung von FTY720-P an die S1P-Rezeptoren 

auf Lymphozyten bewirkt eine Internalisierung 

und Down-Regulation dieser 

Rezeptoren mit der Folge, dass die Rezirkulation 

der Lymphozyten aus den sekundären u 

Studie Design Indikation Patienten Dauer 

FREEDOMS FTY720 0,5 mg und RRMS 1272 2 Jahre 

1,25 mg vs. Placebo (Europa) (Phase III) (Extensionsphase) 

FREEDOMS II FTY720 0,5 mg und RRMS 1088 2 Jahre 

1,25 mg vs. Placebo (USA) (Phase III) (Extensionsphase) 

TRANSFORMS FTY720 0,5 mg und RRMS 1292 1 Jahr 

1,25 mg vs. Avonex ® (Phase III) (Extensionsphase) 

INFORMS FTY720 0,5 mg vs. Placebo PPMS 630 3 Jahre 

(Phase III) 

(Extensionsphase) 

1201 FTY720 0,5 mg und RRMS 165 6 Monate 

1,25 mg vs. Placebo (Japan) (Phase II) (Extensionsphase) 

2201 FTY720 1,25 mg und RRMS 281 6 Monate 

(Phase II) 5 mg vs. Placebo (Phase II) Übernahme 

in 2201E1 

2201E1 Offene Extensionsstudie der RRMS > 140 bis zur Einführung 

(Phase II Ext) Phase II mit FTY720 1,25 mg (Phase II) 

2316 Offene Multi-Center-Studie RRMS 600 16 Wochen mit 

(Phase IIIb) zu Verträglichkeit, Sicherheit (Phase IIIb) optionaler 

Extension 

RRMS = relapsing remitting multiple sclerosis (schubförmig remittierende multiple Sklerose) 

PPMS = primary progressive multiple sclerosis (primär progrediente multiple Sklerose) 

13

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KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Abb. 2: Nebenwirkungen: FTY720 im Vergleich zu IFN-1a IM 

Höher mit IFN-1a IM 

Höher mit FTY720 

Overall AEs 

Gamma-glutamyl 

transferase increased 

Hepatic enzyme increased 

Alanine aminotransferase increased 

Hypertension 

Bronchitis 

Depression 

Arthralgia 

Myalgia 

Pyrexia 

Infusion-related reaction 

Influenza-like illness 

Chills 

lymphatischen Organen wie Lymphknoten 

und Lymphfollikel in die Blutbahn verhindert 

wird (Abb. 1). 

Dieser Effekt ist in der Regel innerhalb von 

Wochen nach Absetzen von FTY720 rever - 

sibel. Da S1P-Rezeptoren auch auf anderen 

Zellen und Geweben wie Haut, Endothelien, 

Herz und Glia sowie Neuronen lokalisiert 

sind, werden einerseits weitere therapeu - 

tische Effekte (Beeinflussung endothelialer 

0,004 0,016 0,063 0,250 1 4 16 64 256 

Relative risk with 95%-CI 

Abb. 3: Intrazellulärer Metabolismus von Cladribin 

TRANSFORMS-Studie; 

FTY720 0,5 mg (n = 429) 

IFN-1a i.m. (n = 431) 

Presentation FDA-Advisory Committee Meeting June 10, 2010 

Schrankenfunktion, neuronale Regeneration) 

postuliert, deren klinische Relevanz aber noch 

gezeigt werden muss, andererseits können 

die auf anderen Organen lokalisierten S1P- 

Rezeptoren somit aber auch eine Reihe potenzieller 

Nebenwirkungen wie Bradykardie 

und Blutdruckanstieg erklären. 

Klinische Daten: In zwei großen klinischen 

Phase-III-Studien (FREEDOMS- und TRANS- 

(2-Chlorodeoxyadenosin: 2-CdA) wird intrazellulär durch das Enzym Desoxycytidinkinase (DCK) 

phosphoryliert and sequenziell in 2-Chlorodeoxyadenosin-5’-Monophophat (2-CdAMP), 

2-Chlorodeoxyadenosin-5’-Diphophat (2-CdADP) und schließlich den aktiven Metaboliten, 

2- Chlorodeoxyadenosin-5’-Triphophat (2-CdATP), umgewandelt. In den meisten Körperzellen wird 

2-CdATP durch 5’-Nukloeotidasen (5’-NTasen) dephosphoryliert und damit inaktiviert. Aufgrund 

der hohen intrazellulären DCK- und niedrigen 5’-Ntase-Aktivität in Lymphozyten kommt es zu einer 

selektiven Anreicherung von 2-CdATP. Diese Akkumulation wird durch die Resistenz von Cladribin 

gegenüber der Adenosindesaminase (ADA), die durch die Substitution eines Wasserstoffatoms durch 

ein Chloratom in Position 2 des Purinringes bedingt ist, weiter verstärkt 11 . 

FORMS-Studie) wurde das Medikament auf 

seine klinische Wirkung geprüft 2, 7 (Tab. 2). 

In der FREEDOMS-Studie wurden zwei unterschiedliche 

Dosen der täglich einzunehmenden 

Tabletten gegen ein Placebo ge - 

testet 7 . Nach zwei Jahren fand man eine 

Reduktion der Schubzahl von 54 % bei niedriger 

Dosierung (0,5 mg pro Tag) und von 

60 % in der höheren Dosierung (1,25 mg 

pro Tag). Die Zahl der entzündlichen Hirnläsionen 

sank ebenfalls, wie serielle MRT-Aufnahmen 

zeigten, und die Behinderungsprogression 

wurde signifikant verzögert. 

In einer weiteren 12-monatigen Studie 

(TRANSFORMS) senkte FTY720 in einer täglichen 

Dosis von 0,5 mg gegenüber dem intramuskulär 

gegebenen Interferon beta 1a 

(Avonex ® ) die Schubzahl um 52 % 1 . Auch 

die Zahl neuerer oder größerer MS-Herde im 

MRT sank (1,6 gegenüber 2,6) unter einer 

FTY720-Behandlung. Hinsichtlich der Krankheitsprogression 

zeigten sich keine signifikanten 

Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten. 

Unter FTY720 kam es in der Gruppe der PatientInnen 

mit höherer Dosierung zu teilweise 

schwerwiegenden Infektionen. Eine ausgeprägte 

Varizella-zoster- und eine nicht beherrschbare 

Herpes-simplex-Infektion führten 

zum Tod. In der Gruppe mit der niedrigeren 

Dosierung zeigten sich diese schwereren Nebenwirkungen 

nicht. Deshalb wird die höhere 

Dosierung von Fingolimod nicht zur Zulassung 

kommen. Weiterhin traten vor allem zu 

Beginn der Therapie eine vorübergehende 

Abnahme der Herzfrequenz und Blutdruckerhöhungen 

sowie Erhöhung der Leberenzyme 

auf, die aber keine Bedrohung für die 

PatientInnen darstellten (Abb. 2). 

Während die US-amerikanische Zulassungsbehörde 

FDA im September 2010 FTY720 

unter strengen Auflagen zugelassen hat, 

wurde die europäische Zulassung erst am 

21. 1. 2011 von der EMA unter Einschränkungen 

empfohlen. Die konkreten Bedingungen für 

den differenzierten Einsatz von FTY720 zur 

14

Behandlung der schubförmigen MS in Europa 

liegen seit Ende März 2011 als Fachinformationen 

vor. 

Cladribin (Movectro ® ) 

Das Prodrug Cladribin (2-Chlorodeoxyade - 

nosin) wird intrazellulär zu 2-Chlorodeoxya - 

denosinphosphat (2-CdATP) phosphoryliert 

(Abb. 3). Dieser Schritt erfolgt durch die Desoxycytidin-Kinase 

(DCK), die in T- und B-Lymphozyten, 

aber kaum in anderen Zellpopulationen 

zu finden ist. Der entstandene Antimetabolit 

2-CdATP stört sowohl die Synthese 

und Reparatur als auch die Methylierung der 

DNA. Die Folge ist eine relativ selektive Lymphozytenapoptose 

mit einem Lymphozyten- 

Nadir 16 Wochen nach Therapiebeginn, ohne 

das angeborene Immunsystem (Granulozyten, 

Monozyten/Makrophagen) wesentlich zu 

beeinflussen 1 . 

Als Injektionslösung (Litak ® ) ist Cladribin zur 

Behandlung von Haarzell-Leukämie und Non- 

Hodgkin-Lymphomen seit über 13 Jahren zugelassen. 

Klinische Daten: Zur Überprüfung des Nutzens 

von oral appliziertem Cladribin bei der 

schubförmigen MS wurde die CLARITY-Studie 

durchgeführt 3 . In dieser Studie wurden zwei 

unterschiedliche Dosen von Cladribin gegen 

Placebo getestet. Im ersten Jahr erhielten die 

TeilnehmerInnen zwei (Gesamtdosis 3,5 mg/ 

kg KG) oder vier Behandlungszyklen (Gesamtdosis 

5,25 mg/kg KG), im zweiten Jahr 

zwei Zyklen, d.h. die PatientInnen mussten 

nur an wenigen Tagen im Jahr überhaupt 

eine Tablette einnehmen. 

Nach zwei Jahren gab es eine relative Reduktion 

der Schubzahl von 57,6 % in der 

niedrigeren Dosierung und von 54,5 % in 

der höheren Dosierung gegenüber den PatientInnen 

mit der Placebobehandlung. Somit 

konnte eine Halbierung der Schubzahl erreicht 

werden. Dass sich die Progression der 

MS unter Cladribin verzögerte, zeigte sich 

sowohl klinisch als auch in den krankheitsassoziierten 

Parametern der zerebralen MRT. 

Aufgrund des noch nicht eindeutig geklärten 

Nebenwirkungsspektrums (lokale Herpeszos 

ter-Infektion, Reaktivierung einer Tuberku - 

lose, Neoplasien) unter Cladribin hat die EMA 

im Januar 2011 vorerst keine Zulassung für 

Cladribin zur Behandlung der schubförmigen 

MS erteilt. Im Gegensatz zu Europa wurde 

Cladribin-Tabletten zur Behandlung der 

schubförmigen MS in Russland (Juli 2010) 

und Australien (September 2010) zugelassen. 

In den USA wurde von der FDA die Entscheidung 

über die Zulassung von Cladribin bei 

schubförmiger MS Ende 2010 vom „fast track“ 

in ein „normales“ Zulassungsverfahren überführt 

und im März 2011 negativ entschieden. 

Über die Langzeitresultate der weiterlaufenden 

CLARITY-Studie sowie der ORACLE-Studie 

(Cladribin bei sehr früher MS) werden 

Ende des Jahres 2011 neue Ergebnisse zur 

Beurteilung des Wirkung-Nebenwirkung-Risikoprofils 

dieses Medikamentes erwartet. In 

einer dritten, gegenwärtig laufenden Studie 

mit Cladribin (ONWARD-Studie) wird die Wirkung 

dieses Medikamentes gegen Interferon 

Beta 1a bei schubförmiger MS getestet. Die 

Ergebnisse der ONWARD-Studie werden voraussichtlich 

im ersten Halbjahr 2012 vorliegen. 

Unabhängig von diesen Studien führt die 

Firma Merck Serono eine PREMIERE-Studie 

durch, in welche über 8 Jahre Beobachtungen 

zur Sicherheit der PatientInnen aufgenommen 

werden, die an klinischen Studien mit 

Cladribin-Tabletten teilgenommen haben. 

Dimethylfumarat, 

Laquinimod, Teriflunomid 

Neben den beiden Medikamenten FTY720 

und Cladribin werden gegenwärtig in großen 

prospektiven Phase-III-Studien weitere „orale 

DMD“ wie Dimethylfumarat/BG00012 (DE - 

FINE- und CONFIRM-Studie), Laquinimod 

(ALLEGRO- und BRAVO-Studie) und Teriflunomid 

(TEMSO- und TERACLES-Studie) getestet. 

Erste Ergebnisse der Phase-III-Studie zum Teriflunomid, 

die auf dem europäischen MS- 

Kongress Ende 2010 in Göteborg präsentiert 

wurden, sind in Bezug auf Wirkung und Nebenwirkungsspektrum 

Hoffnung erweckend. 

Sollten sich die Ergebnisse in der finalisierten 

Analyse bestätigen, könnte Teriflunomid die 

Basistherapie erweitern und gegebenenfalls 

sogar in Kombinationstherapie eingesetzt 

werden. Problematisch ist die lange Halbwertzeit 

dieses DMD, insbesondere bei Kinderwunsch. 

Weitere relevante Langzeitergebnisse 

werden aber frühestens in der zweiten 

Jahreshälfte erwartet. 

Erste Ergebnisse aus den Phase-III-Studien zu 

Laquinimod und Dimethylfumarat werden im 

Laufe dieses Jahres erwartet. 

n 

1 Aktas O, Ingwersen J, Kieseier B et al., Oral fingolimod 

in multiple sclerosis: therapeutic modulation of the 

sphingosine-1-phosphate system. Nervenarzt 2011; 

82:215–25 

2 Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al., Oral fingolimod or 

intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. 

N Engl J Med 2010; 362:402–15 

3 Giovannoni G, Comi G, Cook S et al., A placebocontrolled 

trial of oral cladribine for relapsing multiple 

sclerosis. N Engl J Med 2010; 362:416–426 

4 Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC et al., Environmental 

factors and their timing in adult-onset multiple 

sclerosis. Nat Rev Neurol 2010; 6:156–66 

5 Henze T, Nittenau H, Multiple Sclerosis Therapy 

Consensus Group (MSTCG) et al., Symptomatische 

Therapie der Multiplen Sklerose. Nervenarzt 2004; 

75:S2–S39 

6 Hillert J, The genetics of multiple sclerosis. Results 

Probl Cell Differ 2010; 51:1–19 

7 Kappos L, Radue EW, OConnor P et al., A placebocontrolled 

trial of oral fingolimod in relapsing multiple 

sclerosis. N Engl J Med 2010; 362:387–401 

8 Leray E, Yaouanq J, Le Page E et al., Evidence for a 

two-stage disability progression in multiple sclerosis. 

Brain 2010; 133:1900–13 

9 Mix E, Meyer-Rienecker H, Hartung HP, Zettl UK, 

Animal models of multiple sclerosis – Potentials and 

limitations. Progress in Neurobiology 2010; 

92:386–404 

10 Ramagopalan SV, Dobson R, Meier UC et al. (2010), 

Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and poten - 

tial causal pathways. Lancet Neurol 2010; 7:727–39 

11 Schmidt S, Oral cladribine for relapsing-remitting 

multiple sclerosis: another purine analogue or a 

genuine therapeutic innovation? Nervenarzt 2010; 

81:1231–41 

12 WHO. Adherence to Long-term Therapies: Evidence for 

Action. World Health Organisation 2003 

13 Wiendl H, Toyka KV, Multiple Sclerosis Therapy Consensus 

Group (MSTCG) et al. (2008), Basic and escalating 

immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: 

Current therapeutic recommendations. J Neurol 2008; 

255:1449–1463 

14 Zettl UK, Orale innovative Therapien zur Behandlung 

der schubförmigen MS. WMW-Skriptum 2011; 

2:26–28 

15

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Komplikationen neuer MS-Therapien: 

Infektionsprophylaxe und Infektionen 

Univ.-Prof. Dr. Jörg Weber, Vorstand der Neurologischen Abteilung, Klinikum Klagenfurt, und Univ.-Prof. Dr. 

Heinz Burgmann, Internist und Spezialist für Infektionskrankheiten, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien, 

gaben einen systematischen Überblick über neue Immuntherapeutika wie den VLA-4-Antagonisten (Very Late 

Antigen-4) Natalizumab und Fingolimod, therapieassoziierte Infektionskrankheiten und Komplikationen sowie 

über spezielle Impfprophylaxe unter Immunsuppression. 

Infektion als Komplikation 

neuer MS-Therapien: Risiko 

und Therapiemöglichkeiten 

Natalizumab (Tysabri ® ) 

Durch die Entwicklung monoklonaler Antikörper 

war erstmals ein „hochspezifischer 

Eingriff in das Immunsystem“ möglich. Die 

Therapie ist erstmals hoch effizient. Natalizumab, 

ein gegen das VLA-4-Adhäsionsmolekül 

(Very Late Antigen 4) gerichteter monoklonaler 

Antikörper, hemmt aktivierte Immunzellen, 

die VLA-4 an ihrer Oberfläche 

hochregulieren, am Übertritt über die Blut- 

Hirn-Schranke in das Gewebe des Gehirns 

und Rückenmarks. Die aktivierten Entzündungszellen 

verbleiben im Blut und werden 

durch Apoptose eliminiert. 

Mit Natalizumab behandelte Multiple-Sklerose-PatientInnen 

zeigen eine deutliche Reduktion 

der Schubrate, Krankheits- und MRT-Aktivität. 

1 Trotz der ausgezeichneten Wirksamkeit 

bei der schubförmig remittierenden MS 

muss die Behandlung mit Natalizumab aufgrund 

potenziell lebensbedrohlicher Nebenwirkungen 

auf MS-PatientInnen mit einer 

hohen Krankheitsaktivität beschränkt bleiben. 

Die Indikation muss streng gestellt und 

der Nutzen gegen das Risiko sorgfältig abgewogen 

werden. 2, 3 

Mit einem Risiko von 1 : 1000 erkranken 

auch immunkompetente mit Natalizumab 

behandelte MS-PatientInnen an einer progressiven 

multifokalen Leukenzephalopathie 

(PML). Die PML verläuft oft tödlich oder geht 

mit schweren Behinderungen einher. 4 Warum 

ein MS-Patient an einer PML erkrankt und 

ein anderer MS-Patient nicht, ist unklar und 

Gegenstand intensiver Forschung. 5–10 

Die Durchseuchung mit dem JC-Virus Ø , dem 

Erreger der PML, ist hoch. Die Serumprävalenz 

von Antikörpern gegen das JC-Virus soll 

30 % bis 80 % betragen. 7, 8 Die Streuung 

ist durch die Qualität der verschiedenen Testsysteme 

(Cut-off, Positiv- und Negativkontrollen 

etc.) erklärbar. Ein hoch sensitiver und 

spezifischer und validierter JC-Virus-Antikörper-Test 

ist erst seit kurzem verfügbar 13 : 

(www.unilabs.com). 

In der Regel schützt Immunkompetenz vor 

Ausbruch einer PML und vor opportunistischen 

Infektionskrankheiten. Im Gegensatz 

dazu können Immunkompromittierte und Immungeschwächte 

wie HIV-Erkrankte, Immunsupprimierte 

(Organtransplantation, Chemotherapie), 

Lymphom- und Leukämieerkrankte 

an einer PML erkranken. Mehr als 80 % aller 

an einer PML Erkrankten sind HIV-Infizierte 

(Tab. 1). 11 Warum die hoch spezifische und 

selektive Therapie mit den zwei völlig unterschiedlichen 

monoklonalen Antikörpern Natalizumab 

(VLA-4 Antagonist, auf nahezu 

allen aktivierten Immunzellen) und Rituximab 

(Antikörper gegen das CD20 Molekül auf B- 

Lymphozyten) zu einer PML führen können, 

ist unbekannt (Tab. 1). 11 

Klinische Vigilanz: Ferner ist unklar, ob die 

PML durch eine Neuinfektion oder durch Reaktivierung 

des JC-Virus ausbricht. 4, 6, 12 Besonders 

hervorgehoben werden muss, dass 

die JC-Virus-Last bei an PML erkrankten MS- 

PatientInnen im Vergleich zu HIV-PatientInnen 

deutlich geringer (oft weit unter 500 copies/ml) 

ist. Die ultrasensitiven quantitati - 

ven Real-Time-PCR können weitaus weniger 

(~50 copies/ml JC-Virus-DNA) detektieren. 

Die Sensitivität liegt bei ca. 85 %, die Spezi - 

Priv.-Doz. Dr. 

Fahmy Aboul-Enein 

Neurologische Abteilung 

des SMZ Ost, 

Donauspital Wien 

fität bei 90 %. Das NIH bietet eine optimierte 

quantitative PCR an, die ~20 copies/ml detektiert. 

Welche Rolle die JC-Virus-Antikörper (Titer) 

spielen, die mit dem neuen hoch sensitiven 

und spezifischen und validierten JC-Virus-Antikörper 

(Titer) bestimmt werden können 13 , 

kann derzeit noch nicht abgeschätzt werden. 

Möglicherweise haben PatientInnen mit 

einen JC-Virus-Antikörpertiter ein erhöhtes 

Risiko, nach 2-jähriger Therapie mit Natalizumab 

an PML zu erkranken. Dies muss jedoch 

noch bestätigt werden. 

Nichtsdestotrotz ist „die klinische Vigilanz das 

wichtigste Instrument“ für ein frühes Erkennen 

der PML. Die rasche Wiederherstellung 

der Immunkompetenz ist für die Prognose 

der PML wesentlich 4, 14 : 

1. keine weitere Verabreichung mit 

Natalizumab ‡ , 

2. Plasmapherese (PLEX, Plasma Exchange; 

Austausch von 30–60 ml Plasma/kg KG) 

bzw. Immunadsorption, um das restliche, 

noch zirkulierende Natalizumab aus dem 

Organismus zu entfernen, 

3. Magnetresonanztomographie: Nachweis 

großer konfluierender Läsionen ohne 

Kontrastmittelaufnahme (cave: unter 

Natalizumab teilweise auch mit 

18

Kontrastmittelaufnahme[!]), 

4. Nachweis des JC-Virus im Liquor 

cerebrospinalis (quantitative ultrasensitive 

RT-PCR; < 50 copies/ml), 

5. (eventuell) Hirnbiopsie, um das JC-Virus 

im Gewebe nachweisen zu können, 

6. (eventuell) intravenös hoch dosiertes 

Steroid (z. B. 1 g Methylprednisolon i.v. 

1-mal/Tag über 5 Tage), bei Hinweisen 

auf ein Immunrekonstitutionssyndrom 

(IRIS, Immune Reconstitution 

Inflammatory Syndrome). 14 Als IRIS wird 

eine überschießende Reaktion des 

Immunsystems bezeichnet, wenn die 

Immunzellen durch „Absetzen und 

Auswaschen von Natalizumab“ wieder 

durch die Blut-Hirn-Schranke treten 

können und JC-Virus-infizierte Zellen 

angreifen können. Die überschießende 

Immunantwort IRIS scheint neben der 

Virus-Clearance auch zu einem 

ausgeprägten Kollateralschaden des 

ZNS-Gewebes zu führen. 

Tab. 1: Häufigkeit der PML 

Ob der Nachweis von JC-Virus-Antikörpern 

im Serum von PatientInnen klinischen Wert 

hat und wenn ja welchen, ist Gegenstand 

intensiver Forschung. Insbesondere muss derzeit 

vor jeder Interpretation eines positiven 

oder negativen JC-Virus-Antikörper-Status 

gewarnt werden. 

Es gibt Hinweise, dass Mefloquin und Mirtazapin, 

die JC-Virus-DNA-Replikation hemmen 

können, nichtsdestotrotz sind Therapieversuche 

mit Mefloquin und Mirtazapin experimentell. 

14–16 

Fingolimod (Gilenya ® ) 

Fingolimod, ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator 

(S1PR-Modulator), ist ein 

neues Immunsuppressivum mit einem gänzlich 

neuen Wirkmechanismus: Immunzellen 

wie Lymphozyten werden nicht wie bei vielen 

etablierten Chemotherapeutika an der Zellteilung 

gehemmt oder in den Zelltod gedrängt, 

sondern in den lymphatischen Organen 

sequestriert, d. h. „eingesperrt“. Hierdurch 

sollen autoreaktive T-Zellen bereits an 

ihrer Auswanderung aus den lymphatischen 

Organen gehemmt werden, gar nicht erst ins 

Blut und vom Blut über die Blut-Hirn-Schranke 

ins ZNS gelangen. 

Fingolimod führt wie andere Immunsuppressiva 

zu einer Leukopenie bzw. Lymphozytopenie. 

Ob und wenn ja, in welchem Ausmaß 

hierdurch auch die „anderen“ – nicht autoreaktiven 

Immunzellen – betroffen sind und 

welche Auswirkungen die Sequestrierung für 

den gesamten Organismus hat, ist derzeit 

noch unklar. Im Langzeitverlauf müssen etwaige 

Effekte auf die Immunabwehr von Infektionen 

und Tumoren genau untersucht 

und bewertet werden. 

In einer vor kurzem im New England Journal 

Inzidenz der PML 0,5 pro 100.000 Einwohner und Jahr, wobei mehr als 80 % 

aller PML-Erkrankungen bei HIV-PatientInnen auftreten. 

HIV-Patienten 

3–8 % aller HIV-PatientInnen erkranken an einer PML 

Malignome 

0,07–0,01 % mit Malignomen des hämatopoetischen 

Gewebes erkranken an einer PML 

Natalizumab (Tysabri ® ) 1 : 1000 beträgt das Risiko für MS-PatientInnen, unter einer 

Natalizumab-Therapie an einer PML zu erkranken. 

Rituximab (MabThera ® ) 1 : 4000 beträgt das Risiko für SLE-PatientInnen, unter einer 

Rituximab-Therapie an einer PML zu erkranken. 11 

Im Vergleich zur PML, einer seltenen Infektion durch das JC-Virus, seien folgende Inzidenzen 

aufgeführt. 

Herpes-Virus-Enzephalitis 1 pro 100.000 EinwohnerInnen und Jahr 

Bakterielle Meningitis 6–10 pro 100.000 EinwohnerInnen und Jahr 

of Medicine veröffentlichten großen und viel 

beachteten randomisierten Doppelblind-Studie 

wurden ursprünglich 1292 PatientInnen 

mit primär schubhafter MS eingeschlossen 

und in 3 Therapiearme (420 PatientInnen 

1,25 mg Fingolimod; 429 PatientInnen 0,5 

mg Fingolimod und 433 PatientInnen Interferon 

beta 1a i.m.) randomisiert. Die Studie 

dauerte 12 Monate. 17 

Die beiden Fingolimod-Gruppen zeigten eine 

Reduktion der jährlichen Schubrate (annualised 

relapse rate = primärer Studienendpunkt), 

aber auch schwerwiegende Komp - 

likationen wie Tumoren, ZNS-Infektionen, 

Makulaödem und Herzrhythmusstörungen. 

Insgesamt verstarben jedoch 4 StudienpatientInnen, 

die mit Fingolimod 1,25 mg behandelt 

wurden (Tab. 2). Interessanterweise war 

die Abbruchrate, wegen unzureichenden therapeutischen 

Effekts in allen Therapiearmen 

ähnlich (5/ 5/ 7 = Fingolimod 1,25/Fingolimod 

0,5/ Interferon beta 1a). 17 

In der mit 1,25 mg Fingolimod behandelten 

Gruppe waren eine tödliche Herpes-simplex- 

Virus-Enzephalitis aufgetreten sowie eine generalisierte 

Varizella-zoster-Infektion. Bei PatientInnen 

mit fehlenden Antikörpertitern 

gegen Varizella zoster sollten Behandlungsalternativen 

geprüft werden bzw. eine entsprechende 

Impfung überlegt werden. 

Fazit: Viele der neuen Substanzen mit sehr 

selektiven Wirkmechanismen und hohem 

Wirkungsgrad erlauben „einen selektiven 

Eingriff in das menschliche Immunsystem“ 

und können teilweise auch schwerwiegende 

Komplikationen mit sich bringen. Der Nutzen 

muss stets gegen das Risiko sehr vorsichtig 

und sorgfältig abgewogen werden und MS- 

PatientInnen müssen ausführlich über alle Risiken 

aufgeklärt werden. Die klinische Vigilanz 

und eine strenge Indikationsstellung und 

auch ausführliche Aufklärung der PatientInnen 

sind für den Gebrauch mit allen neuen 

(Immun-)Therapeutika Grundvoraussetzung. 

Die klinische Erfahrung und Datenlage sind 

zur Zeit rar und nur auf wenige Publikationen 

mit insgesamt wenigen Fällen und auf nur 

kurze Beobachtungszeiten beschränkt. u 

19

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Impfen und Infektionsprophylaxe 

bei modernen MS-Therapien 

Impfungen sollen und können bestimmte Infektionskrankheiten 

verhindern bzw. deren 

Verläufe mildern. Die Frage, ob Impfungen 

per se bei MS-PatientInnen Schübe auslösen 

können, kann derzeit durch die Literatur nicht 

eindeutig beantwortet werden, weder eindeutig 

„für“ noch eindeutig „wider“. MS ist 

eine Erkrankung unbekannter Ursache . MS- 

PatientInnen gelten per se weder als immunsupprimiert 

noch ist generell bei MS-PatientInnen 

ein angeborener oder ein erworbener 

Immundefekt bekannt. 

Die Impfthematik ist vor allem bei Lebendimpfstoffen 

(v. a. Mumps-Masern-Röteln, 

MMR), bei Immunsuppression, Chemotherapie 

und auch den neuen Immuntherapeutika 

sorgfältig für jeden einzelnen Fall, unter Bedachtnahme 

auf die Gesamtsituation, einige 

theoretische Überlegungen und auf die 

Warnhinweise und Kontraindikationen der jeweiligen 

Impfstoffe (und Therapeutika) zu 

prüfen. 

Wesentlich ist, zu entscheiden, ob zu einem 

bestimmten Zeitpunkt überhaupt geimpft 

werden muss oder nicht, oder ob die Impfung 

zu einem anderen Zeitpunkt durchgeführt 

werden muss bzw. soll. Weiterführende Informationen 

und die Kontaktadressen weiterer 

Ansprechpartner sind bei der Österreichischen 

Gesellschaft für Infektionskrankheiten 

(http://www.oeginfekt.at) erhältlich. Ferner 

wurde im April 2010 ein Konsensusartikel in 

der Österreichischen Ärztezeitung (kosten- 

loser Download: http://www.oeginfekt.at/ 

publikationen.htm) veröffentlicht. 18 

Tab. 2: TRANSFORMS-Studie 16 , Vergleich von Fingolimod versus 

niedrigdosiertes Interferon 1beta a i.m. 

Fingolimod Fingolimod Interferon 

1,25 mg 0,5 mg 1beta a i.m. 

Einschluss von PatientInnen 420 429 431 

Anzahl, der Pat., welche die Studie 358 385 380 

nach 12 Monaten mit Studienmedikation 

beendeten. 

Jährliche Schubrate 0,2 0,16 0,33 

(0,16–0.26) (0,12–0,21) (0,26–0,42) 

Nebenwirkungen/Komplikationen: 

1a. Herpesvirus-Infektionen 23 9 12 

(leicht bis moderat) 

1b. Herpesvirus-Infektionen (schwer) 3 (2 tödlich † ) 1 1 

2. Bradykardie 4 3 – 

(nach 24 h spontan reversibel) 

3a AV-Block II° 3 1 – 

3b AV-Block I° 2 1 – 

4. Makulaödem 4 2 – 

5. Leberfunktionsparameter (AAT) 29 36 10 

Erhöhung 

6. Melanome – 3 – 

7. Basaliome 2 3 1 

8. Plattenepithelkarzinom der Haut – – 1 

9. Mammakarzinome 2 2 – 

10. Todesfälle 2 bzw. 4 † – – 

† 1. Pat.: primär generalisierte Varizella-Zoster-Infektion (317 Tage nach Studienbeginn, Tod 3 Tage später); 2. Pat.: 

Herpes-Virus-Enzephalitis (339 Tage nach Studienbeginn, Tod ca. 2 Monate später); 3. Pat.: Neurologische Verschlech - 

terung von letztendlich unklarer Ursache, die zu Aspirationspneumonie und Tod führte. (Absetzen von Fingolimod 

11 Monate später, Tod 6 Monate nach Absetzen von Fingolimod). Eine PML konnte jedenfalls nicht nachgewiesen 

werden. Bei Baseline betrug der EDSS nach nur 3 Jahren Krankheitsdauer bereits 5.0; 4. Pat.: metastasierendes 

Mamma karzinom (Tod 6 Monate nach Absetzen von Fingolimod). 

(Ganzkeimimpfstoffe, Spaltimpfstoffe, Subuni t - 

impfstoffe und Toxoidimpfstoffe) eingeteilt. 

Sehr vereinfacht dargestellt, werden die Impfantigene 

in der Regel von Antigen präsentierenden 

Zellen (APC, antigen presenting 

cells) präsentiert und lösen durch Stimulation 

und Interaktion von CD4 + -Helfer-T-Lymphozyten 

und B-Lymphozyten eine klonale Vermehrung 

von spezifischen Antigen produ - 

Applikation bestimmter Antigene: Grundsätzlich 

können Impfungen vor diversen Infektionskrankheiten 

schützen bzw. deren Ver- 

schen CD8 + -T-Lympho zyten-Klonen als auch 

zierenden Plasmazellen und/oder spezifi - 

lauf mildern. Grundprinzip des Impfens ist (vor allem bei Lebendimpfstoffen) von B- und 

die Applikation bestimmter Antigene (von T-Gedächtniszellen aus. 

einzelnen Antigenen bis zu ganzen, attenuierten 

oder abgetötenen Impfviren), die eine Die Impfantwort ist je nach verwendetem 

Immunantwort auslösen. Impfstoffe werden Impfstoff, nach individuellem immunologischen 

Background und nach dem zum in 1. Lebendimpfstoffe * und 2. Totimpfstoffe + Zeitpunkt 

der Impfung vorliegenden Immunstatus 

unterschiedlich. Derzeit wird die Impfantwort 

(Impferfolg) gemeinhin durch das Messen 

des Impftiters (Ausnahme: Pertussis-Impfung) 

bzw. durch den Titeranstieg – vor allem 

bei Auffrischungsimpfungen – gemessen. Der 

Impftiter bzw. der Titeranstieg zeigen jedoch 

nur indirekt eine erfolgreiche Impfantwort an 

und lassen nur indirekt auf eine erfolgreiche 

Stimulation von B-Lymphozyten (und durch 

entsprechende Interaktion von T-Lymphozyten) 

schließen. Zu beachten ist, dass der Impfschutz 

nicht durch den Impftiter oder den 

Titeranstieg vorausgesagt werden kann. Es 

sollte der Umkehrschluss gelten, dass bei fehlendem 

Impftiter oder fehlendem Titeranstieg 

von keiner ausreichenden Immunantwort 

20

ausgegangen werden muss. Dies umso mehr, 

je komplexer die Gesamtkonstellationen ist: 

z. B. bei einem älteren MS-Patienten, der in 

der Vergangenheit verschiedene Chemotherapeutika 

erhalten hat, unter rezidivierenden 

Herpes-zoster-Infektionen leidet und eine Leberinsuffizienz 

hat oder unterernährt ist. 

Der Impferfolg bzw. die Immunantwort (von 

Applikation des Impfantigens über Präsentation 

von APC, Stimulation von T- und B-Zellen 

bis hin zur Bildung von antigenspezifischen 

Antikörpern, antigenspezifischen T-Zellen 

und/oder Gedächtniszellen) kann durch vielerlei 

Faktoren beeinträchtigt sein: 

1. angeborene Immundefekte und 

2. erworbene Immundefekte, wobei der 

humorale (B-Zellen und Antikörper), der 

zelluläre (T-Zellen) sowie eine Kombi - 

nation beider Immunschenkel betroffen 

sein. 

Bei MS-PatientInnen kommen vor allem die 

erworbenen Immundefekte, durch chro - 

nische Infektionen (Herpesvirusinfektionen, 

Hepatitis C, HIV), systemische Erkrankungen 

(maligne Erkrankungen, Diabetes mellitus, 

Leber- und Niereninsuffizienz, Autoimmunerkrankungen 

wie rheumatoide Arthritis und 

systemischer Lupus erythematodes), Unterernährung 

und vor allem durch Medikamente 

bedingte Immundefekte zum Tragen. 

„Alte“ Immun(suppressive)-Therapien (Glukokortikoide; 

Chemotherapeutika wie z. B. 

Cyclophosphamid, Mitoxantron; Calcineurin- 

Inhibitoren wie z. B. Cyclosporin) und „neue“ 

Immun(suppressive)-Therapien (z. B. Rituximab, 

Natalizumab, Fingolimod, Cladribin), 

die zum Teil „einen selektiven Eingriff ins Immunsystem 

erlauben“ können einerseits zu 

Infektionskrankheiten und besonders schweren 

Verläufen prädisponieren bzw. die Immunantwort 

beeinträchtigen. Dies umso 

mehr, als bestehende „okkulte“, bislang nicht 

detektierte angeborenen oder erworbenen 

Immundefekte durch die medikamentöse 

Therapie noch zusätzlich verstärkt werden 

könnten. Das Altwerden selbst führt zu reduzierter 

Antigenpräsentation, reduzierter B- 

Zellen-Stimulierbarkeit und einer reduzierten 

Antikörperproduktion. 

Fazit: Bei MS-PatientInnen gilt die Verwendung 

von Totimpfstoffen im Allgemeinen als 

sicher. Ob Lebendimpfstoffe (z. B. MMR, 

Gelbfieber) oder gar Totimpfstoffe MS-Schübe 

auslösen können bzw. gar zur Erstmanifestation 

einer MS führen können, ist nach 

wie vor umstritten. 19 Ein genaues Zeitschema 

bei notwendigen Impfungen (inklusive Auffrischungsimpfungen) 

muss bereits vor einer 

beabsichtigten Immuntherapie sorgfältig geplant 

werden, zumal der Impferfolg herabgesetzt 

sein kann und viele Impfstoffe (v. a. 

virale Lebendimpfstoffe) bei verschiedensten 

Immuntherapien nicht empfohlen sind bzw. 

sogar kontraindiziert sind. 18 Die Impfantwort 

bzw. der Impferfolg können am Impftiter/- 

anstieg interpretiert werden, sind jedoch kein 

Garant für einen ausreichenden Impfschutz. 

Im Zweifelfall sollten für MS-PatientInnen 

unter selektiver und breiter Immunsuppression 

und anderen neuen Immuntherapien die 

Impfempfehlungen für „PatientInnen unter 

schwerer Immunsuppression und für onkologische 

PatientInnen“ Anwendung finden. 18 

Interessenkonflikt: keiner 

Danksagung: Der Autor dankt Univ.-Prof. 

Dr. Jörg Weber und Univ.-Prof. Dr. Heinz 

Burgmann für die kritische Durchsicht des 

Kongressbeitrags. 

n 

1 Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E et al., AFFIRM 

Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of 

natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J 

Med. 2006; 354:899–910. free download 

2 Bielekova B, Becker BL, Monoclonal antibodies in MS: 

mechanisms of action. Neurology. 2010; 74: S31–S40. 

3 Aboul-Enein F, Monoklonale Antikörper in der Therapie 

der Multiplen Sklerose. Journal für Neurologie, Neurochirurgie 

und Psychiatrie. 2010; 11:24–29. www.kup.at 

free download 

4 Clifford DB, De Luca A, Simpson DM et al., Natalizumab-associated 

progressive multifocal leukoencephalopathy 

in patients with multiple sclerosis: lessons from 

28 cases. Lancet Neurol. 2010; 9:438–446 

5 Sabath BF, Major EO, Traffic of JC virus from sites of 

initial infection to the brain: the path to progressive 

multifocal leukoencephalopathy. J Infect Dis. 2002; 

186:S180–S186, free download 

6 Major EO, Progressive multifocal leukoencephalopathy 

in patients on immunomodulatory therapies. Annu Rev 

Med. 2010; 61:35–47 

7 Padgett BL, Walker DL, Zu Rhein GM et al., Cultivation 

of papova-like virus from human brain with progressive 

multifocal leucoencephalopathy. Lancet. 1971; 

1:1257–1260 

8 Knowles WA, Pipkin P, Andrews N et al., Population 

based study of antibody to the human polyomaviruses 

BKV and JCV and the simian polyomavirus SV40. J Med 

Virol. 2003; 71:115–123 

9 Major EO, Amemiya K, Tornatore CS, et al. Pathogenesis 

and molecular biology of progressive multifocal leukoencephalopathy, 

the JC virus-induced demyelinating 

disease of the human brain. Clin Microbiol Rev. 1992; 

5:49–73. free download 

10 Rudick RA, O’Connor PW, Polman CH et al., Assessment 

of JC virus DNA in blood and urine from natalizumab-treated 

patients. Ann Neurol. 2010; 68:304–310 

11 Carson KR, Focosi D, Major EO et al., Monoclonal antibody-associated 

progressive multifocal leucoencephalopathy 

in patients treated with rituximab, natalizumab, 

and efalizumab: a Review from the Research on Adverse 

Drug Events and Reports (RADAR) Project. Lancet 

Oncol. 2009; 10:816–824. 

12 Chen Y, Bord E, Tompkins T et al., Asymptomatic 

reactivation of JC virus in patients treated with 

natalizumab. N Engl J Med. 2009; 361:1067–1074. 

free download 

13 Gorelik L, Lerner M, Bixler S et al., Anti-JC virus anti - 

bodies: implications for PML risk stratification. Ann 

Neurol. 2010; 68:295–303 

14 Wenning W, Haghikia A, Laubenberger J et al., Treatment 

of progressive multifocal leukoencephalopathy 

associated with natalizumab. N Engl J Med. 2009; 


15 Brickelmaier M, Lugovskoy A, Kartikeyan R et al., 

Identification and characterization of mefloquine 

efficacy against JC virus in vitro. Antimicrob Agents 

Chemother. 2009; 53:1840–1849. free download 

16 Focosi D, Kast RE, Maggi F, et al. 5-HT2a inhibitors for 

progressive multifocal leukoencephalopathy: old drugs 

for an old disease. J Infect Dis. 2008; 197:328 

free download 

17 Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al.; TRANSFORMS 

Study Group. Oral fingolimod or intramuscular inter - 

feron for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 

2010; 362:402–415. free download 

18 Burgmann H, Wenisch C, Haditsch M et al., unter 

Patronanz der Österreichischen Gesellschaft für Infek - 

tionskrankheiten. Experten Statement: Impfungen bei 

Immunschwäche und Immunsuppression. Österreichische 

Ärztezeitung. April 2010; Supplementum: S1-S12. 

free download http://www.oeginfekt.at/ 

publikationen.htm 

19 Confavreux C, Suissa S, Saddier P et al., Vaccines in 

Multiple Sclerosis Study Group. Vaccinations and the 

risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple 

Sclerosis Study Group. N Engl J Med. 2001; 


Fußnoten: 

Ø JC-Virus: das JC-Virus ist nach den Initialen des Patienten 

benannt, aus dessen Gehirn erstmals das kleine Polyoma-Virus 

isoliert und bestimmt werden konnte. 6 

‡ bei Rituximab (MabThera ® ) dauert die Wirkung typischerweise 

viel länger an. Bis die durch den Anti-CD20- 

Antikörper zerstörten B-Zellen wieder nachgebildet werden, 

vergehen mitunter 6 bis 9 Monate. 

per Definition ist die multiple Sklerose (MS) eine Erkrankung 

unbekannter Ursache. Eine Hypothese ist, dass die 

MS eine chronische entzündliche Autoimmunerkrankung 

des ZNS ist, die schubhaft und/oder progredient 

ver laufen kann. Die Entzündung soll zu charakteristischer 

Demyelinisierung und axonalen Schaden führen. 

Diese „Autoimmunität“-Hypothese findet weitläufig 

Akzeptanz und scheint durch zahlreiche Therapieansätze 

(Immunmodulation, Immunsuppression) bestätigt. 

+ Lebendimpfstoffe: Mumps, Masern, Röteln, Varizellen, 

Herpes zoster, Gelbfieber. 

* Totimpfstoffe: Polio (parenteral), Hepatitis A, Hepatitis B, 

FSME, Diphtherie, Pertussis, Tetanus, Influenza, 

Haemophilus Influenza Typ b, Cholera, Typhus, 

Japan-B-Enzephalitis, Meningokokken 

21

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Aktuelles und Neues 

zur Schlaganfalltherapie 

Verschiedene aktuelle Entwicklungen in der Schlaganfalltherapie standen im Mittelpunkt dieser Session bei der 

ÖGN-Jahrestagung. Prim Univ.-Prof. Dr. Wilfried Lang, Wien, befasste sich mit dem Problem Multimorbidität von 

Schlaganfall-PatientInnen; Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen, gab einen Überblick zur Sekundärprophylaxe 

des ischämischen Insults, und PD Dr. Hagen B. Huttner, Erlangen, behandelte die invasive Schlaganfalltherapie. 

Schlaganfall bei multimorbiden 

PatientInnen: Doppel- und 

Tripletherapie 

Multimorbidität stellt bei vielen PatientInnen 

mit Schlaganfall ein großes Problem dar. So 

braucht eine große Zahl von PatientInnen 

eine Polytherapie, wobei eine Reihe pharmakologischer 

Interaktionen berücksichtigt werden 

müssen. Zuletzt wurde in diesem Zusammenhang 

eine Interaktion zwischen Clopidogrel 

und Protonenpumpenhemmern (PPI), 

insbesondere Omeprazol, diskutiert. Sowohl 

Clopidogrel als auch die meisten PPI werden 

CYP2C19-abhängig metabolisiert (insbesondere 

Omeprazol und Esomeprazol). Bisher 

existieren zu dieser wichtigen Frage noch 

keine ausreichenden prospektiven klinischen 

Daten, inwiefern diese Interaktion mit einem 

erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht, 

allerdings wurden von der FDA und der EMA 

Warnungen für den gleichzeitigen Gebrauch 

von Clopidogrel und Omeprazol veröffentlicht. 

Dem gastroenterologischen Blutungsrisiko 

wird nun – auch aufgrund von weiteren 

Medikamenteninteraktionen – insgesamt 

größere Beachtung geschenkt werden müssen: 

Eine rezente Publikation zeigte ein bei 

gleichzeitiger Einnahme von SSRI und ASS 

um 5 % und im Fall einer gleichzeitigen Einnahme 

von SSRI, ASS und NSAR sogar um 

12 % erhöhtes GI-Blutungsrisiko. Aktuelle 

Richtlinien empfehlen bei PatientInnen > 70 

Jahre bei Erstverschreibung von ASS eine zusätzliche 

Verschreibung eines PPI, bei > 75- 

Jährigen auch bei Weiterverschreibung von 

ASS. Die deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie 

veröffentlichte 2010 gemeinsam 

mit der deutschen Gesellschaft für Kardiologie 

in einem gemeinsamen Positionspapier 

einen hilfreichen Algorithmus zur gleichzeitigen 

Anwendung von Thrombozytenfunktionshemmern 

und PPI. 

Doppel- und Tripletherapie: In den Studien 

MATCH und CHARISMA konnte nachgewiesen 

werden, dass eine duale plättchenhemmende 

Therapie, bestehend aus Clopidogrel 

und ASS, in der Sekundärprophylaxe des 

Schlaganfalls im Gegensatz zum akuten Koronarsyndrom 

keinen Langzeitnutzen bringt 

und mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert 

ist. 

In speziellen Indikationen ist eine solche duale 

Therapie nicht vermeidbar, wie zum Beispiel 

nach Koronar- oder Karotis-Stent-Implantation. 

Eine besondere Herausforderung stellen 

dabei PatientInnen mit Vorhofflimmern dar, 

bei denen im Falle einer Stent-Implantation 

sogar eine Triple-Therapie, bestehend aus 

einer oralen Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten, 

Clopidogrel und ASS, 

zum Einsatz kommen muss. Diesbezügliche 

erste Daten zeigen in dieser PatientInnenpopulation 

ein exzessiv erhöhtes Blutungsrisiko 

(bis 12 % innerhalb von 12 Monaten). In 

einem solchen Fall sollten nach Möglichkeit 

„beschichtete“ Stents vermieden werden 

und „Bare Metal“-Stents zum Einsatz kommen, 

da dabei die notwendige Dauer einer 

Tripletherapie möglichst kurz gehalten werden 

kann. Die rezenten Guidelines der Europäischen 

Gesellschaft für Kardiologie zum 

Thema Behandlung des Vorhofflimmerns 

gehen auch auf diese Problematik ein und 

inkludieren einen Behandlungsalgorithmus. 

Sekundärprophylaxe 

des ischämischen Insults 

Dr. Stefan Greisenegger 




Wien 

Persistierendes Foramen ovale (PFO) 

In der so genannten CLOSURE-Studie wurde 

in Form eines prospektiven, randomisierten, 

offenen Studiendesigns bei PatientInnen 

(Alter 18–60 Jahre) mit kryptogenem Schlaganfall 

und PFO die Überlegenheit eines 

Schirmchenverschlusses des PFO mit einer 

konservativen Therapie (ASS oder orale Antikoagulation 

mit Warfarin) hinsichtlich der 

Rezidivrate ischämischer Insulte/TIA untersucht. 

Nach dem Schirmchenverschluss erhielten 

die PatientInnen für 6 Monate ASS 

und Clopidogrel kombiniert, gefolgt von 

einer ASS-Therapie. Innerhalb von zwei Jahren 

konnten 909 PatientInnen eingeschlossen 

werden. 

24

In der Auswertung zeigte sich kein Unterschied 

hinsichtlich der Vermeidung ischämischer 

Ereignisse zwischen den beiden Gruppen, 

allerdings ereigneten sich in der Interventionsgruppe 

bei 3 % mit dem Schirm chen - 

verschluss assoziierte Komplikationen; auch 

zeigte sich eine signifikant erhöhte Rate von 

Vorhofflimmern in der Interventionsgruppe. 

Überdies fanden TEE-Kontrollen nach 24 Monaten 

bei lediglich 86 % einen kompletten 

Verschluss. 

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass 

ein Schirmchenverschluss des PFO in der Sekundärprophylaxe 

des kryptogenen ischämischen 

Schlaganfalls keinen Nutzen bringt und 

mit einem erhöhten Interventionsrisiko assoziiert 

ist. Die Gruppe der kryptogenen Schlaganfälle 

inkludiert multiple Ätiologien, und ein 

PFO dürfte zumeist eher eine Koinzidenz darstellen. 

Nicht auszuschließen ist aber, dass 

ein Schirmchenverschluss in streng selektionierten 

PatientInnengruppen, z. B. mit gesicherter 

paradoxer Embolie, doch sinnvoll ist. 

Neue Antikoagulantien bei 

PatientInnen mit Vorhoffflimmern 

Bisher wurde die Sekundärprophylaxe kardiogener 

Embolien, insbesondere bei Vorhofflimmern, 

mittels oraler Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten 

durchgeführt. Nun liegen 

3 im letzten Jahr publizierte Studien mit 

neuen Antikoagulantien vor. Dabigatran ist 

ein direkter Thrombinantagonist, Rivaroxaban 

und Apixaban sind Faktor-Xa-Antagonisten. 

Die Vorteile dieser neuen Substanzen sind 

eine im Vergleich zu den Vitamin-K-Antagonisten 

hohe Spezifität, kaum bestehende Interaktionen 

mit Nahrungsmitteln und anderen 

Medikamenten und dass sie in einer fixen 

Dosis oral eingenommen werden können, 

wobei die engmaschigen Gerinnungskontrollen 

nicht mehr notwendig sind. 

In der RE-LY-Studie wurde untersucht, ob 

Dabigatran das Risiko für Schlaganfälle und 

systemische Embolien bei PatientInnen mit 

Vorhofflimmern ebenso wirksam reduziert 

wie die Therapie mit Warfarin. 18.113 PatientInnen 

wurden in eine von drei Studiengruppen 

randomisiert: 1. Dabigatran 110 mg 

2-mal täglich, 2. Dabigatran 150 mg 2-mal 

täglich oder 3. Warfarin. 

RE-LY wurde nach dem sog. PROBE-Studiendesign 

(„prospective, randomized, open 

with blinded endpoint evaluation“) durchgeführt. 

Das heißt, die PrüfärztInnen wussten, 

ob die PatientInnen Dabigatran oder Warfarin 

erhielten. Die zugeteilte Dosis von Dabigatran 

war allerdings unbekannt. Die Auswertung 

der Endpunktereignisse erfolgte durch ein für 

die Behandlungsgruppe verblindetes Evaluierungskomitee. 

Während bei den mit Warfarin antikoagulierten 

PatientInnen 1,69 % einen Schlaganfall 

oder eine systemische Embolie pro Jahr erlitten, 

waren es 1,53 % pro Jahr unter der 

niedrigeren Dabigatran-Dosis und 1,11 % pro 

Jahr bei den mit 2-mal 150 mg Dabigatran 

behandelten PatientInnen. Die niedrige Dabigatran-Dosis 

war somit gleich wirksam und 

die höhere Dosis signifikant wirksamer als 

Warfarin (relative Risikoreduktion 34 %; 

p < 0,001). Die Häufigkeit intrakranieller Blutungen 

wurde um 70–80 % reduziert. Diese 

Befunde waren auch konsistent für die ca. 

20 % RE-LY-PatientInnen, die in der Vergangenheit 

einen Schlaganfall oder eine TIA 

erlitten hatten. Allerdings war der Nutzen 

von Dabigatran in Zentren mit schlechter Einstellungsqualität 

(OAK im therapeutischen 

Bereich) am größten und in den wenigen 

Zentren mit sehr guter Einstellung waren die 

oben genannten Vorteile von Dabigatran 

nicht mehr nachzuweisen. 

Die ROCKET-AF-Studie verglich die Wirksamkeit 

und Sicherheit von einmal pro Tag 

eingenommenem Rivaroxaban 20 mg, einem 

FXa-Antagonisten, mit Warfarin. Insgesamt 

konnten 14.269 PatientInnen eingeschlossen 

werden. Ein wesentlicher Unterschied zu den 

anderen Studien liegt in der Zahl der PatientInnen 

mit hohem Schlaganfallrisiko gemessen 

am CHADS2-Score. Der mediane 

CHADS2-Skalenwert betrug 4, in RE-LY 2. 

Mehr als 50 % der PatientInnen in ROCKET- 

AF gegenüber etwa 20 % in RE-LY hatten 

in der Vergangenheit einen Schlaganfall oder 

eine TIA erlitten. 

Hinsichtlich des primären Endpunkts Schlaganfall 

oder systemische Embolie war Rivaroxaban 

(jährliche Ereignisrate 1,71 %) dem 

Warfarin (2,16 %) nicht unterlegen. Darüber 

hinaus zeigte sich eine signifikante Überlegenheit 

von Rivaroxaban für die in Behandlung 

befindlichen PatientInnen („on treatment“), 

nicht aber für die Gesamtpopulation 

der Studie („Intention-to-treat-Analyse“). Die 

Rate der Hirnblutungen war signifikant niedriger 

unter Rivaroxaban (0,26 %/Jahr) im Vergleich 

zu Warfarin (0,44 %/Jahr). Die Rate 

der schweren oder zumindest klinisch relevanten 

Blutungen unterschied sich nicht. 

Die AVERROES-Studie, die erst kürzlich publiziert 

wurde, untersuchte im Vergleich zu 

den beiden oben angeführten Studien ein 

anderes PatientInnenkollektiv. Es wurden 

5.600 PatientInnen eingeschlossen, die eine 

Indikation zur Antikoagulation bei VHF hatten, 

aber entweder nach ärztlicher Einschätzung 

nicht mit Warfarin antikoaguliert werden 

konnten (ca. 60 %) oder selbst die Warfarin-Einnahme 

ablehnten. In der randomisierten, 

doppelblinden Studie erhielten die PatientInnen 

entweder Apixaban 5 mg zweimal 

täglich oder ASS. Bis zum Einschluss in die 

Studie waren 40 % der PatientInnen auf Warfarin 

eingestellt. Zusammenfassend erwies 

sich Apixaban als klar wirksamer als ASS (Hazard-Ratio 

für Apixaban, 0,45; 95%-CI, 0,32 

bis 0,62; p < 0,001), ohne das Blutungsrisiko 

zu erhöhen, weshalb die Studie vorzeitig abgebrochen 

wurde. 

Die Daten der ARISTOTLE-Studie, die die 

Wirksamkeit einer Therapie mit Apixaban im 

Vergleich zu Warfarin bei PatientInnen mit 

VHF untersucht, werden 2011 erwartet. 

Invasive 

Schlaganfalltherapie 

Die Thrombolysetherapie des ischämischen 

Schlaganfalls mit rtPA stellt derzeit die einzi- u 

25

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

ge kurative Behandlungsmöglichkeit dar und 

hat seit der Zulassung die akute Schlaganfalltherapie 

revolutioniert. Ein Problem stellte 

bis vor kurzem jedoch der beschränkte Zugang 

zu dieser Therapie dar, nachdem die 

Behandlung auf die ersten 3 Stunden nach 

Onset der Symptomatik beschränkt war. In 

diesem Zusammenhang war die Publikation 

der ECASS-III-Studie 2008, in der nachgewiesen 

werden konnte, dass eine Therapie mit 

rtPA auch bis 4,5 Stunden nach Symptombeginn 

einen signifikanten Vorteil zeigt, ein 

großer Vorschritt. Eine Metaanalyse aller großen 

Thrombolysestudien mit intravenös verabreichtem 

rtPA konnte dieses Ergebnis kürzlich 

bestätigen (die europäische Zulassung für 

dieses Zeitfenster wird in den kommenden 

Monaten erwartet). 

Trotz dieser Fortschritte scheint eine Reihe 

weiterer Verbesserungen in Zusammenhang 

mit der Lyse-Therapie möglich: einerseits 

durch eine Minimierung des Zeitverlustes vor 

allem im präklinischen Bereich und durch eine 

Ausdehnung des Zeitfensters auf die ersten 

6 Stunden (wird derzeit in der IST-3-Studie 

untersucht) sowie andererseits durch Alternativen 

zur systemischen Lysetherapie. Diesbezüglich 

stehen derzeit 3 interventionelle 

Behandlungsansätze zur Verfügung und sind 

teilweise in manchen Schlaganfallzentren 

schon im Routinemanagement des Schlaganfalls 

implementiert: 

1. die rein intraarterielle Thrombolyse - 

therapie 

2. eine interventionelle Behandlung mittels 

so genannter „Devices“ zur 

mechanischen Thrombusentfernung, 

eventuell mit zusätzlicher intraarterieller 

rtPA-Verabreichung 

3. das so genannte „Bridging-Konzept“ 

(zunächst intravenöser Beginn und dann 

weiterführende interventionelle Therapie 

mit/ohne zusätzliche intraarterielle(r) 

rtPA-Applikation) 

Intraarterielle Thrombolyse: Mittels einer 

intraarteriellen Verabreichung von rtPA auf 

katheterinterventioneller Basis lässt sich eine 

im Vergleich zur systemischen (i.v.) Lyse erhöhte 

lokale Konzentration des Thrombolytikums 

erzielen. Dabei wird die Substanz 

entweder unmittelbar vor dem okkludierenden 

Thrombus oder innerhalb des Thrombus 

appliziert. Prinzipiell kommen für eine 

katheterinterventionelle Behandlung entsprechend 

nur PatientInnen infrage, bei 

denen ein proximaler Gefäßverschluss vorliegt 

(distale A. carotis interna, Carotis-T, 

proximaler Verschluss der A. cerebri media 

– M1- oder M2-Segment – oder Arteria basilaris). 

Die Wirksamkeit der intraarteriellen 

Thrombolyse konnte in der randomisierten 

PROACT-II-Studie nachgewiesen werden, in 

der innerhalb eines Zeitfensters von 6 Stunden 

Pro-Urokinase gegen Heparin verglichen 

wurde. Trotz einer hohen Blutungsrate 

von 10 % in der Pro-Urokinase-Gruppe war 

die Mortalität nicht signifikant unterschiedlich. 

Trotz dieser viel versprechenden Ergebnisse 

wurde die Zulassung nicht erteilt und 

eine weitere, große, randomisierte Studie 

gefordert. 

Rekanalisation mit Devices: Ein weiteres 

relevantes Ergebnis von PROACT II war die 

hohe Rekanalisationsrate von 60 %. Insgesamt 

ist die Rekanalisation des okkludierten 

Gefäßes ein wesentlicher Faktor zur Erzielung 

eines guten Outcomes nach ischämischem 

Insult, nicht zuletzt, weil die Effektivität von 

rtPA abnehmen dürfte, je proximaler der Gefäßverschluss 

ist. Eine Rekanalisierung eines 

proximalen Verschlusses der A. cerebri media 

durch i.v. Lyse lässt sich nur in einem Viertel 

der Fälle nachweisen. 

Die mechanische Rekanalisation mittels Devices 

bietet einige Vorteile gegenüber der 

„pharmakologischen“ Thrombolyse: Einerseits 

kann die Dosis des Thrombolytikums reduziert 

oder ganz vermieden werden, andererseits 

könnte durch den Wegfall des Einsatzes 

einer thrombolytischen Substanz ein 

Einsatz theoretisch auch außerhalb des 6- 

Stunden-Zeitfensters möglich sein. Man kann 

Devices, die proximal des Thrombus zum Einsatz 

kommen (z. B. Thrombus-Aspiration mittels 

Penumbra-System), von solchen unterscheiden, 

die distal des Thrombus „Widerhaken“ 

entfalten, damit den Thrombus mobilisieren 

und – ähnlich einem Korkenzieher 

– zurückziehen. Gemeinsam sind den neuen 

Devices hohe Rekanalisationsraten, die diejenigen 

der rein intraarteriellen Thrombolyse 

noch übertreffen (im Fall des Penumbra-Sys - 

tems in bis zu 80 %). 

Derzeit gibt es noch keine Studien, die die 

hohen Rekanalisationsraten in ein günstiges 

klinisches Outcome übersetzen (im Falle von 

Penumbra konnten zum Beispiel nur bei 25 % 

eine modified Rankin Scale von 0–2 erreicht 

werden, bei einer Mortalität von 33 % (!), 

wobei der klinische Schweregrad der PatientInnen 

allerdings sehr hoch war). Der entscheidende 

Faktor dürfte auch dabei der Faktor 

Zeit bis zur Rekanalisation sein. Einschränkend 

ist weiters, dass keine der verfügbaren 

Devices innerhalb einer randomisierten Studie 

evaluiert wurde und damit in Ermangelung 

valider Kontrollgruppen keine Aussagen das 

Outcome betreffend gemacht werden können. 

Auch die Beschränkung auf spezialisierte 

Schlaganfallzentren mit hoher Expertise im 

Umgang mit katheterbasierter Angiographie 

der kraniozervikalen Gefäße ist eine weitere 

Limitierung, ebenso wie die hohen Kosten 

und natürlich der Zeitverlust bis zur Angiographie. 

Bridging-Konzepte vereinen den Nutzen 

eines raschen Einsatzes von i.v. rtPA mit einer 

anschließenden intraarteriellen Thrombolyse 

(mit oder ohne zusätzliche mechanische Rekanalisation). 

Hierbei ist noch unklar, inwiefern 

die systemische Lyse in einer geringeren 

Dosis (0,6 mg/kg KG anstatt 0,9 mg/kg KG), 

verabreicht werden sollte, wobei rezente 

Daten auf einen Vorteil der vollen Dosis hindeuten. 

Auch für das Bridging-Konzept existieren 

derzeit keine RCT, wobei die derzeit 

laufende IMS-III-Studie untersucht, inwieweit 

eine systemische Thrombolyse innerhalb von 

3 Stunden einem Bridging (initiale i.v Lyse 

mit rtPA in einer Dosis von 0,6 mg/kg KG 

über 40 min mit anschließender interventioneller 

Therapie bei Vorliegen eines Gefäßverschlusses, 

wobei der Einsatz von Devices erlaubt 

ist) unterlegen ist. 

n 

26

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Können wir unseren 

kognitiven Abbau beeinflussen? 

Angesichts der demografischen Entwicklungen zählen Demenzen zu den größten gesundheits- und sozial - 

politischen Herausforderungen der nahen Zukunft. Innerhalb der Gruppe der senilen Demenzen macht die 

Demenz vom Alzheimer-Typ mit etwa 65 % den größten Anteil aus. Populationsbasierte Studien zeigen, dass es 

ab dem 60. Lebensjahr alle 5 Jahre zu einer Verdopplung von Inzidenz und Prävalenz der Alzheimer-Krankheit 

kommt. Mit der steigenden Zahl an Demenzerkrankungen gewinnt die Frage nach möglichen präventiven 

Strategien an Dringlichkeit. 

EEin Schwerpunkt der epidemiologischen Demenzforschung 

besteht daher in der Identifizierung 

von Faktoren, die mit einem erhöhten 

oder reduzierten Risiko für einen kognitiven 

Abbau assoziiert sind. Faktoren, die 

untersucht wurden, umfassen Nahrungsbzw. 

Nahrungsergänzungsmittel, unterschiedliche 

Medikamente, medizinische Konditionen 

bzw. Grunderkrankungen sowie 

Umwelt- und Lebensstilfaktoren. 

Datenlage 

Ernährung: Zwei prospektive Kohortenstudien 

aus den USA kamen zu dem Schluss, 

dass das Einhalten einer mediterranen Diät 

(charakterisiert durch einen hohen Anteil 

pflanzlicher Lebensmittel, regelmäßigen Verzehr 

von Olivenöl und Fisch sowie mäßigen 

Weinkonsum) mit einem reduzierten Risiko 

für eine milde kognitive Störung oder eine 

Demenz vom Alzheimer-Typ assoziiert ist. In 

einer französischen Beobachtungsstudie war 

das Einhalten dieser Diätform mit einem langsameren 

Punkteverlust im MMSE assoziiert, 

nicht aber mit der Leistung in anderen kognitiven 

Tests oder mit dem Demenzrisiko 1 . 

Angesichts der vermuteten neuroprotektiven 

Wirkung mehrfach ungesättigter Fettsäuren 

untersuchten mehrere Studien den Effekt von 

Omega-3-Fettsäuren auf kognitive Funktionen. 

In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie 

(mit allerdings kurzer Studiendauer 

von 26 Wochen) zeigte sich kein Hinweis 

auf einen die Kognition günstig beeinflussenden 

Effekt von EPA (Eicosapentaensäure) 

oder DHA (Docosahexaensäure). Die Daten 

einiger großer Beobachtungsstudien haben 

hingegen einen günstigen Effekt vermuten 

lassen 2 . 

Vitamine: Sowohl in Beobachtungs- als auch 

kontrollierten Studien wurde die mögliche 

Assoziation von B-Vitaminen (B 6 , B 12 ) sowie 

Folsäure mit kognitiven Funktionen untersucht 

3 . Eine ähnlich breite Datenlage existiert 

für Vitamin E, Vitamin C und Beta-Karoten. 

Die Ergebnisse dieser Studien sind nicht konsistent; 

in Zusammenschau der Befunde ist 

jedoch nicht davon auszugehen, dass eine 

dieser Substanzen einen nennenswerten demenzpräventiven 

bzw. die Kognition fördernden 

Effekt aufweist 2 . 

Alkohol: Inwiefern geringer bis moderater 

Alkoholkonsum eine vorteilhafte Assoziation 

mit dem kognitiven Abbau aufweist, war wiederholt 

Gegenstand intensiver Diskussionen. 

Einzelne Beobachtungsstudien berichteten 

über ein vermindertes Risiko für einen kognitiven 

Abbau bei mäßigem Alkoholkonsum, 

allerdings besteht Unklarheit hinsichtlich 

der möglichen individuellen demenzpräventiven 

„Schwellendosis“ oder der Art des 

Alkohols. Nach heutigem Wissensstand kann 

Alkoholkonsum, nicht zuletzt aufgrund seines 

toxischen und Abhängigkeitspotenzials, 

nicht zur Demenzprävention empfohlen werden 

4 . 

NSAR, Statine: Der Umstand, dass inflammatorische 

Prozesse (sei es kausal oder im 

Sinne eines Epiphänomens) an der Pathophysiologie 

der Alzheimer-Demenz mit beteiligt 

Dr. Eva Hilger 

Universitätsklinik für 

Neurologie, Medizinische 

Universität Wien 

sind, hat entzündungshemmende Substanzen 

zunächst als mögliche Kandidaten für 

therapeutische oder präventive Interventionen 

erscheinen lassen. Allerdings konnte in 

methodisch einwandfreien, kontrollierten 

Studien weder für Aspirin noch für die NSAR 

Naproxen und Celecoxib eine Assoziation 

zwischen der Einnahme dieser Substanzen 

und einem kognitiven Effekt gezeigt werden 

5 . Entgegen früheren Annahmen haben 

rezente Untersuchungen ebenso keinen Hinweis 

auf eine signifikante Assoziation zwischen 

der Einnahme von Statinen und dem 

kognitiven Abbau erbracht. So zeigte sich in 

zwei randomisierten, placebokontrollierten 

Studien zu Simvastatin (Heart Protection 

Study, n = 20.536) und Pravastatin (PRO- 

SPER-Studie, n = 5804) kein die Kognition 

beeinflussender Effekt von Statinen 6 . 

Hormonsubstitution: Während sich in Meta - 

analysen von Beobachtungsstudien zunächst 

Hinweise auf ein vermindertes Demenzrisiko 

bei Frauen unter Hormonsubstitutionspräparaten 

(Östrogen, Dehydroepiandrosteron) ergaben, 

haben kontrollierte Studien diskrepante 

Ergebnisse – mitunter sogar den Befund 

eines erhöhten Demenzrisikos unter 

Östrogensubstitution – erbracht 2 . Eine rezente 

Untersuchung 7 lässt vermuten, dass die 

28

perimenopausale Hormontherapie einen demenzpräventiven 

Effekt aufweisen dürfte, 

wohingegen die Therapie in der späten Menopause 

mit einem erhöhten Demenzrisiko 

assoziiert zu sein scheint. Diese Ergebnisse 

würden die „Critical Window Theory“ stärken, 

wonach Interventionen in Abhängigkeit 

des Zeitfensters, in dem sie erfolgen, differenzielle 

Effekte aufweisen könnten. 

Acetylcholinesterasehemmer: Nach gegenwärtigem 

Stand der Daten sind Acetylcholinesterasehemmer 

vermutlich nicht in der 

Lage, die Konversion von einer milden kognitiven 

Störung zur Demenz vom Alzheimertyp 

zu verhindern. Für Donepezil wurde in 

einer 48-wöchigen placebokontrollierten, 

randomisierten Studie gezeigt, dass es zwar 

zu signifikanten (wenngleich geringen) Verbesserungen 

in der modifizierten ADAS-Cog- 

Skala kam, nicht aber zu einer Verbesserung 

des globalen Funktionsniveaus 8 . 

Ginkgo biloba: Zu der möglichen demenzpräventiven 

Wirkung von Ginkgo b. liegen, 

trotz des breiten Einsatzes dieser Substanz, 

wenige Daten vor. Eine randomisierte, doppelblinde, 

placebokontrollierte Studie (n = 

3069) mit einem mittleren Follow-up-Zeitraum 

von 6,1 Jahren kam zu dem Ergebnis, 

dass Ginkgo b. in der untersuchten Dosierung 

von 2-mal 120 mg/d weder bei kognitiv gesunden 

Individuen noch bei PatientInnen mit 

milder kognitiver Störung zu einer Reduktion 

der Demenz-Inzidenzrate führt 9 . 

Vaskuläre Risikofaktoren: Die Bedeutung 

vaskulärer Erkrankungen für die Demenz vom 

Alzheimer-Typ erklärt sich zum einen aus dem 

Umstand, dass ein großer Anteil der Altersdemenzen 

sogenannte „Mischdemenzen“ 

sind, bei denen sich neuropathologisch ein 

Nebeneinander von zerebrovaskulären Veränderungen 

und Alzheimer-Pathologie findet. 

Zum anderen wird vermutet, dass vaskuläre 

Veränderungen den Krankheitsverlauf primär 

neurodegenerativer Demenzen ungünstig beeinflussen 

und somit als „Treiber“ der Progression 

bei der Alzheimer-Demenz wirken. 

Eine Reihe an Untersuchungen widmete sich 

der Fragestellung, inwiefern die konsequente 

Therapie vaskulärer Erkrankungen einen die 

Kognition günstig beeinflussenden Effekt 

aufweist. 6 Studien untersuchten, ob eine 

konsequente antihypertensive Behandlung 

mit einer Reduktion des Risikos für einen kognitiven 

Abbau assoziiert ist. Trotz repräsentativer 

Studienpopulationen und Beobachtungszeiträume 

(Fallzahlen zwischen n = 2418 

und n = 6105; Follow-up bis 5 Jahre) fand 

sich in 5 von 6 Studien kein Hinweis auf 

einen signifikanten demenzpräventiven Effekt 

von Antihypertensiva 6 . 

Hingegen lassen die Ergebnisse einer Meta - 

analyse aus 6 Studien mit Follow-up-Zeiträumen 

von bis zu 6 Jahren vermuten, dass der 

Diabetes mellitus mit einem erhöhten Risiko 

für die Entwicklung einer kognitiven Störung 

(Odds Ratio: 1,2) einhergeht. Ähnliches dürfte 

für das metabolische Syndrom gelten. Für 

Adipositas ist die Datenlage nicht konsistent; 

eine sichere Assoziation mit kognitivem 

RESÜMEE 

Bei kritischer Durchsicht der verfügbaren 

Datenlage zu möglichen demenzpräventiven 

Faktoren und Anwendung der Kriterien 

der „Evidence-based Medicine“ 

ergeben sich vergleichsweise wenige verlässliche 

Empfehlungen. Mit Sicherheit 

kann die adäquate und rechtzeitige Behandlung 

vaskulärer Erkrankungen und 

Risikofaktoren als primär demenzpräventive 

Maßnahme empfohlen werden. Eine 

an Fisch und pflanzlichen Nahrungsmitteln 

reiche Ernährung bzw. ein an die 

mediterrane Diät angelehntes Ernährungsverhalten 

könnten protektiv bezüglich 

des Auftretens einer Demenz sein, 

wenngleich die Datenlage derzeit keine 

spezifischen Ernährungsempfehlungen 

zulässt. Sicher empfohlen werden kann 

lediglich, dass einer ausgewogenen Kostform 

mit Vermeidung von Übergewicht 

der Vorzug gegeben werden sollte. In 

jedem Fall sind ein sozial und geistig aktives 

Leben sowie regelmäßige körperliche 

Bewegung anzuraten, nachdem sich 

in etlichen Studien Hinweise darauf ergaben, 

dass diese Maßnahmen – vermutlich 

durch Steigerung der kognitiven 

Reservekapazität – den kognitiven Ab - 

bau verlangsamen oder hinauszögern 

dürften. 

Abbau konnte nicht bewiesen werden 2 . Aktueller 

Tabakkonsum (bzw. Rauchen bis ins 

höhere Lebensalter) wurde in prospektiven 

Studien als unabhängiger Risikofaktor für 

einen akzelerierten kognitiven Abbau identifiziert. 

Umwelt- und Lebensstilfaktoren: Nahezu 

alle hierzu durchgeführten Beobachtungsstudien 

deuten darauf hin, dass physische Aktivität 

(Richtwert: moderates aerobes Training 

– z. B. Wandern – 3-mal wöchentlich für die 

Dauer einer Stunde) mit einem verminderten 

Risiko für die Entwicklung einer kognitiven 

Störung assoziiert ist. Auch in einer kontrollierten 

24-wöchigen Studie mit 170 TeilnehmerInnen 

führte physische Aktivität zu geringen, 

aber signifikanten Verbesserungen 

der Kognition 10 . 

Observations- und kontrollierte Studien lassen 

ebenso vermuten, dass kognitives Training 

mit einem moderaten, aber robusten 

Effekt auf die Kognition assoziiert ist. So 

wurde beispielsweise in einer kontrollierten 

Studie mit repräsentativem Sample (n = 2832) 

gezeigt, dass das spezifische Training in bestimmten 

kognitiven Domänen zu Verbesserungen 

der Alltagsfähigkeiten führte. Die Verbesserungen 

in den trainierten kognitiven 

Teilleistungen waren bis zu 5 Jahre nach der 

Intervention nachweisbar 2 . 

Zudem gibt es Hinweise darauf, dass (Aus-) - 

Bildungsniveau und beruflicher Status das 

Demenzrisiko beeinflussen. Insbesondere ein 

hoher Bildungsgrad dürfte einen präventiven 

Faktor darstellen 11 . Auch ein aktives Freizeitverhalten 

(Hobbies, hohes Ausmaß an sozialen 

Interaktionen etc.) wurde in einigen Beobachtungsstudien 

als möglicher demenzprotektiver 

Faktor identifiziert 2 . 

Ein Erklärungsmodell für den Zusammenhang 

zwischen körperlich und kognitiv aktivem Lebensstil 

und einem reduzierten Demenzrisiko 

stellt das Konzept der „kognitiven Reserve“ 

dar. Hierunter wird die Fähigkeit des Gehirns 

verstanden, Alterungsprozesse oder Läsionen 

zu „verkraften“ und die klinische Manifestation 

von Erkrankungen zu minimieren oder 

zu verzögern. Das (krankheitsunspezifische) 

Konzept der kognitiven Reserve ist das derzeit 

gängigste Modell zur Kompensation von 

Neurodegeneration und erklärt unter anderem 

die häufig zu beobachtende Diskrepanz u 

29

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

zwischen Pathologie (d. h. neurodegenera tiven Veränderungen des alternden 

Gehirns) und Klinik (d. h. Anzeichen einer Hirnleistungsstörung 

zu Lebzeiten). Grundlage der kognitiven Reserve dürfte die aktivitätsabhängige 

Plastizität des Gehirns sein: Demnach führt die lebenslange 

„Stimulation“ des Gehirns (z. B. durch intensive Ausbildung, anspruchsvolle 

berufliche Qualifikation oder hohes Ausmaß kognitiver Aktivitäten 

und sozialer Interaktionen) zu einer Erhöhung der Widerstandfähigkeit 

gegenüber pathologischen Prozessen. Als neurobiologische Substrate 

der kognitiven Reserve werden strukturelle und funktionelle Veränderungen 

(z. B. die Vergrößerung, die parallele Anlage oder der effizientere 

Gebrauch neuronaler Netzwerke, die Nutzung alternativer Netzwerke 

oder neurochemische Veränderungen) vermutet. 

Limitationen 

Die Interpretation der vorliegenden Daten muss aus mehreren Gründen 

mit Zurückhaltung erfolgen. Die Mehrheit der Befunde entstammt offenen 

Beobachtungsstudien, während die Anzahl randomisierter, kontrollierter 

Studien gering ist. Auch existieren Heterogenitäten hinsichtlich 

der untersuchten Studienpopulationen, der verwendeten Diagnosekriterien 

für „kognitive Störung“ oder „Demenz“ sowie der psychometrischen 

Tests, mit denen kognitive Leistungen evaluiert wurden. All 

dies limitiert die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen. Darüber hinaus 

wurden viele Daten in Studien mit primär anderen (z. B. internis - 

tischen) Fragestellungen erhoben, im Rahmen derer kognitive Veränderungen 

nur als sekundäre Parameter mit erfasst wurden. 

Generell ist zu beachten, dass medizinische Konditionen – und damit 

auch die Demenz – komplexe Erkrankungen sind, die der Beeinflussung 

durch eine Vielzahl an Variablen unterliegen. Das Auftreten einer Assoziation 

muss somit nicht immer zwingend eine Kausalität bedeuten. 

Möglich wäre außerdem, dass bestimmte Interventionen unterschiedliche 

Effekte zu verschiedenen Zeitpunkten im Lebenszyklus haben. So 

ist beispielsweise nicht auszuschließen, dass einzelne Interventionen in 

Abhängigkeit des Lebensalters, in dem sie erfolgen (und auch der 

Dauer der Anwendung), differenzielle Effekt aufweisen könnten. n 

1 Féart C et al., Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk of dementia. 

JAMA 2009; 302(6):638–48 

2 Plassman BL et al., Systematic review: factors associated with risk for and possible prevention 

of cognitive decline in later life. Ann Intern Med 2010; 153(3):182–93 

3 Dangour AD et al., B-vitamins and fatty acids in the prevention and treatment of Alzheimer's 

disease and dementia: a systematic review. J Alzheimers Dis 2010; 22(1):205–24 

4 Panza F et al., Alcohol drinking, cognitive functions in older age, predementia, and 

dementia syndromes. J Alzheimers Dis 2009; 17:7–31 

5 ADAPT Research Group. Cognitive function over time in the Alzheimer's Disease Antiinflammatory 

Prevention Trial (ADAPT): results of a randomized, controlled trial of naproxen 

and celecoxib. Arch Neurol 2008; 65(7):896–905 

6 Ligthart SA et al., Treatment of cardiovascular risk factors to prevent cognitive decline and 

dementia: a systematic review. Vasc Health Risk Manag 2010; 6:775–85 

7 Whitmer et al., Timing of Hormone Therapy and Dementia: The Critical Window Theory 

Revisited. Ann Neurol 2001; 69:163–9 

8 Doody RS et al., Donepezil treatment of patients with MCI: a 48-week randomized, placebo-controlled 

trial. Neurology 2009; 72(18):1555–61. Epub 2009 Jan 28 

9 DeKosky ST et al., Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled 

trial. JAMA 2008; 300:2253–2262 

10 Lautenschlager NT et al., Greenop KR, Almeida OP. Effect of physical activity on cognitive 

function in older adults at risk for Alzheimer disease: a randomized trial. JAMA 2008; 

300(9):1027–37 

11 Marengoni A et al., Socioeconomic Status During Lifetime and Cognitive Impairment No- 

Dementia in Late Life: The Population-Based Aging in the Chianti Area (InCHIANTI) Study. 

J Alzheimers Dis 2011 Feb 1 [Epub ahead of print] 

Rezente Entwicklungen 

Als MedizinerInnen haben wir in der Regel keine 

systematische Ausbildung in der Genetik und 

Molekularbiologie absolviert. Gleichzeitig hat 

es in den letzten 10 bis 20 Jahren, insbesondere 

seit der Fertigstellung des humanen Genom - 

projektes, enorme Fortschritte auf diesen 

Gebieten gegeben. Da für das Verständnis der 

medizinisch genetischen Literatur ein zum Teil 

sehr umfangreiches Vorwissen nötig ist, möchte 

ich hier auf einige grundlegende genetische 

Themen näher eingehen. 

NNur ein kleiner Teil des menschlichen Genoms (etwa 2 %) 

kodiert für die geschätzten 20.000 Gene. Der größte Teil des 

Genoms wird durch (scheinbar) nutzlose DNA-Abschnitte eingenommen. 

Solche Abschnitte werden häufig als „Junk-DNA“ 

bezeichnet, obwohl mit zunehmendem Wissen klarer wird, 

dass auch solchen Bereichen des Genoms wichtige Aufgaben 

zukommen können, die wir allerdings noch kaum verstehen. 

Genverwandte Abschnitte umfassen 38 % des Genoms (1152 

Millionen Basenpaare [Mb]). Dazu zählen „Pseudo-Gene“ und 

Genfragmente, also DNA-Abschnitte, die z.B. durch Duplikationen 

entstanden, aber nicht funktionstüchtig sind, und 

Gene, die im Laufe der Evolution stillgelegt wurden. Auch intronische 

DNA-Abschnitte und regulatorische Regionen (Promotoren 

und UTR also „Untranslated Regions“ in einem Gen) 

zählen zur genverwandten DNA. 

Mutationen und Polymorphismen 

Mutationen 

Unterschiede in der Basensequenz (auf Einzelbasenebene) zwischen 

zwei Individuen (etwa 1-mal pro 1000 bp) bzw. Abweichungen 

von einer (nichtexistenten) Idealsequenz können 

als Mutationen oder Polymorphismen vorliegen, wobei die 

Übergänge zwischen diesen Begriffen fließend sind. 

Von einer Mutation spricht man, wenn eine schwere und seltene 

krankheitsverursachende Veränderung in der Sequenz 

vorliegt, die z. B. mit einem vorzeitigen Abbruch der Proteinbildung 

einhergeht oder durch den Austausch einer wesentlichen 

Aminosäure die Funktionalität des Proteins schwer beeinträchtigt. 

30

in der Neurogenetik 

Polymorphismen 

Als Polymorphismus bezeichnet man eine Variante, 

die häufiger vorkommt („Minor Allele 

Frequency“, MAF > 1 %) und in den meisten 

Fällen keine funktionelle Bedeutung hat (stille 

Polymorphismen). 

SNP: Nur ca. 500.000 der ca. 10 Mio. bekannten 

Einzelbasen-Polymorphismen („Single 

Nucleotide Polymorphisms“, SNP) dürften 

mit einer (geringen) funktionellen Auswirkung 

vergesellschaftet sein (funktionelle Polymorphismen). 

Eine große Herausforderung 

wird es sein, diese funktionellen Polymorphismen 

und deren Auswirkungen zu identifizieren. 

Man nimmt an, dass komplexe Erkrankungen 

zum Großteil durch eine Kombination 

solcher krankheitsmodulierender SNP und 

anderer Polymorphismen verursacht sein 

könnten. 

VNTR: Neben SNP existieren aber noch andere 

Polymorphismen im Genom. Variable- 

Number-Tandem-Repeat-Polymorphismen 

(VNTR) sind Abschnitte einer DNA-Sequenz, 

die ca. 10 bis 100 bp lang sein können (auch 

als Minisatelliten bezeichnet) und tandemartig 

wiederholt sind. Besonders relevant dürften 

solche VNTR in regulatorischen Genabschnitten 

sein, wenn sie Bindungsstellen für 

DNA-bindende Proteine (z. B. Transkriptionsfaktoren) 

enthalten. 

STR und Trinucleotid-repeat- 

Expansionen: Mikrosatelliten 

(oder Short Tandem Repeats, STR) 

sind sehr kurze DNA-Abschnitte 

(2–6 bp), die ebenfalls oft in 

großer Zahl tandemartig hintereinander 

liegen. In der Medizin relevant sind Erkrankungen, 

die durch instabile „Trinucleotidrepeat-Expansionen“ 

hervorgerufen werden, 

z. B. verschiedene spinozerebelläre Ataxien 

oder die Huntingtonsche Erkrankung. 

Priv.-Doz. Dr. 

Alexander Zimprich 




Wien 

CNP: Seit kurzem weiß man, dass auch Variationen 

im Sinne von Duplikationen und 

Deletionen auf subchromosomaler Ebenen 

(Kilobasen- bis Megabasenbereich) weitaus 

häufiger existieren als bisher angenommen. 

Als Beispiel einer solchen Variation sei die 

Duplikation eines 1,5 Mb langen Abschnittes 

am Chromosom 17 genannt, die für die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung 

verantwortlich 

ist. In mehreren Aufsehen erregenden Arbeiten 

der letzten Jahre konnte gezeigt werden, 

dass jedes einzelne Individuum scheinbar 

Dutzende bis Hunderte solcher als „Large 

scale Copy Number repeat“-Polymorphismen 

(CNP) bezeichneter Variationen in sich trägt, 

die auch entsprechend vererbt werden können. 

Mehrere Studien in den letzten Jahren 

konnten einen Zusammenhang dieser CNP 

mit neurologischen Entwicklungsstörungen 

nachweisen. So fand man z. B bei PatientInnen 

mit Autismus und Schizophrenie eine 

deutlich höhere Anzahl an CNP als bei Gesunden. 

Architektur genetischer 

Erkrankungen und Methoden 

der Genfindung 

Große Erfolge gab es in den letzten Jahrzehnten 

vor allem bei der Entschlüsselung 

Mendelscher, also monogenetischer, Erkrankungen. 

(In der gängigen Vorstellung werden 

monogenetische Erkrankungen geradezu mit 

genetisch bedingten Erkrankungen gleichgesetzt, 

obwohl die Genetik bei komplexen Erkrankungen 

eine nicht minder wichtige Rolle 

spielt.) 

Monogenetische Erkrankungen: Die Methode 

der Wahl zur Entschlüsselung monogenetischer 

Erkrankungen ist konzeptionell 

einfach. Am Beginn steht die Ermittlung des 

Suszeptibilitätsgenortes mittels Kopplungsanalyse. 

Ausgangspunkt ist dabei eine große 

Familie (vorzugsweise mit mehren betroffenen 

Personen). Dabei sucht man nach jenen 

chromosomalen Abschnitten, die allen u 

Abb. 1: Mutationen 

Abb. 2: CNV – copy number variations 

• Duplikationen/ 

Insertionen/Deletionen auf 

subchromosomaler Ebene 

kB bis Mb 

Duplikationen Deletion Chr. 15 

Mutationen in 

regulatorischen Sequenzen 

• Promoter 

• upstream regulatory region 

• Exon-Intron-Grenze 

Schwierig zu erkennen 

Mutationen in 

kodierender Sequenz 

missense 

nonsense 

frameshift 

• Jedes Individuum 

Dutzende bis Hunderte 

CNV 

• Wahrscheinlich nicht 

erkannter Einfluss auf 

viele Krankheitsbilder 

31

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

erkrankten Personen in der Familie gemeinsam 

sind. Man kann nun für jeden einzelnen 

dieser chromosomalen Abschnitte unter Berücksichtigung 

der Familiengröße, Phänokopie-Rate 

und anderer Variablen die Wahrscheinlichkeit 

berechnen, dass er mit der Erkrankung 

assoziiert ist, also in unmittelbarer 

Nähe zum Krankheitsgen sitzt. Dieser Wert 

wird LOD-Score genannt (logarithm of the 

odds). LOD-Scores über 3 gelten als signifikant. 

Je nach Lage und exakter Größe dieser 

Region können sich aber mehrere dutzend 

bis hundert Gene darin befinden. 

Kennt man nun den ungefähren Genort, 

versucht man in einem 2. Schritt die Kandidatenregion 

weiter einzugrenzen, indem 

man mehr Marker in diese Region typisiert 

und hofft, dass z. B. eine betroffene Person 

in der Familie eine so genannte Schlüsselrekombination 

hat; d. h. dass es genau in 

der Kandidatenregion zu einer Rekombination 

zwischen dem mutationstragenden 

Chromosom und dem gesunden Chromosom 

gekommen ist. 

Im nächsten Schritt, dem so genannten positionellen 

Klonieren, versucht man nun die 

„schuldige“ Mutation zu finden. Dabei werden 

oft sämtliche proteinkodierende Abschnitte 

(Exone) dieser Gene in so einem Bereich 

systematisch Base für Base durchsequenziert. 

Vom Arbeitsumfang würde dies 

typischerweise mehrere Personen über mehrere 

Monate, manchmal sogar Jahre beschäftigen. 

Um seltene, nicht kankheitsverursachende 

Polymorphismen, die in diesem Chromosomenabschnitt 

ebenfalls mit der 

Erkrankung segregieren, von der schuldigen 

Mutation zu unterscheiden, müssen die Ergebnisse 

auch immer mit gesunden, nicht 

verwandten Kontrollpersonen verglichen 

werden (hier liegt vor allem das Potenzial 

falsch positiver Ergebnisse). Seit wenigen Monaten 

existieren jedoch neue Methoden, mit 

denen es möglich ist, den gesamten proteinkodierenden 

Teil des menschlichen Genoms 

innerhalb weniger Tage zu analysieren (Exom- 

Sequenzierung). 

Komplexe, nichtmendelsche Erkrankungen: 

Seit geraumer Zeit weiß man, dass das 

Erkrankungsrisiko auch bei komplexen, nichtmendelschen 

Erkrankungen durch genetische 

Varianten beeinflusst werden kann. Niedrigrisikoallele 

erhöhen die Wahrscheinlichkeit, 

mit der eine bestimmte Erkrankung auftritt, 

nur geringfügig. Die allermeisten TrägerInnen 

solcher Varianten bleiben zeitlebens von 

der Erkrankung verschont. Pro Allel-Variante 

erhöht sich das Risiko um ca. 50 %. In anderen 

Worten: Nimmt man das Lebenszeit- 

Risiko für eine bestimmte Erkrankung mit 

ca. 1 % an, dann haben TrägerInnen eines 

solchen Niedrigrisikoallels ein 1,5%iges Risiko. 

Niedrigrisikoallele werden mittels genomweiter 

Assoziationsanalysen (GWA) ermittelt. Bei 

einer GWA werden die DNA von mehreren 

hundert bis vielen tausend PatientInnen mit 

ebenso vielen gesunden Kontrollen verglichen 

und hunderttausende Genvarianten, so 

genannte Single-Nukleotid-Polymorphismen 

(SNP), genotypisiert. Ein SNP stellt die einfachste 

Form einer genetischen Variation dar. 

An einer bestimmten Stelle im Genom ist ein 

Nukleotid durch ein anderes ersetzt, also z 

B. statt einem Adenin (A) findet sich eine 

RESÜMEE 

Es waren immer die technologischen Entwicklungen, 

die den Fortschritt in der 

Genetik vorantrieben. So war es die Kartierung 

der genetischen Marker bzw. die 

Fertigstellung des humanen Genomprojektes, 

die die positionelle Klonierung der 

ersten Hochrisikogene ermöglicht haben. 

Es war die Entwicklung der DNA-Chip- 

Technologie, die die Entdeckung von 

Niedrigrisikogenen vorantrieb. So stehen 

wir erneut vor einem technologischen 

Wandel. Die rasanten Fortschritte in der 

Sequenziertechnologie machen es seit 

wenigen Monaten möglich, den gesamten 

proteinkodierenden Teil eines/-r PatientIn 

innerhalb weniger Tage komplett 

zu sequenzieren. Es ist daher zu erwarten, 

dass in den nächsten Jahren eine 

Reihe weiterer familiärer Hochrisikogene 

identifiziert werden. Man darf nicht vergessen, 

dass bisher nur ein kleiner Teil 

aller vermuteten Hochrisikogene entdeckt 

ist. 

Cytosin (C). In den meisten Fällen haben diese 

Veränderungen keinen Einfluss auf Proteinform 

oder -menge. 

Man nimmt an, dass es insgesamt ca. 10 

Millionen SNP im menschlichen Genom gibt, 

wobei aber nur ca. 1 Million mit einer Frequenz 

von 5 % und darüber vorkommen 

(häufige „common“ SNP). Nur diese häufigen 

SNP werden bei GWA untersucht. Dabei wird 

die Frequenz jedes einzelnen SNP in der Patientengruppe 

mit der in der Kontrollgruppe 

verglichen. Findet sich eine signifikante Abweichung 

in einer der beiden Gruppen, deutet 

das darauf hin, dass diese Variante (bzw. 

das Gen, in der sich die Variante befindet) 

mit der Erkrankung in einem Zusammenhang 

steht. Dabei ist es nicht die SNP-Variante 

selbst, die das Erkrankungsrisiko verursacht, 

sondern es sind genetische Varianten in unmittelbarer 

Nähe des getesteten SNP. Ursächliche 

Variante und positiv getestete SNP befinden 

sich in räumlicher Nähe auf dem gleichen 

Chromsomenabschnitt und werden 

gemeinsam vererbt (Linkage-Disequilibrium). 

Man nimmt an, dass die eigentlich ursächliche 

Variante nur geringfügig das Expressionsniveau 

des Gens oder, im Falle von Aminosäureveränderungen, 

die räumliche Struktur 

eines Proteins ändert. Allzu dramatische 

Veränderungen würde man eher nicht erwarten, 

sonst wäre der Effekt stärker. 

Der große Vorteil einer GWA liegt in der 

umfassenden genomweiten und hypothesenfreien 

Herangehensweise. Ein Nachteil 

dieser Methodik besteht in der Unmenge 

der zu analysierenden Einzeldaten. Um die 

echt positiven SNP von den falsch positiven 

verlässlich zu trennen, benötigt man entweder 

einen sehr niedrigen Signifikanzwert 

(p < 10 –8 ) oder man genotypisiert die weniger 

stark positiven SNP (10 –5 bis 10 –3 ) in 

einem zweiten unabhängigen PatientInnenkollektiv. 

In den letzten 5 Jahren wurden 

über 12.000 solcher Niedrigrisikoloci in 

über 200 GWA-Analysen identifiziert; darunter 

auch in einer Reihe neurologischer 

Erkrankungen wie Parkinson, essenzieller 

Tremor, Restless-Legs-Syndrom und multiple 

Sklerose. Die Entdeckung dieser Niedrigrisikoallele 

wird uns helfen, die pathogenen 

Stoffwechselwege dieser Erkrankungen 

besser zu verstehen. 

n 

32

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Genetik der Epilepsien 

Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass Epilepsien zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen 

zählen. So beträgt die kumulative Inzidenz für Epilepsien bis zum 85 Lebensjahr um 4,5 %, und wenn man auch 

Gelegenheitsanfälle und Fieberkrämpfe berücksichtigt, nähern wir uns der 10%-Marke 1 . 

DDie häufige Frequenz von Anfällen in der Bevölkerung 

sowie eine Reihe anderer experimenteller 

Untersuchungen und Beobachtungen 

legen nahe, dass eine mehr oder minder 

hohe Anfallsbereitschaft in vielen Personen 

prinzipiell vorgegeben ist, es aber meistens 

nur unter bestimmten provozierenden Bedingungen 

zum Überschreiten der Anfallsschwelle 

kommt 2 . Nach diesem Konzept wird 

diese individuell sehr unterschiedlich ausgeprägte 

Anfallssuszeptibilität durch das Gleichgewicht 

vieler pro- und antikonvulsiver Kräfte 

geprägt. Diese die Erregungsbereitschaft bestimmenden 

Faktoren wären in erster Linie 

genetisch determiniert, etwa könnte ein erregungsdämpfender 

Ionenkanal in einer aktiveren 

oder inaktivern Form vorliegen. 

Ein wesentlicher Punkt dieses Konzeptes 

wäre der, dass viele Gene das Gleichgewicht 

der Anfallsbereitschaft beeinflussen können. 

Je nachdem welche Gene welche Variationen 

aufweisen und in welcher Konstellation diese 

vorlägen, könnten klinisch sehr unterschiedliche 

Epilepsien mit einer manchmal offensichtlichen, 

meistens aber versteckten genetischen 

Ätiologie resultieren. An einem Ende 

des Spektrums lägen „genetisch einfache“ 

monogenetische Epilepsien, am anderen 

Ende komplexe polygenetische Epilepsien. 

Monogenetische Epilepsien 

Am offensichtlichsten ist die genetische Ätiologie 

dann, wenn eine familiäre Epilepsie besteht, 

die nach den Mendelschen Gesetzen 

übertragen wird. Man spricht auch von monogenetischen 

Epilepsien, da hier Variation 

oder Mutationen in einzelnen Hauptgenen 

vorliegen. Die jeweilige Effektgröße der Mutationen 

ist so hoch, dass ein einzelnes Gen 

ausreicht, um die Erkrankung auszulösen. 

Diese monogenetischen Epilepsien sind zwar 

selten anzutreffen, aber ideal geeignet für 

die Suche nach den zugrunde liegenden 

Genen. So ist der beachtliche Fortschritt, den 

wir in den letzten 15 Jahren auf dem Gebiet 

der Epilepsiegenetik verzeichnen konnten, 

fast ausschließlich auf die Erforschung monogenetischer 

Epilepsien zurückzuführen 3 . 

Dabei konnten viele interessante Erkenntnisse 

gewonnen werden, unter anderem jene, dass 

sehr viele unterschiedliche Gene eine Epilepsie 

verursachen können. Insgesamt sind in 

der OMIM-Datenbank über 200 Gene gelis - 

tet, die bei Mutationen im Phänotyp – neben 

anderen Symptomen – auch epileptische 

Anfälle aufweisen (http://www.ncbi.nlm.nih. 

gov/omim). In der Tabelle findet sich eine 

subjektive Auswahl der klinisch oder wissenschaftlich 

interessantesten Epilepsie-Gene. 

Zunächst zeigt sich, nicht überraschend, dass 

viele dieser Gene für Ionenkanäle, Neurotransmitter-Rezeptoren 

oder assoziierte Gene 

kodieren. Darüber hinaus sind aber noch viele 

Gene mit anderen zellulären Funktionen in 

der Liste vertreten. 

Das prominenteste unter den Epilepsie- 

Genen ist das SCN1A-Gen, das für die porenbildende 

Alpha-1-Untereinheit eines wichtigen 

spannungsabhängigen Natriumkanals 

kodiert 4, 5 . Dieser NaV1.1-Natriumkanal wird 

ubiquitär im ZNS (v.a. am Zellkörper) exprimiert 

und ist für das Aktionspotenzial essenziell. 

Viele antiepileptische Medikamente 

(Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin) entfalten 

ihre Wirkung über diesen Kanal, indem 

sie den inaktiven Zustand des Kanals verlängern). 

Mutationen in diesem Kanal-Gen können 

zum autosomal dominanten GEFS-plus-Syndrom 

führen, das durch sehr variable Anfalls - 

Univ.-Prof. Dr. 

Fritz Zimprich 




Wien 

typen (einfache Fieberkrämpfe, generalisierte 

tonisch-klonische Anfälle bis hin zu fokalen 

Anfällen) gekennzeichnet ist (GEFS plus steht 

für „generalised epilepsy febrile seizures 

plus“). Mutationen, die zu einem kompletten 

Funktionsverlust des Kanals führen und meist 

de novo auftreten, sind mit einem schwereren 

Phänotyp, dem Dravet-Syndrom, vergesellschaftet. 

Dabei handelt es sich um eine 

frühkindliche Enzephalopathie mit therapieresistenten 

Anfällen, einer Ataxie und einer 

globalen Entwicklungsbeeinträchtigung. Als 

möglicher Mechanismus wird eine Haploinsuffizienz 

vermutet, wobei der Kanal bevorzugt 

in inhibierenden Interneuronen ausfällt, 

womit die Erregungsbereitschaft in neuronalen 

Netwerken erhöht wird 4, 5 . 

Viele andere Ionenkanal-Gene und Synapsen-Gene 

konnten mit Epilepsien assoziiert 

werden. Dazu zählen Kaliumkanal-Gene, kaliumkanalassoziierte 

Gene (LGI1), Chloridkanal-Gene, 

Kalziumkanal-Gene, Gene für Acetylcholinrezeptoren, 

GABA-Rezeptoren oder 

Glutamatrezeptoren. Interessant, weil entgegen 

ursprünglichen Annahmen, ist, dass auch 

fokale Epilepsien durch Ionenkanalmutationen 

ausgelöst werden können, etwa die autosomal 

dominante nächtliche Frontallappen - 

epilepsie, der Mutationen im Acetylcholin - 

rezeptor-Gen CHRNA4 zugrunde liegen 6 . 

Rolle bei der neuronale Migration: Unter 

den Epilepsie-Genen befinden sich mehrere, u 

33

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Tab.: Auswahl klinisch oder wissenschaftlich interessanter Epilepsie-Gene 

Gen-Symbol Protein Funktion Phänotyp 

ALDH7A1 Antiquitin Enzym, Aldehyd- Pyridoxinabhängige Epilepsie 

Detoxifikation 

ARX Aristaless-related Homeobox-Gen, X-Chr.-Lissenzephalie 

Homeobox Transkriptionsfaktor 

CACNA1A P/Q-Kalziumkanal Neuronale Erregung IGE, Anfälle bei familiärer 

hemiplegischer Migräne, 

EA 2 oder SCA6 

CACNA1H Kalziumkanal Neuronale Erregung CEA 

CACNA1H T-Typ-Kalziumkanal Neuronale Erregung IGE, CEA 

CACNB4 Kalziumkanal, Neuronale Erregung Anfälle bei EA5 

Beta-4-Untereinheit 

CHRNA4 Acetylcholinrezeptor Neuronale Erregung AD nächtliche 

Frontallappenepilepsie 

CLCN2 Chloridkanal Neuronale Erregung IGE 

CSTB Cystatin-B Proteaseinhibitor Unverricht-Lundborg-progressive 

Myoklonusepilepsie 

DCX Doublecortin Neuronale Migration, Subkortikale laminäre 

Mikrotubulusfunktion Heterotopie, X-Chr.- 

Lissenzephalie 

EFHC1 EF-Hand-Domain- Kalziumkanal- JME, CEA 

containing Protein 1 assoziiert, Apoptose 

EPM2A Laforin Proteinphosphatase, PME, Lafora-Typ 

Glykogenmetabolismus 

FLNA Filamin A Aktin-Zytoskelett, Periventrikuläre noduläre 

neuronale Migration Heterotopie (X-Chr.) 

GABRA1 GABA-Rezeptor Neuronale Erregung JME 

GABRA1 GABA-Rezeptor Neuronale Erregung CEA 

GABRG2 GABA-Rezeptor Neuronale Erregung CEA 

GABRG2 GABA-Rezeptor Neuronale Erregung Familiäre Fieberkrämpfe 8, 

GEFS+, Dravet-Syndrom 

GRIA3 Glutamatrezeptor Neuronale Erregung Anfälle bei X-Chr.- 

(AMPA 3) 

Retardierung 

KCNA1 Shaker-Typ- Neuronale Erregung Anfälle bei Myokymie 

Kaliumkanal 

und EA1 

KCNMA1 Kaliumkanal (BK) Neuronale Erregung Generalisierte Anfälle bei 

paroxysmaler nonkinesiogener 

Dyskinesie 

KCNQ2 Kaliumkanal Neuronale Erregung Benigne familiäre 

Neugeborenenkrämpfe 

KCNQ3 Kaliumkanal Neuronale Erregung Benigne familiäre 

Neugeborenenkrämpfe 

KCTD7 Kaliumkanal- Im Detail unklar PME Typ 3 

assoziiert 

LGI1 Leucine-rich Glioma Kaliumkanalassoziiert, AD laterale Temporallappeninactivated-1 

neuronale Erregung epilepsie 

protein 

MECP2 Methyl-CpG-Binding DNA-Methylierung Rett-Syndrom 

Protein 2 

MFSD8 Major facilitator Lysosomales Protein Neuronale Ceroidsuperfamily 

domain- Lipofuszinose 7 

containing protein-8 

MTND4, NADH-Dehydro- Mitochondriales MELAS 

MTTL1 genase Komplex-I-Enzym 

und andere 

die eine Rolle bei der neuronalen Migration 

bzw. der korrekten „Verschaltung“ von Netzwerken 

spielen. Eine Störung der neuronalen 

Migration liegt offensichtlich bei der subkortikalen 

laminären Heterotopie vor, wo Mutationen 

im mikrotubulusassoziierten Doublecortin-Gen 

gefunden werden konnten, oder 

bei der periventrikulären nodulären Heterotopie 

mit Fehlfunktion im Aktinzytoskelett 

durch Mutationen im Filamin-A-Gen. Analoge 

Störungen in der Netzwerkorganisation 

vermutet man auch bei Epilepsien, die durch 

Gene mit Bedeutung im Apoptose-Mechanismus 

verursacht werden (z.B. das EFHC1- 

Gen oder MAPK10-Gen) 6, 7 . 

Funktion im DNA-Haushalt Andere Epilepsie-Gene 

erfüllen eine Funktion im DNA- 

Haushalt und können so sekundär die Funktion 

anderer Gene beeinflussen. So liegen 

dem Rett-Syndrom Mutationen im MECP2- 

Gen zugrunde mit konsekutiven Störungen 

der DNA-Methylierung. Weitere Epilepsie- 

Gene haben eine Bedeutung im mitochondrialen 

Stoffwechsel und könnten über eine 

Beeinträchtigung des Energiehaushaltes von 

Nervenzellen pathogen wirken, während andere 

Epilepsie-Gene in sonstige essenzielle 

Haushaltsfunktionen von Nerven- oder Gliazellen 

involviert sind. Schließlich muss aber 

auch erwähnt werden, dass der Pathomechanismus 

für viele epilepsieassoziierten 

Gene noch weitgehend unklar ist 6 . 

Es ist zu vermuten, dass sich diese Liste in 

naher Zukunft um viele Gene erweitern wird, 

da mit dem Fortschreiten der Technik (Exomsequenzierungen) 

neue Familien (mit jeweils 

neuen Genmutationen) mit geringem Aufwand 

untersucht werden können. 

Genotypische und phänotypische Heterogenität: 

So verschieden die Funktionen 

der einzelnen Gene sind – und trotz der Unterschiede 

der assoziierten Epilepsie-Phänotypen 

–, können einige allgemeine Punkte 

hervorgehoben werden, die für viele monogenetischen 

Epilepsien zutreffen 1, 3, 5 . 

Es fällt eine große Überlappung der durch 

verschiedene Gene verursachten Phänotypen 

auf (genotypische Heterogenität). So können 

34

Tab.: Fortsetzung 

klinisch nicht differenzierbare Formen der 

idiopathisch generalisierten Epilepsien (IGE) 

durch Chloridkanal-Gene, Calciumkanal- 

Gene oder GABA-Rezeptor-Gene verursacht 

werden. Ebenso kann das GEFS-plus-Syndrom 

durch unterschiedliche Natriumkanal- 

Gene aber ebenso durch GABA-Rezeptoren 

bedingt sein. Auch viele der kindlichen epileptischen 

Enzephalopathien präsentieren 

sich mit einer ähnlichen Klinik. 

Umgekehrt können Mutationen in ein und 

demselben Gen ein heterogenes Spektrum 

klinischer Phänotypen verursachen (phänotypische 

Heterogenität). Als Beispiel seien die 

oben erwähnten unterschiedliche Phänotypen 

beim GEFS-plus-Syndrom bzw. beim 

schwereren Dravet-Syndrom genannt, denen 

allen SCN1A-Mutationen zugrunde liegen. 

Die phänotypische Heterogenität wird unter 

anderem auch auf den Einfluss modulierender 

Genfaktoren zurückgeführt. 

Mendelsche Epilepsien 

und copy number variations 

Eine wesentliche Erkenntnis der letzten Jahre 

ist, dass Mendelsche Epilepsien auch durch 

sog. „copy number variations“ (CNV) verursacht 

werden können. Bei diesen CNV, die 

auch bei gesunden Personen überraschend 

häufig vorkommen, handelt es sich um Deletionen 

oder Duplikationen längerer DNA- 

Abschnitte (Hunderte bis Millionen Basenpaare). 

So ist eine 1,5 Millionen Basenpaare lange 

Deletion am Chromosom 15q13 für etwa 1 % 

aller idiopathisch generalisierten Epilepsien 

(IGE) verantwortlich. Manche dieser PatientInnen 

zeigen eine mentale Retardierung, andere 

sind aber kognitiv völlig unauffällig, mit 

einer lediglich milden IGE 8 . Ein sehr verdächtiges 

Kandidaten-Gen in dieser Region ist die 

Alpha-7-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors. 

(Allerdings stehen die endgültigen Beweise 

für die Schuld dieses Gens noch aus, 

da bislang keine Mutationen – etwa bei anderen 

IGE-PatientInnen – gefunden werden 

konnten.) Weitere Mikrodeletionen, die mit 

Epilepsien in Zusammenhang gebracht wurden, 

sind in den Regionen 15q11.2 and 

16p13.11 lokalisiert 9 . u 

Gen-Symbol Protein Funktion Phänotyp 

MTTK Mitochondrial tRNA Mitochondriale MERRF 

und andere for Lysin Funktion 

NHLRC1 Malin, Proteasomenfunktion PME Typ 2B 

Ubiquitin-Ligase 

PAFAH (LIS1) Platelet-activating Reelin-Aktivierung, Miller-Dieker-Lissenzephalie- 

Factor-Acetylhydro- neuronale Migration Syndrom 

lase 

PPT1 Palmitoyl-Protein- Lipidmetabolismus Neuronale Ceroid- 

Thioesterase Lipofuszinose 1 

PRICKLE1 Nukleärer Rezeptor Transkription PME Typ 1B 

RELN Reelin Guidance, neuronale Lissenzephalie 

Migration 

SCN1A Natriumkanal, Neuronale Erregung GEFS+, Dravet-Syndrom 

Alpha-1-Untereinheit 

SCN1B Natriumkanal, Neuronale Erregung GEFS+ 

Beta-1-Untereinheit 

SCN2A Natriumkanal, Neuronale Erregung Benigne familiäre infantile 

Alpha-2-Untereinheit 

Anfälle, Frühkindliche 

epileptische Enzephalopathie 

SLC1A3 Glutamat Neuronale Erregung Anfälle bei EA 6 

Transporter 

SLC2A1 GLUT1, Gehirnstoffwechsel Anfälle bei GLUT1- 

Glukosetransporter, 

Defizienz-Syndrome 

Blut-Hirn-Schranke 

SRPX2 Sushi-Repeat- Neuronale Migration? Rolando-Epilepsie mit 

containing Protein, 

Sprechdyspraxie, bilaterale 

X-linked 2 

perisylvische Polymikrogyrie 

SYN1 Synapsin I Neuronale Erregung X-Chr. Epilepsie mit mentaler 

Retardierung 

TPP1 Tripeptidyl-Peptidase Lysosomale Peptidase Neuronale Ceroid- 

Lipofuszinose 2 

TSC1 Hamartin Hamartin-Tuberin- Tuberöse Sklerose 1, 

Komplex, Tumorsup- fokale kortikale Dysplasie 

pression, vesikulärer 

Transport 

TSC2 Tuberin Hamartin-Tuberin- Tuberöse Sklerose 2 

Komplex, Tumorsuppression, 

vesikulärer 

Transport 

TUBA1A Tubulin Neuronale Migration, Lissenzephalie 

Mikrotubulusfunktion 

UBE3A Ubiquitin- Proteasomenfunktion Angelman-Syndrom 

Protein-Ligase 

VLDLR Very Low Density Reelin-Aktivierung, Anfälle bei AR zerebellärer 

Lipoprotein Receptor Neuronale Migration Ataxia und mentaler 

Retardierung 

CDKL5 Cyclin-dependent Kinase, essenziell für Rett-Symdrom, 

Kinase-like 5 Gehirnentwicklung West-Syndrom 

MAPK10 Mitogen-activated Kinase, Apoptosepfad Epileptische Enzephalopathie, 

Protein Kinase 10 

Lennox-Gastaut-Typ 

SIAT9 Sialyltransferase Gangliosid- Amisches frühkindliches 

metabolismus Epilepsie-Syndrom 

AD = autosomal dominant; AR = autosomal rezessiv; CEA = Absence-Epilepsie des Schulalters; 

GEFS+ = generalized epilepsy febrile seizures plus; IGE = idiopathisch generalisierte Epilepsie; 

JME = juvenile Myoklonusepilepsie; PME = progressive Myoklonusepilepsie 

SCA = spinozerebelläre Ataxie 

35

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Komplexe Epilepsien 

Im Gegensatz zu genetisch einfachen Mendelschen 

Epilepsien liegt der überwiegenden 

Mehrheit aller PatientInnen mit kryptogener 

Epilepsie eine genetisch komplexe Ätiologie 

zugrunde. Obwohl die Genetik dieser Epilepsieformen 

zur Zeit noch sehr schlecht verstanden 

wird, lassen sich zwei Punkte zweifelsfrei 

feststellen, nämlich, dass der genetische 

Beitrag an der Gesamtätiologie hoch ist 

und dass in den jeweiligen PatientInnen mehrere 

Gene an der Pathogenese beteiligt sein 

müssen, also eine polygenetische Ätiologie 

vorliegt. 

Die Höhe der genetische Ätiologie lässt sich 

annähernd durch die Heritabilität ermitteln. 

(Diese Maßzahl, die man aus Familien- und 

Zwillingsstudien errechnen kann, gibt eigentlich 

die Varianz des Anfallsrisikos wieder, die 

durch vererbte Faktoren erklärt werden 

kann.) Für Epilepsien liegt die Heritabilität je 

nach Untersuchung und Epilepsiesyndrom 

zwischen 70 % und 90 %, also beachtlich 

hoch. Dies gilt im Übrigen sowohl für die 

idiopathisch generalisierte als auch fokale 

Epilepsien. 

Die polygenetische Genese ergibt sich aus 

dem exponenziellen Abfall des Epilepsierisikos 

für Verwandte mit der Nähe der Verwandtschaft 

zum Indexpatienten. (Das Risiko 

ist oft um das 30-Fache erhöht in monogenetischen 

Zwillingen, 3- bis 11-fach in Verwandten 

1. Grades, aber nicht mehr signifikant 

erhöht in Verwandten 2. Grades.) Die 

Erklärung dafür ist, dass die (notwendige) 

gleichzeitige Vererbung mehrerer ätiologisch 

relevanter Gene exponenziell unwahrscheinlicher 

wird, je geringer der gemeinsame Anteil 

am Abstammungs-Genom ist 1, 10 . 

Offene Fragen: Viele andere entscheidende 

Punkte bei komplexen Epilepsien sind aber 

nach wie vor ungeklärt 11, 12 : 

• So ist unbekannt, wie viele Gene zu 

komplexen Epilepsien beitragen können 

(weder bei einzelnen PatientInnen noch 

in der gesamten Population). Wenn man 

von den monogenetischen Epilepsien 

extrapoliert, muss man annehmen, dass 

RESÜMEE 

Zusammenfassend kann gesagt werden, 

dass in der kurzen Zeit seit der Entde - 

ckung der ersten Epilepsie-Gene wirklich 

große Fortschritte bei monogenetischen 

Epilepsien gemacht werden konnten. So 

kennen wir heute hunderte Epilepsie- 

Gene, die uns nicht nur ein besseres Verständnis 

der Pathogenese von Epilepsien 

ermöglichen, sondern auch für die Klinik 

relevant sind. Der Durchbruch bei den 

häufigen „komplexen“ Epilepsien steht 

noch aus, insbesondere warten wir auf 

die Lösung der Frage nach dem Substrat 

der nachgewiesen hohen Heritabilität 

von kryptogenen Epilepsien. 

(in der Gesamtbevölkerung) wohl 

Dutzende bis Hunderte verschiedener 

Gene das Epilepsierisiko beeinflussen 

können. 

• Unbekannt ist auch, nach welcher Art 

von genetischen Varianten eigentlich 

gesucht werden muss. Es ist eher un - 

wahrscheinlich, dass in diesem Zusam - 

men hang jene genetischen Mutationen 

eine Rolle spielen werden, die mit einem 

schweren Funktionsverlust des Proteins 

einhergehen und häufig für monogene - 

tische Epilepsien verant wortlich sind (z.B. 

Mutationen, die ein Stopp-Codon ein - 

fügen). Es ist eher anzunehmen, dass 

Varianten mit einer geringeren Aus wir - 

kung auf die Funktion des Genproduktes 

von Bedeutung sind, etwa solche, die 

das Ausmaß der Expression beeinflussen 

oder über das Spleißverhalten 

entscheiden. Ein großes Problem besteht 

allerdings darin, dass diese funktionellen 

Varianten nur äußerst schwierig von den 

weitaus häufigeren unbedeutenden 

Zufallsvariationen abzugrenzen sind. 

• Eine andere offene Frage besteht darin, 

ob es sich bei den kausalen Variationen 

um wenige unterschiedliche handelt, die 

häufig vorkommen (common variants), 

oder, ob jede(r) PatientIn seine/ihre 

eigenen „privaten“ Mutationen trägt 

(multiple rare variants). Diese Frage ist 

relevant, weil für beide Möglichkeiten 

sehr unterschiedliche Forschungsstrategien 

Erfolg versprechend sind. (Nur 

bei den common variants wird man 

aus statistischen Gründen mit 

Assoziationsstudien Erfolg haben 

können.) 

Das Urteil, welche der Möglichkeiten 

eher zutrifft, steht noch aus, allerdings 

hat die Suche nach common variants 

bislang, trotz erheblicher internationaler 

Anstrengungen, noch wenig Erfolge 

gebracht 11, 12 . Ein seltenes Beispiel für 

eine häufige funktionelle Variante sei 

hier dennoch genannt, nämlich ein 

Einzelbasenpolymorphismus (SNP) im 

bereits erwähnten Natriumkanal-Gen 

SCN1A . Dieser SNP, den ca. 50 % der 

SCN1A-Gene aufweisen, verhindert die 

Bildung einer Spleißvariante des Kanals, 

die normalerweise in der Kindheit ex - 

primiert wird. Nach mittlerweile bestä - 

tigten Untersuchungen scheinen Kinder 

mit diesem SNP häufiger Fieberkrämpfe 

zu erleiden. Die Risikoerhöhung für die 

Einzelperson ist zwar gering, aber auf 

Populationsebene könnte der SNP durch 

seine Häufigkeit für einen beträchtlichen 

Teil von Fieberkrämpfen verantwortlich 

sein 13 . 

n 

1 Zimprich F, Grundlagen und Zahlen zur genetische 

Beratung bei komplexen Epilepsien. J Neurol Neurochir 

Psychiatr 2009;10 

2 Baulac S et al., Fever, genes, and epilepsy. Lancet 

Neurol 2004; 3:421–30 

3 Helbig I et al., Navigating the channels and beyond: 

unravelling the genetics of the epilepsies. Lancet 

Neurol 2008; 7:231–45 

4 Catterall WA, Kalume F and Oakley JC, NaV1.1 

channels and epilepsy. J Physiol 2010; 588:1849–59 

5 Scheffer IE et al., Dravet syndrome or genetic 

(generalized) epilepsy with febrile seizures plus? 

Brain Dev 2009; 31:394–400 

6 OMIM-Database: 

7 Liu JS, Molecular genetics of neuronal migration 

disorders. Curr Neurol Neurosci Rep 2011; 11:171–8 

8 Helbig I et al., 15q13.3 microdeletions increase risk of 

idiopathic generalized epilepsy. Nat Genet 2009; 

41:160–2 

9 de Kovel CG et al., Recurrent microdeletions at 

15q11.2 and 16p13.11 predispose to idiopathic 

generalized epilepsies. Brain 2010; 133:23–32 

10 Kjeldsen MJ et al., Genetic factors in seizures: a 

population-based study of 47,626 US, Norwegian and 

Danish twin pairs. Twin Res Hum Genet 2005; 

8:138–47 

11 Bodmer W and Bonilla C, Common and rare variants in 

multifactorial susceptibility to common diseases. Nat 

Genet 2008; 40:695–701 

12 Cirulli ET and Goldstein DB, Uncovering the roles of 

rare variants in common disease through whole-genome 

sequencing. Nat Rev Genet 2010; 11:415–25 

13 Schlachter K et al., A splice site variant in the sodium 

channel gene SCN1A confers risk of febrile seizures. 

Neurology 2009; 72:974–8 

36

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Genetik der Leukodystrophien 

Der Begriff Leukodystrophie fasst alle progressiv verlaufenden Erbkrankheiten zusammen, die zu einer 

Zerstörung der weißen Substanz im Gehirn oder Rückenmark führen. Leukodystrophien liegen oft metabolische 

Defekte zu Grunde, die entweder zu einer fehlerhaften Entwicklung des Myelins oder zu einer Zerstörung von 

intaktem Myelin führen. Entmarkungen, die durch Infektionen oder Tumoren ausgelöst werden, fallen jedoch 

nicht unter den Begriff Leukodystrophie. 

Die Zahl der bekannten Gene, bei denen genetische 

Defekte zu Leukodystrophien führen 

können, steigt stetig an. In der Tabelle sind die 

häufigsten Leukodystrophien, deren Gennamen, 

Abkürzungen, chromosomale Lokalisation 

sowie deren Erbgang aufgelistet. Zudem 

ist die OMIM-Nummer (Online Mendelian Inheritance 

in Man) angegeben, unter der auf 

der Website des „National Institutes of Health“ 

weitere Informationen zu den einzelnen 

Leukodystrophien gefunden werden können 

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). 

Die Leukodystrophien können in peroxiso - 

male und lysosomale Leukodystrophien (z. B. 

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie, 

metachromatische Leukodystrophie, Globoidzellleukodystrophie), 

vakuolisierende Leukodystrophien 

(z.B.: Alexander-Syndrom, CACH- 

Syndrom, Canavan-Krankheit, vakuolisierende 

megalenzephale Leukodystrophie mit 

subkortikalen Zysten) und hypomyelinisierende 

Leukodystrophien (z.B.: Morbus Pelizaeus- 

Merzbacher) eingeteilt werden. 

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie 

(X-ALD): Mutationen im ABCD1-Gen sind 

die genetische Ursache für die X-chromosomale 

Adrenoleukodystrophie (X-ALD). Das 

ABCD1-Gen kodiert für den ATP-Bindungskassettentransporter 

D1, der Coenzym-A-aktivierte 

überlangkettige Fettsäuren aus dem 

Zytosol in das Peroxisom transportiert, wo sie 

normalerweise abgebaut werden. Bei X-ALD 

kommt es deshalb immer zu einer Speicherung 

der überlangkettigen Fettsäuren. 

X-ALD umfasst ein breites klinisches Spektrum. 

Etwa 45 % der männlichen Träger einer 

Mutation im ABCD1-Gen entwickeln im Alter 

zwischen 5 und 12 Jahren eine kindlich zerebrale 

Verlaufsform mit einer entzündlichen 

Demyelinisierung, die in einem neurovegetativen 

Status mündet und nach einigen Jahren 

zum Tod führt. Wenn sich keine kindlich zerebrale 

Verlaufsform entwickelt, kommt es 

zumeist im Alter zwischen 20 und 45 Jahren 

zu Gangstörungen, spastischer Paraparese 

und Inkontinenz. Diese Verlaufsform wird als 

Adrenomyeloneuropathie (AMN) bezeichnet 

und kann auch im erwachsenen Alter in eine 

zerebrale, demyelinisierende Verlaufsform 

übergehen. 

Etwa 70 % aller männlichen X-ALD-Patienten 

entwickeln eine Nebennierenrindeninsuffizienz. 

Die heterozygoten Erbträgerinnen können 

Symptome ähnlich der AMN entwickeln, 

die jedoch nie entzündlich werden. Alle Verlaufsformen 

können durch dieselbe ABCD1- 

Genmutation verursacht werden und auch 

innerhalb einer Familie auftreten. Es gibt 

keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Im zentralen 

Nervensystem dürften an der Pathologie 

überwiegend Oligodendroglia- und 

Mikro gliazellen beteiligt sein (Abb.). Sowohl 

Umweltfaktoren als auch genetische Faktoren 

scheinen für die klinische Manifestation von 

X-ALD verantwortlich zu sein. 

Metachromatische Leukodystrophie (MLD) 

ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale 

Stoffwechselerkrankung, die zu einer 

Demyelinisierung im zentralen und peripheren 

Nervensystem führt. Nach dem Zeitpunkt 

des Krankheitsbeginns, den Symptomen und 

der Progression der Erkrankung unterscheidet 

man drei klinische Formen: spätinfantil, juvenil 

und adult. 

Univ.-Prof. Mag. Dr. 

Johannes Berger 

Zentrum für Hirnforschung, 


Wien 

Die Krankheit ist durch genetische Veränderungen 

des Enzyms Arylsulfatase A (ARSA) 

bedingt. Man kennt derzeit über 60 MLD 

verursachende Arylsulfatase-A-Mutationen. 

Diese Mutationen lassen sich in zwei Gruppen 

unterteilen: 

1) Mutationen ohne enzymatische Aktivität 

(0-Typ-Mutationen) und 

2) Mutationen mit Restaktivität (R-Typ- 

Mutationen). 

MLD-PatientInnen mit zwei 0-Typ-Mutationen 

(ohne Enzymaktivität) sind von der 

schwersten spätinfantilen Form von MLD betroffen, 

wohingegen PatientInnen mit zwei 

R-Typ-Mutationen (es ist noch Enzymaktivität 

vorhanden) an der adulten Form erkranken. 

Hat ein/eine PatientIn eine 0-Typ-Mutation 

zusammen mit einer R-Typ-Mutation, so wird 

der/die PatientIn in Abhängigkeit von der 

Höhe der Restaktivität (der R-Typ-Mutation) 

entweder an der juvenilen oder adulten Form 

der MLD erkranken. Zudem konnte gezeigt 

werden, dass erwachsene PatientInnen, homozygot 

für die Mutation der Aminosäure 

Prolin 426 zu Leucin, als Erstsymptomatik 

überwiegend neurologische Symptome wie 

spastische Paraparese oder zerebelläre Ataxie 

aufweisen, wohingegen PatientInnen mit der 

Mutation der Aminosäure Isoleucin 179 zu 

Serin überwiegend mit schizophrenieähnli- 

40

chen Verhaltensauffälligkeiten beginnen. 

Die Diagnose der metachromatischen Leukodystrophie 

wird durch das Auftreten einer 

„Pseudodefizienz“ (Arylsulfatase-A-Mutationen, 

die die Enzymaktivität zwar um mehr 

als 70 % reduzieren, jedoch immer noch genügend 

Restaktivität lassen, sodass der/die 

TrägerIn nicht erkrankt) erschwert. Das heißt, 

bei MLD besteht ein sehr klarer Zusammenhang 

zwischen der Art der Mutation und der 

damit einhergehenden Stabilität und Restaktivität 

des Enzyms und der Art und Schwere 

der Symptome. 

Globoidzellleukodystrophie (GLD), auch 

Morbus Krabbe genannt, wird autosomal-rezessiv 

vererbt. Dieser Leukodystrophie liegen 

Mutationen in dem Gen zugrunde, das für 

das lysosomale Enzym Galactosylceramidase 

kodiert. Die krankheitscharakteristischen Globoidzellen 

leiten sich von Makrophagen her, 

die durch hydrolisierte Galactosylceramide induziert 

werden. Die Demyelinisierung im zentralen 

und peripheren Nervensystem könnte 

möglicherweise von der Anreicherung zelltoxischer 

Metaboliten Galactosylsphingosin 

oder „Psychosin“ herrühren. 

Morbus Alexander ist durch autosomal-dominante 

Mutationen im GFAP-Gen bedingt. 

In den meisten Fällen ist die Mutation im 

GFAP-Gen spontan entstanden, da sie oft in 

den Eltern nicht nachgewiesen werden kann. 

Das GFAP-Gen kodiert für das saure Gliafibrillen-Protein, 

das sich in PatientInnen mit 

Alexander-Syndrom in so genannten Rosenthal-Fasern 

in Astrozyten ablagert (Abb.). Der 

klinische Verlauf ist hoch variabel. Die infantile, 

schwere Verlaufsform beginnt innerhalb 

der ersten zwei Jahre mit progredienter Megalenzephalie, 

verzögerter psychomotorischen 

Entwicklung, Ataxie sowie einer zumeist 

im Frontallappen zu beobachtende 

Myelinauffälligkeit. Der klinische Verlauf der 

juvenilen und adulten Form ist sehr variabel 

und beginnt häufig mit spastischer Paraplegie. 

Eine starke Überexpression des humanen 

GFAP-Gens in Astrozyten der Maus wirkt 

letal, während eine gemäßigte Expression als 

Mausmodell zum Studium der molekularen 

Mechanismen der Krankheit dient. u 

Tab.: Die häufigsten Leukodystrophien 

Erkrankung (Abkürzung) Gen-Name (chromosomale Lokalisation) Art der Vererbung McKusick-Nummer 

X-chromosomale Adreno- ATP-Bindungskassetten-Transporter D1; X-chromosomal 300100 

leukodystrophie (X-ALD) 

ABCD1 (Xq28) 

Metachromatische Arylsulfatase A; ASA (22q13) autosomal rezessiv 250100 

Leukodystrophie (MLD) Saposin B; PSAP (10q22.1) autosomal rezessiv 176801 

Globoidzellleukodystrophie Galactocerebrosidase; GALC (14q31) autosomal rezessiv 245200 

(GLD) oder Morbus Krabbe 

Morbus Alexander (AxD) saure Gliafaserprotein; GFAP (11q13) autosomal dominant 203450 

CACH-Syndrome („Childhood eines der 5 Gene kodierend für eukaryotischen autosomal rezessiv 603896 

Ataxia with Central Nervous Translationsinitiationsfaktor 2B; EIF2B1-EIF2B5 

System Hypomyelination“ (12q24.3, 14q24,1p34.1, 2p23.3, 2q27) 

oder VWM „Vanishing White 

Matter“) 

Morbus Canavan (CD) Aspartoacylase; ASPA (17pter-p13) autosomal rezessiv 271900 

Megalenzephalie – zystische MLC1; MLC1 (22q13.33) autosomal rezessiv 604004 

Leukodystrophie (MLC) Ein 2. Gen, das die Krankheit ebenfalls autosomal rezessiv 

verursachen kann, wird vermutet 

Osteodysplasie, lipomembranöse TYRO Protein-Tyrosinkinase-bindendes Protein; autosomal rezessiv 221770 

polyzystische-sklerosierende TYROBP (19q13.1) 

Leukoenzephalopathie (PLOSL) Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells2; autosomal rezessiv 

TREM2 (6p21.2) 

Morbus Pelizaeus-Merzbacher (PMD) Proteolipidprotein; PLP (Xq22) X-chromosomal 312080 

Sjören-Larsson-Syndrom (SLS) Aldehyddehydrogenase 3A2; ALDH3A2 (17p11.2) autosomal rezessiv 270200 

Zerebrotendinöse Xanthomatose Sterol-27-Hydroxylase; CYP27A1 (2q33-qter) autosomal rezessiv 213700 

(CTX) 

41

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Abb.: Leukodystrophien 

Morbus Canavan, eine autosomal-rezessiv 

vererbte neurodegenerative Erkrankung, ist 

durch Rumpfhypotonie und Makrozephalie 

sowie spastische Paresen, Opisthotonus, Kontaktverlust, 

Erblindung und Krämpfe mit unterschiedlichem 

zeitlichem Beginn gekennzeichnet. 

Die Leukodystrophie ist durch Mutationen 

im Aspartoacylase-Gen bedingt, das 

für das Enzym Aspartoacylase kodiert, welches 

in Oligodendrozyten N-Acetylaspartat in 

Asparaginsäure und Essigsäure spaltet. Diagnostisch 

findet man eine 50-fache Anreicherung 

von N-Acetylaspartat im Harn. 

MLC: Bei 80 % der PatientInnen mit vakuolisierender 

megalenzephaler Leukodystrophie 

mit subkortikalen Zysten (MLC) wurden Mutationen 

im MLC1-Gen gefunden. Die autosomal 

rezessive Erbkrankheit ist durch eine 

frühe, infantile Makroenzephalie sowie durch 

eine verzögerte motorische und kognitive 

Entwicklung charakterisiert. Im MRT sind diffuse 

Veränderungen der zerebralen weißen 

Substanz sowie subkortikale Zysten zu beobachten. 

Da nicht alle PatientInnen eine Mutation 

im MLC1-Gen aufweisen, vermutet 

man noch weitere für diese Leukodystrophie 

verantwortliche Gene. Die Funktion von 

MLC1 sowie der molekulare Mechanismus, 

der zu MLC führt, sind noch unklar. 

CACH-Syndrom: Die genetische Ursache des 

CACH-Syndroms liegt in einem von 5 Genen, 

die für den eukaryotischen Translationsinitiationsfaktor 

2b kodieren. Der eukaryotische 

Translationsinitiationsfaktor 2b ist an der Regulierung 

der Proteinsynthese unter zellulärem 

Stress beteiligt. Demzufolge exazerbieren 

die Symptome unter zellulärem Stress, wie 

zum Beispiel bei Fieberschüben oder Schädeltrauma. 

Den Namen erhält das CACH-Syndrom aus 

der „Childhood Ataxia with Central nervous 

system Hypomyelinatinon“. Aufgrund der 

charakteristischen Demyelinisierung wird das 

Syndrom auch VWM-Erkrankung genannt 

nach der „Vanishing White Matter Disease“. 

Auch diese Leukenzephalopathie ist klinisch 

extrem heterogen, und die Symptome können 

mit 4 Monaten oder mit 30 Jahren (Mittelwert 

3,9 Jahre) beginnen. Die Erkrankung 

kann rasch zum Tode führen oder ohne neurologische 

Symptome verlaufen. 

Das CACH-Syndrom wurde ursprünglich von 

Van der Knaap mittels Bildgebung charakterisiert, 

so wurde eine Gruppe von PatientInnen 

identifiziert und die erste Mutation entdeckt. 

Da die PatientInnenzahl für die genetische 

Untersuchung sehr klein war, konnte die genetische 

Krankheitsursache nur entdeckt werden, 

weil bei allen PatientInnen dieser Untersuchung 

das gleiche Gen betroffen war. In 

der Zwischenzeit hat man jedoch bei etwa 

148 beschriebenen PatientInnen Mutationen 

in allen 5 Genen entdeckt, die für den eukaryotischen 

Translationsinitiationsfaktor 2b 

kodieren. Auch wenn einzelne Mutationen im 

EIF2B5-Gen (Arginin 113 nach Histidin) und 

im EIF2B2-Gen (Glutaminsäure 213 nach Glyzin) 

signifikant öfter mit einem milderen Verlauf 

assoziiert sind, existiert keine klare Assoziation 

einzelner Gene oder Mutationen mit 

der klinischen Manifestation der Erkrankung. 

Morbus Pelizaeus-Merzbacher (PMD) ist 

eine X-chromosomale dysmyelinisierende Erkrankung. 

Der klinische Verlauf ist sehr heterogen 

und reicht von der schweren „konnatalen“ 

Form – wobei ein nahezu völliges 

Fehlen der psychomotorischen Entwicklung 

vorliegt und der Tod bereits nach einigen Monaten 

auftreten kann – bis zu der mildesten 

Form (spastische Paraplegie Typ 2, SPG2), bei 

der nur eine Spastizität der unteren Extremitäten 

beobachtet wird. 

Genetisch sind alle Formen durch Veränderungen 

im Proteolipidprotein-Gen (PLP-Gen) 

charakterisiert. Das Proteolipidprotein wird in 

Oligodendrogliazellen gebildet und ist das 

häufigste Protein in der Myelinscheide. Es 

wurde eine klare Korrelation zwischen dem 

Proteolipidprotein-Genotyp und dem klinischen 

Verlauf der Erkrankung festgestellt. Einzelne 

Aminosäure-Veränderungen in hochkonservierten 

Regionen führen zu der schwersten 

Form. Aminosäure-Änderungen in 

weniger konservierten Regionen, Nonsens- 

Mutationen, kleinere Deletionen oder der vollständige 

Verlust des Proteolipidprotein-Gens 

durch größere Deletionen führen zu der milderen 

Verlaufsform. Bei Duplikationen des 

Proteolipidprotein-Gens liegt meist eine 

schwere Verlaufsform vor. Untersuchungen an 

42

Mausmodellen haben gezeigt, dass nach einer 

Überexpression des Proteolipidproteins dieses 

das endoplasmatische Retikulum schädigt und 

so die Funktionsfähigkeit vieler Proteine 

negativ beeinflusst. Die zusätzliche 

Beeinträchtigung anderer Proteine 

ist der Grund, warum Punktmutationen 

oder Duplikationen 

einen schwereren Verlauf bewirken 

als der völlige Verlust des Proteolipidprotein-Gens, 

der keine Schädigung 

des endoplasmatischen Retikulums 

bewirkt („gain of function“). 

Zellweger-Spektrum und RCPD: 

Bei vielen weiteren genetischen Erkrankungen, 

wie z. B. nahezu allen 

peroxiosmalen Erkrankungen inklusive 

dem Zellweger-Spektrum (Mutationen 

in vielen PEX-Genen) oder 

RCPD (Typ 1–3 mit Mutationen in 

PEX7, DAPAT oder AGPS-Gen), 

kommt es ebenfalls zu einer Demyelinisierung, 

womit auch diese Erkrankungen 

in die Definition der Leukodystrophien 

fallen. 

Auch im 21. Jahrhundert ist die genetische 

Ursache von etwa einem 

Drittel aller Leukodystrophien noch 

immer ungeklärt. Da bei Leukodystrophien 

verschiedene Zelltypen primär 

betroffen sind (Abb.) und die 

molekularen Mechanismen, die zur 

De- oder Dysmyelinisierung führen, 

sehr unterschiedlich sind, ist eine gezielte, 

auf die entsprechende Leukodystrophie 

abgestimmte Therapie 

notwendig. 

Bei vielen Leukodystrophien ist jedoch 

zurzeit noch keine effektive 

Therapie möglich. Hoffnung kann 

jedoch aus einer EU-weiten gemeinschaftlichen 

Anstrengung geschöpft 

werden, in der 18 verschiedene Forschungslabors 

gemeinsam an der 

Entwicklung effektiver Therapien zur 

Behandlung von Leukodystrophien 

arbeiten. Das von Frankreich aus koordinierte 

EU-Projekt wird mit 8 Millionen 

Euro gefördert. Auch die zunehmende 

Präsenz von PatientInnenorganisationen stellt 

für Betroffene zumeist eine große Stütze dar. 

Im deutschsprachigen Raum ist der „Bundesverein 

Leukodystrophie“ (www.bvlev.de) hervorzuheben. 

n

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Genetik hereditärer Neuropathien 

Die hereditären Neuropathien (auch bekannt als Charcot-Marie-Tooth- = CMT-Syndrom) sind mit einer 

Prävalenz von 1 : 2500 die häufigsten vererbten Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Durch ihren meist 

frühen Krankheitsbeginn im Kindes- und Jugendalter stellen sie für die Betroffenen eine lebenslange Erkrankung 

mit ständiger – meist leichter – Progredienz dar und bringen somit erhebliche physische Einschränkungen, aber 

gleichzeitig auch eine hohe psychische Belastung mit sich. 

Bei hereditären Neuropathien führen die pathognomonische 

distale Muskelschwäche 

und -atrophie zur Fußdeformität und Fußheberschwäche 

mit typischem Gangbild („Steppergang“; 

Abb.), die Atrophie in den kleinen 

Handmuskeln kann erhebliche feinmotorische 

Einschränkungen bedingen. Sensible 

und autonome Ausfälle mit entsprechenden 

Komplikationen wie Infektionen bis hin zur 

Amputation kommen in variabler Ausprägung 

bei bestimmten genetischen Unterformen 

vor. Weiters belastend ist für die Betroffenen 

das Risiko der Weitervererbung auf die 

Nachkommen. In Österreich sind autosomal 

dominant vererbte Formen am häufigsten, 

gefolgt von der x-gebunden vererbten hereditären 

Neuropathie, die dadurch erkannt 

wird, dass im Stammbaum eine Vererbung 

vom Vater auf den Sohn fehlt und auch Männer 

meist erheblich schwerer betroffen sind 

als Frauen. In beiden Fällen wird die Erkrankung 

mit 50%-iger Wahrscheinlichkeit an die 

Kinder weitergegeben. Wesentlich seltener 

findet man in Österreich die klassische autosomal 

rezessive CMT-Erkrankung, und hier 

wiederum tritt sie meist in Familien auf, in 

denen Konsanguinität vorkommt, besonders 

in bestimmten ethnischen Gruppen. Das Risiko, 

ein weiteres erkranktes Kind zu haben, 

liegt hier bei 25 %. 

Genetische Heterogenität 

der hereditären Neuropathien 

Die starke genetische Heterogenität der hereditären 

Neuropathien, die in den letzten 

beiden Jahrzehnten anhand umfangreicher 

Familienstudien gezeigt werden konnte, ist 

überraschend, insbesondere da oft dem völlig 

gleichen Phänotyp einige verschiedene Genotypen 

zugrunde liegen. Dies bringt eine 

hohe Herausforderung für die erfolgreiche 

genetische Zuordnung mit sich. Dem stehen 

oft hohe Kosten gegenüber, die bei Anforderung 

der Sequenzierung mehrerer großer 

Gene entstehen. Mittlerweile sind mehr als 

40 Gene bekannt, die zum CMT-Syndrom 

führen können. Viele weitere noch unbekannte 

Gene sind zu vermuten, da Statistiken 

zeigen, dass derzeit nur zwischen 50 und 70 % 

der PatientInnen mit CMT-Syndrom eindeutig 

genetisch zugeordnet werden können. 

Abb.: Typischer Hohlfuß und 

Atrophie der Unterschenkelmus - 

kulatur bei einem Patienten mit 

hereditärer Polyneuropathie 

Univ.-Prof. Dr. Michaela 

Auer-Grumbach, MD 

Abteilung für Innere 

Medizin, Endokrinologie 

und Stoffwechsel, 


Graz 

Wie kommt man 

vom Phänotyp zum Genotyp? 

Die erste entscheidende Frage ist, ob der/die 

zu untersuchende PatientIn tatsächlich an 

einer hereditären Neuropathie leidet, oder ob 

auch eine andere, meist erworbene Ursache 

in Frage kommt. Liegt der klassische Phänotyp 

vor, und ist auch die Familienanamnese 

eindeutig positiv, so ist eine hereditäre Ursache 

naheliegend. Tritt die Erkrankung „sporadisch“ 

(das heißt ohne Familienanamnese) 

auf, so müssen mögliche Differenzialdiag - 

nosen sorgfältig ausgeschlossen werden. Tabelle 

1 fasst die wichtigsten Differenzialdiagnosen 

zusammen. 

Besteht nach Durchführung der wichtigsten 

Untersuchungen zum Ausschluss einer erworbenen 

Ursache (MRT, Labor, EMG, internistische 

Durchuntersuchung, eventuell Nervenbiopsie 

etc.) weiterhin der Verdacht auf eine 

hereditäre Neuropathie, so wird empfohlen, 

folgende Parameter in der Anamnese sowie 

der klinischen und elektrophysiologischen 

Untersuchung genau zu erfassen bzw. zu dokumentieren 

und bei Einleitung der genetischen 

Diagnostik anzuführen: 

1. Zeitpunkt des Krankheitsbeginns 

2. Erste Krankheitszeichen 

3. Erbgang: autosomal dominant, auto - 

somal rezessiv, x-gebunden, sporadisch 

44

Tab. 1: Die wichtigsten Differenzialdiagnosen hereditärer Neuropathien 

4. Schmerzen: wie, seit wann, wo? 

5. Krankheitsverlauf bei anderen 

betroffenen Familienmitgliedern 

6. Verteilung der Muskelatrophie und 

-schwäche an den oberen und unteren 

Extremitäten? Liegt zusätzlich eine 

proximale Muskelschwäche vor; sind 

die Ausfälle symmetrisch oder 

asymmetrisch? 

7. Muskeleigenreflexe (sie können fehlen, 

abgeschwächt, normal oder gesteigert 

sein) 

8. Sensible Ausfälle (welche sensiblen 

Qualitäten sind betroffen?) 

9. Trophische Störungen, Wundheilungsprobleme, 

Amputationen? 

10. Deformierung der Wirbelsäule (v. a. 

Skoliose?) 

11. Zusatzsymptome (beim Indexpatienten 

oder bei anderen Familienmitgliedern): 

Hyperelastizität der Haut oder Über - 

beweglichkeit der Gelenke?, Stimm - 

bandlähmung, Heiserkeit?, Zwerch fell - 

lähmung?; Hypakusis bzw. Taubheit?, 

Optikusatrophie? 

12. Elektrophysiologische Untersuchung: 

meist genügt die Durchführung der 

NLG-Untersuchung, wobei hier immer 

zumindest ein motorischer und 

sensibler Nerv an der oberen und 

unteren Extremität gemessen werden 

sollte (vorzugsweise N. medianus 

motorisch und sensibel an einer oberen 

Extremität, sowie N. peroneus und/oder 

N. tibialis motorisch und N. suralis 

an einer unteren Extremität). Die 

motorische NLG am N. medianus 

erlaubt die weitere Zuordnung zu 

demyelinisierenden (< 38 m/sec; Typ 1), 

axonalen (> 38 m/sec, Typ 2) oder 

intermediären Formen (Intermediärtyp) 

bzw. zur rein motorischen distalen 

hereditären Neuropathie (dHMN) mit 

normaler sensibler NLG). 

Es ist zu beachten, dass all diese Symptome 

insbesondere bei den autosomal dominant 

vererbten Formen auch innerhalb derselben 

a. Angeborene oder (seltener) erworbene Rückenmarkserkrankungen, z.B. Spina bifida 

occulta, Tethered-Cord-Fehlbildung u.a. Oft schildert der Patient/die Patientin hier 

gleichzeitig eine Miktionsstörung. 

b. Tumoren der peripheren Nerven (z.B. entlang des Plexus lumbosacralis bzw. im Verlauf 

des N. ischiadicus). Typisch ist hier oft die langsame, meist einseitige Entwicklung eines 

Hohlfußes und einer distalen Muskelschwäche bei axonaler Nervenschädigung. 

c. Entzündliche Erkrankung der peripheren Nerven, insbesondere chronisch inflammatorische 

demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) 

d. Diverse Stoffwechselerkrankungen 

e. Amyloidneuropathien, selten paraneoplastische oder toxische Neuropathien 

f. Distale Myopathien (eventuell erhöhte CK-Werte, EMG myopathisch) 

Familie äußerst variabel in Ausprägung und 

Schweregrad auftreten und manchmal bei 

einzelnen Personen sogar völlig fehlen können. 

Für dieses Phänomen der unterschiedlichen 

Penetranz werden Umweltfaktoren 

bzw. andere genetische Ursachen (sog. „Modifier 

Gene“) verantwortlich gemacht, eine 

zufrieden stellende Aufklärung konnte hierfür 

jedoch bisher nicht gefunden werden. 

Das Wissen um diese starke Variabilität der 

Krankheitsausprägung ist aber in jedem Fall 

ein wesentlicher Punkt in der genetischen 

Beratung des/der Betroffenen. Insbesondere 

wenn ein Kinderwunsch besteht, muss 

der/die Ratsuchende über diese möglichen 

Penetranzschwankungen der CMT-Erkrankung 

informiert werden. 

Sinnvolle 

genetische Diagnostik 

Nach oben angeführter Diagnostik kann über 

das weitere Vorgehen der genetischen Untersuchung 

entschieden werden. Grundsätzlich 

muss man zwischen Diagnostik im Rahmen 

der Routineabklärung (Basisdiagnostik) 

und Diagnostik im Rahmen der Forschung 

unterscheiden. 

Diagnostik im Rahmen 

der Routineabklärung 

Diese richtet sich einerseits nach dem erhobenen 

Befund und andererseits nach der allgemein 

bekannten Häufigkeit der genetischen 

Ursache in bestimmten CMT-Genen: 

Liegt ein klassischer CMT-Phänotyp vor 

(HMSN, distale motorische Ausfälle, kaum 

oder geringe sensible Ausfälle) mit demyelinisierender 

(Typ 1), axonaler (Typ 2) oder axonal-demyelinisierender 

(Intermediärtyp) Neuropathie, 

so sollten folgende Gene in angeführter 

Reihenfolge getestet werden: 

Typ 1 bzw. Intermediärtyp: 

- PMP22-Duplikations-/Deletionsscreening), 

wenn negativ 

- MPZ-Sequenzierung, wenn negativ 

- Cx32 (=GJB1)-Sequenzierung (bei Hinweis 

für einen x-chromosomalen Erbgang); 

wenn negativ 

- PMP22-Sequenzierung, wenn negativ 

- MFN2-Sequenzierung 

Typ 2: 

- PMP22-Deletionsscreening: v. a. bei 

Hinweis auf Druckparesen 

- MPZ-Sequenzierung, wenn negativ 

- Cx32-(= GJB1-)Sequenzierung (bei Hinweis 

für einen x-chromosomalen Erbgang), 

wenn negativ 

- MFN2-Sequenzierung 

Liegt ein CMT-Phänotyp mit typischen Zu - 

satzsymptomen vor, so kann das entsprechende 

Gen direkt untersucht werden und 

die Diagnostik der oben angeführten häufigsten 

Gene umgangen werden. Die wichtigsten 

möglichen Zusatzsymptome und die entsprechenden 

zugehörigen Gene sind in Tabelle 

2 zusammengefasst. 

Zuletzt ist zu berücksichtigen, dass bei sorgfältiger 

Erhebung der Familienanamnese u 

45

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Tab. 2: CMT-Phänotyp mit den wichtigsten, typischen Zusatzsymptomen 

CMT-Phänotyp + typische Zusatzsymptome Ursächliche Gene 

HMSN (CMT) 1, 2 oder intermediate + ausgeprä- GJB1 (gap junction protein beta1 gene) 

gte symmetrische Atrophie aller kleinen Handmuskeln, 

keine Vererbung von Vater auf Sohn 

Krankheitsbeginn in den ersten Lebensjahren, MPZ (myelin protein zero gene), 

oft sporadisch, sehr schwerer Verlauf, meist HMSN wenn negativ, 

(CMT) 1 (historisch: 

PMP22 (peripheral myelin protein 

„Dejerine-Sottas-Syndrom = DSS) 

22 gene) 

HMSN (CMT) 1, 2 oder intermediate + 

MPZ (myelin protein zero gene) 

Hörschädigung 

Starke Skoliose, 

SH3TC2 (SH3 domain and tetratricoautosomal 

rezessiver Erbgang 

peptide repeats 2 = KIAA1985 gene), 

Screening beginnen mit Exon 11, wenn 

negativ, gesamtes Gen sequenzieren 

Skoliose, Stimmbandlähmung (Heiserkeit), TRPV4 (transient receptor potential 

Körpergröße im unteren Normbereich, Mitbeteili- vanniloid 4 gene); 

gung der Schultergürtelmuskulatur, bei Kindern Screening beginnen mit Exons 4–6, 

eventuell Arthrogrypose bei Geburt, Phänotyp wenn negativ, gesamtes Gen 

einer kongenitalen distalen hereditären motori- sequenzieren 

schen Neuropathie (dHMN) 

(Überwiegend) distale motorische Neuropathie, BSCL2 (Berardinelli Seip congenital 

asymmetrische Muskelatrophie initial beschränkt lipodystrophy 2 gene), Exon 3 

auf M. interosseus dorsalis I und Thenarmuskulatur, 

lebhafte Muskeleigenreflexe +/– Spastik 

HMSN (CMT) 2 mit Atrophie des N. opticus MFN2 (mitofusin 2) 

immer nach Möglichkeit genetische Vorbefunde 

bei verwandten Betroffenen eingeholt 

werden sollten. Liegt hier bereits ein eindeutiges 

Ergebnis vor, so können bei Untersuchung 

weiterer Familienmitglieder die Kosten 

für die genetische Untersuchung erheblich 

gesenkt werden. 

Diagnostik im 

Rahmen der Forschung 

Führt die oben gezeigte Basisdiagnostik zu 

keinem Ergebnis, so sollte nach Absprache 

und bei Interesse mit Einverständnis des/der 

PatientIn die weitere Abklärung im Rahmen 

der Forschung angestrebt und eingeleitet 

werden. 

Das derzeit vom Österreichischen Forschungsfond 

(FWF) geförderte Forschungsprojekt 

wird die Untersuchung der seltenen 

CMT-Gene in den nächsten 3 Jahren ermöglichen. 

Ziele des Projektes sind die weitere 

Erfassung epidemiologischer Daten zur Häufigkeit 

und Verteilung verschiedener genetischer 

Unterformen der CMT-Erkrankung 

sowie die Identifikation neuer CMT-Gene in 

österreichischen Familien. 

Bisher konnten in Österreich bei CMT-PatientInnen 

Mutationen in 22 verschiedenen 

Genen identifiziert werden. Am häufigsten 

ist die CMT1A-Erkrankung, welche durch 

eine Duplikation am Chromosom 17p11.2 

bedingt ist, die das PMP22-Gen beinhaltet, 

gefolgt von Deletionen in diesem Bereich und 

weiters Mutationen im GJB-Gen (CMTX) so - 

wie im MPZ-Gen (CMT1B). Ein weiterer „Hot 

Spot“ in Österreich ist die p.N88S-Mutation 

im Exon 3 des BSCL2-Gens, die auf einen 

Founder-Effekt im 17. Jahrhundert zurück - 

geführt werden kann. 

Ausblick 

Es ist zu erwarten, dass sich die genetische 

Diagnostik der hereditären Neuropathien 

sowie auch vieler anderer genetisch determinierter 

Erkrankungen in den nächsten Jahren 

entscheidend verändern bzw. weiterentwikkeln 

wird. Die Sequenztechnologie hat in den 

letzten Jahren eine rasche und nahezu revolutionäre 

Entwicklung durchgemacht. So ist 

es nun bereits möglich geworden, mehrere 

bzw. alle bisher bekannten CMT-Gene gleichzeitig 

zu sequenzieren, wodurch die Kosten 

erheblich reduziert werden konnten. Allerdings 

stehen diese diagnostischen Möglichkeiten 

derzeit nur im Forschungsbereich zur 

Verfügung. 

Ebenso ist es nun möglich geworden, das 

gesamte (kodierende) Genom eines Individuums 

zu sequenzieren. Dadurch besteht die 

berechtigte Hoffnung, dass die genetischen 

Ursachen vieler noch unklarer Krankheiten – 

so auch der hereditären Polyneuropathien – 

zukünftig noch besser verstanden werden 

und sich dadurch auch eventuell neue Möglichkeiten 

für Prävention und Behandlung ergeben. 

Die Auswertung und Interpretation 

der durch diese umfassenden Untersuchungen 

erhobenen Daten ist aber bislang noch 

schwierig und wirft viele Wertefragen auf, 

sodass die unmittelbare Umsetzung in die 

diagnostische Praxis derzeit noch nicht gegeben 

ist. 

n 

46

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Neurogenetik der Bewegungsstörungen 

Im folgenden Kurzbeitrag soll ein Überblick gegeben werden, wie die modernen Methoden der Humangenetik 

dazu beitragen können, die Diagnose einer Bewegungsstörung zu sichern, insbesondere wenn es über eine 

positive Familienanamnese oder einen frühen Erkrankungsbeginn deutliche Hinweise auf eine genetische 

Beteiligung der Erkrankung gibt. 

Eine unklare und klinisch schwer einzuordnende 

erbliche Bewegungsstörung kann über 

die Identifizierung des veränderten Gens klassifiziert 

werden, und dies kann teilweise sogar 

Möglichkeiten der gezielten Therapieoption 

liefern. Damit ergeben sich für die behandelnden 

Ärzte/-innen, aber auch für die PatientInnen 

und deren Familien folgende nicht 

zu unterschätzende zusätzliche Informationen: 

Zum einen kann die Prognose der Erkrankung 

besser abgeschätzt werden, wenn 

die zugrunde liegende genetische Veränderung 

bereits bekannt ist. Je mehr PatientInnen 

mit Veränderungen im gleichen Gen weltweit 

bekannt sind, desto besser können klinische 

Ausprägung, Progression und Therapieansprechrate 

beurteilt werden. In Kenntnis des 

Erbganges können Angehörige beraten werden, 

und insbesondere bei gleichermaßen betroffenen 

Angehörigen können langwierige 

und teilweise auch invasive diagnostische 

Maßnahmen vermieden werden. Durch 

Kenntnis der Ursache der Erkrankung ist im 

Einzelfall eine gezielte Therapie möglich. 

Technologischer Fortschritt: Mit der Einführung 

der Hochdurchsatz-Sequenzierung 

erlebt die Humangenetik eine Revolution in 

vielen Aspekten. Dies erfordert ein Umdenken 

mit überwiegend positiven, aber ebenso 

wichtigen kritischen Gesichtspunkten. Die 

Zeiten, in denen von NeurologInnen indizierte 

oder von Ratsuchenden gewünschte genetische 

Diagnostik sich über Monate bis Jahre 

bis zum mitgeteilten Ergebnis hinzog, werden 

der Vergangenheit angehören. Der „Goldstandard“ 

in der genetischen Diagnostik wird 

zu großen Teilen ersetzt werden, wird aber 

in der Validierung der Ergebnisse einen wichtigen 

Stellenwert beibehalten. Deutschland 

hat sich mit dem seit kurzem in Kraft getretenen 

Gendiagnostikgesetz für die bevorstehende 

Revolution in der humangenetischen 

Diagnostik gerüstet. 

Eine genetische Diagnostik ist generell nur 

dann sinnvoll, wenn sie Konsequenzen aus 

therapeutischer oder prophylaktischer Sicht 

nach sich zieht oder den/die Ratsuchende(n) 

und seine/ihre Familie entlastet. Das Recht 

auf Nichtwissen besteht zu jedem Zeitpunkt. 

Darauf sollte in der genetischen Beratung vor 

der Testung sowie nach der Testung hingewiesen 

werden. An einem Beispiel aus der 

täglichen Praxis soll erläutert werden, weshalb 

die Humangenetik den technologischen 

Fortschritt als Quantensprung für Ihre eigene 

Disziplin, für die PatientInnen und für das 

Gesundheitssystem zu Recht erlebt. 

Vom Exom 

zum Diagnostik-Panel 

Die Hochdurchsatz-Sequenzierung erlaubt 

auf den heute zur Verfügung stehenden Sequenziermaschinen 

die gleichzeitige Sequenzierung 

aller menschlichen Gene innerhalb 

einer Woche. Dies wird als Exom-Sequenzierung 

bezeichnet; das Exom ist die Gesamtheit 

aller kodierenden Abschnitte im Genom. Die 

Sequenzierung eines Exoms ist dann sinnvoll, 

wenn 

• starke Hinweise für eine genetische 

Erkrankung vorliegen, 

• alle bekannten Gene zu der vorliegenden 

Erkrankung ausgeschlossen wurden 

und 

• dieser Ansatz in Rahmen eines 

Forschungsprojektes von ExpertInnen auf 

diesem Gebiet angewendet und 

ausgewertet wird. 

Dr. med. Dr. rer. nat. 

Saskia Biskup 

Fachärztin für Humangenetik 

Hertie-Institut für Klinische 

Hirnforschung, Praxis 

für Humangenetik 

und CeGaT GmbH, 

Tübingen, Deutschland 

Ein Diagnostik-Panel hingegen ist die gezielte 

und gleichzeitige Untersuchung einer Liste 

von bekannten Genen, die als Ursache einer 

bestimmten Erkrankung bereits beschrieben 

sind. Bislang war die genetische Diagnostik 

in diesen Fällen enorm zeitaufwendig und 

wurde aufgrund der hohen damit verbundenen 

Kosten oft nicht durchgeführt. 

Ein Diagnostik-Panel grenzt sich von dem rein 

wissenschaftlichen und explorativen Ansatz 

einer Exom-Sequenzierung deutlich ab. Das 

Diagnostik-Panel wird von dem/der einsendenden 

Arzt/Ärztin beauftragt. Es werden 

ausschließlich die mit der Erkrankung in Zusammenhang 

gebrachten Gene untersucht. 

Abschließend wird ein Befund erstellt und an 

den/die einsendenden Arzt/Ärztin übermittelt. 

Dieser Befund enthält detaillierte Angaben 

über gefundene Varianten, die durch 

Sanger-Sequenzierung validiert und in Bezug 

auf die vorliegende Erkrankung interpretiert 

werden. 

Diagnostik-Panel am Beispiel 

Parkinson und Demenz 

Das Parkinson-Syndrom gehört zusammen 

mit der Alzheimerschen Erkrankung zu den 

häufigsten neurodegenerativen Erkrankun- 

48

gen weltweit. Beide Erkrankungen treten 

meist sporadisch auf und manifestieren sich 

in der Regel bei über 65-jährigen Menschen. 

Bei stetig steigender Lebenserwartung stellen 

Parkinson- und Alzheimersche Erkrankung 

zwei der größten medizinischen und sozioökonomischen 

Herausforderungen der Zukunft 

dar. 

Die Ursache des Nervenzelltodes ist in den 

allermeisten Fällen ungeklärt. Ob und wann 

eine Person vom Untergang der Nervenzellen 

betroffen sein wird, ist derzeit unmöglich vorherzusagen. 

Sobald jedoch Symptome auftreten, 

ist ein Großteil der betroffenen Nervenzellen 

bereits abgestorben. Derzeitige 

Therapiekonzepte greifen deshalb schlecht 

bis gar nicht, weil der Zeitpunkt der Intervention 

um Jahre zu spät kommt. Eine molekulargenetische 

Untersuchung erschließt 

sich hier nicht unmittelbar. Warum sollte 

der/die Ratsuchende wissen wollen, ob er/sie 

eine Veranlagung für eine neurodegenerative 

Erkrankung trägt, solange keine Therapien 

verfügbar sind? 

Genetische Biomarker: Seit knapp über 

10 Jahren sind genetische Ursachen für Parkinson- 

und Alzheimer-Erkrankung beschrieben. 

Diese genetischen Untersuchungen 

haben bei beiden Erkrankungen entscheidend 

zum Verständnis des Nervenzelluntergangs 

beigetragen. Die Genprodukte werden 

Abb.: Hochdurchsatz-Sequenzierung 

intensiv erforscht, um neue innovative Therapiekonzepte 

voranzutreiben. Erstmals mit 

der Identifizierung der veränderten Gene war 

es möglich, Biomarker, in diesem Fall „genetische 

Biomarker“, zu beschreiben, die das 

Auftreten der Erkrankung zu einem in der 

Zukunft liegenden Zeitpunkt mit hoher Wahrscheinlichkeit 

voraussagen können. Damit ist 

ein Personenkreis definierbar geworden, der 

Zugang zu Therapien Jahrzehnte vor Ausbruch 

der Erkrankung bekommen könnte. 

Auch wenn diese Therapien derzeit noch 

nicht verfügbar sind, so kann dennoch behauptet 

werden, dass die veränderten Genprodukte 

mit hoher Wahrscheinlichkeit die 

Angriffspunkte für die Therapien der Zukunft 

darstellen werden. 

Der Schlüssel zu den veränderten Genen 

waren Familien, in denen Demenz oder Parkinson-Syndrom 

gehäuft auftraten. Im Falle 

des Parkinson-Syndroms wurden bis heute 

16 Genorte im Erbgut für familiäre autosomal 

rezessive und dominante Formen beschrieben. 

Da nur ein kleiner Teil von ca. 10 % 

der familiären Fälle derzeit genetisch auf - 

geklärt werden kann, ist zu erwarten, dass 

die Liste der Parkinson-Syndrom verursachenden 

Gene wachsen wird. Der Großteil 

des Wissens, das wir bis zum heutigen Zeitpunkt 

über die Pathogenese der Parkinson- 

Erkrankung haben, leitet sich von den Genen 

ab, die im Zusammenhang mit der Erkrankung 

beschrieben wurden. Das Gen ist somit 

der erste Hinweis auf den Ort der Funktionsstörung 

innerhalb der erkrankten Zelle. 

Weitere Gene werden wie Puzzleteile das 

komplexe Bild neurodegenerativer Erkrankungen 

ergänzen und hoffentlich in naher 

Zukunft einen entscheidenden weiteren 

Schritt im Verständnis der Erkrankung ermöglichen. 

Unser derzeitiges Parkinson-Demenz-Panel 

untersucht im Fall von Parkinson 16 Gene, 

im Fall von Demenzerkrankungen 19 Gene. 

Die Liste der Gene wird rapide wachsen, nicht 

zuletzt durch die Möglichkeit, Familien, die 

von der Erkrankung betroffen sind, durch 

einen hypothesenfreien Ansatz auf Veränderungen 

im gesamten Genom im Rahmen 

einer Forschungsfragestellung zu untersuchen. 

Wie bei der rein diagnostischen Fragestellung 

sollte der/die Ratsuchende auch bei dieser 

Forschungsfragestellung im Rahmen des 

Gendiagnostikgesetzes aufgeklärt werden. 

Dazu gehört insbesondere der Hinweis auf 

den möglichen Umgang mit Zufallsbefunden, 

auf die mögliche Vernichtung der Probe nach 

Abschluss der Untersuchung, auf die Anonymisierung 

und Verwendung der Probe für 

weitere Untersuchungen und auf das Recht 

auf Nichtwissen zu jedem Zeitpunkt. 

Ausblick auf eine 

personalisierte Medizin … 

Revolutionär aus Sicht der Humangenetik ist 

die schnelle und kosteneffiziente Sequenzierung 

von mehreren tausend menschlichen 

Genen innerhalb weniger Tage. Revolutionär 

ist zudem der Ausblick in eine personalisierte 

Medizin, der darauf basiert, dass jede Erkrankung 

individuelle Unterschiede aufgrund unterschiedlicher 

genetischer Prädisposition besitzt. 

Die Hoffnung ist es, mit diesem Wissen 

eines Tages Krankheiten individuell, also wesentlich 

gezielter als heute behandeln zu können. 

Ein verändertes Gen ist ein wesentlicher 

Schlüssel zum Verständnis einer Krankheit. 

Auch wenn die individualisierte Therapie zum 

Beispiel bei den neurodegenerativen Erkran- u 

49

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

kungen in weiter Ferne liegt, so wird bereits 

jetzt die Basis für die Therapien der Zukunft 

gelegt. 

… und offene Fragen 

Bei aller Euphorie, die die Genetik seit einiger 

Zeit durchlebt, ist zu bedenken, dass die Ergebnisse 

der Hochdurchsatz-Sequenzierung 

Fragen aufwerfen werden, die zum jetzigen 

Zeitpunkt nicht beantwortet werden können. 

Dazu gehört die Identifizierung von bislang 

unbekannten Varianten im Genom eines Ratsuchenden, 

Varianten von unklarer Signifikanz 

(VUS). Dazu gehört, dass in vielen Fällen 

auch trotz Hochdurchsatz-Sequenzierung die 

Ursache der Erkrankung nicht gefunden wird, 

sei es, weil gar keine genetische Ursache vorliegt 

oder weil die Ursache in den nicht untersuchten 

Bereichen des Genoms liegt, oder 

RESÜMEE 

Es ist zu hoffen, dass die Hochdurchsatz- 

Diagnostik in vielen Laboren Einzug hält 

und damit nicht nur zu deutlich höheren 

Aufklärungsquoten von genetisch bedingten 

Erkrankungen beiträgt, sondern 

die genetische Diagnostik auch als 

schnelle, effiziente, kostengünstige und 

sinnvolle Methode in der Wahrnehmung 

bei Ratsuchenden, Betroffenen, ÄrztInnen 

und WissenschaftlerInnen etabliert. 

weil erst das Zusammenspiel mehrerer veränderter 

Gene mit der Umwelt zu der Erkrankung 

führt, oder weil veränderte Genprodukte 

(RNA oder Proteine) die eigentliche 

Ursache der Erkrankung sind. 

Die Hochdurchsatz-Sequenzierung ist eine 

Screening-Methode, ähnlich einer Kernspin- 

Untersuchung. Das Erbgut wird dabei beleuchtet, 

und es kann passieren, dass Veränderungen 

gefunden werden, die als Zufallsbefunde 

bezeichnet werden. Der Umgang 

mit Zufallsbefunden, insbesondere wenn 

diese schwerwiegende Konsequenzen für 

den/die PatientIn haben, ist eine große Herausforderung 

für ÄrztInnen und Ratsuchende. 

Der/die Ratsuchende muss darüber genau 

wie über das Auffinden von Varianten unklarer 

Signifikanz im Vorfeld aufgeklärt werden. 

Das Ergebnis einer genetischen Untersuchung 

soll im Rahmen einer Beratung mitgeteilt 

werden. Das Gendiagnostikgesetz, das 

seit Februar 2010 in Deutschland in Kraft ist, 

hat Richtlinien für die Durchführung der genetischen 

Diagnostik festgelegt, die sich direkt 

auch für die Hochdurchsatz-Diagnostik 

anwenden lassen. 

n 

Behavioral and motor 

interfaces of movement disorders: 

From laboratory to patient care 

15 th International Congress of 

Parkinson’s Disease and Movement 

Disorders 

5.–9. Juni 2011 

Toronto, ON, Kanada 

Information: Pandani Viaggi 

Via G. Fara, 13 201124 Milano, Italy 

Tel.: +39 02/669 30 07 

E-Mail: info.congressi@pandani.it 

Webinfo: www.movementdisorders.org/ 

congress/congress11/ 

GHEORGHE ROMAN - FOTOLIA 

50

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Neurogenetik – Muskelerkrankungen: 

Diagnostischer Stellenwert 

von Muskelbiopsie und Molekulargenetik 

Bei einer ständig wachsenden Zahl von Myopathien werden derzeit die zugrunde liegenden genetischen Defekte 

identifiziert. Dies führt dazu, dass die Diagnose einer Myopathie allein aus der molekulargenetischen 

Untersuchung von Leukozyten möglich ist. Solange jedoch eine umfangreiche Genchip-Diagnostik im klinischen 

Alltag noch nicht als Screening-Methode einsetzbar ist, erfordert die zielgerichtete molekulare Diagnostik 

weiterhin die subtile Analyse des Phänotyps, der elektrophysiologischen Befunde und der histologischen 

Veränderungen. 

Die Diagnostik von Myopathien umfasst 

neben der Analyse des Phänotyps das EMG, 

die Muskelbiopsie einschließlich biochemischer 

Untersuchungen sowie die Identifi - 

zierung des Gendefekts. Im Einzelfall sind 

jedoch nicht alle diese Untersuchungen von 

gleicher Bedeutung. 

Diagnostische Szenarien 

Hinsichtlich der Notwendigkeit einer Muskelbiopsie 

und der Möglichkeit einer zielgerichteten 

molekulargenetischen Diagnostik lassen 

sich folgende Algorithmen formulieren: 

1. Charakteristische elektrophysiologische 

Befunde ohne Indikation zur Muskelbiopsie: 

Wenn aufgrund der Klinik und der 

EMG-Veränderungen der Verdacht auf eine 

Myotonie besteht, ist die Diagnose aufgrund 

des Phänotyps und der Molekulargenetik 

ohne Muskelbiopsie möglich. Am häufigs - 

ten ist hierbei an die myotone Dystrophie 

Curschmann-Steinert (DM1) sowie die 

PROMM (DM2) zu denken. 

2. Charakteristische Phänotypen ohne Indikation 

zur Elektrophysiologie und Muskelbiopsie: 

Myopathien können ohne EMG- 

Untersuchung und ohne Muskelbiopsie molekulargenetisch 

bestätigt werden, wenn sie 

mit einem spezifischen und typischen Phänotyp 

einhergehen (z. B. okulopharyngeale 

Muskeldystrophie, fazioskapulohumerale 

Muskeldystrophie (FSHD), Carnitin-Palmitoyl- 

Transferase-II-Mangel (CPT-II-Mangel) sowie 

Prof. Dr. Stephan Zierz 

Neurologische 

Universitätsklinik, 

Universitätsklinikum 

Halle/Saale, Deutschland 

die Kernhüllen-Myopathien Hauptmann- 

Thannhauser und Emery-Dreifuss). 

Bei der im Erwachsenenalter sehr häufigen 

FSHD sind eine Achsel-Brust-Falte und ein 

positives Beevor-Zeichen (Abb. 1) sehr spezifische 

klinische Zeichen. Die Möglichkeit der 

molekularen Diagnostik bei der FSHD hat inzwischen 

dazu geführt, dass sich das phänotypische 

Spektrum der FSHD deutlich erweitert 

hat. So kann z. B. auch eine als Kamptokormie 

imponierende isolierte axiale 

Abb. 1: Beevor-Zeichen bei FSHD: Verschiebung des Bauchnabels nach kranial bei Kopfbeugung im Liegen. 

52

Myopathie Phänotyp einer atypischen und 

oligosymptomatischen FSHD sein. 

Der muskuläre CPT-II-Mangel äußert sich lediglich 

durch Attacken von Myalgien und 

Rhabdomyolyse. Eine Muskelbiopsie im symptomfreien 

Intervall ist häufig unauffällig. Da 

etwa 90 % der Allele bei dieser Erkrankung 

die S113L-Mutation aufweisen, ist bei entsprechendem 

charakteristischem Phänotyp 

(Tab. 1) die Diagnose auch ohne biochemischen 

Nachweis des Enzymdefektes zu stellen. 

3. Gezielte molekulare Suche erst aufgrund 

von Phänotyp und Myopathologie 

möglich: Eine Vielzahl genetisch extrem heterogener 

Myopathien lassen sich aufgrund 

sehr ähnlicher Phänotypen einigen wenigen 

klinisch definierten Gruppen zuordnen. Dazu 

gehören die Gliedergürtel-Muskeldystrophien, 

die distalen Myopathien sowie einige 

kongenitale Myopathien mit Strukturanomalien. 

In all diesen Fällen erfordert die Diagnose 

eine Muskelbiopsie, deren myopathologische 

und biochemische (z.B. Western Blot) Untersuchung 

eine zielgerichtete spezifische molekulare 

Diagnostik ermöglicht. Dies wird 

besonders deutlich bei der genetisch heterogenen 

Gruppe der Gliedergürtelmuskeldystrophien 

(Tab. 2, 3). 

Bei den so genannten kongenitalen Myopathien 

mit Strukturanomalien war in der Vergangenheit 

der charakteristische Nachweis 

der myopathologischen Strukturveränderungen 

für die Diagnose ausreichend (z. B. zentronukleäre 

Myopathie, myofibrilläre Myopathie, 

Nemaline-Rod-Myopathie). In der Zwischenzeit 

hat sich jedoch herausgestellt, dass 

diese myopathologischen Entitäten auf jeweils 

mehreren unterschiedlichen Gendefekten 

beruhen können (Abb. 2, 3, 4). 

4. Variable Phänotypen mit unspezifischen 

myopathologischen Veränderungen: Einige 

erst kürzlich identifizierte Gendefekte u 

Tab. 1: Klinik des muskulären Carnitin-Palmitoyltransferase-II-Mangels 

Patienten 

Attacken mit 

Myalgien 27/28 96 % 

Myoglobinurie 22/28 79 % 

Paresen 17/28 61 % 

Nierenversagen 5/28 18 % 

Auslösefaktoren 

Körperl. Belastung 27/28 96 % 

Infektionen 13/28 46 % 

Fasten 5/28 18 % 

Kälte 4/28 14 % 

Tab. 2: Gliedergürtel-Muskeldystrophien (autosomal-rezessive Formen) 

Genort 

Genprodukt 

LGMD2A 15q15.1 Calpain 3 

LGMD2B 2p13.3 Dysferlin 

LGMD2C 13q12 -Sarkoglykan 

LGMD2D 17q12-21 -Sarkoglykan (Adhalin) 

LGMD2E 4q12 -Sarkoglykan 

LGMD2F 5q33-34 -Sarkoglykan 

LGMD2G 17q11-12 Telethonin 

LGMD2H 9q31-33 E3-Ubiquitin-Ligase 

LGMD2I 19q13.3 Fukutin-related Protein 

LGMD2J 2q31 Titin 

LGMD2K 

POMT1 

LGMD2L Anoctamin 5 

Tab. 3: Gliedergürtel-Muskeldystrophien (autosomal-dominante Formen) 

Genort 

Genprodukt 

LGMD1A 5q31 Myotilin 

LGMD1B 1q11-q21.2 Lamin A/C 

LGMD1C 3p25 Caveolin-3 

LGMD1D 7q – 

LGMD1E 6q23 – 

LGMD1F 7q32.1-32.2 – 

LGMD1G 4p21 – 

53

KONGRESS- 

HIGHLIGHTS 

Abb. 2: Zentronukleäre 

(myotubuläre) Myopathie 

Abb. 4: Myofibrilläre Myopathien 

Abb. 3: Nemaline-Rod-Myopathie 

Gen-Produkte 

• Dynamin 

•MYF6 

• Amphiphysin 

• Myotubularin 

Gen-Produkte 

• -Tropomyosin (TMP3) 

• -Tropomyosin (TMP2) 

• Nebulin 

• Actin- 

• Troponin T (TNNT1) 

• Cofilin-2 (CFL2) 

Gen-Produkte 

• B-Crystallin 

• Desmin 

• Filamin C 

• Myotylin 

• ZASP 

• BAG3 

können selbst innerhalb einer Familie zu unterschiedlichen 

Phänotypen führen. Dazu 

zählen die Anoctamin-5-Myopathie sowie die 

Matrin-3-Myopathie. 

Bei der Myopathie aufgrund einer Mutation 

im Anoctamin 5 kann es dabei sowohl zu 

einem Gliedergürtel-Phänotyp als auch zu 

einem distalen Phänotyp kommen. Da es bislang 

auch keine geeigneten Antikörper für 

die Immunhistochemie oder den Western- 

Blot gibt und die myopathologischen Veränderungen 

sehr unspezifisch sind, kommt der 

molekulargenetischen Analyse eine besondere 

Bedeutung zu. 

Ebenso kann eine Mutation des Kernmatrix- 

Proteins Matrin 3 zu einer distalen Myopathie 

mit oder ohne Stimmbandlähmung führen, 

andererseits aber auch mit einer axialen 

Schwäche mit Kamptokormie, proximalen 

Paresen und Myalgien assoziiert sein. Da im 

EMG auch myotone Zeichen gefunden werden 

können, ist der distale Phänotyp auch 

eine nahe Differenzialdiagnose zur myotonen 

Dystrophie Curschmann-Steinert. Die 

Lichtmikroskopie ist unspezifisch, allerdings 

finden sich elektronenmikroskopisch charakteristische 

Kernveränderungen (abnorme In- 

Abb. 5: mtDNA-Deletionen bei mitochondrialer 

CPEO 

Abb. 6: Intergenomische Kommunikation. Defekte nukleär 

kodierter Proteine führen zu multiplen Deletionen der mtDNA 

Cytoplasm 

Protein (e.g. ANT1, POLG, Twinkle) 

Nuclear DNA 

mtDNA 

Multiple Deletionen 

Singuläre Deletion 

Nucleus 

Mitochondrium 

Kontrolle 

54

vaginationen, perinukleäre Rarefizierung der 

Sarkomere). 

5. Mitochondriale Erkrankungen: Bei mitochondrialen 

Erkrankungen lassen sich die 

Mutationen der mtDNA zuverlässig nur aus 

dem Muskelgewebe, nicht aber aus dem peripheren 

Blut nachweisen. Die Indikation zur 

molekularen Diagnostik beruht auf dem Phänotyp, 

dem Laktatspiegel sowie den typischen 

myopathologischen Veränderungen. 

Eine Sonderstellung nimmt die häufige CPEO 

ein: Während die sporadische CPEO auf singulären 

Deletionen der mtDNA beruht, findet 

man bei autosomal vererbter CPEO multiple 

Deletionen der mtDNA, die wiederum auf 

nukleären Mutationen beruhen. Dieses Prinzip 

der Schädigung der mtDNA durch Defekte 

nukleär kodierter Proteine wird als Defekt 

der intergenomischen Kommunikation 

bezeichnet (Abb. 5). 

RESÜMEE 

Es gibt eine Reihe von Myopathien, bei denen der typische Phänotyp ausreicht, um eine 

gezielte molekulargenetisch gesicherte Diagnose zu stellen. Demgegenüber gibt es immer 

noch die Mehrzahl von Myopathien, bei denen die Diagnose selbst oder auch die gezielte 

molekulargenetische Diagnostik von Phänotyp und myopathologischem Befund abhängt. 

Zukünftige Chip-Technologien werden sicherlich die Zahl der Myopathien, bei denen 

noch eine Biopsie notwendig ist, verringern. 

Die Möglichkeit der molekulargenetischen Diagnostik hat aber auch dazu geführt, dass 

sich die phänotypischen Kriterien vieler klassischer Myopathien deutlich erweitert und 

verändert haben (z. B. bei der FSHD) und dass sich klassische myopathologisch definierte 

Myopathien jeweils mehreren verschiedenen Gendefekten zuordnen lassen (z. B. zentro - 

nukleäre Myopathien und myofibrilläre Myopathien). 

Obgleich sowohl bei singulären wie auch bei 

multiplen Deletionen eine Vielzahl akzessorischer 

Symptome anderer Organsysteme mit 

der CPEO vergesellschaftet sein kann, findet 

sich z. B eine Retinabeteiligung nur bei singulären, 

nicht jedoch bei multiplen Deletionen. 

Andererseits ist ein SANDO-Syndrom 

(sensory ataxia, neuropathy, dysarthria, ophthalmoplegia) 

nur bei multiplen Deletionen zu 

finden. Häufig liegt den multiplen Deletionen 

beim SANDO-Syndrom eine nukleäre Mutation 

im Polymerase--Gen zugrunde. n 

55

Service –Veranstaltungstermine 

ÖGN-Sekretariat: Tanja Weinhart 

Garnisongasse 7/22, 1090 Wien 

Tel.: +43 (0)1/512 80 91-19 

E-Mail: weinhart@admicos.com 

5. Waldviertler Neurologie-Frühling 

28. Mai 

Landesklinikum Waldviertel Horn-Allentsteig 

Webinfo: www.waldviertler-neurofruehling.com 

Twenty-first Meeting of the 

European Neurological Society 

28.–31. Mai 

Lisboa Convention Centre, Lissabon, Portugal 

Webinfo: www.ensinfo.org 

61. Congrès de la société de neurochirurgie 

1.–4. Juni 

Wien 

Information: Ärztezentrale Med. Info 

1014 Wien, Helferstorferstrasse 4 

Tel.: +43 (0)1/531 16-38 oder +43 (0)1/531 16-38 

Fax: +43 (0)1/531 16-61 

E-Mail: azmedinfo@media.co.at 

7. Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, 

Österreichischen und Schweizerischen Sektionen der 

internationalen Liga gegen Epilepsie 

1.–4. Juni 

Graz 

Information: 

Priv.-Doz. Dr. Michael Feichtinger (Tagungspräsident) oder 

Univ.-Prof. Dr. Barbara Plecko (Koorganisatorin) 

Webinfo: http://www.epilepsie-graz2011.at/ 

9. Neuroimaging-Akademie 

3.–4. Juni 

LKH Villach, Abteilung für Neurologie 

9500 Villach, Nikolaigasse 43 

Seminarräume im EG 

Information: ÖGN-Sekretariat 

15 th International Congress of Parkinson’s Disease 

and Movement Disorders 

5.–9. Juni 

Toronto, ON, Kanada 

Information: Pandani Viaggi 

Via G. Fara, 13 201124 Milano, Italy 

Tel.: +39 02/669 30 07 

E-Mail: info.congressi@pandani.it 

Webinfo: www.movementdisorders.org/congress/congress11/ 

5. Kremser Konferenz 

„Dysphagie-Assessment und Therapie“ 

7. Juni 

Donau-Universität Krems 

Information: 

Fax: +43 (0)2732/893 4810 

E-Mail: andrea_mueller@donau-uni.ac.at 

Facharztausbildungsseminar der ÖGN 

9.–11. Juni 

Oberösterreichische Ärztekammer, Brennersaal 

4010 Linz, Dinghoferstraße 4 


6. Innsbrucker EEG-Kurs 

17.–19. Juni 

Parkhotel Hall, Hall in Tirol 

Information: OÄ Dr. Iris Unterberger 

Univ.-Klinik für Neurologie 

Anichstraße 35, 6020 Innsbruck 

Webinfo: www.oegkn.at 

Schmerzakademie der ÖGN und ÖGPP 

„Pain-Summer-School 2011“ 

21.–25. Juni 


4 th International Epilepsy Colloquium 

27.–29. Juni 

Philipps-University Marburg, Alte Aula 

Lahntor 3, D-35033 Marburg 

Information: Congrex Deutschland GmbH 

Hauptstr. 18, D-79576 Weil am Rhein 

Tel.: +49 (0)7621/98 33-0 

Fax: +49 (0)7621/787 14 

E-Mail: weil@congrex.com 

Webinfo: www.congrex.de/epilepsy2011 

www.uni-marburg.de/fb20/neurologie/ezm 

15 th EFNS Congress 

10.–13. September 

Budapest, Hungary 

Information: 

E-Mail: budapest2011@efns.org 

Webinfo: www.efns.org/efns2011 

84. Kongress der Deutschen Gesellschaft 

für Neurologie mit Fortbildungsakademie 

28. September bis 1. Oktober 

Rhein-Main-Hallen, Wiesbaden 

Information: Prof. Dr. Jan Kassubek, 

Neurologische Universitätsklinik Ulm 

D-89081 Ulm, Oberer Eselsberg 45 

Tel.: +49 (0)731/177 12 06 

E-Mail: jan.kassubek@uni-ulm.de 

Webinfo: www.dgn2011.de 

65

Service –Veranstaltungstermine 

43 rd International Danube Neurology Symposium 

6.–8. Oktober 

Carl Gustav Carus, Technical University of Dresden 

D-01307 Dresden, Fiedlerstraße 42/House 91 (MTZ)/ 

House 40(DEK) 

Information: 

E-Mail: danube2011@cpo-hanser.de 

Webinfo: www.danube2011.org 

5 th World Congress on Controversies in Neurology 


Beijing, China 

Webinfo: comtecmed.com/cony/2011/ 

Innsbrucker Neurosonokurse „Kurs 1“ 


Information: Dr. Christoph Schmidauer 

E-Mail: christoph.schmidauer@uki.at 

7 th International Congress on Vascular Dementia 


Riga, Latvia 

Information: Congress Secretariat 

Tel.: +41 (0)22/908 04 88 

Fax: +41 (0)22/906 91 40 

E-Mail: vascular@kenes.com 

Webinfo: 

www.kenes.com/vascular2011/mailshots/ms5.htm?ref5=db1 

1 st European NeuroRehabilitation Congress 


Kurhaus Meran 

I-39012 Meran, Freiheitsstraße 33 Corso Liberta 

Information: 

E-Mail: enrc2011@come-innsbruck.at 

Webinfo: www.enrc2011.eu 

2. Grazer Neurogeriatrisches Symposium 

22. Oktober 

Albert-Schweitzer-Klinik 

8020 Graz, Albert-Schweitzer-G. 36 

Information: OA Dr. Ronald Saurugg, Abteilung für Neurologie 

Fax: +43 (0)316/70 60-1319 

E-Mail: ronald.saurugg@stadt.graz.at 

9. Südtiroler Neurophysiologisches Wochenende 


Sand in Taufers/Campo Tures 

Information: Frau Schleyer 

Care Fusion Germany 234 Training Center 

97204 Höchberg, Leibnizstraße 7 

19. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für 

Schlafforschung und Schlafmedizin 

10.–12. November 

Mannheim 

Information: Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung 

und Schlafmedizin 

E-Mail: dgsm@conventus.de 

Webinfo: www.dgsm2011.de 

XX th World Congress of Neurology 

12.–17. November 

Marrakesh, Morocco 

Information: Kenes International 

CH-1211 Geneva 1 Switzerland, 

1-3 rue de Chantepoulet, P.O. Box 1726 

Tel: +41 (0)22/908 04 88 

Fax: +41 (0)22/906 91 40 

E-Mail: wcn@kenes.com 

Webinfo: www.kenes.com/404a.htm 

Innere Medizin Update – Refresher 

30. November bis 4. Dezember 

Aula der Wissenschaften, Wien 

Information: Forum für medizinische Fortbildung 

Tel.: +43 (0)2252/263 263 10 

Fax: +43 (0)2252/263 263 40 

E-Mail: info@fomf.at 

Webinfo: www.fomf.at 

6. Deutscher Wirbelsäulenkongress 

8.–10. Dezember 

Congress Centrum Hamburg 

Information: Justus G. Appelt 

Tel.: +49 (0)3641/311 63 11 

Fax: +49 (0)3641/311 62 40 

E-Mail: dwg@conventus.de 

Webinfo: www.dwg2011.de 

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Supplementum 3/2011 - Ãsterreichische Gesellschaft fÃ¼r Neurologie

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