ENTZÜNDLICH-EITRIGE ERKRANKUNGEN DER HAUT ENTZÜNDLICH-EITRIGE ...

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FORSCHUNG 1 2 3 ergebnis des Heilungsprozesses durch Regulation und Vermittlung der zellulären Aktivität in der Wunde und schließlich durch Bindegewebseinlagerung und Wundverschluß. Drei Zelltypen dominieren die Entzündungsphase und leiten durch die Freisetzung von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Proteasen die Reparaturphase ein. Abb. 1 Thrombozyten (Blutgerinnsel) Abb. 2 Leukozyt (beim Verlassen einer Kapillare). Abb. 3 Makrophagen (bei der Phagozytose). ALLGEMEINE WIRKUNGEN VON TNF-α UND INTERLEUKINEN AUF DIE WUNDHEILUNG IM TIERMODELL Die Wirkungen von TNF-α und Interleukinen auf die Wundheilung in Tiermodellen sind komplex und abhängig vom Zelltyp, der Konzentration der Zytokine und der analytischen Methode. Um zur Ermittlung der Bedeutung verschiedener Zytokine für die Auslösung des entzündlichen Wundzustands beizutragen, wurden die endogenen Konzentrationen mehrerer Zytokine in subkutan eingepflanzten Polyurethan- Schwämmen in Ratten gemessen. Bioassays von TNF-α und IL-6 ergaben, daß die Konzentrationen beider Zytokine am 3. Tag ihren Höchststand erreichten und am 5., 8. und 13. Tag eine stetige Abnahme zeigten. Im Gegensatz dazu waren die IL-1β-Konzentrationen am 3. und 5. Tag gering, erreichten ihren Höchststand am 8. Tag und waren am 13. Tag wieder abgesunken. IL-2, IL-3, und IL-4 wurden nicht in den Wundflüssigkeiten gefunden. Das reziproke Auftreten von TNFα und IL-1β, in Verbindung mit der Tatsache, daß in menschlichen Fibroblasten die IL-1β-Synthese von TNF-α induziert wird, legt eindeutig die Vermutung nahe, daß TNF-α die entzündungsfördernde Kaskade einleitet und die Synthese von IL-1β während der Heilung von Hautwunden induziert. Die unmittelbare Wirkung von TNF-α auf die Wundheilung wurde durch die Untersuchung der Wirkung von exogen in Wunden eingebrachtem TNF-α untersucht. Steenfos et al. teilen mit, daß tägliche Injektionen verhältnismäßig niedriger Dosen TNF-α (0,6 bis 20 ng) in unter die Haut von Ratten eingepflanzte Wundkammern dazu ausreichten, Hydroxyprolin-Konzentrationen um etwa 50% zu reduzieren. Darüber hinaus verringerten TNF-α-Injektionen den durch TGF-β induzierten Hydroxyprolin-Konzentrationsanstieg um 40%. Mooney et al. fanden, daß eine einmalige lokale Anwendung von 100 ng TNFα in Hautinzisionsstellen bei der Maus im Vergleich mit Kontrollen zu einer Erhöhung der Wundfestigkeit von unge- fähr 40% führte, während eine höhere Konzentration (500 ng) weniger wirksam war: die Wundfestigkeit nahm hierbei nur um 20% zu. In einem anderen Experiment bestimmten Salomon et al. die Wirkung von TNF-α in Mäusen, deren Wundheilung infolge einer Vorbehandlung mit Doxorubicin beeinträchtigt war. Eine einmalige Inzisionsanwendung von 50 ng TNF-α verursachte eine Steigerung der Zugfestigkeit, die Anwendung höherer Dosen (100 ng und 250 ng) jedoch führte zu einer Verminderung der Zugfestigkeit. Die nachteilige Wirkung hoher Dosen von TNF-α wurde weiterhin bestätigt, nachdem mit Doxorubicin vorbehandelte Ratten mit einer einmaligen lokalen Anwendung von 50 000 ng TNF-α behandelt worden waren. Diese hohe Dosis TNF-α reduzierte signifikant die Wundfestigkeit (um etwa 35%), wie 7 Tage nach Verletzung sowohl an mit Doxorubicin als auch mit Kochsalzlösung behandelten Ratten festgestellt werden konnte. Dies war auch gleichzeitig mit einer Abnahme der α1(I)-Prokollagen-Boten-RNS in den Inzisionsstellen verbunden. Unter Anwendung einer experimentellen Vorgehensweise, die das Gegenteil einer Konzentrationserhöhung von TNF-α in Wunden darstellt, versuchten Regan et al., TNF-α-Konzentrationen in Wunden durch Einsatz eines neutralisierenden anti-TNF-α-Αntikörpers zu reduzieren. Polyvinylalkoholschwämme, die die neutralisierenden anti-TNF-α- Antikörper enthielten, wurden unter die Rückenhaut von Mäusen implantiert, was zu einer Steigerung der Wundkollageneinlagerung von 77% führte. Niedrige Dosen von in die Schwämme eingebrachtem TNF-α vermehrten zwar auch die Kollageneinlagerung, doch wurde diese Wirkung durch die Behandlung mit dem unspezifischen entzündungshemmenden Medikament Indomethacin aufgehoben. Dies weist darauf hin, daß TNF-α die Kollageneinlagerung indirekt durch Unterstützung einer unspezifischen geringgradigen entzündlichen Reaktion steigert, die durch Indomethacin blockiert werden kann. Es ist wahrscheinlich, daß Wachstumsfaktoren wie PDGF, TGF-β und TGF-α, die von den in die Wunde gelockten Makrophagen synthetisiert werden, verantwortlich für die erhöhte Kollagensyntheserate sind, die in diesem experimentellen Modell gefunden wurde. 18 HARTMANN WundForum 3/97
FORSCHUNG Die Rolle von TNF-α in der Heilung von Hautwunden wurde auch unter Verwendung eines Stammes von Mäusen (C3H/HeJ) untersucht, die unempfindlich gegenüber der starken entzündlichen Reizwirkung von Endotoxinen sind. Die TNF-α-Proteinspiegel in Wundflüssigkeitsproben, die den unter die Rückenhaut von Endotoxin-unempfindlichen C3H/HeJ-Mäusen implantierten Silikon-Reservoiren entnommen wurden, betrugen etwa ein Drittel jener Konzentrationen, die in den Wundflüssigkeitsproben normaler C3H/HeN- Mäuse am ersten postoperativen Tag gemessen wurden. In ähnlicher Weise war das Maß der Kollagenase-Aktivität in Polyvinylalkoholschwämmen, die unter die Rückenhaut von C3H/HeJ Mäusen implantiert waren, am 1. Tag signifikant geringer als in implantierten Schwämmen in normalen C3H/HeN Mäusen. Auch die Festigkeit der Inzisionsstelle war am 5. und 7. Tag größer in den C3H/HeJ Mäusen als in normalen Endotoxin-empfindlichen C3H/HeN Mäusen, und auch die Konzentrationen von Prokollagen-Boten-RNS und Protein (Hydroxyprolin) waren während der frühen posttraumatischen Phase signifikant höher in den C3H/HeN Mäusen. Zusammenfassend weisen diese Daten darauf hin, daß niedrige TNF-α- Konzentration, wie sie in normalen, nichtinfizierten Hautwunden vorliegen, die Heilung zu unterstützen vermögen, längerfristige Exposition gegenüber höheren TNF-α-Konzentration jedoch die Zugfestigkeit der Inzisionsstelle reduziert. Dies könnte sowohl durch Abnahme der Synthese von Prokollagen- Boten-RNS und Protein bedingt sein als auch durch Induktion von MMPs. kann die Wirkungen niedriger TNF-α- Konzentrationen, die während der frühen Phase einer Verletzung produziert werden, steigern und verlängern. TNFα und IL-1β wirken auch beide mitogen auf Fibroblasten. Dies führte zu der Annahme, daß niedrige Konzentrationen von TNF-α oder IL-1β zu jener Fibrose beitragen könnten, die in einigen Erkrankungen mit protrahierter, geringgradiger Entzündung wie z. B. Lungenfibrose, Sklerodermie, primärem chronischem Gelenkrheumatismus und Leberzirrhose beobachtet wird. Auch kann die Bindegewebseinlagerung bei der Wundheilung von TNF-α beeinflußt werden, da dieses Zytokin mit der Synthese von Kollagen, MMPs, und TIMPs interferiert. In vitro durchgeführte Experimente haben gezeigt, daß TNF-α (20 ng/ml, 1,3 nmol/l) und IL-1β (2,5 ng/ml) in niedrigen Konzentrationen beide die α1(I)-Prokollagen-Produktion in Kulturen von Fibroblasten aus der Haut sowohl des Menschen als auch der Maus um 50% verringern. Die Hemmung erfolgt aufgrund der gesunkenen Konzentration von Boten-RNS für α1(I)-Prokollagen und ist abhängig sowohl von der Dosis als auch von der Expositionsdauer. Die Tubulin-Gentransskription ist nicht betroffen, was bedeutet, daß die Wirkungen von TNFα und IL-1β genspezifisch sind. Zusätzliche Experimente mit vielen anderen Zellarten aus Zellkulturen haben übereinstimmend gezeigt, daß TNF-α und IL-1β direkt die Synthese der MMPs und TIMPs in vitro regulieren. In Kulturen normaler menschlicher synovialer Fibroblasten induzierten TNF-α und IL-1β beide die Expression von MMP-9 und MMP-1. TNF-α steigerte die Kollagenolyse in Kulturen zervikaler Fibroblasten aus dem Uterus des Menschen durch zunehmende Produktion von Kollagenase (MMP-1) und Stromelysin (MMP-3) und abnehmende Synthese von TIMPs. In diesem Zellkultursystem steigerte IL-1β gleichermaßen die Synthese von MMPs und TIMPs. Über ähnliche Ergebnisse wurde von Kulturen menschlicher endometrialer Stromazellen berichtet, in denen sowohl TNF-α als auch IL-1β die Sekretion von MMP-1, MMP-3 und MMP-9 in konzentrationsabhängiger Weise stimulierte, nicht aber die Sekretion von MMP-2. Die Behandlung mit TNF-α vermehrte zwar auch die Produktion von MMP-1 und MMP-3 in dosisabhängiger Weise, unterdrückte aber die Produktion von TIMP-1 in Kulturen menschlicher Chorionzellen. Zusätzlich induzierte TNF-α die MMP-9 in Kulturen mikrovaskulärer Endothelzellen der Rinderlunge, was vermehrte mikrovaskuläre Permeabilität durch den Abbau von ECM verursachte. Um zusammenzufassen: TNF-α und IL-1β stimulieren direkt die Synthese von MMPs in zahlreichen Zellarten, einschließlich Fibroblasten der Haut, während sie gleichzeitig zur Abnahme der Synthese von TIMPs führen. Des weiteren wurde nachgewiesen, daß diese Wirkungen auf MMPs und TIMPs Sekundärwirkungen auf den Bindegewebsstoffwechsel aufweisen. Wirkungen von IL-1β auf die Wundheilung der Haut Die Wirkungen des Zytokins IL-1β auf Zellen sind jenen von TNF-α ähnlich. Insbesondere erhöhen IL-1β und TNF-α beide die Mitoserate in Fibrobla- Direkte Wirkung des TNF-α und IL-1β auf verschiedene Zell- und Matrix- Bestandteile der Wunde Die direkte Wirkung des TNF-α auf Entzündungszellen, Fibroblasten, Epithelzellen und Gefäßendothelzellen ist auch von Bedeutung für die Erklärung des Gesamteffekts von TNF-α auf die Heilung von Hautwunden. Zunächst bewirkt TNF-α eine Steigerung der Rate seiner eigenen, von Makrophagen durchgeführten Synthese. Des weiteren induziert TNF-α auch die Synthese von IL-1, das in Synergie mit TNF-α zur Regulierung der Synthese von Kollagen, MMPs, und TIMPs beizutragen vermag. Die Autoinduktion von TNF-α Mit dem Einsetzen der Reparaturphase werden Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten aktiv und beginnen ihrerseits Wachstumsfaktoren für die komplexe Interaktion zu sezernieren. Fibroblasten z. B. sezerniern IGF-I, bFGF, TGF-β und PDGF. Abb. 4 Dunkelfeldaufnahme eines vereinzelten Hautfibroblasten (x250). 4 HARTMANN WundForum 3/97 19
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