Hochdruck senken – ohne Risiko fürs Kind - ratgeber-fitness.de

medizin
Zertifizierte Fortbildung
Hypertonie in der Schwangerschaft
Hochdruck senken –
ohne Risiko fürs Kind
Eine hochdruckkranke Patientin wird schwanger – welche Antihypertensiva können Sie nun guten
Gewissens weiter verordnen, ohne den Fetus zu gefährden? Auch bei versehentlicher Einnahme
von Substanzen ohne etablierte Sicherheit in der Schwangerschaft ist Ihr Rat gefragt.
➔
Frage aus der Praxis: Ein Hausarzt wendet sich mit folgender
Frage an den Beratungsdienst: „Ich betreue eine
Patientin mit essenzieller arterieller Hypertonie. Seit etwa einem
Jahr erhält sie Valsartan und Bunazosin mit guter antihypertensiver
Wirkung. Jetzt wurde aktuell eine Schwangerschaft festgestellt
und die Patientin ist besorgt, ob schädliche Wirkungen
auf das Kind zu erwarten sind. Wie soll ich vorgehen?“
Der Autor
Priv.-Doz.
Dr. med. Klaus Mörike
Universitätsklinikum Tübingen,
Institut für Pharmakologie und
Toxikologie, Abteilung Klinische
Pharmakologie
Otfried-Müller-Straße 45
72076 Tübingen
E-Mail: klaus.moerike@
med.uni-tuebingen.de
n Medizinstudium in Tübingen und Newcastle upon Tyne
n Weiterbildung und berufliche Tätigkeiten an den
Universitäten Tübingen (Toxikologie), Heidelberg (Innere
Medizin) sowie in Klinischer Pharmakologie am Dr. Margarete
Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart,
und an der Vanderbilt University, Nashville, TN (USA)
n Arbeitsschwerpunkte: Arzneimitteltherapieberatung,
kardiovaskuläre Pharmakotherapie, Aus- und Fortbildung in
Klinischer Pharmakologie und Pharmakotherapie
[ von Dr. Klaus Mörike ]
Die Patientin hatte also bislang einen AT 1 -Rezeptorenblocker
und einen Alpha 1 -Rezeptorenblocker erhalten. Die Substanzklassen
sind durch folgende Eigenschaften gekennzeichnet:
ACE-Hemmer und AT 1 -Rezeptorenblocker: Die Substanzen
beider Klassen haben ihren Angriffspunkt am Renin-Angiotensin-System.
ACE-Hemmer hemmen das Angiotensin-converting-Enzym
(ACE). Dieses Enzym bewirkt die Überführung
von Angiotensin I in das biologisch wirksame Angiotensin II
sowie die Inaktivierung von Bradykinin. Letztere Wirkung ist
wahrscheinlich die Ursache für die nicht selten beobachtete
unerwünschte Wirkung des Hustens. Zu dieser Substanzklasse
gehören derzeit Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril,
Benazepril, Ramipril, Fosinopril, Perindopril, Spirapril, Cilazapril,
Moexipril, Imidapril und Trandolapril.
Antagonisten am Angiotensin-II-Rezeptor Typ I werden als
AT 1 -Rezeptorenblocker und – wegen der gemeinsamen Namensendung
– häufig als „Sartane“ bezeichnet. Sie greifen ebenfalls
am Renin-Angiotensin-System an und teilen daher mit den
ACE-Hemmern einige Eigenschaften. Jedoch ist Husten als
unerwünschte Wirkung deutlich seltener. Zu dieser Substanzklasse
gehören derzeit Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan,
Eprosartan, Telmisartan und Olmesartan.
Alpha 1 -Rezeptorenblocker: Zu den in der Mehrfachtherapie
der Hypertonie-Behandlung verwendeten Mitteln dieser Klasse
gehören derzeit Prazosin, Doxazosin, Bunazosin und Indoramin.
Urapidil, ebenfalls ein Alpha 1 -Rezeptorenblocker, hat
außerdem geringfügige Alpha 2 -stimulierende und Serotoninantagonistische
Wirkung.
Risikopotenzial während der Schwangerschaft
ACE-Hemmer: Bei Gebrauch nach dem ersten Schwangerschaftstrimenon
stehen ACE-Hemmer mit Teratogenität und
schwerer Toxizität – einschließlich Tod – beim Fetus und Neugeborenen
in Zusammenhang. Sie verursachen eine Reihe von
Fetopathien. So werden kraniale Hypoplasien (Hypocalvaria =
Hypoplasie des Schädeldaches), Dysgenesien der Nierentubuli
beim Neugeborenen, Oligohydramnion, Hypotonie und Anurie
beim Neugeborenen sowie Wachstumsretardierungen beschrieben.
Die Ursache der Defekte und der übrigen Toxizität, die mit
ACE-Hemmern verbunden ist, liegt wahrscheinlich in fetaler
Hypotension und reduziertem renalen Blutfluss begründet. Das
mit der Anurie verbundene Oligohydramnion kann Lungen-
Bildnachweis: PD Dr. Klaus Mörike (1), photos.com (1)
22 Der Kassenarzt Nr. 11 | Juni 2008

Nicht alle Hochdruckmittel sind für Schwangere geeignet.
hypoplasie, Extremitätenkontrakturen, einen persistierend offenen
Ductus arteriosus, kraniofaziale Deformierung und Tod
des Neugeborenen verursachen.
Hypotension wurde bei etwa 10 Prozent der Neugeborenen
nach Schwangerschaften mit ACE-Hemmer-Gebrauch bemerkt.
Sie ist gegenüber Volumenexpansion oder pressorischer
Behandlung refraktär. Anurisches Nierenversagen wurde bei
zahlreichen der früh beschriebenen Fälle beobachtet. Das Oligohydramnion,
das ebenfalls häufig vorlag, war wahrscheinlich
auf die reduzierte Nierenfunktion und Urinproduktion des Fetus
zurückzuführen. Komplikationen der Atemfunktion fanden
sich insgesamt bei 14 Prozent der Neugeborenen nach mütterlicher
ACE-Hemmer-Exposition.
Wenn im letzten Drittel der Schwangerschaft versehentlich
ein ACE-Hemmer verwendet wurde, sollte man beim Neugeborenen
auf die Nierenfunktion und eine mögliche Hypotonie
achten.
Für eine schädliche Wirkung einer ACE-Hemmer-Exposition
im ersten Trimenon lagen bis vor Kurzem keine substanziellen
Hinweise vor. Im Juni 2006 erschienen im „New England Journal
of Medicine“ die Ergebnisse einer epidemiologischen Studie,
in der die Daten aus eingelösten Verschreibungen sowie Krankenakten
zusammengeführt worden waren. 209 Kinder nach
ACE-Hemmer-Exposition ausschließlich im ersten Schwangerschaftstrimenon
und 202 Kinder nach Exposition mit anderen
Antihypertensiva wurden identifiziert und mit 29 096 Kindern
ohne Exposition mit jeglichen Antihypertensiva während der
gesamten Schwangerschaft verglichen. Für ACE-Hemmer fand
man ein erhöhtes Risiko größerer angeborener Missbildungen
(relatives Risiko 2,71; 95 Prozent-Konfidenzintervall 1,72 bis
4,27), nicht jedoch für andere Antihypertensiva. Untergruppenanalysen
zeigten signifikant erhöhte Risiken für Missbildungen
des kardiovaskulären Systems (relatives Risiko 3,72;
95 Prozent-Konfidenzintervall 1,89 bis 7,30) sowie des Zentralnervensystems
(relatives Risiko 4,39; 95 Prozent-Konfidenzintervall
1,37 bis 14,02).
Nach den Ergebnissen dieser explorativen Studie können ACE-
Hemmer-Expositionen nicht als sicher gelten und sollten vermieden
werden. Es ist bemerkenswert, dass nach der Zulassung
des ersten ACE-Hemmers etwa 25 Jahre vergingen, bis solche
Erkenntnisse zutage traten. Weitere Untersuchungen zum
fruchtschädigenden Potenzial der ACE-Hemmer in der Frühschwangerschaft
sind erforderlich.
AT 1 -Rezeptorenblocker: Die vorliegenden Informationen zu
Wirkungen von AT 1 -Rezeptorenblockern auf den Fetus sind
bislang spärlich. Von 32 Kindern nach Exposition im ersten
Trimenon der Schwangerschaft hatten zwei jeweils größere
Missbildungen. Drei Schwangerschaften, die unter einer Valsartan-Behandlung
eintraten und bei denen die Valsartan-Einnahme
in der 7., 10. bzw. 18. Woche beendet wurde, wurden
mit der Geburt gesunder Kinder abgeschlossen. Lediglich bei
einem Kind ließ sich eine Wachstumsretardierung feststellen;
sie wurde auf die Hypertonie zurückgeführt.
Im Berliner Pharmakovigilanzzentrum ergab eine retrospektive
Auswertung von 66 Schwangerschaften mit Anwendung
von AT 1 -Rezeptorenblockern im ersten Trimenon, dass fast alle
der 46 Lebendgeborenen gesund waren. Bei zehn Frauen, die
in der frühen Schwangerschaft einen AT 1 -Rezeptorenblocker
verwendeten, ergab die Ultraschallkontrolle Auffälligkeiten bei
fünf Fällen (Oligohydramnion, fetale Dysmorphie und Auffälligkeiten
der Nieren); fünf Schwangerschaftsausgänge waren
normal.
Die Verwendung von AT 1 -Rezeptorenblockern im zweiten und
dritten Trimenon scheint ähnliche schädliche Wirkungen wie
die von ACE-Hemmern zu haben. Hohe Mortalitätsraten wurden
beobachtet: Unter 15 exponierten Fällen waren zwei Totgeburten
und vier Neugeborene starben innerhalb weniger Tage
nach der Geburt. Ein Oligohydramnion wurde in 14 von 15
Fällen einer Exposition in der Spätschwangerschaft berichtet.
Anurie beim Neugeborenen war ebenfalls häufig und wurde bei
acht von elf Lebendgeborenen registriert. Es ist anzunehmen,
dass der mütterliche Gebrauch eines AT 1 -Rezeptorenblockers
die Nierenfunktion des Fetus reduziert. Eine Lungenhypoplasie
trat bei 3 von 15 Fällen auf, wobei alle tödlich verliefen. Eine
Hypocalvaria fand sich bei 9 von 15 Kindern von Müttern mit
AT 1 -Rezeptorenblocker-Behandlung.
Alpha-Rezeptorenblocker: Die Erfahrungen mit Mitteln
dieser Klasse sind allesamt nicht ausreichend, um ihr embryotoxisches
Potenzial abschätzen zu können.
Für die Behandlung schwerer hypertensiver Schwangerschaftskomplikationen
sehen die Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft
Schwangerschaftshochdruck/Gestose der Deutschen
Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) zur
Diagnostik und Therapie des Bluthochdrucks in der Schwangerschaft
die Perfusor-gesteuerte Dauerapplikation von Urapidil
als Alternative zu Dihydralazin vor.
Nr. 11 | Juni 2008 Der Kassenarzt 23

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Wann drohen Fehlbildungen durch Arzneimittel?
Das Risiko größerer oder kleinerer Fehlbildungen liegt in der
Allgemeinbevölkerung insgesamt bei etwa 3 bis 6 Prozent. Nur
ein kleiner Teil (etwa 2 Prozent) dieser Fehlbildungen wird durch
chemische und physikalische Ursachen, inkl. Arzneimittel und
Drogen, verursacht. Noch immer werden mehr Kinder durch Alkoholkonsum
in der Schwangerschaft als durch ein Arzneimittel
geschädigt.
Die meisten Arzneimittel, die derzeit auf dem Markt sind, sind
bezüglich ihrer Sicherheit in der Schwangerschaft nicht ausreichend
untersucht. Wird eines dieser Mittel in Unkenntnis
einer Schwangerschaft verwendet, besteht eine Unsicherheit,
ob das ungeborene Kind eventuell geschädigt wurde. Auf der
anderen Seite ist die Liste der Arzneimittel, für die eine teratogene
Wirkung bekannt ist, begrenzt. Übersichtsarbeiten enthalten
entsprechende Listen. Das Etikett „teratogen“ impliziert
dabei eine Erhöhung des Risikos einer Missbildung, nicht etwa
eine obligate Schädigung. Die Listen lassen den Umkehrschluss
nicht zu; d.h. die Annahme, eine nicht gelistete Substanz sei frei
von einer teratogenen Wirkung, ist nicht zulässig.
Die klassischen Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure,
Phenobarbital/Primidon und Phenytoin haben sich als teratogen
erwiesen. Das Risiko von Fehlbildungen wird bei einer
Monotherapie mit einer dieser Substanzen etwa verdoppelt.
Retinoide, zum Beispiel das in der Therapie der schweren therapierefraktären
Akne verwendete Isotretinoin, müssen als
die stärksten Teratogene nach Thalidomid angesehen werden.
Cumarin-Derivate, zu denen beispielsweise Phenprocoumon
gehört, können bei Anwendung in der Frühschwangerschaft
eine charakteristisches Fehlbildungssyndrom („fetal warfarin
syndrome) verursachen. Als „schwache Teratogene“ (Risiko
1:1 000 exponierte Feten) werden Methimazol, Trimethoprim/
Cotrimoxazol und systemisch angewandte Glucocorticoide diskutiert.
Auch nach dem ersten Trimenon ist eine Schädigung des Fetus
möglich. ACE-Hemmer und AT 1 -Rezeptorenblocker sind Beispiele
dafür.
Fehlbildungen beim Neugeborenen werden weit
häufiger durch Alkoholkonsum verursacht als durch
Arzneimittel.
Empfehlungen für schwangere Hypertonikerinnen
Aufbauend auf dem National High Blood Pressure Education
Program (NHBPEP) 2000 Working Group Report wird die
Hypertonie in der Schwangerschaft in folgende Untergruppen
eingeteilt:
n Präeklampsie-Eklampsie (genuine Gestose, „pregnancyinduced
hypertension“),
n chronische Hypertonie (primäre oder sekundäre schwangerschaftsunabhängige
Hypertonie),
n Pfropfgestose („pregnancy-accelerated hypertension“), auf
eine chronische Hypertonie aufgepfropfte Präeklampsie-
Eklampsie,
n transitorische Schwangerschaftshypertonie (Gestationshy
pertonie, „gestational hypertension“).
Methyldopa ist nach wie vor das blutdrucksenkende Mittel der
ersten Wahl. Es ist die am ausführlichsten untersuchte Substanz
in der Schwangerschaft. Sicherheit und Wirksamkeit
sind in verschiedenen prospektiven Studien und für eine 7,5
Jahre lange Nachbeobachtung von Kindern behandelter Mütter
dokumentiert. Für andere zentral wirksame Mittel wie Clonidin
existieren nur sehr wenige klinische Daten.
Therapien der zweiten Wahl fallen in zwei Kategorien. Zur ersten
gehören Mittel, die vielversprechend, aber noch nicht ausreichend
untersucht sind. Zur zweiten Kategorie zählen Substanzen
mit bekannten unerwünschten Wirkungen, aufgrund
derer man sie gegenüber Methyldopa weniger bevorzugt.
Die Verwendung von Betablockern in der Schwangerschaft ist
vielfach dokumentiert; jedoch wurde ihre Sicherheit in großen
Studien bislang nicht untersucht. Sie wurden mit verschiedenen
unerwünschten Wirkungen assoziiert, einschließlich intrauteriner
Wachstumsretardierung, beim Neugeborenen Atemdepression,
Bradykardie und Hypoglykämie. Die meisten dieser
Wirkungen sind Konsequenzen von Therapien, die früher in
der Schwangerschaft (Woche zwölf bis 24) initiiert wurden.
Eine neuere Studie ergab, dass die Verwendung von Atenolol
in der Schwangerschaft mit – im Vergleich zu keiner Therapie
– erniedrigtem Geburtsgewicht assoziiert ist. Diese Wirkung
wurde häufiger bei Frauen beobachtet, die das Mittel früher
in der Schwangerschaft erhielten und wenn es über längere
Zeiträume verwendet wurde. Atenolol beeinflusst auch die
uteroplazentare und fetale Hämodynamik ungünstig.
Bemerkenswert ist ferner, dass in den Studien, die keine signifikanten
unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang
mit der Anwendung in der Schwangerschaft ergaben, die Behandlung
später (im Allgemeinen in Woche 29 bis 33) begann.
Betablocker sollten daher vor dem dritten Trimenon im Allgemeinen
gemieden werden, es sei denn, der Blutdruck kann
mit anderen Mitteln wie Methyldopa oder Hydralazin nicht
ausreichend kontrolliert werden.
Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ sind bei
Schwangeren mit akuter Hypertonie erfolgreich eingesetzt
worden. Bei kurzfristigem Gebrauch ist insbesondere Nifedipin
ohne signifikante unerwünschte Wirkungen bei der Mutter,
dem Fetus oder dem Neugeborenen wirksam. Jedoch sind die
Berichte über die Verwendung von Nifedipin bei chronischer
Hypertonie limitiert. Bei alleiniger Verwendung (das heißt
nicht in Verbindung mit Magnesiumsulfat) ist die Substanz –
wie auch andere Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-
Bildnachweis: photos.com (1)
24 Der Kassenarzt Nr. 11 | Juni 2008

Typ – offenbar frei von unerwünschten Wirkungen. Jedoch
sind die Daten zur Wirksamkeit bei chronischer Hypertonie
uneinheitlich.
Die Verwendung von Diuretika bleibt kontrovers. Der aktuelle
NHBPEP-Bericht rät nicht von der Fortsetzung bei Patientinnen,
die vor der Schwangerschaft behandelt wurden, ab.
Allerdings sollten Diuretika immer abgesetzt werden, wenn
die Patientin eine Präeklampsie entwickelt, um eine weitere
Volumenkontraktion zu vermeiden.
Zahlreiche Mittel lassen mangels ausreichender Erfahrung
keine differenzierte Bewertung der Sicherheit für die Verwendung
in der Schwangerschaft zu. Das gilt unter anderem für
Minoxidil (hier wurden einzelne Fälle einer Hypertrichose
beim Neugeborenen berichtet, die Hypertrichose ging aber in
den ersten Lebensmonaten wieder zurück) beziehungsweise
das in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie verwendete
Bosentan.
Kommentar zum Fallbericht
Sowohl ACE-Hemmer wie AT 1 -Rezeptorenblocker sind ungeeignete
Antihypertensiva für Frauen, die schwanger werden
wollen oder können. Ist eine Schwangerschaft während der
Behandlung eingetreten, soll umgehend auf eine antihypertensive
Therapie mit etablierter Sicherheit in der Schwangerschaft
gewechselt werden.
Ultraschall-Kontrolluntersuchungen des fetalen Wachstums,
des Volumens der Amnionflüssigkeit und der Organe sollten
nach einer solchen Exposition mehrfach erfolgen. Bunazosin
ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden
Erfahrungen vorliegen. Erste Wahl für ein sicheres
Antihypertensivum während der Schwangerschaft und damit
für die Patientin primär geeignet ist Methyldopa.
n
Literatur in der Redaktion
Renin-Angiotensin-System
Blau gekennzeichnet sind die Angriffspunkte der
ACE-Hemmer bzw. der AT 1 -Rezeptorenblocker.
service
Deutschsprachige Fachbücher zu diesem Thema existieren von
Schaefer et al. sowie Friese et al., ein englischsprachiges Standardwerk
stammt von Briggs et al.
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Nr. 11 | Juni 2008 Der Kassenarzt 25