wirkungen auf die Leber - ratgeber-fitness.de

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Zertifizierte Fortbildung
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
auf die Leber
Klaus Mörike
Fallbericht: Ein Kinderarzt berichtet, dass er im Rahmen einer Routineuntersuchung bei sich eine
Transaminasenerhöhung festgestellt hat (GPT ca. 90 U/l, GOT ca. 60 U/l). Er fragt, ob dies auf Isopropylalkohol
zurückzuführen sei. Denn er müsse bei seiner Praxistätigkeit täglich viele Male ein Händedesinfektionsmittel
anwenden. Er fühle sich gesund und eine Hepatitis oder eine andere virale Infektion habe er nicht durchgemacht.
Alkohol konsumiere er nur gelegentlich in geringen Mengen. Isopropylalkohol (Isopropanol) wird über die
intakte Haut nur minimal resorbiert. Daher stellt sich die Frage, ob alternativ eine andere Ursache in Betracht kommt.
Eine häufige Ursache für Transaminasenerhöhungen ist Heparin. Deswegen die Rückfrage des
Pharmakotherapie-Beratungsdienstes: „Haben Sie Heparin verwendet?“ Antwort: „Ja. Bis vor wenigen Tagen habe
ich mir selbst zwei Wochen lang Heparin subkutan injiziert, da ich eine Venenthrombose bei mir vermutet habe.“
DER AUTOR
PRIV.-DOZ.
DR. MED.
KLAUS MÖRIKE
Universitätsklinikum Tübingen
Institut für Pharmakologie und
Toxikologie
Abteilung Klinische Pharmakologie
Otfried-Müller-Straße 45
72076 Tübingen
E-Mail:
klaus.moerike@med.uni-tuebingen.de
1955 geboren in Reutlingen.
Medizinstudium in Tübingen und
Newcastle upon Tyne.
Weiterbildung und berufliche Tätigkeiten
an den Universitäten Tübingen
(Toxikologie), Heidelberg (Innere Medizin)
sowie in Klinischer Pharmakologie
am Dr. Margarete Fischer-
Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie,
Stuttgart, und an der Vanderbilt
University, Nashville, TN (USA).
Arbeitsschwerpunkte: Arzneimitteltherapieberatung,
kardiovaskuläre
Pharmakotherapie, Aus- und Fortbildung
in Klinischer Pharmakologie
und Pharmakotherapie
»
Arten und Schweregrade arzneimittelbedingter
Leberschäden sind
vielfältig. Das Spektrum reicht einerseits
von minimalen unspezifischen
Veränderungen von Laborparametern
ohne klinische Konsequenz bis andererseits
zu akuter Hepatitis, chronischer
Hepatitis, akutem Leberversagen, protrahierter
Cholestase, Zirrhose und Lebertumoren
[Maddrey 2005]. Jede zehnte
unerwünschte Arzneimittelwirkung
betrifft die Leber [Russmann & Lauterburg
2002]. Mit hepatischen unerwünschten
Arzneimittelwirkungen ist
daher jederzeit zu rechnen.
Eine Unterteilung arzneimittelbedingter
Leberschäden [Teschke 2002] wird zunächst
vorgenommen in:
1. eine obligate (vorhersehbare) dosisabhängige
Form, die durch eine
Überdosierung eines Arzneimittels
verursacht wird, und
2. eine fakultative (unvorhersehbare)
Form, die bei üblicher therapeutischer
Dosierung auftritt.
Das klinische Bild arzneimittelbedingter
Lebererkrankungen ist uncharakteristisch.
Es kann Appetitlosigkeit, Abgeschlagenheit,
Gewichtsverlust, Übelkeit,
Erbrechen, Fieber, Schmerzen im
rechten Oberbauch, Arthralgien, Myalgien,
Pruritus, Exanthem, Ikterus, Stuhlentfärbung
und Urin-Dunkelfärbung beinhalten.
Der Ikterus kann mit Hauterscheinungen
wie Exanthem oder Urtikaria
verbunden sein. Die Leber ist oft
vergrößert und druckschmerzhaft
[Teschke 2002]. Wegen des uncharakteristischen
klinischen Bildes ist die Diagnose
einer arzneimittelbedingten Leberschädigung
schwierig und wird oft
erst verzögert gestellt. Die Identifizierung
der auslösenden Substanz wird oft
dadurch erschwert, dass der Patient
mehrere Arzneimittel erhält.
Laborchemisch findet man:
1. eine Konstellation, die für eine Leberzellschädigung
typisch ist, bestehend
aus Aktivitätserhöhungen der
Transaminasen GOT (Glutamat-
Oxalacetat-Transaminase) oder Aspartataminotransferase
(AST) und
GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase)
oder Alaninaminotransferase
(ALT), wobei die gamma-Glutamyltranspeptidase
(γ-GT) mäßig und die
alkalische Phosphatase (AP) leicht
erhöht oder normal ist,
2. eine Konstellation, die für eine
Cholestase typisch ist, bestehend aus
Aktivitätserhöhungen der γ-GT und
der AP sowie fakultativ der Serumkonzentration
des direkten Bilirubins,
wobei die Serumaktivitäten der
Transaminasen normal oder nur gering
erhöht sind, oft aber überlappende
(gemischte) Formen (Tab. 1 und
Tab. 2).
Die Erkennung des Schädigungsmusters
hilft bei der Einordnung, da Arzneimittel
dazu neigen, eine Schädigung überwiegend
eines bestimmten Musters zu
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ABB. 1: DIAGNOSTIK BEI LEBERSCHÄDIGUNG
verursachen. Die Schädigungsmuster
schließen sich gegenseitig nicht aus und
ein gemischtes Muster kann in vielen
Fällen einer arzneimittelassoziierten Leberschädigung
vorkommen. Die Diagnose
einer arzneimittelassoziierten Hepatotoxizität
beruht im Wesentlichen auf dem
Ausschluss anderer Ursachen (Abb. 1) in
Verbindung mit zusätzlicher Information
wie einer sorgfältigen Arzneimittelanamnese,
die auch rezeptfreie Mittel umfasst
[Navarro & Senior 2006]. Leberschäden
waren wiederholt Grund, ein
Arzneimittel vom Markt zu nehmen.
Jüngstes Beispiel ist Ximelagatran
[BfArM 2006]. Neben Arzneimitteln im
engeren Sinne können auch andere Xenobiotika,
wie zum Beispiel pflanzliche
Mittel, Leberschäden auslösen. Da solche
Mittel normalerweise nicht auf Verschreibung
verwendet bzw. vielfach
nicht als Arzneimittel wahrgenommen
werden, können sie sich der Anamnese
leicht entziehen. Dieses Problem bedarf
erhöhter Aufmerksamkeit [Chitturi &
Farrell 2000, Stickel et al. 2005].
Arzneimittelassoziierte Hepatotoxizität
kann nicht mit einer einzigen Methode
(einschließlich Leberbiopsie) diagnostiziert
werden. Andere Ursachen einer Leberschädigung
müssen mit einer Kombination
serologischer Tests, bildgebender
Verfahren und Anhaltspunkten aus der
Vorgeschichte des Patienten in Betracht
gezogen werden.
A 1 AT – Alpha 1 -Antitrypsin
Ak – Antikörper
CT – Computertomographie
ERCP – endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie
GOT – Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
(oder Aspartataminotrans
ferase, AST)
GPT – Glutamat-Pyruvat-Transaminase
(oder Alaninaminotransferase,
ALT)
MRCP – Magnetresonanzcholangiopankreatographie
MRI – Magnetresonanz-Bildgebung
TIBC – Gesamt-Eisenbindungskapazität
[modifiziert nach Navarro & Senior 2006]
Abb. 1: Diagnostik arzneimittelassoziierter Hepatotoxizität durch Ausschluss anderer Ursachen
für eine Leberschädigung
BEHANDLUNG ARZNEIMITTEL-
BEDINGTER HEPATOTOXIZITÄT
Wenn entsprechende Symptome, insbesondere
Ikterus, und Leberfunktionsstörung
oder Zeichen akuten Leberversagens
(zum Beispiel Enzephalopathie)
bestehen, sollte der Gebrauch des Mittels,
das der Auslösung von Hepatotoxizität
verdächtigt wird, gestoppt werden.
Eine Reexposition (rechallenge) sollte
normalerweise nicht durchgeführt werden,
weil eine erneute Schädigung
schwerer als das initiale Ereignis sein
kann, insbesondere wenn die Schädigung
immunologischer Art ist [Navarro
& Senior 2006].
Nach Absetzen des verantwortlichen
Mittels tritt in den meisten Fällen eine
Besserung ein, allerdings in unterschiedlicher
Häufigkeit und nicht immer
unmittelbar nach Ende der Exposition.
Nicht selten können Arzneimittel
einen vorübergehenden und asymptomatischen
Transaminasenanstieg verursachen.
Diese Erhöhung kann auch
nicht progredient sein, selbst wenn die
Exposition andauert. Isoniazid verursacht
häufig einen Anstieg der Leberenzyme,
aber solche Anstiege erfordern
dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels
nur bei etwa 1 von 1 000 Patienten
[Navarro & Senior 2006]. Außer dem
Absetzen des verantwortlichen Arzneimittels
und, sofern indiziert, allgemein-supportiver
Versorgung gibt es in
den meisten Fällen keine effektive Behandlung.
Ausnahmen sind die
möglichst rasche Gabe von N-Acetylcystein
bei Paracetamol-Überdosis
(siehe unten) und von Carnitin bei Valproinsäure-induzierter
mitochondrialer
Schädigung [Navarro & Senior 2006].
HEPATOTOXIZITÄT DURCH
PARACETAMOL
Eine Überdosis mit Paracetamol (Acetaminophen)
ist in den USA weiterhin
die wichtigste Einzelursache für akutes
Leberversagen und die häufigste arzneimittelassoziierte
Ursache für Leberversagen,
das einer akuten Lebertransplantation
bedarf [Lazerow et al.
2005].
Unter Lebertransplantationen, die zwischen
1990 und 2002 aufgrund einer
Datenbasis durchgeführt wurden, wurden
270 Patienten, die wegen eines
dokumentierten arzneimittelinduzierten
Leberversagens eine Transplantation
erhielten, identifiziert. Paracetamol,
entweder allein oder in Kombination
mit anderen Arzneimitteln, war in
fast der Hälfte dieser Fälle verantwortlich.
Die führenden anderen Substanzen
waren Isoniazid, Propylthiouracil,
Phenytoin, Valproinsäure, giftige Pilze,
Nitrofurantoin und pflanzliche Mittel
[Lazerow et al. 2005].
Bei Gesunden liegt offenbar ein beträchtlicher
therapeutischer Bereich
zwischen harmlosen und schädlichen
Dosen von Paracetamol. In therapeutischen
Dosen (< 3 g/d) ist das Mittel
normalerweise relativ sicher und wird
gut toleriert. Die Einnahme exzessiver
Mengen (> 10–15 g), oft in suizidaler
Absicht, führt in vorhersehbarer Weise
zu Leberschädigung und gelegentlich
zum Tod. In der Diskussion geht es um
die Fragen, wie das Risiko von Patienten
beurteilt werden soll, die 3 bis 10
mg/d erhalten, und ob es Situationen
gibt, bei denen eine Leberschädigung
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TAB. 1: IDIOSYNKRATISCHE ARZNEIMITTELREAKTIONEN UND BETROFFENE ZELLEN
Reaktionstyp Wirkung auf Zellen Arzneimittel-Beispiele
hepatozellulär direkte Wirkung oder Bildung über Enzym-Arzneimittel- Isoniazid, Trazodon,
Addukt führt zu Zelldysfunktion, Membrandysfunktion, Diclofenac, Nefazodon,
zytotoxische T-Zell-Antwort
Venlafaxin, Lovastatin
Cholestase Schadwirkung auf kanalikuläre Membran und Transporter Chlorpromazin, Oestrogen,
Erythromycin und Derivate
immunoallergisch Enzym-Arzneimittel-Addukte auf der Zelloberfläche Halothan, Phenytoin,
induzieren eine IgE-Antwort
Sulfamethoxazol
granulomatös Makrophagen und Lymphozyten infiltrieren Leberläppchen Diltiazem, Sulfa-Mittel,
Chinidin
mikrovesikuläres Fett veränderte mitochondriale Atmung, ß-Oxidation führt zu Didanosin, Tetracyclin,
Laktatazidose und Triglycerid-Akkumulation
Acetylsalicylsäure, Valproinsäure
Steatohepatitis Multifaktoriell Amiodaron, Tamoxifen
autoimmun zytotoxische Lymphozyten-Antwort gegen hepatozelluläre Nitrofurantoin, Methyldopa,
Membranbestandteile
Lovastatin, Minocyclin
Fibrose Aktivierung von Sternzellen Methotrexat, exzessives
Vitamin A
Gefäßkollaps verursacht ischämische oder hypoxische Schädigung Nicotinsäure, Cocain, Methylendioxymethamphetamin
(„ecstasy“)
Oncogenese fördert Tumorbildung orale Kontrazeptiva,
Androgene
gemischt zytoplasmatische und kanalikuläre Schädigung, direkte Amoxicillin-Clavulansäure,
Schädigung von Gallengängen
Carbamazepin, pflanzliche
Mittel, Ciclosporin, Methimazol,
Troglitazon
[modifiziert nach Lee 2003]
wahrscheinlicher ist, wenn der Patient
nicht eine große Menge in suizidaler
Absicht eingenommen hat (so genannte
„therapeutische Missgeschicke“). Bei
chronischer Alkoholaufnahme sind –
zumindest nach Meinung einiger Autoren
– bereits niedrigere Paracetamol-
Dosen lebertoxisch als ohne chronischen
Alkoholkonsum. Mögliche Gründe
liegen in reduzierter intrazellulärer
Glutathion-Konzentrationen und gesteigerter
CYP2E1-Aktivität, wobei
hierüber keine endgültige Klarheit besteht.
Diskutiert werden ferner die Definition
der Überdosis und die Alkoholmenge,
die benötigt wird, um den Patienten
zur Leberschädigung zu prädisponieren
[Maddrey 2005].
Ein initial guter Zustand des Patienten
nach Paracetamol-Intoxikation darf
nicht über die Gefährlichkeit dieser Intoxikation
hinwegtäuschen. Denn die
Symptomatik kann verzögert einsetzen.
Eine retrospektive Analyse der Verläufe
bei Kindern und Jugendlichen unterstreicht
die Bedeutung einer ausreichend
langen Beobachtungs- (mit Bestimmung
von Prothrombinzeit und
Transaminasen) und Behandlungszeit
von mindestens 48 Stunden nach Ingestion
[James et al. 2002].
Die Leberschädigung durch Paracetamol
ist dosisabhängig und wird von einem
hochreaktiven Metaboliten (N-Acetyl-p-
Benzochinonimin, NAPQI) verursacht
[Prescott 2000]. Zwei wichtige Faktoren
beeinflussen die Wahrscheinlichkeit, ob
eine Paracetamol-Aufnahme eine Leberschädigung
verursacht:
Der erste Faktor ist die intrazelluläre
NAPQI-Konzentration; diese resultiert
einerseits aus der aufgenommenen Paracetamol-Dosis
und andererseits aus der
Aktivität von CYP2E1, dem NAPQI produzierenden
Enzym. Der zweite Faktor
ist die Verfügbarkeit von Glutathion als
Schutz [Maddrey 2005].
Die Wirksamkeit von N-Acetylcystein
zur Minimierung Paracetamol-induzierter
Leberschädigung ist belegt. Die
möglichst frühe Gabe ist wichtig. Bei
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fulminantem Leberversagen kann die
Lebertransplantation lebensrettend sein.
ABNORME LEBERENZYM-
LABORERGEBNISSE BEI ASYM-
PTOMATISCHEN PATIENTEN
Im Rahmen von Routineuntersuchungen
symptomfreier Personen, wie im vorliegenden
Fall, fallen immer wieder abnorme
Testergebnisse bei der Laboruntersuchung
von Leberenzymen auf.
Zunächst wird man den Test wiederholen.
Ist das Ergebnis wiederum abnorm,
wird man das Ausmaß der Abweichung
beurteilen. Eine geringfügige Erhöhung
(2fach der oberen Normgrenze) kann
ohne klinische Bedeutung sein, wenn
die Zustände in Tab. 4 ausgeschlossen
sind. Da der Normalbereich eines Labortests
der Mittelwert ± 2 Standardabweichungen
bei Gesunden umfasst,
können 2,5 Prozent dieser Ergebnisse
über der oberen Normgrenze liegen.
Außerdem existieren Umstände, bei denen
Leberenzym-Erhöhungen physiologisch
sein können; beispielsweise sind
bei gesunden Frauen im dritten Schwangerschaftstrimenon
die AP-Aktivitäten
erhöht [Pratt & Kaplan 2000].
Transaminasen sind sensitive Indikatoren
einer Leberzellschädigung und sind
bei der Erkennung hepatozellulärer Erkrankungen
wie Hepatitis hilfreich.
Unter 19 877 Ausgebildeten der US-
Luftwaffe, die freiwillig Blut spendeten,
hatten 99 (0,5 Prozent) eine erhöhte
GPT-Aktivität. Eine Ursache konnte nur
bei zwölf gefunden werden; davon hatten
vier eine Hepatitis B, vier eine Hepatitis
C, zwei eine Autoimmunhepatitis,
einer eine Cholelithiasis und einer eine
TAB. 2: ARZNEIMITTELASSOZIIERTE LEBERSCHÄDIGUNG UND IHRE LABORCHEMISCHEN MUSTER
hepatozellulär 2 gemischt 3 cholestatisch 4
(erhöhte GPT) (erhöhte AP + erhöhte GPT) (erhöhte AP + Gesamtbilirubin)
Acarbose
Allopurinol
Amiodaron
Baclofen
Bupropion
Fluoxetin
HAART-Mittel
pflanzl.: Kava kava und Gamander
Isoniazid
Ketoconazol
Lisinopril
Losartan
Methotrexat
NSAIDs
Omeprazol
Paracetamol
Paroxetin
Pyrazinamid
Rifampicin
Risperidon
Sertralin
Statine
Tetracyclin
Trazodon
Trovafloxacin
Valproinsäure
Amitriptylin
Azathioprin
Captopril
Carbamazepin
Clindamycin
Cyproheptadin
Enalapril
Flutamid
Nitrofurantoin
Phenobarbital
Phenytoin
Sulfonamide und Cotrimoxazol
Amoxicillin-Clavulansäure
anabole Steroide
Chlorpromazin
Clopidogrel
orale Kontrazeptiva, Oestrogene
Erythromycin
Irbesartan
Mirtazapin
N-Propylajmalin
Phenothiazine
1
Leberschädigung wird definiert als > 3fache GPT-Erhöhung über die obere
Normgrenze, >2fache AP-Erhöhung über die obere Normgrenze oder als >
2fache Gesamt-Bilirubin-Erhöhung über die obere Normgrenze in Verbindung
mit GPT- oder AP-Erhöhung.
2
Hepatozelluläre Leberschädigung wird definiert als überwiegende initiale GPT-
Erhöhung.
3
Ein gemischtes Mutter umfasst sowohl GPT- als auch AP-Erhöhung. Die Schädigungsmuster
schließen sich gegenseitig nicht aus, d.h. gemischte Muster
kommen oft vor.
4
Cholestatische Leberschädigung wird definiert als überwiegende initiale AP-Erhöhung.
AP – alkalische Phosphatase
GPT – Glutamat-Pyruvat-Transaminase oder Alaninaminotransferase
(ALT)
[nach Navarro & Senior 2006, modifiziert und ergänzt]
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TAB. 3: SCHLÜSSELELEMENTE DER BEURTEILUNG EINER EVENTUELLEN URSACHE EINER
ARZNEIMITTELASSOZIIERTEN HEPATOTOXIZITÄT UND WARNHINWEISE
Die Exposition gegenüber einem Arzneimittel muss dem Beginn der Leberschädigung vorausgehen, um als arzneimittelinduziert
diagnostiziert zu werden.
Warnhinweis: Die Latenzzeit für den Beginn der Leberschädigung nach Arzneimittelgebrauch ist hochgradig variabel.
Eine Erkrankung als Ursache der Leberschädigung sollte ausgeschlossen werden, bevor die Hepatotoxizität einem Arzneimittel
zugeschrieben wird.
Warnhinweis: Gleichzeitig verwendete Arzneimittel sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden.
Die Schädigung kann sich bessern, wenn die Arzneimittelanwendung gestoppt wird (so genannte dechallenge).
Warnhinweis: Die Leberschädigung kann sich zunächst über Tage oder Wochen verschlechtern. Bei schweren Fällen
können fallende Enzymaktivitäten ein bevorstehendes Leberversagen anzeigen, besonders wenn eine begleitende Funktionsstörung
besteht.
Eine Leberschädigung kann sich bei wiederholter Anwendung schneller und schwerer wieder einstellen, besonders wenn
sie immunologischer Art ist.
Warnhinweis: Die Verschlechterung bei Reexposition kann fehlen, wenn sich adaptive Toleranz eingestellt hat.
[nach Navarro & Senior 2006, modifiziert und ergänzt]
akute Appendizitis. In einer Gruppe von
100 konsekutiven Blutspendern mit erhöhter
GPT-Aktivität hatten 48 Prozent Veränderungen
im Zusammenhang mit Alkoholkonsum,
22 Prozent eine Fettleber, 17 Prozent
eine Hepatitis C, vier Prozent andere
identifizierte Ursachen und bei den übrigen
neun Prozent wurde keine spezifische
Diagnose gestellt [Pratt & Kaplan 2000].
TRANSAMINASENERHÖHUNG
UNTER HEPARIN
Kontrolle der entsprechenden Parameter
zu empfehlen [Dukes et al. 1984]. Die
Kenntnis dieser häufigen Nebenwirkung
ist wichtig, da sie sonst zu unnötigen
diagnostischen Maßnahmen führen kann.
FAZIT
Das Spektrum arzneimittelassoziierter
Leberreaktionen ist außerordentlich
breit. Heparin ist eine häufige
Ursache einer Transaminasenerhöhung.
Sie ist in der Regel harmlos.
Dagegen können Leberreaktionen auf
andere Arzneimittel auch schwere
Ausmaße erreichen und in bestimmten
Fällen tödlich enden bzw. eine
Lebertransplantation erfordern. Ein
Beispiel dafür ist die Paracetamol-
Überdosis.
Literatur in der Redaktion
Berichte, dass die Serumaktivitäten von
GOT und GPT häufig erhöht sind, existieren
bereits aus der 80er-Jahren [Dukes et
al. 1984, Minar et al. 1980]. Bei 60 bis
80 Prozent der Patienten lagen die Serumaktivitäten
dieser Enzyme über dem
Normbereich, wobei die GPT-Erhöhung
stärker als die der GOT ausfiel. Über
Erhöhungen der γ-GT, AP und Laktatdehydrogenase
(LDH) wurde ebenfalls berichtet
[Salomon 1991]. Typischerweise
tritt die Transaminasenerhöhung fünf bis
zehn Tage nach Therapiebeginn mit Heparin
auf. Bei 20 Prozent der Patienten kehren
die Aktivitäten unter der Behandlung
bzw. bei allen Patienten nach Beendigung
der Behandlung in den Normbereich zurück
[Salomon 1991]. Der Pathomechanismus
ist unklar. Dosisabhängigkeit ist
möglich, aber nicht bewiesen [Dukes et
al. 1984]. Die Nebenwirkung wird im
Allgemeinen als benigne angesehen, da
weitere Zeichen hepatischer Dysfunktion
fehlen. Dennoch ist in solchen Fällen die
TAB. 4: URSACHEN ERHÖHTER TRANSAMINASEN-AKTIVITÄTEN
Hepatische Ursachen
– Alkoholabusus
– Arzneimittel
– Hepatitis B und C
– Steatosis und nicht-alkoholische
Steatohepatitis
– Autoimmunhepatitis
– Hämochromatose
– M. Wilson (bei Patienten < 40 Jahre)
– Alpha 1 -Antitrypsin-Mangel
[nach Pratt & Kaplan 2000 und Novacek 2004, modifiziert
und ergänzt]
Nicht-hepatische Ursachen
– Zöliakie
– Herzmuskelerkrankungen (Myokardinfarkt,
Myokarditis, tachykarde
Herzrhythmusstörungen,
Interventionen am Herzen)
– Skelettmuskelerkrankungen
(Muskeldystrophie, Polymyositis,
Dermatomyositis, hypothyreote
Myopathie, Status epilepticus/
Grand-Mal-Anfall), vererbte Störungen
des Muskelmetabolismus,
erworbene Muskelerkrankungen
- Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose,
Hypothyreose)
- M. Addison
- Schwere körperliche Betätigung
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