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2. Einleitung 6
Bei der intrazellulären Metabolisierung von 6-MP kommt es sowohl zur Aktivierung
als auch zur Inaktivierung. Die jeweiligen Reaktionen konkurrieren miteinander.
Folgende drei Metabolisierungswege werden unterschieden:
1. Aktivierung von 6-MP und 6-TG durch Phosphoribosylierung zu -5’-Monophosphaten.
Enzym: Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase
(HGPRT).
2. Oxidation und Inaktivierung von 6-MP durch die Xanthinoxidase (XO) zu
6-Thioharnsäure (6-THS).
3. Methylierung durch Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) (Elion und
Hitchings, 1975).
Die Bildungsgeschwindigkeit aktiver und inaktiver Metabolite wird im wesentlichen
durch die Aktivität der Schlüsselenzyme HGPRT, XO und TPMT bestimmt.
HGPRT (EC 2.4.2.8) ist X-chromosomal lokalisiert und katalysiert die Synthese
von 6-Thioinosin-5’-Monophosphat (6-TI-MP) aus 6-MP mit Phosphoribosyl-
Pyrophosphat (PRPP) als Cofaktor. Das 6-TI-MP wird durch Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase
(IMPDH, EC 1.2.1.14) zu 6-Thioxanthosin-5’-Monophosphat
(6-TX-MP) und durch die Guanosin-Monophosphat-Synthetase (GMPS,
EC 6.3.4.1) in das 6-Thioguanosin-5’-Monophosphat (6-TG-MP) überführt (De
Abreu et al., 1995).
6-Thioguanin wird in Gegenwart von PRPP über HGPRT direkt in
6-Thioguanosin-5’-Monophosphat umgewandelt. 6-TG-MP kann weiter über eine
Diphosphokinase (EC 2.7.6.1) zu 6-Thioguanosin-5’-Diphosphat und weiter über
eine Guanylatkinase (EC 2.7.4.8) zu 6-Thioguanosin-5’-Triphosphat phosphoryliert
werden (Abb. 2, Breter und Zahn, 1979; Uchida et al., 1985). 6-TG-DP wird
durch eine Reduktase zu 6-Desoxy-Thioguanosin-5’-Diphosphat (6-dTG-DP)
umgewandelt, das weiter zu 6-Desoxy-Thioguanosin-5’-Triphosphat (6-dTG-TP)
phosphoryliert wird. Ferner wurden 6-Desoxy-Thioguanosin-Nukleotide in der DNS
6-Mercaptopurin behandelter Tumorzellen nachgewiesen (Scannell und Hitching,
1966; Tidd und Paterson, 1974b).