Aus dem Institut für experimentelle und klinische - Universität zu ...

2. Einleitung 10
Homozygot TPMT-defiziente Patienten (TPMT L /TPMT L ) treten mit einer Häufigkeit
von 0,3 % auf. Bis heute (Oktober 2005) wurden 19 defiziente TPMT-Allele
charakterisiert (Tab. 1). Die TPMT Allele *2, *3A und 3C treten am häufigsten auf
und sind für 65-95 % aller defizienten Allele verantwortlich (McLeod et al., 1994;
Yates et al., 1997; Rossi et al., 2001; Indjova et al., 2003). Alle anderen Allele sind
nur in Einzelfällen beschrieben. In Europa ist das TPMT *3A Allel mit einer
absoluten Häufigkeit von ca. 4 % (etwa 70 % aller defizienten Allele) am weitesten
verbreitet (McLeod und Siva, 2002).
Ca. 11 % der Bevölkerung, die eine genotypisch heterozygote Form aufweisen
(TPMT H /TPMT L ), zeigen eine intermediäre Aktivität. Die phänotypische Abgrenzung
zwischen einer normalen und einer intermediären TPMT-Aktivität ist
methodenabhängig und liegt bei unserer Methode bei 23,5 U/gHb [nmol 6-MTG x
g 1- Hb x h 1- ] (Kröplin et al., 1998).
2.4. Klinische Bedeutung der Thiopurin-S-Methylierung
Die Methylierung durch die TPMT spielt im Stoffwechsel der Thiopurine eine
besondere Rolle, da sie nicht allein aktivierend oder inaktivierend ist. Klinische
Beobachtungen haben dazu geführt, dass der TPMT eine große Bedeutung für die
Wirksamkeit der Thiopurine zugesprochen wird. Dies wurde aus folgenden
Beobachtungen an Patienten geschlossen. Die TPMT-Aktivität war umgekehrt
proportional zu 6-TGN-Konzentrationen in den Erythrozyten von Kindern mit
Akuter Lymphoblastischer Leukämie (ALL), die mit 6-MP behandelt wurden
(Lennard et al., 1987b). Eine hohe TPMT-Aktivität vermindert die Bildung von
6-TG-TP und bewirkt hierdurch eine geringere Zytotoxizität mit einer dadurch
verminderten antileukämischen Wirkung und einem höheren Rezidivrisiko bei ALL-
Kindern (Lennard und Maddocks, 1983; Lennard und Lilleyman, 1987a; Lennard
und Lilleyman, 1989; Lennard et al., 1990; Lilleyman und Lennard, 1994; Lennard
und Lilleyman, 1996; Lennard et al., 1997). Somit wurde diesem Stoffwechselweg
eine inaktivierende Funktion zugewiesen (Lennard, 1999). Bei Patienten, die eine
geringe bzw. fehlende TPMT-Aktivität aufweisen, kommt es nach Gabe geringer
Dosen von 6-MP zu einer sehr hohen Konzentration der zytotoxischen Metabolite
6-TGN (Andersen et al., 1998).