Gesamtskript Transfusionsmedizin und Hämostaseologie

Skriptum
Transfusionsmedizin und Hämostaseologie
April 2009
Transfusionsmedizinische und Hämostaseologische Abteilung
in der Chirurgischen Klinik, Universitätsklinikum Erlangen

Hämostaseologie
Teil I: Allgemeine Hämostaseologie
1 Physiologie der Gerinnung
1.1 Grundlagen der Hämostase
1.1.1 Einleitung
1.1.2 Die Gefäßwand
1.1.3 Thrombozyten
1.1.4 Plasmatische Gerinnung – Sekundäre Hämostase
1.1.5 Das Zell-basierte Model der Hämostase
1.1.6 Inhibitoren der Hämostase
1.1.7 Fibrinolyse
1.1.8 Zusammenfassung Physiologie der Hämostase
2. Labordiagnostik des Gerinnungssystems
2.1. Probenentnahme für hämostaseologische Analysen
2.1.1 Funktionelle Tests
2.1.2 Antigentests
2.1.3 Molekularbiologische Testverfahren
2.2 Spezielle Tests zur Untersuchung der primären Hämostase
2.3 Spezielle Tests zur Untersuchung der sekundären Hämostase
2.3.1 Die Thromboplastinzeit (Quicktest ; INR)
2.3.2 Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
2.3.3 Die Thrombinzeit (TZ)
2.3.4 Bestimmung der Aktivität einzelner Faktoren
2.4 Diagnostische Lücken des Basistestprogrammes
2.6 Befundinterpretation – Einflussgrößen
2.7 Buchempfehlungen
Teil II: Spezielle Hämostaseologie
3.1 Einleitung
3.2 Einteilungskriterien der hämorrhagischen Diathesen
3.2.1 Einteilung nach Pathogenese
3.2.2 Klinische Symptomatik (Blutungstypen)
3.2.3 Einteilung nach Organlokalisation
3.3 Klinische Beurteilung einer hämorrhagischen Diathese
3.4 Thrombozytär bedingte hämorragische Diathesen
3.4.1 Angeborene Thrombozytopathien (selten)
3.4.2 Erworbene Thrombozytopathien
3.4.3 Thrombozytopenien (Einteilung):
3.4.3.1 Immunthrombozytopenie (ITP)
3.4.3.2 Neonatale Allo-Immunthrombozytopenie (NAIT)
3.4.3.3 Posttransfusionspurpura (PTP)
3.4.3.4 Autoimmune Thrombozytopenie

3.4.3.5 Arzneimittel (AM) induzierte Thrombozytopenie
3.4.3.6 Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
3.5 Vasopathien
3.5.1 Purpura Schoenlein-Henoch
3.5.2 Sonstige vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen
3.5.4 Morbus Rendu-Osler-Weber (selten)
3.6 Angeborene Koagulopathien
3.6.1 Hämophilie A
3.6.1.2 Therapie der Hämophilie
3.6.2 Von Willebrand-Jürgens Syndrom
3.6.2.1 Von Willebrand Faktor (Antigen)
3.6.2.2 Klassifikation: hereditäres vWJS
3.6.2.3 Sonderform: Erworbenes vWJS
3.6.2.4 Diagnostik des vWJS
3.6.2.5 Therapie des vWJS
3.7 Erworbene Koagulopathien
3.7.1 Hemmkörper- (Inhibitor-) Koagulopathie
3.7.1.1 Diagnostik der Hemmkörperhämophilie
3.7.1.2 Therapie der Hemmkörperhämophilie
3.7.2 Allgemeine diagnostische und therapeutische Prinzipien bei Koagulopathien
4. Therapie mit Plasma und dessen Derivaten
4.1. Plasma zur therapeutischen Anwendung
4.2. Die wichtigsten Plasmaderivate
4.3 Auswahl und Dosierung des geeigneten Plasmaderivats
4.4 PPSB (Prothrombinkomplex) Konzentrat
4.4.1 Prinzipien der PPSB-Anwendung
4.4.2 Risikomindernde Maßnahmen bei der PPSB-Gabe:
4.4.3 PPSB – Mögliche Nebenwirkungen
4.5 Zusammenfassung: Allgemeine Prinzipien zur Berechnung der
Faktorenkonzentration
5. Thrombophile Diathesen
5.1 Thromboseentstehung
5.1.1 Virchow Trias
5.1.2 Thrombusentstehung im venösen System
5.1.3 Thrombusentstehung im arteriellen System
5.2 Thrombophilie
5.3 APC Resistenz (= Resistenz gegen aktiviertes Protein C) / Faktor V Leiden
5.3.1 Historisches
5.3.2 Genetik des Faktor V – Leiden
5.3.3 Kombination von F.V - Leiden mit anderen thrombophilen Risikofaktoren
5.4 Prothrombin Mutation (G20210 A)
5.4.1 Bedeutung der Prothrombin Mutation
5.4.2 Molekularbiologie
5.4.3 Klinik
5.5 Antithrombin-Mangel
5.5.1 Bedeutung des Antithrombin Mangels
5.5.2 Klinik des angeborene Antithrombinmangel
5.5.3 Klinik des erworbenen Antithrombinmangels

5.5.4 Therapie des Antithrombinmangels
5.5.5 AT-Mangel als Nebenwirkung bei Gerinnungstherapie
5.6 Protein C Mangel
5.6.1 Angeborener Protein C Mangels (heterozygot/homozygot)
5.6.2 Erworbener Protein C Mangel
5.6.3 Therapie des Protein-C-Mangels
5.7 Protein S Mangel
5.7.1 Angeborener Protein S Mangel
5.7.2 Erworbener Protein S Mangel
5.7.3 Therapie des Protein-S-Mangels
5.8 Prophylaxe und Therapie der venösen Thromboembolien
5.8.1 Cumarine (Phenprocoumon, Warfarin)
5.8.2 Heparine
5.8.3 Direkte Thrombininhibitoren
5.8.3.1. Hirudin
5.8.3.2. Argatroban
5.8.3.3. Dabigatran
5.8.4 Direkte Faktor-Xa-Inhibierung: Rivaroxaban
5.8.5. Kurzer Überblick: Thromboseprophylaxe bei chirurgischen und immobilisierten
internistischen Patienten
5.8.6 Fibrinolytika
Transfusionsmedizin
Teil III Immunhämatologische Grundlagen, blutgruppenserologische Diagnostik
1. EINLEITUNG
1.1 Die Vorgeschichte der Bluttransfusion: Eine lange Reihe von Fehlschlägen
1.2 Karl Landsteiners größte Entdeckung: Das AB0-Blutgruppensystem
2. HAUPTTEIL
2.1 Grundlagen und Grundbegriffe
2.1.1 Formen der Immunantwort
2.1.2 Antigene, Epitope und Blutgruppenmerkmale
2.1.3 Eigenschaften von Blutgruppenantikörpern
2.1.4 Untersuchungstechniken in der Blutgruppenserologie
2.1.4.1 Agglutinationstest
2.1.4.2 Supplementtest
2.1.4.3 Indirekter Coombstest
2.1.4.4 Dreistufentest
2.1.4.5 Kartentest
2.1.4.6 Enzymtest
2.1.4.7 Direkter Coombstest
2.1.4.8 Testseren
2.1.4.9 Testerythrozyten
2.1.5 Untersuchungsverfahren in der Blutgruppenserologie

2.1.5.1 Blutgruppenbestimmung
2.1.5.2 Antikörpersuche, Antikörperdifferenzierung, Kreuzprobe
2.2 Blutgruppensysteme
2.2.1 Das AB0-Blutgruppensystem
2.2.1.1 Wichtigste Eigenschaften des AB0-Blutgruppensystems
2.2.1.2 Weitere Eigenschaften des AB0-Systems
2.2.1.3 Molekulare Grundlagen der AB0-Blutgruppenmerkmale
2.2.1.4 Transfusionsregeln im AB0-System
2.2.1.5 Erworbene Varianten im AB0-System
2.2.2 Weitere Kohlenhydrat-Blutgruppensysteme
2.2.2.1 Das Lewis-Blutgruppensystem
2.2.2.2 Das Ii-Blutgruppensystem
2.2.2.3 Das P-Blutgruppensystem und das GLOB-System
2.2.3 Das Rhesus-Blutgruppensystem
2.2.3.1 Die besondere Bedeutung des Rhesus-Blutgruppensystems
2.2.3.2 Häufige Antigene des Rhesus-Blutgruppensystems
2.2.3.3 Bestimmung und Schreibweise der Rhesus-Merkmale
2.2.3.4 Molekulare Grundlagen der häufigen Antigene des Rh-Systems
2.2.3.5 Eigenschaften von Rhesusantikörpern
2.2.3.6 Transfusionsregeln im Rhesusblutgruppensystem
2.2.3.7 Varianten im Rhesus-Blutgruppensystem
2.2.3.8 Molekulare Grundlagen der zahlreichen seltenen Varianten im Rhesus-
Blutgruppensystem
2.2.4 Das Kell-Blutgruppensystem
2.2.5 Das Duffy-Blutgruppensystem
2.2.6 Das Kidd-Blutgruppensystem
2.2.7 Das MNS-Blutgruppensystem
2.2.8 Das Lutheran-Blutgruppensystem
2.2.9 Weitere Blutgruppensysteme
2.3 Morbus haemolyticus neonatorum
2.4 Autoimmunhämolytische Anämien
2.5 Immunhämatologische Problemsituationen
2.5.1 Klinische Fragen bei positiver Eigenkontrolle
2.5.2 Reaktivität mit allen oder den meisten Panelzellen
2.5.3 Positive Kreuzproben trotz negativer Antikörpersuche
2.6 Technische Anmerkungen
2.6.1 Identitätssicherung
2.6.2 Planung vor invasiven und operativen Eingriffen
2.6.3 Hämotherapie-Richtlinien
2.7 Weiterführende Literatur
3. Zusammenfassung wichtigster Punkte

Teil IV Perioperatives Transfusionskonzept
1 Einleitung: Urteil VI ZR 40/91 vom 17.12.1991 des Bundesgerichtshofes
2 Hauptteil:
2.1 Fremdblutsparende Maßnahmen - Übersicht und Ziele
2.2 Rechtliche Grundlagen für die praktische Durchführung autologer Transfusionsverfahren:
Präoperative Eigenblutspende
2.3 Verantwortungsträger: Operateure und Anästhesisten
2.4 Normothermie und restriktiver Einsatz von Fremdblut
2.5 Kontrollierte Hypotension
2.6 DDAVP als perioperativ hämostatisch wirksames
2.7 Antifibrinolytika
2.8 Fibrinkleber
2.9 Künstliche Sauerstoffträger
2.10 Akute normovolämische Hämodilution (ANH)
2.11 Maschinelle Autotransfusion
2.12 Autologe Direktretransfusion
2.13 Anwendung und Dokumentation perioperativ hergestellter autologer Blutpräparationen
2.14 Anwendung und Dokumentation perioperativ hergestellter autologer Blutpräparationen
2.15 Besonderheiten der präoperativen Eigenblut- oder Eigenblutkomponentenherstellung bei
Kindern
2.16 Eigenblut – Risikoabwägung im Einzelfall
2.17 Eigenblut – Spezialpräparationen
2.18 Qualitätskriterien für präoperativ hergestellte Eigenblutpräparate
2.19 Anwendung und Dokumentation präoperativ hergestellter autologer Blutpräparationen
2.20 Qualitätssicherung der Herstellung und Anwendung autologer Blutprodukte
2.21 Rekombinante hämatopoetische Wachstumsfaktoren bei der Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen
2.22 Wo finden Sie weitere Informationen?
3 Zusammenfassung

1 Physiologie der Gerinnung
1.1 Grundlagen der Hämostase
1.1.1 Einleitung
Zwei gegensätzliche Aufgaben kennzeichnen das Hämostasesystem. Einerseits muss durch
ständige Antikoagulation eine kontinuierliche Strömung des Blutes gewährleistet sein, andererseits
muss im Bedarfsfall so rasch wie möglich und exakt auf den Verletzungsort begrenzt die
Blutstillung induziert werden. Zur Erfüllung dieser lebensnotwendigen Aufgaben stehen dem
Hämostasesystem zahlreiche Mechanismen zur Verfügung. Beispielsweise ist zu nennen, dass die
Gerinnungsenzyme im Blut in sog. Ruheformen (Proenzyme) vorliegen, die zwar ständig
vorhanden sind, aber nur im Bedarfsfall (Blutung, Verletzung) aktiv werden. Eine weitere wichtige
Eigenschaft ist die gegenseitige Abstoßung der Thrombozyten und der Endothelzellen im
Ruhezustand. Bei Endotheldefekten bzw. Aktivierung der Thrombozyten kommt es dagegen zur
Freilegung bzw. Bildung von Rezeptoren auf den aktivierten Thrombozyten- oder
Endotheloberflächen. Ebenso wichtig wie die rasche Aktivierung des Hämostasesystems ist auch
die gezielte Inaktivierung des Hämostasesystems durch vorhandene physiologische Inhibitoren der
Gerinnung bzw. die Aktivierung des Fibrinolysesystems.
Die Interaktionen im Hämostasesystem sind eminent komplex und auch heutzutage noch nicht bis
ins letzte Detail vollständig verstanden. Ein kurzer Ausflug in die Historie zeigt, dass die
Gerinnung des Blutes auch schon im Altertum von Hippokrates, Platon und anderen beobachtet
wurde, jedoch die zentrale Bedeutung lange Zeit nicht erkannt wurde. Im 2. Jahrhundert vor
Christus wurden Todesfälle bei Circumcisionen (Beschneidungen) durch Verbluten beschrieben,
wodurch die Relevanz der Blutgerinnung dann zunehmend deutlicher wurde. Entscheidende
Fortschritte ergaben sich in den folgenden Jahrhunderten bis ins Mittelalter hinein jedoch nicht. So
beschrieb Petit auch 1730 noch die Problematik des Verblutens bei Amputationen, blieb jedoch
weitgehend ungehört. Erst Ende des 18. Jahrhunderts entdeckten Hunter und Hewson die
Bedeutung der Blutgerinnung sozusagen neu und beschrieben die Zusammenhänge zwischen
Gefäßen und Verletzungen. Dieser Zeitpunkt kann heute rückblickend als der Beginn der
wissenschaftlichen Untersuchung des Blutgerinnungsprozesses bezeichnet werden, sozusagen die
Geburtsstunde der Hämostaseologie, der „Lehre vom Stehen und Steckenbleiben des Blutes“
(Rudolf Marx 1953) oder nach neuerer Definition der „Lehre der Regulation und Dysregulation des
Hämostasesystems“.
Im 19. Jahrhundert erfolgte die Entdeckung und Beschreibung der zentralen und wichtigsten
Prozesse des Hämostasesystems. Buchanan entdeckte so z.B. 1838 die „Thrombin-Wirkung“,
Hammarsten 1875 das Fibrinogen und Arthus erkannte 1890 die Calciumabhängigkeit des
Gerinnungsprozesses. Prothombin, die inaktive Vorstufe des Thrombin, wurde parallel hierzu von
Pekelharing (1848-1922) entdeckt. Allen Wissenschaftlern war die Beobachtung gemein, dass Blut
generell schneller gerinnt, wenn man ihm sog. „Gewebssäfte“ zugibt. Letztendlich war es dann
Morawitz (1879-1936) vorbehalten, die bislang gewonnen Erkenntnisse in einer Formel zur
klassischen Theorie der Blutgerinnung zusammenzustellen:

Prothrombin + Calcium + Thromboplastin → Thrombin.
Thrombin + Fibrinogen → Fibringerinnsel
In den folgenden Jahren wurde erkannt, dass sich das Hämostasesystem in weitere Teilbereiche
bzw. Reaktionswege einteilen lässt. Zum einen ließen sich prokoagulatorische und
gerinnungshemmende Reaktionswege in verschiedene Kompartimenten des Gerinnungssystems
finden. Formell und nach dem „zeitlichen“ Ablauf des Gerinnungsprozesses wird von der sog.
primären Hämostase gesprochen, zu der in erster Linie die Thrombozyten und die Blutgefäße zu
zählen sind. Der sekundären Hämostase werden dagegen die klassischen, im Blutplasma gelösten
Gerinnungsfaktoren zugeordnet. Zwischenzeitlich ist jedoch bekannt, dass auch den Endothelien
der Blutgefäße eine wichtige Rolle in der Hämostase zukommt. Neben der primären und
sekundären Hämostase bleiben ergänzend noch die Inhibitoren der Gerinnung zu nennen, die eine
unkontrollierte Aktivierung verhindern, sowie das sog. fibrinolytische System, welchem die
Aufgabe zukommt, entstandene Blutgerinnsel wieder aufzulösen. Die Darstellung des
Hämostasesystems in den genannten Kompartimenten hat sicherlich didaktische Vorteile, jedoch
sei bereits an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass in vivo keine strenge Trennung dieser
Kompartimente vorliegt, sondern diese ineinander greifen.
Nach einer Gefäßverletzung laufen parallel mehrere Vorgänge ab: Zum einen kommt es zur
Gefäßkontraktion in den zur Verletzung führenden Blutgefäßen, um den Blutverlust durch die
Verletzungsstelle möglichst gering zu halten (sog. „Reparaturischiämie“). Hier spielen primär
nervale Impulse eine Rolle. Weiterhin kommt es durch die Zerstörung des Endothels zum Kontakt
des Blutes mit Substanzen aus dem subendothelialen Bereich (Kollagen und zellgebundenes
Gewebsthromboplastin, sog. „tissue factor“ [TF]). Vermittelt durch von-Willebrand-Faktor lagern
sich die Thrombozyten zunächst an freiliegenden Kollagenstrukturen an und aggregieren
untereinander, wodurch ein Thrombozytenpfropf entsteht. Durch das freigelegte
Gewebsthromboplastin (tissue factor mit Phospholipiden) erfolgt über den extrinsischen
Aktivierungsweg die Initiierung der Gerinnung, die auf dem freigelegten Gewebeflächen und auf
der Oberfläche der adhärierenden und aggregierenden Thrombozyten voranschreitet. Diese führt
zur Fibrinbildung und somit zur Stabilisierung und Verfestigung dieses Thrombozytenpropfes.(die
genauen Mechanismen sind unten näher erläutert)
Spezifische Inhibitoren beschränken die Hämostase auf den Ort der Verletzung. Die Inhibierung
der Hämostase wird durch im Blut zirkulierende Inhibitoren, vor allem aber durch die Funktion des
Endothels bewirkt.
Zusammenfassend kann der physiologische Ablauf der Gerinnung als eine „Wechselwirkung
zwischen Gefäßwand, Thrombozyten, plasmatischer Gerinnung und dem fibrinolytischen System“
angesehen werden. Auf all diesen Ebenen können pathologische Zustände eintreten, die im
folgenden besprochen werden.
1.1.2 Die Gefäßwand
Die innerste Auskleidung der Gefäße im menschlichen Körper ist eine einschichtige Lage
spezialisierter Zellen, der Endothelzellen. Je nach vaskulärer Provinz sind die Endothelzellen
unterschiedlich ausdifferenziert; so bilden sie in den Kapillaren im ZNS eine sehr dichte Lage, die
einen wesentlichen Teil der Blut-Hirn-Schranke darstellt, während die Endothelzellen in den
Glomeruli der Nieren Lücken zwischen sich lassen, die die spezielle Filterfunktion der Niere erst
ermöglichen. Insgesamt beinhaltet das menschliche Gefäßsystem ca. 10 11 Endothelzellen mit einem
Gewicht von ca. 720 g. Diesen Zellen kommen einige wichtige Funktionen zu, wie die aktive

Regelung der Extravasation von Flüssigkeiten, löslichen Substanzen, Hormonen und
Makromolekülen. Daneben spielen sie eine wichtige Rolle in der Aktivierung der
Entzündungsreaktion, kontrollieren das Leukozytenrekruitment und sind in den Heilungsprozess
nach Verletzungen (Angioneogenese) involviert. Von hämostaseologischer Seite steht primär die
zentrale und essentielle Funktion zur Aufrechterhaltung des flüssigen Zustandes des Blut und somit
der Hemmung der Thromboseentstehung im Mittelpunkt. Neben dieser thrombophoben oder auch
antikoagulatorischen Funktion besitzt das Endothel jedoch auch thrombophile oder
prokoagulatorische Eigenschaften, die bei Verletzung bzw. Blutungsgefahr von Bedeutung sind.
Die wichtigsten thrombophoben und thrombophilen Eigenschaften des Endothels sind in Abb. 1
zusammengefasst. Zusätzlich kommt die bereits eingangs erwähnte Abstoßung von intakter
Endothel- und Thrombozytenmembran aufgrund gleichsinniger Ladung im Ruhezustand hinzu.
Auch ein Plasmafilm auf dem Endothel sorgt für eine räumliche Distanz zwischen Thrombozyten
und Endothel. Nicht aktivierte Thrombozyten binden somit nicht an intaktes Endothel. Werden
Thrombozyten dagegen aktiviert, so sind sie in der Lage auch an intaktes Endothel zu binden.
Wichtige thrombophobe Eigenschaften des Endothels
Synthese und Sekretion von Protacyclin (PGI 2 ) – Hemmung der Thrombozytenaggregation
Abbau von thrombozytenaktivierendem ADP zu thrombozyteninhibierendem Adenosin über
Ektophosphatasen
Bildung von Thrombomodulin – nach Bindung von Thrombin Aktivierung von Protein C
Bindung von Antithrombin an Heparansulfate auf der Endotheloberfläche – effektivere
Hemmung von Thrombin
Bildung und Sekretion von Plasminogenaktivator (t-PA) – Förderung der Fibrinolyse
Wichtige thrombophile Eigenschaften des Endothels
Ausschüttung und Bereithaltung von Von-Willebrand-Faktor – Thrombozytenadhäsion
(Lagerung in den Weibel-Palade-Bodies)
Bildung und Sekretion von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1)
Exprimierung von Gewebsthromboplastin (tissue factor)-Komplex unter bestimmten
pathophysiologischen Bedingungen.
Abb. 1
Durch das Zusammenspiel dieser Eigenschaften sind die Endothelzellen in der Lage, eine prompte
Blutstillung und insbesondere auch eine strenge Lokalisation des Prozesses (Thrombophobe
Eigenschaften der unverletzten Nachbarendothelien!) sicherzustellen. Die Aktivatoren und
Inhibitoren der Hämostase sind in den nachfolgenden Kapiteln näher erläutert. Hervorzuheben ist
an dieser Stelle jedoch die zeitliche und räumliche Verteilung auf dem Endothel. So sezerniert das
gesunde Endothel in das Gefäßlumen kontinuierlich Protacyclin, welches die Schwelle der
Thrombozytenaktivierung erhöht. Darüber hinaus vermag das Endothel auch durch
Ektophosphatasen sowie die 5´-Nukleotidase das stark thrombozytenaktivierende ADP in
thrombozyteninhibierendes Adenosin zu verwandeln. Auch das Thrombomodulin wirkt nach dem
Prinzip, einen Aktivator in einen Inhibitor zu konvertieren, da es Thrombin, welches Fibrin bildet,
die Gerinnungskaskade verstärkt und zusätzlich einen starken Thrombozytenaktivator darstellt,
bindet und in seiner Konformation verändert. Hierdurch ändert sich die Sepezifität des Thrombins,
welches nun Protein C aktiviert, das die Gerinnungskaskade an zwei Stellen hemmt. Das
Thrombomodulin ist bandförmig an den Rändern der Endothelzellen angeordnet. Eine mögliche
Deutung dieser Verteilung ist, daß hier eine besonders hohe antithrombotische Aktivität benötigt
wird, da durch die Interzellularspalten ein gewisser Kontakt des Plasmas mit subendothelialer
Matrix möglich ist. Auf der Endotheloberfläche exprimiertes Heparansulfat vermittelt die
Hemmung von Thrombin und Faktor Xa durch Antithrombin. Während die Endothelzellen auf der
luminalen Seite tissue plasminogen activator (t-PA) ausschütten, der die Fibrinolyse durch Plasmin

initiiert, sezernieren sie basal, also in die Gefäßwand, den Hemmstoff von t-PA, Plasminogen
activator inhibitor 1 (PAI-1). Das Endothel stellt auch von-Willebrand-Faktor her, ein polymeres
Protein, dessen einzelne Untereinheiten zu langen Ketten angeordnet sind. Während alle Formen
dieses Proteins den im Plasma gelösten Faktor VIII vor zu raschem Abbau schützen, können nur
langkettige von-Willebrand-Moleküle die Thrombozytenadhäsion ermöglichen. Der im
Ruhezustand kontinuierlich ausgeschüttete endotheliale von-Willebrand-Faktor ist kürzerkettig als
solcher, der vom aktivierten Endothel ausgeschüttet wird. Überdies hält das Endothel besonders
langkettigen vonWillebrand-Faktor in den Weibel-Palade-Bodies vorrätig, der nicht nur durch
aktive Sekretion, sondern natürlich auch durch mechanische Zerstörung der Zellen freigesetzt
werden kann. Den Endothelzellen wird vielfach auch die Eigenschaft zugeschrieben, unter diversen
pathophysiologischen Umständen tissue factor (Gewebsthromboplastin) exprimieren zu können.
Die Datenlage in der Literatur hierzu ist jedoch widersprüchlich; hinzu kommt, daß viele Berichte
über tissue-factor-exprimierende Endothelzellen auf Untersuchungen an kultivierten
Endothelzellen beruhen, die praktisch immer mit Zellen tieferer Gefäßwandschichten kontaminiert
sind, die ohnehin zur tissue-factor-Synthese befähigt sind.
Die tieferen Schichten der Gefäßwand sind thrombogen und treten im Normalfall mit dem Blut
nicht in Kontakt. Bereits direkt unter den Endothelzellen finden sich Zellen, die mit diesen in
dichtem Kontakt stehen. In den sehr kleinen Gefäßen (Kapillaren und Venulen) sind dies die
Perizyten. Zellen mit ganz ähnlichen Eigenschaften finden sich auch in der Intima der größeren
Gefäße, in deren tieferen Wandschichten noch viele weitere spezialisierte Zellen (Fibrozyten, glatte
Muskelzellen etc) beheimatet sind. Die meisten der subendothelialen Zellen tragen konstitutiv
tissue factor und sind von einer interzelluläten Matrix umgeben, die durch ihren hohen
Kollagengehalt thrombozytenaktivierend ist.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß Blut durch aktive Prozesse des Endothels flüssig
erhalten wird. Sobald Blut aus den Gefäßen austritt, setzen ungebremst die Vorgänge der
Hämostase ein.
1.1.3 Thrombozyten
Die Thrombozyten oder auch Blutplättchen stehen im Zentrum der primären Hämostase. Sie sind
in ihrer nichtaktivierten Form kleine runde Scheiben mit einem Durchmesser von 1-3 µm und
zirkulieren im peripheren Blut vorzugsweise in der Nähe des Endothels, ohne sich an dieses
anzulagern oder untereinander zu aggregieren. Kommt es zu einer Verletzung des Endothels und
damit zum Freilegen des subendothelialen Gewebes, binden die Thrombozyten über Rezeptoren
auf Ihrer Oberfläche (Glykoproteine) an subendotheliale Strukturen. So bindet z.B. Glykoprotein
(GP) Ia/IIa an Kollagen und GP Ib/IX an den Von-Willebrand-Faktor (VWF), der wiederum an
Kollagen binden kann. Durch diese Thrombozytenadhäsion werden die Blutplättchen aktiviert
und verändern ihre Aussehen von der Scheibenform zur einer Kugelform mit Bildung von
Pseudopodien. Dieser Prozess wird als Gestaltwandel bezeichnet. Weiterhin werden aus den
Granula der Thrombozyten verschiedene Inhaltsstoffe freigesetzt, die ihrerseits die
Thrombozytenaktivierung oder/und die Gefäßkontraktion verstärken (z.B. ADP, PAF,
Thromboxan). Die Thrombozyten exprimieren parallel hierzu weitere Rezeptoren auf ihrer
Oberfläche, wovon das GP IIb/IIIa als Bindungsstelle für Fibrinogen und VWF am wichtigsten ist.
Die Brückenbildung zwischen den Thrombozyten über Fibrinogen oder VWF an GP IIb/IIIa leitet
die Thrombozytenaggregation ein, die zur Vergrößerung des primären Thrombozytenpfropfes
führt. Der in der initialen Phase entstandene, noch recht instabile und lockere Thrombozytenpfropf,
auch „weißer Thrombus“ genannt, verfestigt sich in der Folge zusehends zu einem nicht mehr

auflösbaren Thrombozytenpropf unter Einbau von Leukozyten und Erythrozyten, dem „roten
Thrombus“. Unter Annahme einer strengen Trennung von primärer und sekundärer Hämostase, die
tatsächlich in vivo so nicht besteht (!), ist an dieser Stelle das Ende der primären Hämostase
erreicht. Zur Übersicht sind in den Abb. 3 und 4 die wichtigsten Rezeptoren auf der
Thrombozytenoberfläche und ihre Liganden bzw. die Inhaltsstoffe der Thromboyzten in den
verschiedenen Granula dargestellt.
Die wichtigsten Glykoproteine auf der Thrombozytenoberfläche und ihre Liganden
GP Ia/IIa – Kollagen
GP Ib/IX – Von-Willebrand-Faktor, Thrombin
GP IIb/IIIa – Fibrinogen, Fibrin, Von-Willebrand-Faktor
Abb. 3
Inhaltsstoffe der Thrombozyten (Freisetzung bei Aktivierung)
Alpha-Granula:
Fibrinogen, Von-Willebrand-Faktor, Plättchenfaktor 4 (Pf-4), PAI-1, ß-Thromboglobulin, F.V
Dense bodies:
Serotonin, Calcium, ATP, ADP, AMP, Thromboxan A2*, Plättchen-aktivierender Faktor
(PAF)
Lysosomale Granula:
Saure Hydoxylasen
*Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion – Gegenspieler von Prostazyklin aus dem
Endothel (Vasodilatator und Hemmung der Thromboyztenaggregation)
Abb. 4
1.1.4 Plasmatische Gerinnung – Sekundäre Hämostase
Die Endziel des kaskadenartig ablaufenden Gerinnungsprozesses ist die Bildung von Fibrin.
Hierdurch wird die Verletzungsstelle bis zum Abschluss der Wundheilung durch Fibroblasten
verklebt. Eine suffiziente Wundheilung benötigt daher ein stabiles Fibrinnetz, wodurch deutlich
wird, dass Gerinnung und Wundheilung eng miteinander verflochten sind.
Die Gerinnungsaktivierung erfolgt nach neueren Erkenntnissen in-vivo primär durch die Bildung
des Komplexes „VIIa-tissue factor“ an der Verletzungsstelle. Hierbei kann es dann zum Kontakt
von Gerinnungsfaktor VIIa mit TF und nachfolgender Gerinnungsaktivierung kommen. Diese
Form der Aktivierung wird auch als exogen oder extrinsisch bezeichnet. Im Kaskadenmodell ist
auch eine alternative Form der Aktivierung, die sog. endogene oder intrinsische Form beschrieben.
Dem Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen wird hier die entscheidende Bedeutung
zugesprochen. Durch Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen (z.B. Glas von Laborröhrchen)
kommt es zu einer Konformationsänderung des F. XII, so daß dieser rasch durch Proteasen
aktiviert werden kann. Seine aktivierte Form XIIa wiederum aktiviert den Faktor XI. Nach
Aktivierung von F. IX entsteht ein Enzymkomplex (sog. Endogene Tenase), der den zentralen F. X
aktivieren kann (s. Abb. 5). Dieser endogene oder intrinsische Weg ist aber primär nur in-vitro von
Relevanz. In-vivo wird dem endogenen Weg hauptsächlich eine Verstärkerwirkung nach bereits
erfolgter Gerinnungsaktivierung zugesprochen, da Thrombin in einer Rückkoppelungschleife
Faktor XI aktiviert. Aus heutiger Sicht ist eine strenge Differenzierung zwischen intrinsischen und
extrinsischem System überholt. Zum Verständnis der später zu besprechenden Gerinnungstests und
der korrekten Interpretation der Ergebnisse, ist es jedoch weiterhin sinnvoll, die einzelnen Abläufe

des klassischen Kaskadenmodels zu kennen. Die Kenntnis dieser beiden Gerinnungswege ist
überdies im klinischen Alltag von Bedeutung, da der intrinsische Gerinnungsweg durch die aPTT,
der extrinsiche durch die Thromboplastinzeit (Quick / INR) abgebildet wird.
Bis auf eine Ausnahme (F. XIII) sind alle beteiligten Gerinnungsfaktoren sog. Serinproteasen mit
der Aminosäure Serin in ihrem aktiven Zentrum und zirkulieren in ihrer inaktiven Form
(Proenzym) im Blut. Sie werden meist mit römischen Ziffern benannt, deren Abfolge dem
Zeitpunkt Ihrer Charakterisierung entsprechen. Alle in Abb. 5 aufgeführten Gerinnungsfaktoren
werden primär in der Leber gebildet, sind jedoch teilweise auch in Thrombozyten (z.B. F. V) oder
den Endothelien (F. VIII) gespeichert, von wo aus sie bei Aktivierung freigesetzt werden können.
So kann im Bedarfsfall z. B. die Konzentration eines der Faktoren direkt an der betreffenden
Verletzungsstelle zusätzlich erhöht werden. Die Bildung einiger Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX
und X) ist abhängig vom Vorhandensein von Vitamin K („K“ von Koagulation!). Auf Hemmung
der Bildung dieser Faktoren beruht der antikoagulatorische Effekt der sog. Vitamin K-
Antagonisten (z. B. Marcumar ® ), der an späterer Stelle noch zu besprechen sein wird.

Exogenes/Extrinsisches System
Endogenes/Intrinsisches System
Aktivierung durch:
Gewebsthromboplastin
TF . VIIa
Ca 2+
Aktivierung durch:
Kallikrein
HMWG
Oberflächenkontakt
XIIa
XII
X
XIa
XI
VII
VIIa
IXa
IX
Ca 2+
Pl.
VIIIa
VIII
Ca 2+
Pl.
Xa
Va
V
XIII
Prothrombin
Thrombin
Ca 2+
XIIIa
Ca 2+
Fibrinogen
Fibrin löslich
Fibrin
quervernetzt
Abb. 5
Die Aktivierung des Gerinnungsprozesses entspricht einer Kette enzymatischer, proteolytischer
Prozesse, wobei jedes Enzym ein weiteres Proenzym aktiviert. Die Bildung von Komplexen
beschleunigt die Wirkung der Enzyme erheblich, sog. Katalysatoreffekt. Die Komplexe bestehen
neben dem zentralen Enzym aus sog. Akzeleratoren (Co-Faktoren), negativ geladenen
Phospholipiden aus freigelegten Zelloberflächen (PL) und Calciumionen (s. Abb. 6). Beispiele für
solche Enzymkomplexe sind:
F.VIIa-TF-Komplex (VIIa, TF, Ca 2+ , PL)
Initiatorkomplex der Gerinnung in-vivo – Aktivierung von F. X (exogene Tenase)
Tenase-Komplex (IXa, VIIIa, Ca 2+ , PL)
Aktivierung von F. X = engl. „Ten“ (endogene Tenase)
Prothrombinasekomplex (Xa, Va, Ca 2+ , PL)
Aktivierung von Prothrombin

Abb. 6: Prinzip der Bildung von Enzymkomplexen
Zwischen den beiden Aktivierungsschritten, exogen und endogen, sind auch zahlreiche
Querverbindungen bekannt, die letztendlich zur ungeheueren Komplexität des Gerinnungssystems
führen. So kann z. B. der Komplex VIIa-TF auch den F. IX aktivieren (sog. „Josso-Schleife“).
Zudem sind auch einige Gerinnungsfaktoren in der Lage, sich selbst im Sinne einer Auto-
Aktivierung oder Selbstverstärkung zu aktivieren (z. B. F. XIIa, XIa, VIIa etc.).
Von großer Bedeutung für einen erfolgreichen Ablauf des Gerinnungprozesses ist das
Vorhandensein von Calciumionen (Ca 2+ ). Diese sind an vielen Stellen in der Gerinnung als
essentieller Bausteine in die Enzymkomplexe bzw. Aktivierungsschritte einbezogen. Ein Fehlen
von Ca 2+ , z. B. durch Entzug der Ionen mittels Komplexbildung, führt zu einer Hemmung des
Gerinnungsprozesses. Auf diesem Prinzip des Calciumentzugs basiert beispielsweise die
Anwendung der Chelatoren Citrat oder EDTA als Antikoagulantien für Vollblut in
Blutentnahmeröhrchen.
Von entscheidender zentraler Stellung im Gerinnungssystem ist das Enzym Thrombin. Neben der
Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin als letztem und entscheidendem Schritt in der
Gerinnungskaskade, katalysiert Thrombin auch viele andere Schritte (s. Abb. 7). So finden sich
über Thrombin auch Querverbindungen zur Fibrinolyse (Freisetzung von t-PA und PAI –
Aktivierung von TAFI) sowie zu Inhibitorsystemen der Hämostase (Thrombomodulin-Protein C/S-
System). Die Stabilisierung des gebildeten Fibrins ist auch abhängig davon, ob eine ausreichende
Menge von Thrombin gebildet wird. Hierbei spielt vor allem die Thrombin-getriggerte Aktivierung
des F. XIII eine Rolle. Der F. XIIIa induziert die Quervernetzung von Fibrin und sorgt letztendlich
für die endgültige Stabilität der gebildeten Fibrinstruktur. Dieser Faktor hat insofern eine
Ausnahmestellung im Gerinnungsablauf, als er keine Serinprotease, sondern eine Transglutaminase
(katalysiert eine Amidbindung zwischen Lysin und Glutamin) darstellt, und in den später zu
besprechenden Global- oder Suchtests der Gerinnungsanalyse – aPTT und Thromboplastinzeit -
nicht erfasst wird.

Thrombin – Wichtige Funktionen des zentralen Enzyms in der Hämostase
Umwandlung von
Fibrinogen zu Fibrin
XIII zu XIIIa
V zu Va
VIII zu VIIIa
XI zu XIa (positive Rückkopplung!)
Aktivierung von
Protein C über Thrombin-Thrombomodulinkomplex
Thrombozyten (Aggregation, Granulasekretion)
Endothel (Freisetzung von t-PA und PAI-1)
Hemmung von
Fibrinolyse über Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyse-Aktivator (TAFI)
Abb. 7
Eine wichtige Rolle im Gerinnungsablauf kommt den bereits erwähnten Co-Faktoren zu, die
letztendlich den jeweiligen Aktivierungsschritt entscheidend beschleunigen. Von großer Bedeutung
sind hier neben TF (Co-Faktor zu VIIa) die Gerinnungsfaktoren V und VIII. Besonders der
letztgenannte Faktor aus dem endogenen Tenasekomplex ist von großer klinischer Bedeutung. Die
reduzierte Aktivität bzw. das Fehlen des F. VIII ist die Ursache der klassischen Bluterkrankheit,
der Hämophile A. Ebenso ist dieser Faktor beim häufigsten angeborenen Blutungsübel, dem Von-
Willebrand-Syndrom, erniedrigt und somit neben der ebenfalls vorhandenen
Thrombozytenfunktionsstörung für die Blutungsneigung bei diesem Syndrom verantwortlich.
Näheres zu diesen Krankheitsbildern wird in den entsprechenden Abschnitten dargestellt.
1.1.5 Das Zell-basierte Model der Hämostase
Gegen Ende der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts wuchs die Erkenntnis, dass eine strenge
Trennung zwischen zellulärer (Thrombozyten, Endothel) und plasmatischer (Gerinnungsfaktoren)
Gerinnung sicher nicht zutreffend ist. Einige Autoren beschrieben in der Folge das sog. „Cell-based
model of hemostasis“, das letztendlich den Ablauf des Gerinnungsvorganges im menschlichen
Körper besser wiedergeben soll als die oben dargestellte klassische Gerinnungskaskade (Abb. 8).
Gleichwohl ist letztere auch zu didaktischen Zwecken und zum Verständnis der Analytik auch
heute noch von großer Bedeutung.
Zentrale Schlüsselreaktion des neuen Models der Gerinnung ist die Interaktion zwischen dem VIIa-
TF-Komplex und der Zelloberfläche aktivierter Thrombozyten. Letzteren kommt in diesem Modell
neben der Bereitstellung negativ geladener Phospholipide durch Umstülpung der Zellmembran eine
wesentlich größere und zentrale Bedeutung in der Fibrinbildung zu. Eine strenge Trennung
zwischen primärer und sekundärer Hämostase existiert somit nicht mehr! Neben Thrombozyten
kommt auch Endothelien, Fibroblasten und Leukozyten eine große Bedeutung im gesamten
Gerinnungsablauf zu. So wird auch verständlich, warum eine Mangel oder eine Fehlfunktion von
Thrombozyten (Thrombozytopenie bzw. –pathie) den Erfolg der plasmatischen Gerinnung mit dem
Endziel der stabilen Fibrinbildung eminent beeinträchtigt.
Der Ablauf der Gerinnung wird im neuen Zell-basierten Model durch 3 Phasen charakterisiert. In
der ersten Phase, der Initiation, kommt es nach Verletzung zum Kontakt mit TF-tragenden Zellen
(z.B. Fibroblasten) mit Plasma. Faktor VIIa, der in Spuren stets im Plasma zirkuliert (ca. 1% des

gesamten Faktor VII), bindet an TF. In Gegenwart von Calcium und Phospholipiden, in die der TF
als Transmembranprotein eingebettet ist, aktiviert der an TF gebundende VIIa die
Gerinnungsfaktoren. IX und X. In einer positiven Rückkoppelungsschleife aktiviert er auch
weiteren Faktor VII, so daß rasch weitere TF-VIIa-Komplexe entstehen können. In Gegenwart der
ebenfalls in geringer Konzentration zirkulierenden Faktoren VIIIa und Va kann nun, noch in relativ
geringen Mengen, Thrombin entstehen.
In der zweiten Phase, der Amplifikation, können nun diese kleinen Mengen an Thrombin die
bereits zuvor eingesetzte Adhäsion und Aktivierung von Thrombozyten verstärken. Die weiteren
entscheidenden Schritte im Gerinnungsablauf finden von nun an auf der Thrombozytenoberfläche
statt. Hier kommt es zu Aktivierung großer Mengen von F. V (auch aus Granula der
Thromboyzten), VIII und XI. Damit sind in dieser Phase die Voraussetzungen geschaffen, die
prokoagulatorische Komplexbildung und Thrombinbildung beginnen zu lassen. Dies öffnet die Tür
zur 3. Phase, der Propagation. In großem Maße kommt es nun zur Bildung der Tenase und
Prothrombinase auf der Thrombozytenoberfläche und Thrombin wird in großen Mengen (sog.
„thrombinburst“) gebildet. Die Lokalisation des Ablaufes auf der Thrombozytenoberfläche wird
vor allem auch durch hoch affine Bindungsstellen auf Thromboyzten für die Faktoren IXa, Xa und
XIa unterstützt.
Abb. 8 Das “cell-based model of hemostasis”
1.1.6 Inhibitoren der Hämostase
Zur strengen lokalen Begrenzung des Gerinnungsprozesses und zur Verhinderung einer
überschießenden Hämostasereaktion sind weitere Faktoren notwendig. Von zentraler Bedeutung
hierfür sind die physiologischen Gerinnungsinhibitoren. Abb. 9 gibt einen Überblick über die
wichtigsten Inhibitorensysteme. Von besonderer Bedeutung sind Antithrombin (AT) als zentraler
Gegenspieler des Thrombin und das Thrombomodulin-Protein-C-S-System.

Physiologische Gerinnungsinhibitoren
Antithrombin
Polyvalenter Serinproteasen-Inhibitor
Heparin Cofaktor II (HCII)
Hemmt Thrombin, Kathepsin, Chymotrypsin
Thrombomodulin-Protein-C-S-System
Inhibition der Cofaktoren VIIIa und Va und Hemmung von PAI-1
Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
Calcium-abhängige Inhibition des Xa und des VIIa/TF-Komplexes
Abb. 9
AT ist ein sog. „Serinproteasen-Inhibitor“, kurz SERPIN. Hieraus ergibt sich, dass AT nicht nur
Thrombin, sondern auch andere Serinproteasen (XIIa, XIa, IXa, VIIa, Kallikrein, Plasmin etc.)
hemmt. Eine besonders hohe Affinität besteht jedoch zu Thrombin und gleichermaßen zu F. Xa.
Alleine ist AT jedoch ein sehr schwacher und langsamer Inhibitor, der erst nach einer gewissen
Latenzzeit wirkt (sog. Progressivinhibitor). Die Inhibition erfolgt durch Bildung von inaktiven
Enzyminhibitorkomplexen, wie z. B. Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT). Die inhibierende
Wirkung von AT kann entscheidend (700 – 1000-fach) durch Heparin beschleunigt werden, woraus
sich die gerinnungshemmende (antikoagulative) Wirkung von Heparin als später zu
besprechendem Antikoagulans ergibt. Eine wichtige Botschaft sei daher auch schon an dieser Stelle
erwähnt: Heparin kann als Gerinnungshemmer nur dann effizient wirken, wenn ausreichend AT
vorhanden ist!
Im physiologischen Zustand wird die Wirkung von AT durch auf der Endotheloberfläche
befindliche Heparansulfat beschleunigt, die sozusagen dem „endogenen Heparin“ entsprechen.
Hierdurch kommt es im Bedarfsfall (Thrombinbildung) zu einer in der Regel ausreichenden
Antithrombinwirkung, um eine überschäumende Gerinnung zu verhindern.
Eine entscheidende Rolle im zweiten wichtigen Inhibitorensystem der Hämostase kommt dem
Protein C zu. Ähnlich wie bei den Gerinnungsfaktoren liegt auch Protein C in einer inaktiven Form
vor und muss, um die inhibierende Funktion ausüben zu können, zunächst aktiviert werden. Dies
geschieht auf der Endotheloberfläche nach Bindung von Thrombin an Thrombomodulin. Das durch
den Thrombomodulin-Thrombin-Komplex aktivierte Protein C kann dann die Faktoren Va und
VIIIa durch limitierte Proteolyse inaktivieren (Abb. 10). Eine entscheidende beschleunigende
Wirkung dieser Prozesses wird durch Protein S als Co-Faktor erzielt. Neben dieser hemmenden
Wirkung auf die beiden Gerinnungsfaktoren, besitzt aktiviertes Protein C noch eine zweite
wichtige Funktion, die bereits in das letzte noch zu besprechende System, dem Fibrinolysesystem,
überleitet. Aktiviertes Protein C hemmt den sog. Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1). Dies
führt zu einem Ansteigen der Aktivität des tissue-Plasminogen-Aktivator (t-PA), dem wichtigsten
Aktivator der fibrinolytischen Systems. Hierdurch wird die Aktivität der Fibrinolyse gesteigert.

Endothel
Thrombomodulin
Thrombin
Protein C
aktiviertes PC
+
Protein S
Va
VIIIa
Abb. 10
1.1.7 Fibrinolyse
Dem fibrinolytischen System kommt primär die Aufgabe des Wiederauflösens eines
Fibringerinnsels zu. Hierdurch wird wieder eine freie Durchgängigkeit des Blutgefäßsystems nach
abgeschlossenen Reparaturmechanismen erreicht. Zentrales Schlüsselenzym in diesem System ist
Plasmin, das ebenfalls als Proenzym (Plasminogen) im Blut zirkuliert (Abb. 11). Ähnlich wie die
prokoagulatorischen Reaktionsschritte auf der Zelloberfläche (Phospholipide!) ablaufen und somit
die lokale Begrenzung der Prozesse sichergestellt ist, findet sich Entsprechendes auch für die
Plasminwirkung. Hier stellt das gebildete Fibrin die Matrix für die enzymatischen Schritte dar. Die
primäre Aktivierung des Plasminogens erfolgt durch das aus dem Endothel stammende Enzym t-
PA, das typischerweise eine hohe Affinität zu Fibrin (nicht Fibrinogen!) besitzt. Es entsteht daher
ein Komplex aus Fibrin-t-PA-Plasminogen, der die lokale Bildung von Plasmin zur Folge hat. Die
Fibrinbindung des Plasmins wiederum schützt dieses auch vor vorschneller Inaktivierung durch
den spezifischen Plasmininhibitor (früher als Antiplasmin bezeichnet). Ein weiterer
physiologischer Aktivator ist die Urokinase (u-PA). Diese findet sich überwiegend in der Niere
(Urogenitaltrakt) und besitzt sowohl in seiner Vorform (Prourokinase) als auch in der endgültigen
Form (Urokinase) fibrinolytische Aktivität. Die Aktivierung erfolgt durch Kallikrein. Interessant ist
ferner, dass Urokinase auch freies, d. h. nicht fibringebundenes Plasminogen aktivieren kann, was
zu einer systemischen Fibrinolyse führen kann!
Der Begriff „Fibrinolyse“ (Auflösung eines Fibringerinnsels) sollte nicht mit dem Begriff der
„Thrombolyse“ verwechselt werden. Hierunter versteht man die medikamentöse Auflösung eines
Fibrin-Thrombus mittels des therapeutischen Einsatzes eines Aktivators der Fibrinolyse (heute
zumeist gentechnologisch hergestellter t-PA). Streptokinase, ein unphysiologischer Aktivator der
Fibrinolyse aus Streptokokken, wird heute aufgrund des Nebenwirkungsprofils (bes. allergische
Reaktionen) kaum mehr therapeutisch eingesetzt.
Plasmin kann Fibrin an verschiedenen Stellen spalten. Hierdurch entstehen demnach verschiedene
Fibrinspaltprodukte, wovon insbesondere die sog. D-Dimere von praktischer Bedeutung sind.
Diese entstehen durch die Spaltung der Fibrin-Gamma-Kette und sind spezifisch für die Plasminabhängige
Spaltung von Fibrin. Können im Labor D-Dimere im Blut eines Patienten nachgewiesen
werden, so bedeutet dies, dass irgendwo im Körper ein Prozess mit Gerinnung und Fibrinolyse
abgelaufen sein muss. Umgekehrt kann bei eindeutig negativem D-Dimer-Befund ein solcher
Prozess praktisch ausgeschlossen werden. Dies hat heute hohe praktische Relevanz beim
Ausschluss einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer Lungenembolie!

Eine überschießende und insbesondere lokal nicht begrenzte Fibrinolyse würde zu einer
erheblichen und gefährlichen Blutungsneigung führen. Diesem ist von physiologischer Seite auf
mehreren Ebenen Einhalt geboten. Zum einen kommt hier die lokale Begrenzung des Prozesses
(Fibrin als Matrix) zum Tragen, zum anderen befinden sich im Blut einige Inhibitoren der
Fibrinolyse. Diese sind gegenüber den Aktivatoren im Überschuss vorhanden. Hierunter ist vor
allem der Plasminhibitor zu nennen, der früher auch als (alpha-2-Antiplasmin) bezeichnet wurde.
Hierbei handelt es sich um einen „Sofortinhibitor“, der vorhandenes, freies Plasmin unmittelbar
bindet und inaktiviert.
Ein weiterer Fibrinolyseinhibitor stellt der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) dar, der im
Zusammenhang mit aktiviertem Protein C bereits erwähnt wurde. PAI-1 greift an noch früherer
Stelle in die Fibrinolyse ein, indem er bereits die beiden wichtigsten Aktivatoren der Fibrinolyse (tund
u-PA) hemmt. Ein erst in den letzten Jahren entdeckter weiterer Fibrinolyseinhibitor stellt ein
interessantes Bindeglied zwischen Gerinnung und Fibrinolyse dar. Dieser Thrombin-aktivierbare
Fibrinolyse-Inhibitor (TAFI) spaltet an Fibrin einen Lysinrest ab und verhindert dadurch die für
dessen Aktivierung notwendige Bindung von Plasminogen an Fibrin.
t-PA, u-PA
Plasminogen
Plasmin
Fibrin
Fibrinspaltprodukte
Abb. 11
(X, Y, D, E oder FDP oder FSP)
1.1.8 Zusammenfassung Physiologie der Hämostase
Die zahlreichen und z. T. unübersichtlich erscheinenden Interaktionen des Blutgerinnungssystem
dienen letztendlich einem großen Ziel: Das physiologische Gleichgewicht der Gerinnung aufrecht
zu halten und die Integrität des Blutkreislaufes bei Verletzungen wieder rasch herzustellen. Ein
Mangel eines prokoagulatorischen Gerinnungsfaktors kann darum zu einem gestörten
Reparaturmechanismus und zur Blutungsgefahr führen. Demgegenüber kann ein Mangel eines
Inhibitors der Gerinnung zu überschäumender Gerinnung und zur Thrombose führen. Gleicher Art
können die Überlegungen für das fibrinolytische System vorgenommen werden. Die Kenntnis der
physiologischen Aufgaben der einzelnen beteiligten Faktoren im Hämostasesystem erleichtert dem
klinisch tätigen Arzt die Entscheidung zur richtigen und adäquaten Therapie und die korrekte
Interpretation der Ergebnisse der hämostaseologischen Laboruntersuchungen.
2. Labordiagnostik des Gerinnungssystems
Die Basis für eine adäquate Untersuchung des hämostaseologischen Systems stellen ausreichende
Kenntnisse der physiologischen Abläufe der Gerinnung dar. Trotz der Darlegungen in Teil 1, dass
eine strenge Trennung der Abläufe in primäre und sekundäre Hämostase sowie die kaskadenartige

Darstellung nach exogener und endogener Aktivierung, nicht dem tatsächlichen Vorgang in-vivo
entsprechen, ermöglicht das gedankliche Zerlegen des komplexen Vorganges in getrennte Abläufe
ein besseres Verständnis der hämostaseologischen Labordiagnostik. So stehen Tests zur
Verfügung, die Störungen der primären Hämostase erkennen (z.B. Blutungszeit,
Thrombozytenaggregationstest), während andere Verfahren pathologische Veränderungen im
plasmatischen System abbilden (z. B. Global- oder Suchtest wie aPTT, TZ, PTZ).
Eine entscheidende Frage ist auch, wann Gerinnungsdiagnostik durchgeführt werden muss. Wie in
anderen Teilen der Medizin beruht dies vereinfachend auf 3 Pfeilern. Neben bereits bestehenden
Symptomen im Sinne von Blutungen oder Thrombose kann durch eine eindrückliche Eigen- oder
Familienanamnese die Indikation zur weiteren Abklärung gegeben sein. Hinzu kommt der Aspekt,
vor invasiven Eingriffen relevante Störungen im Hämostasesystem auszuschließen, um
perioperative Blutungskomplikationen vermeiden zu können. Neben der Untersuchung mittels
Globaltests kann auch in diesen Fällen nicht auf eine gründliche Anamnese des Patienten verzichtet
werden. Die Ursache hierfür liegt in den diagnostischen Lücken der Labordiagnostik, die im
Folgenden noch besprochen werden. Eine positive Anamnese kann dann dazu führen, dass die
Routinediagnostik erweitert und ggf. spezifisch nach bestimmten Blutungs- oder Thromboserisiken
gesucht wird.. Die Laboruntersuchungen ersetzen also auf keinen Fall und nie die Anamnese!
Grundlage einer guten und aussagekräftigen Labordiagnostik ist die korrekte Abnahme der
Blutproben. Gerade hämostaseologische Untersuchungen zur Aktivitätsbestimmung der
Gerinnungsfaktoren sind sehr anfällig für Fehler bei der Blutentnahme, da z.B. durch langes und
übermäßiges Stauen der Gerinnungsvorgang bereits initiiert werden kann. Abb. 12 gibt eine
Übersicht über die wichtigsten Grundregelung der Blutentnahme für hämostaseologische
Untersuchungen.
Eine besondere Bedeutung kommt hierbei dem „vollen Analyseröhrchen“ zu. Die
hämostaseologischen Untersuchungen erfolgen in aller Regel in mit Natriumcitrat (0,11 mol/l)
antikoaguliertem Blut. Die verwendeten Röhrchen beinhalten daher soviel Natriumcitrat, dass bei
kompletter Füllung eine Mischungsverhältnis von 1:10 besteht. Unterfüllungen des Röhrchens
bedeuten einen relativ erhöhten Anteil von Natriumcitrat und damit ggf. eine verstärkte
Gerinnungshemmung mit Verlängerungen der Gerinnungszeit.
Ein weiterer kritischer Punkt ist der Transport bzw. die Lagerung der Proben nach der Entnahme.
Generell sollte Untersuchungsmaterial für Gerinnungsanalysen schnell ins Labor gebracht werden.
Das Plasma sollte möglichst innerhalb einer bis max. zwei Stunden abzentrifugiert werden. Länger
und gar über Nacht gelagertes Citratblut ist für die Untersuchungen ungeeignet. Einerseits aufgrund
der Lagerungsinstabilität vieler Gerinnungsfaktoren, andererseits kommt es zur Freisetzung von
Plättchenfaktor 4 (PF4) aus zerfallenden Thrombozyten, wodurch z. B. Heparin in der Probe
neutralisiert werden kann. Der Zellzerfall liefert ebenso Phospholipid, die insbesondere bei der
Untersuchung auf Phospholipidantikörper (z. B. sog. Lupus antikoagulans) zu Fehlbestimmungen
führen können.
Bei Blutentnahme für Gerinnungsanalysen bitte beachten:
Möglichst nüchterner Patient (ggf. leichtes Frühstück ohne starke Fettaufnahme – Lipämie
erschwert Extinktionsmessungen!)
Möglichst liegender Patient (Gerinnungsaktivierung durch Stress, Aufregung)
Ausreichende Kanülenweite (21-19 gauge – sonst Gerinnungsaktivierung)
Stauung maximal 1 Minute (sonst Gerinnungsaktivierung). Wenn möglich, sollte die
Staubinde nach dem Legen der Nadel und vor der Blutabnahme gelöst werden.
Bei Abnahme mehrerer Blutröhrchen, das 2. oder nachfolgende Röhrchen für

Gerinnungsanalyse verwenden. (Evtl. Aktivierung durch Punktion in Röhrchen 1).
Idealerweise ist das zuvor abgenommene Röhrchen kein EDTA-Röhrchen, um eine
Kontamination mit EDTA sicher auszuschließen.
Bei Fehlpunktion: Nicht lange suchen – Entnahme nochmals möglichst am anderen Arm (falls
nicht möglich – nochmalige Punktion distal von der Erstpunktionsstelle)
Blutentnahme möglichst nicht aus zentralem Venenkatheter – falls unumgänglich: Mind. 3-
faches Füllvolumen (5-10 ml) verwerfen bzw. für andere Laborzwecke verwenden, bevor
hämostaseologische Proben abgenommen werden! (CAVE: Heparinbeschichtete Katheter:
Heparin-empfindliche Tests (z. B. aPTT) nicht aussagekräftig!
Analyseröhrchen stets komplett füllen!! Sorgfältige Mischung von Blut und Antikoagulans
nach Entnahme (3-5 mal, ohne Schaumbildung)!
Abb. 12
2.1 Testprinzipien in der Gerinnungsdiagnostik
Um die einzelnen Tests besser verstehen zu können, ist es sinnvoll, sich mit den typischen
Testprinzipien in der Gerinnungsdiagnostik auseinander zusetzen. Hierbei können drei Testarten
primär unterschieden werden:
1. Funktionelle Tests
2. Antigentests
3. Molekularbiologische Tests
2.1.1 Funktionelle Tests
Diese Tests liefern Informationen über die biologische Aktivität eines Analysaten, sprich über die
enzymatische Aktivität der Gerinnungsfaktoren oder –inhibitoren. Der klassischen Variante dieser
Testart, der koagulometrischen Methode, steht auch eine modernere Variante im Sinne der
Chromogenen Substrat-Methode gegenüber.
Der gemeinsame Endschritt aller koagulatorischen Tests ist die durch Thrombin initierte
Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin bei 37°C. Die Messgröße dieser Tests ist die Zeit zwischen
dem Starten der Gerinnungsreaktion (individuell nach Test) bis zur sichtbaren
Fibringerinnselbildung. Diese Methode ist generell technisch einfach durchzuführen und gut
reproduzierbar und standardisierbar. Klassische Vertreter ist die Häkel- oder Häkchenmethode, bei
der ein sauberer ausgeglühter (dadurch thrombinfreier) Platinhaken manuell von der Zugabe des
Startreagenz bis zur Bildung eines optisch erkennbaren Fibringerinnsels in regelmäßigen
Abständen durch den Gerinnungsansatz geführt wird. Ein geübte MTLA kann hier auch noch bei
niedrigen Fibrinogenkonzentrationen den Gerinnungsendpunkt erkennen. Letztendlich sind in
nahezu allen Laboratorien die Methoden heutzutage automatisiert, so dass die klassische, manuelle
Fibrinbildung nur noch in MTA-Schulen oder in Studentenpraktika (!) zu sehen ist. Eine wichtige
Information ist, dass diese koagulometrischen Tests letztendlich immer davon abhängig sind, ob
genügend Fibrinogen vorhanden ist. Bei Hypofibrinogenämien versagt dementsprechend dieser
Analyseweg.
Diese letztgenannte Schwäche zeigen die chromogenen Tests nicht. Bei diesen Tests wird anstelle
eines biologischen Substrates ein synthetisches Tri- oder Tetrapeptid (chromogenes Substrat)
verwendet. Dieses trägt an der potentiellen Spaltstelle einen Farbstoff (p-Nitroanillin oder Derivat

an Carboxylende), der zunächst farblos ist. Nach Abspaltung von Para-Nitro-Anillin durch den zu
messenden Parameter wird eine Gelbfärbung sichtbar, die dann bei 405 nm im Photometer
gemessen werden kann. Da hier eine Amidbindung gespalten wird, spricht man bei diesen Tests
auch von sog. „amidolytischen“ Testverfahren. Diese Methode besitzt im Gegensatz zur
Koagulometrie einige wichtige Vorteile, wie z. B. eine generell höhere Messgenauigkeit
insbesondere im Bereich niedriger Aktivitäten. Zudem sind kleine Probenmengen für die Messung
ausreichend. Von Nachteil sind die höheren Kosten und das Problem, dass die Spezifität des
chromogenen Substrats durch unterschiedliche Störmöglichkeiten wie pH-Wert, Inkubationszeiten
etc. beeinflußbar ist. Die allgemeine Beeinträchtigung photometrischer Methoden durch
hämolytische, ikterische oder lipämische Proben kommt hier ebenfalls zur Geltung. Ein klassisches
Reaktionsbeispiel für eine amidolytische Bestimmung ist in Abb.13 gegeben.
Amidolytische AT-Aktivitätsbestimmung
Reaktionsschema:
Abb. 13
1) Thrombin (im Überschuss in definierter Menge) + AT (Probe) ⇒
AT-Thrombin) + Thrombin-Rest (freies Thrombin)
2) Thrombin-Rest* + chromogenes Substrat ⇒ Gelber Farbstofff + Substrat
2.1.2 Antigentests
* Ergebnis umgekehrt proportional der AT-Aktivität
Hierbei handelt es sich um klassische immunologische Verfahren, wie z. B. ELISA („enzymelinked-immunosorbent
assay“), bei denen mit Hilfe spezifischer Antikörper die zu bestimmenden
Proteine quantitativ erfaßt werden können. Wichtig ist zu beachten, dass die Ergebnisse dieser
Messungen nur Aussagen über das Vorhandensein des untersuchten Parameters geben können.
Eine Aussage über die Funktion ist somit nicht möglich. Solche Testverfahren sind in der
Hämostaseologie notwendig, um beispielsweise rein qualitative Störungen eines Enzyms zu
erkennen. Hierbei ist eine normale Konzentration des Enzyms vorhanden, jedoch die Funktion oder
Aktivität reduziert. So lassen sich verschiedene Mangelzustände wie z.B. AT-Mangel besser
charakterisieren. Bei einem AT-Mangel Typ I sind sowohl Aktivität als auch Konzentration des AT
reduziert, bei einem AT-Mangel Typ II dagegen ist die Konzentration normal, die Aktivität aber
herabgesetzt.
2.1.3 Molekularbiologische Testverfahren
Diese Verfahren basieren zumeist auf der Methode der Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Die
PCR und verwandte Methoden werden in der Gerinnung in der Regel angewandt, um Mutationen
in Gerinnungsfaktoren zu erkennen, die mit einer Fehlfunktion, einer reduzierten Inaktivierbarkeit
oder dem völligen Fehlen des jeweiligen Faktors einhergehen. Die wohl bekannteste Mutation auf
diesem Gebiet dürfte die in den 90er Jahren entdeckte Mutation des F. V (Arg506Gln) sein, die
nach dem Ort der Entdeckung, der holländischen Stadt Leiden, benannt wurde und mit einem
erhöhten Thromboserisiko einhergeht. Näheres hierzu folgt in einem speziellen Teil des Skriptes.

2.2 Spezielle Tests zur Untersuchung der primären Hämostase
Mit Hilfe dieser Tests werden Störungen im Bereich der Thrombozyten und der Blutgefäße erkannt
werden. Wie für die später zu besprechenden Tests der sekundären Hämostase kommen auch im
Bereich der primären Hämostase zunächst orientierende Such- oder Globaltests zum Einsatz. Zur
weiteren Analyse stehen dann Tests zur Verfügung, die spezifische Störungen erkennen lassen.
Vor dem klassischen Globaltest der primären Hämostase, der Blutungszeit, soll zunächst ein
einfacher und nicht invasiver Test vorgestellt werden, der Hinweis auf eine gestörte
Kapillarresistenz gibt, der Rumpel-Leede-Test. Dieser Test ist benannt nach den Deutschen
Theodor Rumpel und S. C. Leede. Darum sollte die Aussprache der Testbezeichnung, wie leider
oft heute üblich, nicht in „Englisch“, sondern in Deutsch erfolgen! Zur Durchführung des Testes
wird lediglich eine Blutdruckmanschette benötigt, mit der am Oberarm für ca. fünf bis fünfzehn
Minuten eine Stauung zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck (Radialis-Puls noch
tastbar!) angelegt wird. Danach erfolgt die Inspektion der Haut unterhalb der Manschette. Finden
sich mehr als fünf Einblutungen pro Quadratzentimeter, so deutet dies auf eine gestörte
Kapillarresistenz hin.
Vom Prinzip her ähnlich einfach ist auch die Durchführung der in-vivo Blutungszeit. Allen
Verfahren ist gleich, dass eine Verletzung gesetzt und die Dauer bis zum sichtbaren Sistieren der
Blutung gemessen wird. Die Dauer der Blutung bei einer stich- oder schnittförmigen Verletzung
der Haut hängt von der Bildungsgeschwindigkeit und Festigkeit des entstehenden
Plättchenthrombus ab, damit also primär von der Zahl und Funktion der Thrombozyten. Die
Blutungszeit ist der einzige in-vivo Test zur Erfassung der Thrombozytenfunktion. Die Sensitivität
dieses Tests ist jedoch relativ niedrig, wodurch leichte Störungen der Thrombozytenfunktion auch
übersehen werden können (z. B. mildes Von-Willebrand-Syndrom). Der Vorteil der Methode liegt
in der Einfachheit der Durchführung bei geringem technischem Aufwand. Eine
Routineuntersuchung, z. B. vor Operationen, stellt die in-vivo Blutungszeit jedoch nicht dar, da
neben der erwähnten niedrigen Sensitivität die mangelnde Standardisierbarkeit, die große
Streubreite der Ergebnisse, die Infektions- und Blutungsgefahr und die Narbenbildung einer breiten
Anwendung entgegen stehen. In Abb. 14 sind die Ursachen für eine Verlängerung der Blutungszeit
aufgelistet.
Verlängerung der Blutungszeit
Thrombozytopenien (< 100.000/µl)

Thrombozytosen (>500.000/µl) – essentielle Thrombozythämie
Thrombozytenfunktionsstörungen
Angeboren (selten)
Erworben (häufig)
Grundkrankheiten (z. B. Urämie, Leberzirrhose, M. Waldenström)
Medikamente (häufig – Anamnese!)
Plasmatische Gerinnungsstörungen
Von Willebrand Syndrom
Schwerer angeborener F. V-Mangel
Schwere angeborene Hypo- bis Afibrinogenämie
Heparin in höherer Dosierung
Hämatokrit < 30%
Abb. 14
Für die Durchführung der Blutungszeit sind verschiedene Methoden beschrieben. Die klassische
Form ist die nach DUKE benannte. Hierbei wird eine Stichinzision mit einer sterilen
Einmallanzette am Ohrläppchen oder Fingerbeere durchgeführt. Das austretende Blut wird
vorsichtig, ohne die Wunde direkt zu berühren, mit einem Filterpapier aufgenommen. Die Zeit von
der Stichinzision bis zum Blutungsstillstand (Filterpapier nimmt kein Blut mehr auf!) wird
gemessen. Der Normbereich der Methode liegt in der Regel zwischen 1,5 und 5 Minuten.
Idealerweise sollte die Methode, wie auch alle anderen Blutungszeiten, immer im Doppelansatz
durchgeführt werden.
Eine Variante der DUKE´schen Blutungszeit stellt die subaquale Blutungszeit nach Marx und
Ressels dar. Die Verletzung wird entsprechend DUKE gesetzt, jedoch wird der Blutaustritt „im
Wasser“ beobachtet. Hierzu wird der Finger oder das Ohrläppchen in einen mit sterilem Aqua dest.
gefüllten Becher gehalten.
Etwas besser standardisiert ist die Methode nach IVY. Hier wird zunächst mittels einer
Blutdruckmanschette eine Stauung von 40 mmHg am Oberarm angelegt. Danach wird am
Unterarm eine definierte Wunde (2 mm lang, 2 mm tief) gesetzt und wiederum die Zeit bis zur
Blutstillung wie bei DUKE gemessen. Die Normbereich wird hier zumeist bis zu 6 Minuten
angegeben. Einen noch höheren Grad der Standardisierung weisen die Template-Blutungszeit
nach Mielke und die Simplate-Blutungszeit auf. Bei beiden Verfahren ist die Schnittführung
gegenüber IVY noch besser standardisiert, wobei die Simplate-Methode mit einem sehr kurzen
Schnitt arbeitet.
Als Indikationen für die Durchführung einer Blutungszeit, gleich welches Verfahren, wird primär
die Abklärung eines Blutungsleidens unklarer Genese angesehen. Andere Autoren sehen zudem
eine Indikation in der Beurteilung und Klassifikation des Von-Willebrand-Syndroms sowie in der
Beurteilung der Blutungsgefährdung von Patienten mit Thrombozytopenien bzw. zur
Verlaufskontrollen im Rahmen der Therapie hämophiler Störungen. Die beiden letztgenannten
Indikationsgruppen sind sicherlich als umstritten anzusehen und auch kaum von praktischer
Relevanz im klinischen Alltag. Zudem kann es bei der Durchführung des Tests bei Patienten mit
ausgeprägten hämophilen Störungen (z. B. hochgradiger Thrombozytopathie oder –penie, Von
Willebrand-Syndrom Typ III) zu deutlichen Hämatomen im Bereich der Einstichstelle (z. B.
Ohrhämatom) kommen.
Eine neuere Methode, die Blutungszeit auf alternativem Wege, nämlich in-vitro, zu bestimmen, hat
sich in den letzten Jahren zunehmend durchgesetzt. Der sog. „Platelet Function Analyzer“ (PFA-
100 ® ) bietet die Möglichkeit, eine in-vitro Blutungszeit aus antikoaguliertem Vollblut zu
bestimmen. Hierbei werden Strömungsbedingungen mit hohen Scherkräften simuliert. Durch die

Öffnung einer Kollagen-beschichteten Membran (150 µm) strömt Vollblut unter einem definierten
Sog. In den beiden zur Verfügung stehenden Testkammern wurde neben Kollagen entweder
Adrenalin(Epinephrin) oder ADP auf die Membran aufgetragen. Dadurch werden die im Blut
befindlichen Thrombozyten aktiviert und zur Adhäsion und Aggregation auf der Membran
angeregt. Die Messgröße bei diesem Test ist die sog. Verschlusszeit, d. h. die Zeit von Testbeginn
bis zum durch die Thrombozytenaggregation verursachten Verschluss der Membranöffnung.
Dieser Test kann im Prinzip für die gleichen Indikationen wie die in-vivo Blutungszeit angewendet
werden. Insbesondere eignet er sich auch sehr gut für als Suchtest für das von-Willebrand-Syndrom
oder zur Überprüfung plättchenfunktionshemmender Medikamente. In Abb. 15 sind die
standardisierten Untersuchungsbedingungen für die Durchführung des PFA-Testes beschrieben.
Wie bei allen anderen Verfahren sind auch die jeweiligen Referenzbereich immer individuell für
das eigene Labor zu ermitteln.
PFA-100 ® – Standardisierte Untersuchungsbedingungen
- Schonende Blutentnahme mit kurzer, leichter Stauung
- Gutes und vorsichtiges Mischen der Probe
- Entnahme idealerweise in gepufferter Na-Citratlösung 3,8%ig, Verhältnis 1:10
- Ruhezeit der Blutprobe nach Entnahme mindestens 15 Minuten bei Raumtemperatur
- Test muss innerhalb 2 Stunden nach Entnahme durchgeführt werden – vorsichtiges Mischen
nochmals vor der Messung
- Thrombozytenzahl zwischen 100.000 und 500.000/µl
- Hämatokrit nicht unter 30%
Abb. 15
Als letzter Test für die Untersuchung der Thrombozytenfunktion soll auf die
Thrombozytenaggregationsmessung eingegangen werden. Die Methode nach Born lässt einen
empfindlichen Nachweis einer Thrombozytenfunktionsstörung zu und kann im Zusammenhang mit
der Anamnese bereits gute Hinweise auf die Art der Thrombozytenfunktionsstörung geben.
Insgesamt ist die Methode aber auch recht störanfällig und wird daher zumeist nur in
Speziallaboratorien von erfahrenen Mitarbeitern durchgeführt.
Zur Durchführung des Testes muss zunächst Plättchenreiches Plasma (PRP) gewonnen werden. In
manchen Laboratorien wird dieses PRP auf eine Konzentration von ca. 250.000 Thrombozyten pro
µl eingestellt, in anderen nicht. Ob eine Einstellung der Thrombozytenkonzentration wirklich
notwendig ist und zu besseren Ergebnissen führt, wird derzeit untersucht. Von dem gewonnen PRP
wird eine bestimmte Menge in eine Küvette mit einem Rührmagnet gegeben, die im Strahlengang
eines Photometers steht. Nach Nullabgleich erfolgt dann die Zugabe einer definierten Menge einer
aggregationsauslösenden Substanz („Aggreganz“), z. B. Thrombin, Kollagen, ADP mit/ohne
Adrenalin(Epinephrin), Ristocetin. Im Folgenden wird die Messung der Änderung der
Lichtdurchlässigkeit der Probe (Extinktionsabnahme) über die Zeit gemessen und dies auf einem
Schreiber oder mittels spezieller software im PC registriert (siehe Praktikumsdemonstration).
Durch die Verwendung unterschiedlicher Aggregantien, die die Aggregation über verschiedene
Rezeptoren auslösen, ist die Art des Ergebnismusters sehr oft wegweisend für die Diagnose. So
zeigen z. B. Menschen mit einem von-Willebrand-Syndrom eine pathologisch verminderte
Thrombozytenaggregation nur auf Ristocetin, wogegen die Aggregationen auf ADP, Epinephrin
oder Kollagen unauffällig sind. Patienten mit der seltenen angeborenen Thrombasthenia
Glanzmann-Nägeli (Defekt des GP IIb/IIIa) dagegen zeigen eine pathologische Reaktion auf alle
Aggregantien mit Ausnahme von Ristocetin.

Weitere diagnostische Möglichkeiten zur Erfassung thrombozytärer Störungen können mittels
Durchflußzytometrie oder Elektronenmikroskopie erfolgen. Aber auch das normale
Differentialblutbild liefert ggf. wichtige Hinweise auf eine mögliche
Thromboyztenfunktionsstörung, z. B. durch abnorme Form oder Größe wie bei den typischen
Riesenthrombozyten beim Bernard-Soulier-Syndrom (Defekt des GP Ib/IX). Hochspezialisierten
Labors ist es weiter vorbehalten, die Freisetzungen thrombozytärer Inhaltstoffe zu messen, um so z.
B. den Verdacht auf eine sog. „storage-pool-disease“ abzuklären. Die Detailbeschreibung dieser
Methoden geht aber über die Zielsetzung dieses Skriptes hinaus, weshalb an dieser Stelle auf
Speziellliteratur oder die Lehrbücher der Inneren Medizin verwiesen wird.
2.3 Spezielle Tests zur Untersuchung der sekundären Hämostase
Gegenstand der täglichen Praxis vieler Ärzte in Kliniken und Praxen ist die Interpretation der
Ergebnisse der typischen Global- oder Suchtests der plasmatischen Gerinnung, die Prothrombinzeit
(PTZ oder Quicktest) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Diese beiden Tests
gehören neben dem zellulären Blutbild zur Bestimmung der Thrombozytenzahl zum sog.
Basistestprogramm der Gerinnung (Abb. 16). Gleichwohl kann auch dieses Basistestprogramm
nicht alle Störungen der Hämostase sicher erfassen, worauf später nochmals genauer eingegangen
wird. Darum sind bei auffälliger Anamnese ggf. weitergehende Untersuchung indiziert.
Quicktest
aPTT
VII
X
V
II
I
VIII
IX
XI
XII
XIII
Abb. 16
2.3.1 Die Thromboplastinzeit (Quicktest ; INR)
Dieser Screeningtest wurde bereits 1935 von Armand James Quick, einem Arzt und Biochemiker
aus Milwaukee (USA), beschrieben. Der Test dient zur Abklärung von Störungen im exogenen
Aktivierungsweg und der sog. gemeinsamen Endstrecke (s. Abb. 14). Plättchenarmem Citratplasma
(PPP) wird auf 37°C erwärmt und ebenfalls vorgewärmte Calcium-Thromboplastinlösung
hinzugegeben (Abb. 17). Die Zeit von der Zugabe der Ca-Thromboplastinlösung bis zur Bildung
eines sichtbaren Fibringerinnsels wird gemessen. Es handelt sich hierbei um eine klassische
koagulometrische Methode. Das Ergebnis des Testes wird aber nicht in Sekunden angegeben,
sondern anhand einer in jedem Labor für jeden Test anzufertigende Bezugskurve
(Verdünnungstandards) in „%“ umgerechnet.

Reagenz: TF + Ca 2+ + Pl.
VII
VIIa
VIIa
X
Xa
Va + Pl. + Ca 2+
Prothrombin
Thrombin
Fibrinogen
Fibrin
Abb. 17
Mit Hilfe des Quicktestes wird nicht die Aktivität einzelner Gerinnungsfaktoren gemessen, sondern
global mehrere enzymatische Reaktionen im sog. extrinsischen oder exogenen System untersucht.
In erster Linie werden so z. B. 3 der 4 Faktoren des Prothrombinkomplexes (F. II, VII und X – alle
Vitamin-K-abhängig!) erfasst. Weniger empfindlich werden die Aktivitäten der Faktoren V und I
(Fibrinogen) erfasst. Unempfindlich ist der Test dagegen auf die Faktoren des endogenen Systems
VIII, IX, XI, XII, HMWK, Präkallikrein und des Faktors XIII.
Einige Besonderheiten sind noch zu erwähnen. Das beim Quicktest verwendete Reagenz besteht
immer aus 2 Anteilen: Dem TF (Proteinanteil) und den gerinnungsaktiven Phospholipiden. Der
Proteinanteil kann je nach Testhersteller aus verschiedenen Organen (Hirn, Lunge, Placenta) oder
von verschiedenen Spezies (Mensch, Kaninchen, Affe, Rind) bzw. auch gentechnologisch
hergestellt sein. Daraus lässt sich folgern, dass diese Unterschiedlichkeit der Tests ein Problem für
die Vergleichbarkeit der Ergebnisse in „%“ ergibt. Vereinfacht ausgedrückt, ein Testergebnis von
25% aus 3 unterschiedlichen Laboratorien kann je nach verwendetem Test 3 unterschiedliche
Bedeutungen haben! Diese Problematik wurde bereits früh erkannt und vor diesem Hintergrund
von der WHO 1983 ein internationaler Standard eingeführt, der die Vergleichbarkeit der
Ergebnisse ermöglicht. Neben der Angabe in „%“ muss daher jedes Labor auch die sog.
International Normalized Ratio (INR) angeben. Die Berechnung ist in Kasten 10 dargestellt. Jedem
verwendeten Reagenz ist somit ein Chargen- und Geräte-abhängiger Umrechnungsfaktor, der
International Sensitivity Index (ISI), zugeordnet. Dem ersten WHO-Standard wurde willkürlich der
Wert 1.0 zugeordnet. Diese Praxis ermöglicht nun also dem Arzt, Quickwerte aus verschiedenen
Laboratorien mittels INR vergleichen zu können. Mit der Angabe in „%“ ist dies nicht möglich.
Darum ist es sehr wichtig, eine empfohlene Einstellung des Quickwertes in einem Arztbrief für
einen anderen Kollegen, z. B. den Hausarzt eines Patienten, immer in INR und nicht (nur) in „%“
anzugeben. Dagegen kann und soll in der Neueinstellung eines Patienten mit einem Antikoagulans,
das mittels Quickwert überwacht wird (z. B. Marcumar), der „%“-Wert benutzt werden. Hier
finden die Testungen in der Regel immer nur in einem Labor (Krankenhauslabor) statt. Nach
Erreichen der stabilen Phase der Einstellung sollte die Überwachung dann nach der INR-Vorgabe

erfolgen. So wird z. B. von einem therapeutischen Bereich von INR 2,0 bis 3,0 gesprochen, wenn
es um die primäre oder sekundäre Prophylaxe venöser Thrombosen geht. Weiter Details hierzu
folgen später.
Zusammengefasst bestehen die Hauptindikationen für die Quickwerttestung aus:
Der Quicktest ist dagegen nicht geeignet zur
- Suchtest für Mangel an F. II, V, VII und X
- Vitamin-K-Mangel u./o. Vitamin-K-Verwertungsstörung
- Beurteilung der Leberfunktion
- Überwachung einer Therapie mit oralen Antikoagulantien
- Überwachung einer Heparintherapie
a. Verlängerung ist bei hochdosierter Therapie nicht
dosisabhängig
b. Heparin-neutralisierende Substanzen sind im Testansatz
- Hämophilie-Diagnostik
- Erkennen eines F. XIII-Mangels
2.3.2 Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
Die aPTT ist neben dem Quicktest der 2. Globaltest in der Analyse des plasmatischen
Gerinnungssystems. Im Gegensatz zum Quicktest ist die aPTT der Screeningtest zur Beurteilung
des endogenen oder intrinsischen Aktivierungsweges. Die Durchführung erfolgt ebenfalls bei
37°C in PPP. Im Gegensatz zum Quickreagenz besteht das aPTT-Reagenz aus zwei Komponenten:
Einem Aktivator der Kontaktphase (z. B. Kaolin, Ellagsäure oder Celit) und gerinnungsaktiven
Phospholipiden. Somit „fehlt“ gegenüber dem Quickreagenz der sog. Proteinanteil (TF!). Genau
hierauf bezieht sich die Bezeichnung „partiell“ in aPTT. Man spricht bzgl. des Reagenz auch von
einem sog. Partiellen Thromboplastin, dass für die aPTT verwendet wird.
Ein weiterer Unterschied zum Quicktest liegt in der Durchführung der aPTT (s. Abb. 18). Der Test
läuft in 2 Schritten ab. Zunächst wird das PPP mit dem PTT-Reagenz (Kontaktaktivator) versetzt
und über eine definierte Zeit inkubiert. In diesem Zeitraum findet die sog. Kontaktaktivierung statt.
Die Gerinnungsreaktion, ab der die Zeit bis zur sichtbaren Fibrinbildung gemessen wird, beginnt
aber erst mit Zugabe von Calcium-Chloridlösung und Phospolipiden („Rekalzifierung“). Die
Angabe der aPTT erfolgt in Sekunden. Auch hier ist der jeweilige Normbericht methoden- und
geräteabhängig.

XII, XI
Reagenzanteil 1: Kaolin z. B.
XIIa, XIa
Reagenzanteil 2: Pl. + Ca 2+
X
X
Va + Pl. + Ca 2+
Prothrombin
Thrombin
Fibrinogen
Fibrin
Abb. 18
Folgende Faktoren werden in der aPTT im Speziellen erfasst: F. VIII, IX, XI, XII, Präkallikrein,
HMWK. Damit wird bereits deutlich, dass die aPTT der klassische Suchtest für die Hämophilie A
oder B darstellt. Wichtig ist hierbei aber zu erwähnen, dass eine normale aPTT eine Sub-
Hämophilie (z. B. auch Konduktorin) oder einen sehr mildes Von-Willebrand-Syndrom nicht
gänzlich ausschließt. Auch hier gilt: Gibt die Eigen- oder Familienanamnese des Patienten einen
Hinweis auf eine solche Blutungsneigung, sollte die gezielte Einzelfaktorenkontrolle erfolgen!
Da die aPTT für die Thrombininhibition durch unfraktioniertes Heparin (oder auch Hirudin) sehr
sensitiv ist und in den Testansatz auch keine Heparininhibierende Substanzen (wie beim Quicktest)
gegeben werden, eignet sich die aPTT sehr gut zur Überwachung einer Therapie mit
unfraktioniertem Heparin. Eine 1,5 – 2,0-fache Verlängerung der aPTT entspricht dem
therapeutisch angestrebten Bereich.
Zusammengefasst ergeben sich also folgende Hauptindikationen für die aPTT:
Die aPTT ist dagegen nicht geeignet zur
- Suchtest für Mangel an F. VIII, IX, XI, XII, HMWG, Präkallikrein –
folglich Suchtest auf Hämophilie A und B!!
- Überwachung einer Therapie mit Heparin (u. Hirudin)
- Suche nach Lupus antikoagulans
- Suche nach neutralisierenden Hemmkörpern gegen PTT-sensitive
Gerinnungsfaktoren (z. B. F. VIII-Hemmkörper!)

- Überwachung einer Therapie mit oralen Antikoagulantien
- Suchtest auf Vitamin-K-Mangel
- Suchtest auf Mangel an Vitamin-K-abhängigen Faktoren, z. B. II, VII
und X.
- Erkennen eines F. XIII-Mangels
Im Gegensatz zum Quicktest ergibt sich bei der aPTT auch die Frage, ob einer evtl. Verkürzung
der aPTT eine pathologische Bedeutung zukommt. Diesbzgl. kann geantwortet werden, dass dies
zumeist nicht der Fall ist. Die häufigste Ursache für eine aPTT-Verkürzung ist eine nicht korrekte
Blutentnahme bzw. Probenbehandlung (z. B. zu lange Stauung, Aktivierung während Entnahme
und Lagerung). Es gibt jedoch auch Hinweise, dass bei nachweislich korrekter Blutentnahme und
Probenbehandlung, die aPTT-Verkürzung doch auf eine sog. Hyperkoagulabilität oder
Thrombophilie (s. dort) hinweisen kann.
Häufig fällt eine aPTT-Verlängerung z.B. im Rahmen einer routinemäßigen präoperativen
Bestimmung bei Personen auf, die keine anamnestische Blutungsneigung aufweisen. Sehr häufig
findet sich dann in der Einzelfaktorenanalyse ein isolierter Faktor-XII-Mangel. Dieser führt – im
Gegensatz zu einem Mangel anderer Gerinnungsfaktoren - nicht zu einer Blutungsneigung, was die
geringe Bedeutung der intrinsischen Aktivierung in vivo unterstreicht. Nach neueren statistischen
Untersuchungen führt ein Faktor-XII-Mangel auch nicht zu einer Thromboseneigung.
2.3.3 Die Thrombinzeit (TZ)
Neben den beiden Globaltests Quick und aPTT wird in einigen Laboratorien routinemäßig auch die
Thombinzeit (TZ) durchgeführt. Dieser Test kontrolliert die sog. Endphase der Gerinnung, also die
Thrombin-induzierte Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin, wobei die Fibrinopeptide A und B
abgespalten werden. Dieser Schritt ist nicht Calcium-abhängig! Das Prinzip des Tests ist recht
einfach. Zu unverdünntem PPP wird bei 37°C eine definierte Menge einer verdünnten
Thrombinlösung zugegeben und wiederum die Zeit bis zur sichtbaren Gerinnselbildung gemessen
(Abb. 19). Analog zur aPTT erfolgt bei der TZ die Angabe des Messergebnisses in Sekunden.
Reagenz Thrombin
Fibrinogen
Fibrin
Fibrinopeptide A und B
Abb. 19
Die Thrombinzeit kann alternativ zur aPTT zur Überwachung einer Therapie mit unfraktioniertem
Heparin und anderen Antikoagulantien mit primär Thrombin-hemmendem Effekt eingesetzt
werden. Gegenüber der aPTT ist aber eine geringere Präzision bei höheren Heparinkonzentrationen
festzustellen. Vorteilhaft dagegen ist die höhere Sensitivität der TZ, da die TZ im Gegensatz zur
aPTT kaum von anderen Einflussgrößen abhängig ist. In der Regel wird heute aber der aPTT der
Vorzug bei der Überwachung einer Therapie mit unfraktioniertem Heparin gegeben.

Die TZ eignet sich auch als Suchtest zur Erfassung einer Störung des Fibrinogens. Sind z. B. aPTT,
Quick und TZ pathologisch, so kann die Störung nur im Bereich des letzten Gerinnungsschrittes
liegen. Nicht die Thrombinbildung, sondern die Thrombin-Fibrinogen-Interaktion ist gestört, z. B.
durch eine Funktionsstörung (Dysfibrinogenämie) oder einen Mangel des Fibrinogens. Umgekehrt
weist eine normale TZ bei pathologischem Ausfall von Quick und aPTT auf eine
Thrombinbildungsstörung hin, die in der gemeinsamen Strecke von Quick und aPTT bis zur
Thrombinbildung liegen muss. Primär muss also an einen Mangel der Faktoren X, V und II gedacht
werden. Durch die Kombination der Ergebnisse dieser Tests, ggf. zuzüglich der Thrombozytenzahl,
lassen sich somit die möglichen Diagnosen einer Störung der Hämostase bereits sehr gut
eingrenzen.
2.3.4 Bestimmung der Aktivität einzelner Faktoren
Ergibt sich nun in der Suchdiagnostik bzw. aus der Anamnese heraus der Verdacht auf den Mangel
eines oder ggf. mehrerer Gerinnungsfaktoren, ist die Analyse der Aktivität einzelner Faktor gezielt
zu veranlassen. Vorab sei angemerkt, dass die Einzelanalyse in der Regel nicht in jedem Labor
durchgeführt werden kann, sondern in der Regel größeren oder Speziallaboratorien vorbehalten ist.
Dies ist primär nicht in einer evtl. schwierigen Durchführung der Tests begründet, sondern hat
zumeist logistische und auch wirtschaftliche Gründe.
Es bestehen prinzipiell 3 Möglichkeiten, die einzelnen Gerinnungsfaktoren zu analysieren. Die
Aktivität der Faktoren kann entweder mit einer koagulometrischen Methode oder mit chromogenen
Substraten bestimmt werden. Das Vorhandensein des Faktors wird dagegen mit immunologischen
Verfahren (ELISA – Antigenkonzentrationsmessung) geprüft.
Das Prinzip der Koagulometrischen Methoden ist wiederum relativ einfach. Zu verdünntem PPP
des Patienten wird ein sog. „Mangelplasma“ zugegeben. Dieses Mangelplasma enthält alle
Gerinnungsfaktoren außer dem zu untersuchenden Faktor. Damit ist die in der Folge gemessene
Gerinnungszeit nur von der Aktivität des zu messenden Gerinnungsfaktors im Patientenplasma
abhängig. Die Umrechnung der gemessenen Gerinnungszeit (Sekunden) in eine prozentuale
Gerinnungsaktivität (%) erfolgt ähnlich wie beim Quicktest anhand einer in jedem Labor
individuell erstellten Bezugskurve.
Für die Bestimmung der Faktoren II, V, VII und X kommt somit eine modifizierte
Thromboplastinzeitbestimmung (mod. Quick), für die Bestimmung der F. VIII, IX, XI, XII und
Präkallikrein (also der endogenen Faktoren) eine modifizierte aPTT zum Einsatz.
Vereinbarungsgemäß entspricht eine Aktivität von 100% (1 IE) der Aktivität der
Gerinnungsfaktoren in 1 ml Normalplasmapool. Unter Letzterem versteht man einen Pool von
Plasmen mehrerer gesunder Menschen (z. B. Blutspender).
2.4 Diagnostische Lücken des Basistestprogrammes
Ein in der Praxis oft durchgeführtes hämostaseologisches Screening, z. B. vor Operationen,
umfasst die folgenden Parameter:
Blutbild (Thrombozytenzahl)
Quickwert
aPTT

Hiermit werden zwar viele relevante Hämostasestörungen erfasst, es bleibt jedoch eine
diagnostische Lücke. Nicht erkannt werden durch dieses Basisprogramm z.B
Thrombozytenfunktionsstörungen (Thrombozytopathien) sowie ein Faktor-XIII-Mangel.(s. Abb
20)
Gerade auch im Rahmen des präoperativen hämostaseologisches Screenings darf eine entscheidend
wichtige hämostaseologische Untersuchung nicht außer acht gelassen werden: Die Eigen- und
Familienanamnese!
Hierin soll nach auffälligen Blutungsneigungen im Alltag oder nach operativen Eingriffen gefragt
werden. Oft sind diese Angaben, gerade nach „blauen Flecken nach leichtem Anstoßen“, sehr
subjektiv, geben aber doch wichtige Hinweise. Im speziellen sollte daher auch nach
Komplikationen wie abnormalem Nachbluten nach Bagatelleingriffen wie Tonsillektomie,
Adenoidektomie oder Zahnextraktionen gefragt werden. Weiterhin z. B. nach Hämatomneigung
nach i.m.-Injektionen (z. B. Impfungen!) oder Zahnfleischbluten. Gab es Gelenk- oder
Weichteilblutungen ohne Trauma? Diese Angaben können etwas besser objektiviert werden, indem
man z. B. nach der Notwendigkeit einer Re-Operation wegen Nachblutung oder gar von
Transfusionen fragt. Bei Frauen sollte zudem nach der Stärke der Regelblutung sowie nach
Blutungskomplikationen während evtl. Schwangerschaften und Entbindungen gefragt werden.
Neben Blutungsereignissen sollte in der Anamnese auch gezielt nach thromboembolischen
Ereignissen gefahndet werden. Ggf. ergeben sich hieraus spezielle Untersuchungen (s. Kapitel
Thrombphilie) oder die Notwendigkeit einer intensiveren Antikoagulation während und nach
einem Eingriff.
Weiterhin sind von speziellem Interesse für Störungen in der Hämostase z. B. Erkrankungen der
Leber (Bildungsort der Gerinnungsfaktoren), der Niere (Thrombozytenfunktionsstörungen bei
Urämie, Verlust von Eiweißen), des Darms (Eiweißverlust) oder des hämatologischen
(Thrombozytenbildung) und immunologischen Systems (Antikörperbildung).
Die wohl aber häufigste Ursache einer Hämostasestörung liegt heutzutage zweifelsohne in der
Einnahme von Arzneimitteln. Bzgl. des hämophilen Risikos sind hier in erster Linie
Acetylsalicylsäure (ASS) und andere nicht steroidale Antirheumatika zu nennen. Diese in aller
Regel frei verkäuflichen Medikamente führen zu einer Thrombozytenfunktionsstörung (bis zu 10
Tage nach Einnahme) und werden oft von den Patienten auch aufgrund der leichten Verfügbarkeit
nicht als „wirkliche“ Medikamente angesehen. Darum empfiehlt es sich in der Anamnese gezielt
nach der Einnahme von Schmerztabletten oder ähnlichem zu fragen. Viele Menschen ab dem
mittleren Altern nehmen z. B. auch regelmäßig ASS auf Empfehlung des Hausarztes ein, ohne dass
ein wirklicher Grund (z. B. koronare Herzkrankheit) vorliegt.
Müßig zu erwähnen, dass die Frage nach der Einnahme „echter“ Antikoagulantien wie Heparin,
Marcumar oder neuerer Thrombozytenfunktionshemmer (z. B. Plavix ® ) nicht fehlen darf. Neben
dem durch die Medikation verursachten Blutungsrisiko verbirgt sich in der Regel auch ein Grund
hinter der Einnahme dieser Medikamente. Neben der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern
ist hier in erster Linie an ein somit bereits bekanntes erhöhtes thrombophiles Risiko zu denken
(Z.n. Thrombose, Lungenembolie oder hohes angeborenes oder erworbenes Risiko für
Thromboembolien).
Weitere Medikamente wie einige Antibiotika oder Valproinsäure können die Gerinnung ebenfalls
beeinflussen, so dass eine detaillierte Medikamentenanamnese in der Hämostaseologie immer von
großer Bedeutung ist.
Oft haben die Patienten wichtige Informationen in Form von Notfallausweisen oder Vorbefunden
bei sich. Es ist daher ratsam nach solchen Unterlagen zu fragen und diese Vorbefunde in der
Planung von Diagnostik und Therapie zu berücksichtigen. Bei einer geplanten Antikoagulation mit
Heparin sollte die Frage nach einer erlittenen Heparin-induzierten-Thrombozytopenie Typ II nicht

fehlen, da die Re-Exposition mit Heparin gerade in kurzem Abstand wieder zu dieser
immunologischen Komplikation führen kann. Details hierzu folgen später.
Zusammenfassend kann die eingehende Anamnese dazu beitragen, die diagnostischen Lücken des
Basistestprogrammes zu schließen (s. Abb. 20). Neben den angeborenen oder zumeist erworbenen
(MEDIKAMENTE!) Thrombozytopathien kommt besonders den leichten Formen hämophiler
Erkrankungen eine große Bedeutung zu. So ist z. B. die aPTT erst dann über die Norm verlängert,
wenn die Aktivität eines Faktors (z. B. VIII oder IX) bis auf ca. 30% herabgesetzt ist! Dies mag bei
kleinen Operationen ohne großen Blutverlust in Körperregionen ohne hohe fibrinolytische
Aktivität noch von relativ geringer klinischer Bedeutung sein. Sollten bei solchen Patienten aber
Operationen mit zu erwartendem großen Blutverlust und/oder in Körperregionen mit hoher
fibrinolytischer Aktivität (z. B. Mundhöhle, Urogenitaltrakt, Uterus) durchgeführt werden, so ist es
von großer Bedeutung, sich dieser reduzierten Aktivitäten bewusst zu sein.
Ein wichtiger Gerinnungsfaktor wird weder durch den Quicktest oder die aPTT erfasst: Der Fibrinstabilisierende
Faktor XIII. Während angeborene F. XIII-Mangelzustände sehr selten ist und
klinisch daher kaum eine Rolle spielen (Klassisches Symptom bei Geburt: Nabelschnurblutungen),
sind erworbene F. XIII-Mangelzustände gerade nach großen Operationen keine Seltenheit. So ist
insbesondere bei postoperativen Patienten mit Blutungsneigung bei nachgewiesener normalen
Thrombozytenzahl und –funktion und unauffälligen Globaltests (Quick und aPTT), die selektive
Untersuchung auf die F. XIII-Aktivität dringend zu empfehlen. Auch bei fehlender klinischer
Blutungsneigung, aber deutlicher Wundheilungsstörung ist diese Untersuchung indiziert. So sind
bereits F. XIII-Aktivitäten zwischen 30 und 50%, bei denen in der Regel keine Blutungsneigung zu
erkennen ist, mit einer Wundheilungsstörung assoziiert. Eine selektive Substitution dieses Faktors
kann die klinische Situation dann entsprechend verbessern.
Abschließend sei erwähnt, dass bis auf eine evtl. verkürzte aPTT (s. dort) die Basisdiagnostik
keinen Hinweis auf ein evtl. bestehendes erhöhtes Thromboserisiko bei dem Patienten zu erkennen
gibt. Spezifische Untersuchungen, die eine klinische Einordnung des Risikos des Patienten zu
lassen, können daher in aller Regel nur aufgrund anamnestischer Angaben veranlasst werden.
Wichtige diagnostische Lücken des Basistestprogrammes
1. Thrombozytopathien
2. Von-Willebrand-Syndrom (leichte Formen)
3. Subhämophilie, Hämphilie-Konduktorinnen
4. F. XIII-Mangel
5. Alpha-2-Antiplasmin-Mangel
6. Angeborene thrombophile Risikofaktoren (z. B. Mangel an AT, Protein C, Protein S, APC-
Resistenz)
Abb. 20
2.6 Befundinterpretation – Einflussgrößen
Um Ergebnisse von Gerinnungsanalysen richtig interpretieren zu können, ist es wichtig, einige
Testeinflussgrößen zu kennen. Im Wesentlichen zu unterscheiden sind hier:
Physiologische Einflussgrößen
Methodische Einflussgrößen
Präanalytische Fehler
In-Prozess-Fehler (Labor)

Fehlinterpretationen
Die wichtigsten physiologischen Einflussgrößen sind in Abb. 21 zusammengestellt.
Physiologische Einflussgrößen
Alter
Kinder haben z. B. anderen Referenzbereich!
Fibrinogen- oder Faktor V-Aktivitäten steigen mit dem Alter an
Akutphase-Reaktion
Fibrinogen, Cofaktoren V und VIII, Plasminogen, PAI-1 steigen bei akuter
Entzündung an
AB0-Blutgruppe
Die Plasmakonzentration des Von-Willebrand-Faktors ist bei Trägern der Blutgruppe
0 ca. 15-20% niedriger als bei Menschen mit Blutgruppe A
Diurnale Rhythmen
Hormone
Schwangerschaft (Östrogene, Gestagene hoch): F. VIII, Prothrombin, Fibrinogen höher,
Protein S erniedrigt.
Abb. 21
Bzgl. präanalytischer Fehler sei auf die oben genannten möglichen Probleme bei der Blutentnahme
und dem Umgang mit der Probe verwiesen. In-Prozess-Fehler betreffen dagegen nicht den klinisch
tätigen Arzt, sondern vielmehr das die Bestimmung durchführende Labor. Mittels entsprechender
Qualitätskontrolle im Sinne einer sog. „Good-laboratory-practise“ (GLP) können diese Fehler
sicher zum großen Maß vermieden werden. Weitere postanalytische Fehler können in der
insuffizienter EDV-Übertragung liegen, der Auswertung mittels falscher oder nicht mehr gültiger
Eichkurven oder der möglichen Fehlinterpretation des Befundes durch den zuständigen Arzt.
Neben den physiologischen Einflussgrößen sind pathophysiologische Veränderungen beim
Patienten (Grundkrankheit, Medikation etc.) hierbei von großer Bedeutung.
2.7 Buchempfehlungen
Dieses Skript kann nur einen ersten und orientierenden Einblick in die Physiologie und
Labordiagnostik des Gerinnungssystems geben. Wichtige essentielle Informationen, die für die
spätere klinische Tätigkeit eine Hilfe darstellen sollen, sind darin enthalten. Das komplexe
Gerinnungssystem kann bzgl. dieser beiden Gesichtpunkte hier jedoch nicht vollständig dargestellt
werden. Diesbzgl. sei für Interessierte auf folgende Bücher verwiesen:
Das Gerinnungskompendium (M. Barthels, M. von Depka) – Thieme Verlag (1. Auflage
2003)
Gerinnungskonsil (B. Pötzsch, K. Madlener) – Thieme Verlang (1. Auflage 2002)
Hämostaseologie für die Praxis (H.D. Bruhn, V. Hach-Wunderle, C.M. Schambeck) –
Schattauer Verlag (1. Auflage 2007)
Das hämostaseologische Konsil (E. Hiller, A. Rank) – Urban und Vogel Verlag (1. Auflage
2007)

Skript zur Vorlesung Praktikum Transfusionsmedizin/Hämostaseologie, Teil II
2. Klinisches Semester
Transfusionsmedizinische und Hämostaseologische Abteilung, Universitätsklinikum
Erlangen
Spezielle Hämostaseologie: Diagnostik und Therapie Hämorrhagischer und
Thrombophiler Diathesen.
Inhaltsverzeichnis (Weiterführung von Hämostaseologie, Teil I):
3.1 Einleitung
3.2 Einteilungskriterien der hämorrhagischen Diathese
3.2.1 Einteilung nach Pathogenese
3.2.2 Klinische Symptomatik (Blutungstypen)
3.2.3 Einteilung nach Organlokalisation
3.3 Klinische Beurteilung einer hämorrhagischen Diathese
3.4 Thrombozytär bedingte hämorragische Diathesen
3.4.1 Angeborene Thrombozytopathien (selten)
3.4.2 Erworbene Thrombozytopathien
3.4.3 Thrombozytopenien (Einteilung):
3.4.3.1 Immunthrombozytopenie (ITP)
3.4.3.2 Neonatale Allo-Immunthrombozytopenie (NAIT)
3.4.3.3 Posttransfusionspurpura (PTP)
3.4.3.4 Autoimmune Thrombozytopenie
3.4.3.5 Arzneimittel (AM) induzierte Thrombozytopenie
3.4.3.6 Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
3.5 Vasopathien
3.5.1 Purpura Schoenlein-Henoch
3.5.2 Panarteriitis nodosa
3.5.3 Sonstige vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen
3.5.4 Morbus Rendu-Osler-Weber (selten)
3.6 Angeborene Koagulopathien
3.6.1 Hämophilie A
3.6.1.2 Therapie der Hämophilie
3.6.2 Von Willebrand-Jürgens Syndrom
3.6.2.1 Von Willebrand Faktor (Antigen)
3.6.2.2 Klassifikation: hereditäres vWJS
3.6.2.3 Sonderform: Erworbenes vWJS
3.6.2.4 Diagnostik des vWJS
3.6.2.5 Therapie des vWJS
3.7 Erworbene Koagulopathien
3.7.1 Hemmkörper- (Inhibitor-) Koagulopathie
3.7.1.1 Diagnostik der Hemmkörperhämophilie
3.7.1.2 Therapie der Hemmkörperhämophilie
3.7.2 Allgemeine diagnostische und therapeutische Prinzipien bei Koagulopathien
4. Therapie mit Plasma und dessen Derivaten
4.1. Plasma zur therapeutischen Anwendung
4.2. Die wichtigsten Plasmaderivate
4.3 Auswahl und Dosierung des geeigneten Plasmaderivats
4.4 PPSB (Prothrombinkomplex) Konzentrat

4.4.1 Prinzipien der PPSB-Anwendung
4.4.2 Risikomindernde Maßnahmen bei der PPSB-Gabe:
4.4.3 PPSB – Mögliche Nebenwirkungen
4.5 Zusammenfassung: Allgemeine Prinzipien zur Berechnung der Faktorenkonzentration
5. Thrombophile Diathesen
5.1 Thromboseentstehung
5.1.1 Virchow Trias
5.1.2 Thrombusentstehung im venösen System
5.1.3 Thrombusentstehung im arteriellen System
5.2 Thrombophilie
5.3 APC Resistenz (= Resistenz gegen aktiviertes Protein C) / Faktor V Leiden
5.3.1 Historisches
5.3.2 Genetik des Faktor V – Leiden
5.3.3 Kombination von F.V - Leiden mit anderen thrombophilen Risikofaktoren
5.4 Prothrombin Mutation (G20210 A)
5.4.1 Bedeutung der Prothrombin Mutation
5.4.2 Molekularbiologie
5.4.3 Klinik
5.5 Antithrombin-Mangel
5.5.1 Bedeutung des Antithrombin Mangels
5.5.2 Klinik des angeborene Antithrombinmangel
5.5.3 Klinik des erworbenen Antithrombinmangels
5.5.4 Therapie des Antithrombinmangels
5.5.5 AT-Mangel als Nebenwirkung bei Gerinnungstherapie
5.6 Protein C Mangel
5.6.1 Angeborener Protein C Mangels (heterozygot/homozygot)
5.6.2 Erworbener Protein C Mangel
5.6.3 Therapie des Protein-C-Mangels
5.7 Protein S Mangel
5.7.1 Angeborener Protein S Mangel
5.7.2 Erworbener Protein S Mangel
5.7.3 Therapie des Protein-S-Mangels
5.8 Prophylaxe und Therapie der venösen Thromboembolien
5.8.1 Cumarine (Phenprocoumon, Warfarin)
5.8.2 Heparine
5.8.3 Direkte Thrombininhibitoren
5.8.3.1. Hirudin
5.8.3.2. Argatroban
5.8.3.3. Dabigatran
5.8.4 Direkte Faktor-Xa-Inhibierung: Rivaroxaban
5.8.5. Kurzer Überblick: Thromboseprophylaxe bei chirurgischen und immobilisierten
internistischen Patienten
5.8.6 Fibrinolytika

3.1 Einleitung
Aufgrund der großen Komplexität der Physiologie der Hämostase ergibt sich die Möglichkeit
für vielerlei Störungen der Blutstillung. Wenn hieraus eine abnorme Blutungsneigung
resultiert, sprechen wir von einer hämorrhagischen Diathese. Dagegen äußert sich eine
trombophile Diathese oder Thrombophilie klinisch in einer Thromboseneigung.
Definition der hämorrhagischen Diathese:
Sammelbezeichnung für Krankheitszustände, die durch eine Blutungsneigung bzw. das Auftreten
spontaner, schwer stillbarer Blutungen gekennzeichnet sind [Diathese = Neigung]. Hämorrhagische
Diathesen sind angeborene oder erworbene Störungen des Blutgerinnungssystems.
3.2 Einteilungskriterien der hämorrhagischen Diathesen
3.2.1 Einteilung nach Pathogenese:
Ätiologisch werden Blutungen nach den zugrunde liegenden Ursachen eingeteilt.
Eine mögliche Ursache ist eine thrombozytär bedingte Blutungsneigung, also ein Defekt der
primären Hämostase, der sich wiederum in eine Verminderung der Thrombozytenzahl
(Thrombozytopenie) oder in eine Funktionsstörung der Thrombozyten (Thrombozytopathie)
unterteilen lässt. Eine andere wichtige Ursache ist die plasmatisch bedingte Blutungsneigung, also
ein Defekt der sekundären Hämostase. Bei dieser handelt es sich i.d.R. um den Mangel bzw. die
Fehlfunktion eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren. Als bekanntestes Beispiel ist hier die
Hämophilie A, der angeborene Mangel an Gerinnungsfaktor VIII, zu nennen. Die (bei
Mitbetrachtung sehr leichter Formen) häufigste angeborene hämorrhagische Diathese ist das von-
Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWJS), das klassischerweise als „Mischform“ einer plasmatischen
und thrombozytären Blutungsneigung imponiert. Seltener treten Blutungen durch eine
Hyperfibrinolyse auf (z.B. Verbrauchskoagulopathie, DIC, tumorassoziierte Hyperfibrinolyse).
Der geringste Anteil der Blutungen wird durch Vasopathien (vaskuläre Ursache, um 5% der
Blutungsursachen) verursacht.
Eine weitere Einteilungsmöglichkeit ist die Unterscheidung nach hereditär vs. erworben. Als
Beispiele für krankheitsbedingt erworbene hämmorrhagische Diathesen lassen sich
Thrombozytopenie aufgrund maligner hämatologischer Erkrankungen, Hemmkörperhämophilie,
Vasulitis und vor allem eine Thrombozytenfunktionsstörung durch die Einnahme von
verschiedenen Medikamenten, insbesondere acetylsalicylsäurehaltige Schmerzmittel oder andere
Nicht-steroidale Antirheumatika, nennen. Auch weitere iatrogene Ursachen sind häufig (z.B.
unerwünschte Nebenwirkung im Rahmen einer Antikoagulation; erhöhte Gefäßfragilität nach
chronischer Therapie mit Cortikosteroiden, sog „chirurgische Blutung“)
Schließlich wird als primäre Form einer hämorrhagischen Diathese jedes eigenständige Krankheitsbild
und als sekundäre Form die Blutung als Begleitsymptom einer Grunderkrankung
bezeichnet.
Einen Überblick verschafft die nachfolgende Tabelle:
Einteilungskriterium
Beispiele
Nach Defekt im Hämostasesystem Thrombozytopenie/Hämophilie
A/Hyperfibrinolyse/Gefäßverletzung
Hereditär/erworben X-chromosomal vererbte Hämophilie
A/Hemmkörperhämophilie
Krankheitsbedingt/iatrogen Mangel an Gerinnungsfaktoren aufgrund Synthesestörung
– Therapie mit Antikoagulantien
Chronisch - akut Hämophilie aufgrund hereditären Faktorenmangels -

Primär - sekundär
hämorrhag. Diathese bei Verbrauchskoagulopathie
Hämophilie A – Faktorenmangel bei Leberzirrhose
3.2.2 Klinische Symptomatik (Blutungstypen):
Eine Blutungsneigung kann sich bereits im Alltag durch auffallend lange oder starke Blutungen bei
Bagatellverletzungen äußern. Ebenso kann eine Neigung zu spontanem Nasenbluten (Epistaxis)
oder Zahnfleischbluten bestehen. Bei schwerer Hämophilie sind Einblutungen in Gelenke häufig.
Klinisch sehr bedeutsam sind auch Einblutungen in die Haut, die vielerlei Formen aufweisen
können: Die Rhexisblutung bezeichnet Gefäßläsionen, die scharf begrenzt und meist auf eine
Lokalisation beschränkt sind (im Lichtmikroskop erkennbar). Die Diapedesisblutung betrifft die
Endstrombahn, die Blutungen erscheinen daher eher verwaschen (die Gefäßläsion ist nur
elektronenmikroskopisch nachweisbar). Aus der Morphologie der Blutung auf der Haut oder den
Schleimhäuten lassen sich wichtige Hinweise auf die Krankheitsursache erkennen. Bei
punktförmigen Blutungen unterscheidet man die Petechie (ital.: Blutflecken), die punktförmig
flach ist und einzeln, d.h. voneinander gut abgrenzbar erscheint, von der Purpura (lat.: Purpur),
einer Anhäufung von vielen Petechien, die nicht mehr gut voneinander abgrenzbar sind und einen
unscharfen Randsaum aufweisen. Davon abzugrenzen ist das Hämatom („Bluterguss“), das eine
raumfordernde Blutung im Gewebe bedeutet, die Sugillation (unscharf begrenzte Blutung in der
Haut), die Suffusion (flache, unscharf begrenzte Blutung in der Schleimhaut) und die Ekchymose
(flache, fleckförmige und scharf begrenzte Blutung). Die klinisch am wichtigsten zu
differenzierenden Blutungsmorphologien sind einerseits die Hämatome, die spontan meist bei
schweren plasmatischen Gerinnungsstörungen auftreten können (z.B. Hämophilie A oder B) und
auch im Schleimhautbereich lokalisiert sein können (z.B. von Willebrand Syndrom). Petechien
treten in der Regel bei Thrombozytopenien auf (häufigste Ursache) oder bei starken
Thrombozytenpathien. Vasopathien sind mehr oder minder ausgeprägte Störungen der
Gefäßintegrität, die zu Einblutungen in das Gewebe (z.B. Haut) führen können. Das
Erscheinungsbild dabei ist bunt, bei Vasopathien treten hauptsächlich petechienartige Blutungen
auf.
3.2.3 Einteilung nach Organlokalisation:
Für Blutungen bestimmter Organe oder Blutbeimengungen zu Körperflüssigkeiten und -sekreten
werden spezielle Begriffe verwendet:
Epistaxis Nasenbluten Hämaskos Blut in Bauchhöhle
Hämoptoe Blutungen aus der Lunge Hämarthros Blut im Gelenk
Hämatemesis Erbrechen von Blut Hämometra Blut in Gebärmutter
Hämothorax Blutansammlung in der Brusthöhle Hämoperikard Blut im Herzbeutel
Hyphäma Blut in der vorderen Augenkammer
Meläna Blut im Kot, dunkle Farbe =
Hämatinbildung durch HCl des
Magensaftes

3.3 Klinische Beurteilung einer hämorrhagischen Diathese
Für die klinische Beurteilung eines Patienten ist zunächst die Eigenanamnese unabdingbar. Da
einige hämorrhagische Diathesen auch hereditär sind, kommt der Erhebung der
Familienanamnese eine große Bedeutung zu; dies besonders bei Kindern. Durch die Anamnese
kann also eine erste Einschätzung des Schweregrades der hämorrhagischen Diathese erfolgen.
Hilfreich für die Anamneseerhebung sind standardisierte Fragebögen. Wichtige Fragen sind
beispielsweise die bisher erfolgten Blutungskomplikationen in Anzahl und Lokalisation, die
Anzahl transfusionspflichtiger Blutungen, das Erstmanifestationsalter bei Blutungskomplikationen
oder der Blutungstyp (siehe oben). Erfragt werden muß hierbei auch, ob bei Operationen,
Zahnextraktionen, Geburten oder größeren Verletzungen auffällige Blutungen auftraten.
3.4 Thrombozytär bedingte Hämorragische Diathesen
Grundsätzlich unterschieden werden muß die Thrombozytopathie (Funktionsstörung der
Thrombozyten) von der Thrombozytopenie (verminderte Thrombozytenzahl).
Kurzcharakterisierung der Thrombozyten:
- Bildungsort: Megakaryozyten im Knochenmark
- Ca. 25% der Thrombozyten finden sich in der Milz (Thrombozytenreservoir)
- Normwert im peripheren Blut: 150.000 – 450.000/µl
- Durchmesser des Thrombozyten ca. 2 – 4 µm
- Lebensdauer der Thrombozyten im Blut: ca. 7-10 Tage
3.4.1 Angeborene Thrombozytopathien
Bei angeborenen Thrombozytopathien besteht meist eine lebenslange Blutungsneigung, die unterschiedlich
stark ausgeprägt sein kann und mit keiner offensichtlichen Störung von globalen
plasmatischen Gerinnungstesten oder der Thrombozytenzahl einhergeht. Zur Diagnose der
Thrombozytopathie muss ein Test durchgeführt werden, die die Thrombozytenfunktion erfasst
(z.B. Thrombozytenaggregationstestung nach Born oder die In-vivo oder besser In-vitro
Blutungzeit mittels PFA-100 ® ) durchgeführt werden. Häufig ist für eine eindeutige Klassifizierung
der Thrombozytopathie eine aufwendige Untersuchung des thrombozytären Rezeptorstatus nötig,
die jedoch meist nur durchgeführt wird, wenn die Subklassifizierung der Thrombozytopathie von
klinischer Relevanz ist.. Neben den klassischen, aber auch sehr seltenen Rezeptordefekten (s.u.)
gibt es noch eine Reihe schwierig zu klassifizierender Defekte der Sekretion von
Plättcheninhaltsstoffen und –rezeptoren.
Das sehr seltene Bernard-Soulier-Syndrom (BSS) weist einen quantitativen oder qualitativen
Synthesedefekt des GP Ib-V-IX Rezeptors (= vWF-Rezeptor) auf. Dies führt zu einer unzureichenden
Bindung des vWF (von Willebrand Faktor) an die Thrombozytenmembran und dadurch
zu einer eingeschränkten Thrombozytenfunktion. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt.
Da vorwiegend die Thrombozytenadhäsion betroffen ist, ist die Blutungszeit verlängert und die
Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation pathologisch. Im Diffenenzialblutbild fallen
morphologisch sog. „Riesenthrombozyten“ (sog. „Giant Platelets“) auf.
Die Thrombasthenie Glanzmann stellt eine seltene, autosomal rezessive Störung der Thrombozytenfunktion
dar, wobei der Fibrinogen-Rezeptor (GP IIb/IIIa) betroffen ist (quantitativer oder
qualitativer Synthesedefekt des Rezeptors). Durch eine unzureichende Fibrinogenbindung an die
Thrombozytenmembran ist hauptsächlich die Thrombozytenaggregation gestört. Im Thrombo-

zytenaggregationstest sind die Reaktionen mit den Agonisten ADP und Kollagen verändert,
während die Reaktion mit Ristocetin normal ist. Die Morphologie der Thrombozyten ist unauffällig.
Die klinische Symptomatik ist variabel (petechialen Blutungen, Epistaxis, Menorrhagien,
etc.), insgesamt besteht jedoch nur eine leichte bis mittelgradige Blutungsneigung. Eine Reihe
dieser funktionellen Plättchenfunktionsstörungen führen oft nur zu milder Blutungsneigung und
sind dadurch sowohl anamnestisch als auch diagnostisch sehr schwer zu fassen. Meist sind es
Einzelereignisse, die zu schweren Blutungen geführt haben, die dann Anlaß zu meist langwierigen
diagnostischen Abklärungen geben. Therapeutisch entspricht die Vorgehensweise der bei BSS
(siehe oben).
Thrombozytopathien lassen sich therapeutisch mit der Gabe von Thrombozytenkonzentraten
behandeln. Wenn die Thrombozytopathie auf einem Rezeptordefekt beruht (wie bei Bernard-
Soulier oder Glanzmann), kann die Gabe von Thrombozytenkonzentraten jedoch zu einer
Immunisierung gegen den fehlenden Glykoproteinrezeptorkomplex führen, was eine weitere
Versorgung mit Thrombozytenkonzentraten auch in Notfallsituationen unmöglich macht. Darum
sollten hier nach Möglichkeit andere Maßnahmen versucht werden: Häufig kommt es nach Gabe
von DDAVP (Minirin®) zu einer Verbesserung der Thrombozytenfunktion. Bei kleinen
chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriffen reicht oftmals eine lokale Antifibrinolyse aus. Sehr
bewährt hat sich bei Blutungsereignissen bei Thrombasthenie Glanzmann auch die Gabe von
rekombinantem Faktor VIIa (Novoseven ® )
3.4.2 Erworbene Thrombozytopathien:
Erworbene Plättchenfunktionsstörungen (z.B. durch Medikamente induziert) stellen den häufigsten
Grund für Gerinnungsstörungen dar und führen nicht selten zu erheblichen (oft perioperativen)
Blutungsproblemen (Medikamentenanamnese!). Ein Beispiel hierfür ist die
Einnahme von Aspirin ® oder anderen Arzneimitteln, die Acetylsalicylsäure enthalten. Andere
Antiphlogistika und Schmerzmittel können ebenfalls Bestandteile enthalten, welche die
Thrombozytenfunktion beeinträchtigen (COX-Hemmer, s. Übersicht). Des Weiteren wurden in
über 100 Medikamenten und auch Nahrungsmitteln Stoffe gefunden, die eine Verminderung der
Plättchenfunktion verursachen.
Wichtig zu erwähnen ist, dass die meisten dieser Medikamente primär nicht zur absichtlichen
Hemmung der Thrombozytenfunktion wie z.B. als Sekundärprophylaxe nach Myokardinfakt oder
ischiämischem Apoplex eingenommen werden, sondern oft als nicht rezeptpflichtiges
Schmerzmittel. Daher sollte immer nach solchen Medikamenteneinnahmen gefragt werden!
Daneben existieren noch eine Reihe pathologischer Zustände, die oft mit einer toxischen
Thrombozytenfunktionsstörung verbunden sind (z.B: Myeloproliferatives Syndrom, extrakorporale
Blutzirkulation, Dysproteinämien, Autoantikörper, etc.).
Ursachen erworbener Thrombozytopathien:
Medikamente
Mechanisch
Toxisch
Regenerativ
Nichtsteroidale Antiphlogistika
(Aspirin,Ibuprofen) [Cyclooxygenase: COX]
Tiklopidin [ADP-Antagonismus mit Inhibition
der GpIIb/IIIa-Aktivierung]
Extrakorporale Zirkulation
Verbrennungen
Urämie
Lebererkrankungen
hämatologische Systemerkrankungen
CLL
Plasmozytom
3.4.3 Thrombozytopenien (Einteilung):

Es gibt eine Reihe von Krankheitsbildern, die mit einer Verminderung der Thrombozytenzahl
(mild: 50.000 – 150.000/µL; mittelschwer: 20.000 – 50.000 /µL; schwer: < 20.000/µL) einhergehen.
Allgemein unterscheidet man eine Bildungsstörung oder eine Umsatzstörung vom Thrombozytenverbrauch
(z.B. bei Blutungen). Thrombozytopenien treten aufgrund einer Bildungsstörung
des Knochenmarks (hereditär, im Rahmen einer erworbenen hämatologischen Grunderkrankung
oder aufgrund einer toxischen Schädigung) auf. Eine zweite wichtige Ursache ist die
Autoimmunthrombozytopenie, bei der Antikörper gegen Thrombozyten und Megakaryozyten
auftreten.
3.4.3.1. Immunthrombozytopenie (ITP)
Die ITP wurde früher als Idiopathische Thrombozytopenie verstanden. Seit bekannt ist, dass
Autoantikörper für das Krankheitsbild verantwortlich sind, wird diese Abkürzung für den Begriff
Immunthrombozytopenie verwendet. (Falls in „neuen“ Arztbriefen „idiopathische
Thrombozytopenie“ vermerkt sein sollte, ist entweder ein alter Begriff verwendet worden, oder es
handelt sich tatsächlich um eine Thrombozytopenie, für die noch kleine Ursache gefunden wurde.)
Die ITP kommt bei Kindern (meist akute ITP) und bei Erwachsenen vor und stellt eine isoliert
vorkommende Thrombozytopenie dar, die mit keinen anderen klinischen Ursachen
vergesellschaftet ist. Daher stellt die ITP eine Ausschlussdiagnose dar. Sie kann mit oder ohne
Splenomegalie vorkommen. Die akute ITP tritt meist bei Kindern nach Infektionen auf und heilt
nach längstens 12 Monaten aus. Bei Immunthrombozytopenien, die länger als 12 Monate
andauern, spricht man von einer chronischen ITP (Morbus Werlhof). Differentialdiagnostisch ist
bei der akuten ITP der postoperative akute Thrombozytenabfall bei Blutungen oder die
heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) zu unterscheiden. Akut treten typischerweise
Petechien, Hämatome und Schleimhautblutungen auf. Bei der chronischen ITP werden
Thrombozytenzahlen auch unter 20.000/µL oft gut toleriert (Adaptation), die dann meist nur kleine
petechiale Einblutungen verursachen.
Die Thrombozytenfunktion kann bei der ITP eingeschränkt sein, wenn sich die Autoantikörper
gegen spezielle thrombozytäre Rezeptoren richten. Häufig ist die Funktion der verbliebenen
Thrombozyten jedoch besser, als die Thrombozytopenie befürchten läßt. Da die
Antikörperbeladung zu einem schnelleren Abbau der Thrombozyten in der Milz führt, liegen bei in
der Regel gesteigerter Megakaryozytopoese im Knochenmark überproportional viele junge
Thrombozyten vor, die besonders gut funktionieren. Weil junge Thrombozyten noch ein größeres
Volumen aufweisen als ältere, ist das mittlere thrombozytäre Volumen in der Regel gesteigert.
Liegen in selteneren Fällen jedoch Autoantikörper vor, die bereits die Thrombozytopoese auf der
Ebene der Megakaryozyten hemmen, so ist dann die Megakaryozytopoese gehemmt.
Evtl. nachzuweisende antithrombozytäre Antikörper (IgG-Typ) können unter immunsuppressiver
Therapie mit Cortison, Cyclophosphamid, oder einer Kombination von beiden, abfallen und es
somit zu einer Erhöhung der Thrombozytenzahl kommen. Durch die Gabe von Immunglobulinen
wird eine Blockade des Monozyten-Makrophagen-Systems und ein dadurch bedingter reduzierter
Abbau von AK-beladenen Thrombozyten bewirkt, so daß mit dieser Therapie ein rascher Anstieg
erreicht werden kann. Als weiteren Therapieansatz kann eine Splenektomie vorgenommen werden,
die zu einer Verminderung der Thrombozyten-Clearance aus dem Blut (durch die Milz) führt. Die
Thrombozytengabe ist auf vitale Notfallsituationen beschränkt (cave: Antikörperboosterung). In
letzter Zeit wurden auch durch die Gabe von Thrombopoietinanaloga gute Therapieerfolge erzielt.
Ebenso sind gegen B-Zellen gerichtete spezifische Antikörper (Anti-CD20 – Rituximab) eingesetzt
worden. Thrombozytenkontrollen können bei der chronischen ITP in mehrmonatigen Abständen
bzw. bei entsprechender veränderter klinischer Symptomatik durchgeführt werden, bei der akuten
ITP sollten sie aber mindestens wöchentlich erfolgen. Der Patient sollte über die Krankheit
gründlich aufgeklärt werden (Notfallausweis). Dies gilt hauptsächlich für Vorsichtsmaßnahmen
(z.B. Sportarten mit Verletzungsrisiko meiden) oder den Verzicht auf die Einnahme von

Acetylsalicylsäure und andere nichtsteroidale Schmerzmittel/Antirheumatika. Diese Empfehlung
gilt generell für alle Patienten mit klinisch relevanten Thromboztopenien bzw. –pathien.
3.4.3.2 Neonatale Allo-Immunthrombozytopenie (NAIT)
Statistisch gesehen weisen 1,4 von 1000 Neugeborenen eine Thrombozytopenie (bei Neugeborenen
bedeutet dies eine Thrombozytenzahl unter 50.000 pro µL) auf, wobei bei 50% eine Alloimmunisierung
vorliegt. Diese Immunisierung beruht auf einer Alloantikörperbildung der Mutter
gegen fetale (vom Vater vererbte) thrombozytäre Antigene. Die fetalen Thrombozyten werden
daher durch transplazentar erworbene maternale Antikörper (IgG-Typ) gebunden und abgebaut.
Die NAIT kann im Gegensatz zur Rhesusinkompatibilität schon während der ersten
Schwangerschaft in utero klinisch manifest werden. Es imponieren ausgeprägte Geburtshämatome,
petechiale Blutungen und Nabelschnurblutungen. Es besteht ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale
Blutungen (ca. 10%). Post partum können die Thrombozyten weiter abfallen (Minimum nach ca.
24 – 72h). Diagnostisch findet man in der Regel Antikörper gegen thrombozytäre Antigene (~80-
90% Anti-HPA 1a [früher: Zwa oder PlA1], 90%) Frauen mit positiver Schwangerschaftsanamnese im Alter von 60 – 70 Jahren
betroffen sind. Die Pathophysiologie der Posttransfusionspurpura ist nicht eindeutig geklärt. Es
wird vermutet, dass die gegen Fremdthrombozyten gerichtete Immunreaktion schließlich auch die
eigenen Thrombozyten angreift (sog. „bystander-Effekt“). Die Therapie der Wahl besteht in der
Gabe von Immunglobulinen.
3.4.3.4 Autoimmune Thrombozytopenie
Bei Neugeborenen liegen mütterliche Autoantikörper vom IgG-Typ vor, die plazentagängig sind
(IgG-Typ), sich an die fetalen Thrombozyten anlagern und zu einer erhöhten Abbaurate führen.
Der Antikörpernachweis kann auch aus mütterlichem Serum durchgeführt werden.
Autoimmunthrombozytopenien treten in der Regel bei Müttern mit Autoimmunopathien auf (z.B.
Systemischer Lupus erythematodes [SLE], siehe auch ITP). Prädiktive Aussagen zur fetalen
Thrombozytenkonzentration sind schwierig, da die mütterlichen Werte nicht mit den Werten der
Neugeborenen korrelieren. Therapeutisch wird aktuell entweder immunsuppressiv mit Cortison
oder mit Immunglobulinen behandelt (als Einzeltherapie oder in Kombination).

3.4.3.5 Arzneimittel (AM) induzierte Thrombozytopenie
Die AM-induzierte Thrombozytopenie basiert auf einer Bildung thrombozytärer Antikörper
(immunogene Umsatzstörung), die durch Medikamente verursacht wurde, oder durch eine direkte
toxische Einwirkung (Bildungsstörung) auf Thrombozyten. Bei immunogenen Störungen können
die durch Medikamentenmetabolismus entstandenen Intermediärprodukte eine AK-Bindung an
thrombozytäre Antigene induzieren (IgG-Typ an den thrombozytären Fc Gamma-Rezeptor). Man
vermutet dabei die Ausbildung eines Komplexes aus dem Arzneimittel und einem thrombozytären
Glykoprotein (Wechselwirkung mit GP IIb/IIIa und GP Ib/IX). Derartige Komplexe wurden vorwiegend
für die Medikamente Quinine, Quinidine, Sulfonamide und Ranitidin gefunden (Bildung
eines Neoantigens durch AM-Bindung). Typischerweise steht die progrediente Thrombozytopenie
in einem zeitlichen Zusammenhang zur Arzneimittelgabe. Die kausale Therapie besteht im
Absetzen des ursächlichen Medikaments. Die symptomatische Therapie ist die Gabe von
Thrombozyten. Nach Absetzen des AM kann die Erholung der Thrombozytenbildung frühestens
erst nach 3 Tagen beurteilt werden (cave: Beachte die Halbwertszeit des Medikaments).
3.4.3.6 Heparin induzierte Thrombozytopenie (HIT)
Die HIT kann quasi als Sonderform der AM-induzierten Thrombozytopenien angesehen werden.
Bei der klinisch schwerwiegenden und relevanten Form, der HIT Typ II, findet sich
laboranalytisch nach einer kurzfristigen Anwendung (5-15 Tage) von Heparin ein
„Thrombozytensturz“ (Abfall der Thrombozytenzahl innerhalb von 1-2 Tagen um über 50% -
relativer Abfall ist entscheidend – ggf. können auch noch normale Thrombozytenwerte vorliegen!).
Bei vorimmunisierten Patienten (letzte Heparingabe innerhalb der vergangenen 3 Monate) kann
die Symptomatik bereits in einem kürzeren Zeitabstand nach Beginn der Heparintherapie auftreten.
Das Problem kann auch nach Anwendung eines niedermolekularen Heparins (NMH) auftreten,
wenn auch mit einer ca. 10-100-fach geringeren Wahrscheinlichkeit als nach der Gabe eines
unfraktioniertem Heparins (UFH). Darum müssen stets Blutbildkontrollen nach Beginn einer
Heparintherapie erfolgen! In der Regel sollten diese insbesondere in den ersten 3 Wochen nach
Beginn einer Therapie mit Heparinen alle 3-4 Tage durchgeführt werden. Nach neueren
Erkenntnissen und Vorgaben amerikanischer Leitlinien (ACCP-guidelines Juni 2008) kann evtl.
nach der reinen Gaben von NMH auf diese Blutbildkontrollen zukünftig verzichtet werden. Dies
ist jedoch aufgrund der weiterhin bestehenden Empfehlungen zur Blutbildkontrolle in den
Fachinformationen der diversen NMH noch mit gewissem Vorbehalt in die Praxis umzusetzen.
Hinsichtlich der Pathogenese ist wichtig zu wissen, das Heparine, insbesondere UFH,
Thrombozyten aktivieren können. Es kommt dann zu einer Freisetzung von Plättchenfaktor 4
(PF4). Danach bildet sich ein Komplex aus Heparin und PF4 im Sinne eines Neoantigens, gegen
das bestimmte Menschen Antikörper bilden können. Diese Immunkomplexe wiederum können
erneut Thrombozyten und auch Endothelien aktivieren, was zur Thrombozytenaktivierung und –
aggregation und somit zu weiterer Freisetzung von PF4 führt. Dies führt in der Folge zum raschen
Thrombozytensturz. Dadurch kann es zur Thrombosierung in verschiedenen Gefäßsystemen
kommen, arteriell oder venös. Dadurch unterscheidet sich die HIT übrigens auch von anderen
medikamenteninduzierten Thrombozytopenien, die ohne thrombotisches Risiko einhergehen!
Diagnostisch kann auf die Anwesenheit von HIT-AK untersucht werden (Screening Test, z.B. auch
ELISA). Alternativ können solche HIT-AK auch in einem funktionellen Testverfahren mit
gewaschenen Thrombozyten, die heparinabhängige Thrombozytenaktivierung durch
Patientenserum, nachgewiesen werden. Wichtig: Da keines der aktuell zur Verfügung stehenden
Testverfahren die HIT mit Sicherheit beweisen kann, ist der klinische Verlauf entscheidend für die
Diagnosestellung und für therapeutische Konsequenzen.
Therapeutisch muss Heparin sofort abgesetzt und im Bedarfsfall durch eine andere Antikoagulation
(Heparinoid Danaparoid oder die Thrombininhibitor Hiruidin bzw. Argatroban) ersetzt

werden. Wichtig: NMH sind aufgrund der hohen Kreuzreaktivität als medikamentöse
Alternative zu UFH kontraindiziert. Diese Kontraindikation gilt inzwischen auch gegen das
synthetische Heparin-Analogon Fondaparinux (Arixtra ® ), da auch dieses - wenngleich extrem
selten – wohl eine HIT II auslösen kann.
Die HIT Typ I unterscheidet sich durch einen geringeren Thrombozytenabfall (um bis 10% des
Ausgangswertes), der durch eine direkte Bindung von Heparin an die Thrombozytenmembran
erklärt wird (Verkürzung der Halbwertszeit älterer Thrombozyten). Der klinische Verlauf ist
benigne und es bedarf keines Wechsels in der durchgeführten Antikoagulation.
Zusammenfassung: Übersicht Thrombozytopenie
Pathogenese:
- Bildungsstörung
- Störungen des peripheren Umsatzes
- Verteilungsstörungen
- Verdünnungseffekt (Massivtransfusion, Blutung)
Klinik:
- Petechialer Blutungstyp
- Verletzungen – Ekchymosen
3.5 Vasopathien:
Die Vasopathien stellen eine heterogene Erkrankungsgruppe mit folgenden Gemeinsamkeiten dar:
Die Blutung ist lokal begrenzt und stellt die Folge einer erhöhten Gefäßdurchlässigkeit oder –verletzbarkeit
dar.
Vaskulitiden stellen eine Gruppe entzündlicher Erkrankungen der arteriellen oder venösen Gefäßwand
dar. Die Klassifikation dieser Erkrankungen richtet sich nach der bevorzugten Gefäßlokalisation
(Riesenzellarteriitis – große Gefäße, Panarteriitis nodosa – mittelgroße, viszerale Arterien;
Purpura Schönlein-Henoch – Vaskulitis allergica der kleinen Gefäße; mikroskopische
Polyangiitis – nekrotisierende GN). Der Blutungstyp ist oft petechial (punktförmig, „flohstichartig“),
aber auch Ekchymosen und Hämatome können auftreten.
3.5.1 Purpura Schoenlein-Henoch
Die Purpura Schoenlein-Henoch tritt hauptsächlich bei Kindern und jungen Erwachsenen auf und
ist meist infektassoziiert (Streptokokken). Pathogenetisch verursacht eine Immunkomplex-Vaskulitis
(IgA und Komplement in den Gefäßen) Petechien auf der Haut. Der Verlauf ist meist gutartig,
als Therapie werden bei Bedarf auch Steroide eingesetzt.
Die Vaskulitis allergica stellt eine Vaskulitis der kleinen Gefäße mit typischer Lokalisation auf der
Haut, dem Gastrointenstinaltrakt (GI-Trakt) und den Nierenglomeruli dar. Typische Symptomatik:
Hautpetechien und Juckreiz mit gelegentlicher Urtikaria. Zusätzlich können Arthralgien,
Arthritiden und Bauchschmerzen (Angina abdominalis) auftreten. Es sind hauptsächlich Kinder
und Personen unter 21 Jahren betroffen. Das Krankheitsbild tritt meist postinfektiös im Kindesalter
auf. Die Prognose ist gut – keine hämostaseologische Therapie erforderlich. Nur bei schwerer
systemischer Beteiligung (Arthritiden, etc.) kann eine antiphlogistische Therapie mit
Glukokortikoiden (meist im Erwachsenenalter) indiziert sein.
3.5.2 Panarteriitis nodosa

Die Panarteriitis nodosa ist eine nekrotisierende Vaskulitis der mittelgroßen und der viszeralen
Arterien. Die Symptomatik ist bisweilen uncharakteristisch. Am häufigsten sind die Nieren mit
einer Glomerulonephritis betroffen (Symptomatik: Hämaturie, Proteinurie). Weitere spezifische
Symptome neben Allgemeinsymptomen können sein: Myalgien, Hodenschmerz- und schwellung,
Livedo reticularis (netzförmige Zyanose der Haut, marmoriert), Mono- und Polyneuropathien,
Aneurysmen und Gefäßverschlüsse. Die Therapie der Wahl ist eine antiphlogistische Therapie mit
Glucocortikoiden, ggf. in Kombination mit immunsuppressiven, zytotoxischen Substanzen. Nach
einem Gefäßverschluss (z.B. Apoplex) wird als Sekundärprophylaxe ein Thrombozytenaggregationshemmer
verordnet (keine Antikoagulation).
3.5.3 Sonstige vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen:
3.5.3.1 Morbus Rendu-Osler-Weber (selten)
( = Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie)
Der Morbus Rendu-Osler-Weber stellt eine autosomal dominant vererbte Gefäßanomalie dar, die
durch eine Ausbildung von arterio-venösen Gefäßmalformationen gekennzeichnet ist. Als klinische
Symptomatik treten Epistaxis (Nasenbluten) und auch gastrointestinale Blutungen auf. Die
Teleangiektasien sind in der Haut, auf den Schleimhäuten und im GI-Trakt lokalisiert. Teleangiektasien
sind Erweiterungen der Endstrombahngefäße. Beim klinischen Vollbild finden sich
Teleangiektasien in der Gesichtshaut, den Lippen, der Zunge und im Nagelbett. Häufig erscheinen
Epistaxis und GI-Blutungen. Gefährlich können (v.a. im späteren Lebensalter) arterio-venöse
Shunts der pulmonalen Strombahn mit resultierenden hämodynamischen Störungen sein. Klinisch
wird anhand der Teleangiektasien und der Verteilung der Blutungslokalisation die Diagnose
gestellt. Wichtige kapillare Gefäßgebiete (Gehirn, Lunge und Leber) sollten durch bildgebende
Verfahren (z.B. MRT) abgeklärt werden. Therapeutisch kann nur symptomatisch vorgegangen
werden. Gelegentlich hilft eine lokale antifibrinolytische Therapie. Hämodynamische arteriovenöse
Shunts können durch lokale Embolisation oder chirurgische Resektion beseitigt werden.

3.6 Angeborene Koagulopathien
Im Prinzip kann jeder der bekannten Gerinnungsfaktoren von Geburt an mehr oder weniger stark
vermindert oder fehlstrukturiert sein. Diese angeborenen Koagulopathien sind eher selten. So hat
der angeborene Mangel an F.VIII, die Hämophilie A, eine Prävalenz von ca. 1 : 5000 - 1 : 10.000
(männliche Geburten). Die seltenere Hämophilie B, der angeborene Mangel an F.IX, bildet nur
einen Anteil von ca. 15% aller Hämophiliepatienten. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass
der sehr seltene angeborene Mangel an Faktor XI auch als Hämophilie C bezeichnet wird.
Ebenfalls sei erwähnt, dass der recht häufige autosomal vererbte Mangel an Faktor XII, nicht zur
Blutungsneigung führt, obgleich er eine deutliche Verlängerung der aPTT verursachen kann.
Die Hämophilien A und B stellen X-chromosomal rezessiv vererbte Blutungsleiden dar. In der
Regel erkranken daher Männer, Frauen sind Konduktorinnen, die auch eine Verminderung der
Aktivität der entsprechenden Gerinnungsfaktoren aufweisen können. Alle anderen
Gerinnungsfaktoren werden autosomal vererbt. Schwere Mangelzustände können daher nur bei
Homozygotie auftreten und sind daher viel seltener als Hämophilie A oder B bei Männern.
3.6.1 Hämophilie A:
Ein isoliert auftretender Faktor VIII-Mangel ist in der Regel angeboren. Davon zu unterscheiden
ist die erworbene Hämophilie aufgrund eines immunologischen Inhibitors. Als
Differentialdiagnose ist das von Willebrand-Jürgens Syndrom zu beachten, das typischerweise mit
einer zusätzlichen Verminderung des von Willebrand-Antigens oder der Ristocetin-Cofaktor-
Aktivität einhergeht. In seltenen Fällen (dem sog. Typ 2N, siehe Einteilung unten) kann jedoch
auch hier nur eine isolierte Verminderung des Faktor VIII imponieren.
Klinische Leitsymptome und Diagnostik:
Der Laborbefund weist eine Verlängerung der aPTT bei normalem Quick-Wert und einer
Verminderung der Faktor VIII-Aktivität auf. Die Blutungsgefährdung hängt von der Faktor VIII-
Restaktivität ab. Die Krankheitsmanifestation der hämophilen Kinder tritt oft schon im 2.-3.
Lebensjahr auf, typischerweise mit steigender Mobilität der Kinder.
Folgende Symptome sind typisch:
- Gelenkeinblutungen => hämophile Arthropathie (Blutergelenke)
- Blutungen nach Verletzungen, Zahnextraktion, und aus gastrointestinalen Läsionen
- Weichteilblutungen:
* Muskulatur (darum keine i.m.-Injektion ohne vorherige Substitution!!)
* Psoas-Blutung !
* Mundbodenblutung !
* Hirnblutung (seltene Blutungsmanifestation, aber hohe Mortalität)
Man unterscheidet anhand der Restaktivität des Faktors VIII folgende Schweregrade:
schwer < 1 %
mittelschwer 1 - 4 %
leicht 5 - 15 %
Subhämophilie 25 – 50 %
mild 5 - 40%
(Diese Einteilung gilt auch für die nicht ausgeführte Hämophilie B)

Merke: Der Schweregrad der Hämophilie gibt einen Anhalt über das Spontanblutungsrisiko. Er ist
auch wichtig für die Dosis-Kalkulation an Gerinnungsfaktorkonzentrat bei geplanter Substitutionsbehandlung.
Die klinischen Konsequenzen für das Kleinkind können gravierend sein. Gelenkblutungen entstehen
als Folge von traumatischen Gefäßschäden, wie sie im normalen Bewegungsablauf auftreten.
Nach mehrfachen Einblutungen kann also Folge eine Gelenkdeformität auftreten, die zu
einem Langzeitschaden führt. Dies gilt es durch die geeigneten therapeutischen Maßnahmen zu
vermeiden. Darum wird zunehmend im Zweifelsfalle eine frühzeitig beginnende Dauersubstitution
empfohlen, um Invalidität zu verhindern.
Die Hemmkörperhämophilie wird durch Antikörper gegen einen Gerinnungsfaktor (z.B. Faktor
VIII) ausgelöst. Dadurch erfolgt eine Hemmung der Funktion des entsprechenden
Gerinnungsfaktors. Eine solche Hemmkörperbildung kann sich sowohl bei Patienten mit
Hämophilie A (oder auch B) im Sinne eines Allo-Antikörpers gegen fremden, im Rahmen der
Substitution zugeführten Faktor VIII (oder IX) als auch als Autoimmunkrankheit bei vorher
Gesunden im Sinne eines Auto-Antikörpers gegen körpereigenen F.VIII (oder IX) auftreten.
Letztere Ereignisse sind sehr selten (Inzidenz: ca. 1-2 pro Mio.) und oft sehr schwierig zu erkennen
(„plötzlich auftretende spontane oder auch postoperative starke Blutungsneigung“). Die Ursache
ist oft nicht zu erkennen (iatrogen – ca. 50%). Alternativ hierzu ist auch an eine maligne
Grunderkrankung zu denken! Eine weitere und genauere Darstellung erfolgt weiter unten.
3.6.1.1. Therapie der Hämophilie:
Grundsätzlich stehen für die Behandlung der Hämophilie sowohl rekombinante, als auch aus
Plasmapool hergestellte Präparate zur Verfügung. Die Plasmapräparate sind virusinaktiviert und
etwas preiswerter. Therapeutische Prinzipien: Die Dosierung richtet sich nach der Restaktivität des
Gerinnungsfaktors und nach dem Körpergewicht des Patienten. Grundsätzlich sollte die
Behandlung hämophiler Patienten in einem Behandlungszentrum für diese Erkrankung erfolgen.
Adressen können in der Geschäftsstelle der Hämophiliegesellschaft erfragt werden (Internet:
www.dhg.de). Das Therapiekonzept (hier: für Hämophilie A) unterscheidet hinsichtlich verschiedener
klinischer Situationen folgende Vorgehensweisen:
- Behandlung der lebensbedrohlichen, akuten Blutung: Gabe von 50 – 70 E/kg KG Faktor
VIII-Konzentrat. Das Ziel ist die Blutstillung und die Normalisierung der Faktor VIII-
Aktivität (Kontrolle!). Aufgrund der Halbwertszeit von Faktor VIII (s. Tab. unten) ist eine
Substitutionsfrequenz von 2 – 3 Medikamentengaben pro Tag erforderlich. Als Erhaltungsdosis
kann auch eine kontinuierliche Gabe mit ca. 5 E/kg KG pro Stunde (Dosierungsanpassung
nach Aktivität des Gerinnungsfaktors) erfolgen.
- Bei Gelenk- und Muskelblutungen ist eine Faktor VIII-Restaktivität von 40% – 60% anzustreben,
die mit ca. zwei Medikamentengaben pro Tag erreicht werden kann.
- Eine blutungsvorbeugende Behandlung (z.B. vor OP) wird nach der Größe des operativen
Eingriffs festgelegt und sollte mit dem Operateur besprochen werden.
- Bei Reha-Maßnahmen ist die Dosierung mit dem verantwortlichen Therapeuten abzustimmen
(Dosierungsbeispiel: 20-30 IE/kgKG 3x/Woche).
Im Kindesalter ist in aller Regel eine Dauerprophlylaxe mit Faktorenpräparaten indiziert. Im
Erwachsenenalter, nach Abschluss des Knochenwachstums, wird derzeit zumeist eine
Bedarfssubstitution durchgeführt. Neuere Untersuchungen haben aber gezeigt, dass auch
Erwachsene mit starker Blutungstendenz von einer Dauerprophylaxe mit dem Ziel der
Verhinderung einer Gelenkarthropathie profitieren können.

Merkregel für die Dosierung eines Konzentrats von Gerinnungsfaktoren :
1 IE Faktorenkonzentrat/kgKG (entspricht dem Faktorengehalt
von 1 ml Plasmapool) Anstieg der koagulatorischen Faktorenaktivität
um 1-2 IE (1-2%).
Faustformel:
Dosis (IE) = KG (kg) x angestr. F.VIII-Anstieg (IE/ml) x 0,5
Der Substitutionserfolg ist durch Einzelfaktorenanalyse vor und nach Konzentratapplikation zu
kontrollieren. Entsprechend der Halbwertszeit der Gerinnungsfaktoren (Übersicht s.u.) hat die
Faktor VIII-Substitution alle 8 - 12 Stunden zu erfolgen (Bei der Hämophilie B sind aufgrund der
Halbwertszeit des Faktor IX von 20-24 Stunden längere Intervalle möglich). Bei schweren
Blutungen bei oder nach großen Operationen sollte die Faktor VIII-Aktivität vor der nächsten
Substitution nicht unter 30% Restaktivität absinken.

Übersicht: Halbwertszeiten der Gerinnungsproteine und Substitutionsziele von Faktor VIII
Halbwertszeiten gerinnungsaktiver
Plasmaproteine
Fibrinogen 96 - 120 h
Plasminogen 36 - 48 h;
Plasmininhibitor: 36 h
Faktor II 48 - 60 h
Faktor V 12 - 15 h
Faktor VII 1,5 - 6 h
Faktor VIII 8 - 12 h
Faktor IX 20 - 24 h
Faktor X 24 - 48 h
v. Willebrand-/
Ristocetin-Co-Faktor 6 - 12 h
Faktor XI 60 - 80 h ;
Faktor XII 48 - 60 h
Faktor XIII 100 - 120 h
t-PA
5 min
Antithrombin 36 h
Protein C 1,5 - 6 h
Protein S 24 - 48 h
Hämophilie A: Mittlere Initialdosis von Faktor-
VIII-Präparat (E/kg KG) bei diversen
Blutungsereignissen
Blutung Erwachsene Kinder
Gelenk 20 – 40 30-40
Weichteile 40 – 60 30-40
GI-Trakt 30 – 60
Lebensbedrohliche
Blutung 50-80 80-100
Operationen:
Klein 25 – 40 50-100
Groß 50 – 80 80-100
(Quelle: Leitlinien der BÄK, 2008)
3.6.2 Von Willebrand-Jürgens Syndrom (vWJS)
Im Gegensatz zu den Hämophilien A und B, die X-chromosomal vererbt werden, liegt bei der von-
Willebrand-Erkrankung je nach Subtyp ein autosomal-dominanter oder ein autosomal-rezessiver
Erbgang vor. Vielfältige Mutationen im Genom, das für das von-Willebrand-Antigen kodiert,
können zu einer Proteinsynthesestörung oder zur Bildung eines funktionell gestörten Proteins
(vWF-Molekül) führen. Mutationen an der Bindungsstelle zwischen Faktor VIII- und vWF-
Antigen können zu einer verminderten Faktor VIII-Aktivität als einziger Hinweis auf ein vWJS
führen.
Klinisches Bild: Das vWJS ist die häufigste angeborene Gerinnungsstörung überhaupt. Viele
Verlaufsformen sind milde. Während laboranalytisch bei 1% der Bevölkerung ein vWJS
nachgewiesen werden kann, sind Personen mit einer eindeutigen klinischen Symptomatik
erheblich seltener (1:3.000-1:10.000). Das Auftreten der klinischen Symptomatik ist variabel, kann
einen phasenhaften Verlauf nehmen und interindividuell stark schwanken. Typisches und
häufigstes Merkmal ist eine Neigung zu Nasenbluten (Epistaxis). Auch andere
Schleimhautblutungen, wie beispielsweise Blutungen nach Zahnextraktionen oder starke
Menorrhagien, finden sich in der Anamnese gehäuft. Prinzipiell ist jeder erdenkliche Schweregrad
bei dieser Erkrankung möglich, wobei leichte Verlaufsformen mit vielleicht nur einem
Blutungsereignis in der Anamnese überwiegen. In der Regel zeigt sich das vWJS als eine
Mischung einer thrombozytären und plasmatischen Hämostasestörung, was sich mit der Doppelbzw.
Dreifachfunktion des Von-Willebrand-Antigens in der primären Hämostase
(Thrombozytenadhäsion, -aggregation) und in der sekundären Hämostase (F.VIII-Bindung –
Schutz vor proteolytischem Abbau) erklären lässt. Je nach Form des vWJS können jedoch
thrombozytäre oder plasmatische Blutungsformen überwiegen, bzw. ausschließlich vorhanden
sein. Selten treten schwere Formen (z.B. Typ 3) mit einem hämophilieähnlichen Blutungstyp auf.
Typisch für diese Manifestationsform sind gastrointestinale und intramuskuläre Blutungen,
Gelenkblutungen, Menorrhagien und Epistaxis.

3.6.2.1 Von Willebrand Faktor (Antigen):
Der von Willebrand Faktor (vWF) ist ein multimeres Protein mit einer Molekülgröße von 278
KDa pro Monomere, das auf einem Gen des Chromosoms 12 kodiert wird. Im Plasma liegt das
Molekül als multimere Struktur (sog. "vWF-Multimere“, Molekulargewicht bis 20 Mio. Dalton)
vor. Die einzelnen Monomere sind hierbei durch Disulfidbrücken verknüpft. Das Protein wird in
den Endothelzellen der Gefäße und in den Megakaryozyten des Knochenmarks synthetisiert und
aus Endothelzellen (Speicher: Weibel-Palade-Bodies) und Thrombozyten (Speicher: α-Granula)
freigesetzt. Während das Endothel kontinuierlich vWF sezerniert und somit die Quelle des
plasmatischen vWF darstellt, schütten die Thrombozyten ihren vWF erst bei Aktivierung aus.
Auch die endotheliale Sekretion kann durch Gerinnungsaktivierung gesteigert werden. Durch den
vWF erfolgt eine Anhaftung von Thrombozyten and die subendotheliale Matrix (Kollagen) nach
Gefäß- bzw. Gewebeverletzung (Liganden-Rezeptor-Interaktion des vWF und des thrombozytären
GP-Ib-IX-Komplex).
Der plasmatische vWF wird von dem Endothel zunächst als „ultralarge multimers“ (UL-vWF)
vom Endothel sezerniert (ca. 20 MDa). Die Multimere werden im Plasma durch die
Metalloproteinase ADAMTS-13 gespalten. Aus der endothelialen Sekretion, der Halbwertszeit (ca.
12h) und der Aktivität des Multimeren-spaltenden Enzyms ergibt sich letztlich ein Gleichgewicht.
Hierdurch befinden sich unterschiedlich große Multimere im Plasma. Während die Funktion des
vWF, den Faktor VIII zu schützen, unabhängig von der Proteingröße ist, können nur die
mittelgroßen und großen Multimere die Plättchen adhärieren. Diese verschieden große Multimere
können in der sog. „Multimeren-Analyse“ nachgewiesen werden (Proteinblot). Für die exakte
Differenzierung der qualitativen Veränderungen des vWF, also der Unterformen des von vWJ-
Syndroms Typ 2 sowie der erworbenen Typen ist diese Diagnostik Voraussetzung.
VWF – Mehrfachfunktion
Der vWF hat 3 physiologische Funktionen, wobei insbesondere der ersten und dritten der im
folgenden aufgeführten Funktionen die größte Bedeutung zukommen:
1. Adhäsion der (aktivierten) Thrombozyten an subendotheliale Strukturen – Vermittlung der
Plättchenaggregation (GP Ib/IX und GP IIb/IIIa); Ristocetin-Cofaktor-Aktiviät
2. Thrombozytenaggregation (alternativ zu Fibrinogen an GP IIb/IIIa der Thrombozyten)
3. Bindung von FVIII und dadurch Schutz von F.VIII vor proteolytischem Abbau
3.6.2.2 Klassifikation: hereditäres vWJS
Typ 1: Quantitativer partieller Mangel an vWF
Häufigkeit: ca. 70-80%, Vererbung autosomal-dominant.
Typ 2: Qualitativer Defekt/Mangel an vWF
Häufigkeit ca. 15 - 20 %, Vererbung autosomal dominant oder rezessiv
– Typ 2A: Große Multimere fehlen; hierdurch defekte Interaktion zwischen vWF
und Thrombozyten. Verschiedene Ursachen, z.B. erhöhte
Empfindlichkeit gegenüber ADAMTS-13 (IIA nach Ruggeri) oder oder
Störung der Multimerisierung (IIC und E nach Ruggeri) Faktor VIII
nur mäßig vermindert oder normal

– Typ 2B: Große Multimere fehlen, Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation
gesteigert. Ursache: Erhöhte Affinität des vWF zum Glykoprotein Ib/IX
der Thrombozyten; spontan vWF-beladene Thrombozyten werden
abgebaut, daher Verlust der großen Multimere und oftmals
Thrombozytopenie
– Typ 2M: Verminderte Interaktionsfähigkeit des vWF mit Thrombozyten,
hierdurch abnormes Multimerenmuster, oftmals vermehrte schwere
Multimere bei vermindertem Ristocetincofaktor.
– Typ 2N: Verminderte Bindungskapazität des vWF für FVIII:C
(gleicht phänotypisch einer milden bis mittelschweren Hämophilie A;
keine Beeinträchtigung der Thrombozyteninteraktion.) Nur durch
F.VIII-Bindungsassay sicher von der Hämophilie A zu unterscheiden.
Typ 3: Quantitativer weitestgehend kompletter Mangel an vWF: Völliges Fehlen des vWF
(allenfalls Spuren von vWF:Ag nachweisbar), hierdurch auf 2 h verkürzte Halbwertszeit des
Faktor VIII. Letztlich überwiegt hier der hämophilieähnliche Blutungstyp, obwohl auch die
Plättchenfunktion schwer beeinträchtigt ist.
Die o.g. Klassifikation ist die nach Sadler. Die Klassifizierung nach Ruggeri (numeriert mit
römischen Ziffern) unterscheidet wesentlich mehr Subtypen, die in der Klassifizierung nach Sadler
zusammengfaßt sind. Zur Feinbezeichnung wird daher gelegentlich weiterhin die Klassifikation
nach Ruggeri verwendet (zu erkennen an römischen Ziffern).
Exkurs: In diesen Zusammenhang kann auch eine pathologische Vermehrung der schweren
Multimere, ausgelöst durch einen Mangel an ADAMTS-13, erwähnt werden: Diese Veränderung
des von-Willebrand-Faktors, die auch in der Multimerenanalyse erkennbar ist, führt zur
Thrombotisch-Thrombozytopenischen Purpura (TTP; Morbus Moschcowitz und Upshaw-
Schulman-Syndrom), einem Verbrauchskoagulopathie-ähnlichem Krankheitsbild. Die TTP kann
sozusagen als „Gegenteil des vWJS 2A“ aufgefasst werden.
3.6.2.3 Sonderform: Erworbenes vWJS
Das seltene erworbene vWJS kann durch folgende Ursachen ausgelöst werden:
* Medikamente (z.B. Valproinsäure),
* Lymphoproliferative oder myeloproliferative Erkrankungen
* Monoklonale Gammopathien
* Hypothyreosen
* Herzfehler (z.B. hochgradige Aortenstenose, hierdurch mechanische Schädigung durch
Offenlegung der Spaltstelle des vWF)
* Autoantikörper (bei vorher Gesunden)
* Allo-AK unter Substitution bei Typ III vWJS
3.6.2.4 Diagnostik des vWJS
(Lieber Dominik, zur Info – hier habe ich auch noch a bisserl was geändert)
Milde Formen des vWJS werden mit den klinischen Routineparametern Quick, aPTT und
Thrombozytenzahl in der Regel nicht erfasst; bei schweren Ausprägungen mit Faktor-VIII-
Aktivitäten von ca. unter 30% ist dann aber die aPTT verlängert.

Bei klinischem oder anamnestischen Verdacht auf vWJS sollten darum folgende Parameter
mitbestimmt werden:
Von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF:Ag) und Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (vWF:RiCof).
Während die Bestimmung des vWF:Ag nur das Vorhandensein (Menge) des vWF darstellt, kann
über die Bestimmung der vWF-RiCof-Aktivität die Funktion des vWF mit Thrombozyten zu
interagieren erfasst werden. (NB: Ristocetin war früher ein Antibiotikum, das schon lange Jahre
nicht mehr eingesetzt wird. Die mehr oder weniger zufällig entdeckte Funktion, die vWF-vermittelt
die Thrombozytenadhäsion und –aggregation zu induzieren, wird aber heute noch diagnostisch
genutzt).
Weiterhin ist es sinnvoll, einen Test zur Untersuchung der Thrombozytenfunktion durchzuführen.
Aufgrund der beschriebenen Problematiken der sog. In-vivo-Blutungszeit (z.B. geringe
Standardisierbarkeit und Sensitivität) empfiehlt sich hier die In-vitro-Blutungszeit mittels PFA-
100 ® (Platelet function analyzer). Falls die Möglichkeit besteht, wäre zu weiteren
Diagnosesicherung die Durchführung einer speziellen Thrombozytenaggregationstestung
insbesondere mit dem Agonisten Ristocetin (zum Vergleich auch z.B. ADP oder Kollagen) zu
empfehlen.
Die Ergebnisse dieser Tests können nun verschiedenartig ausfallen; systematisch ist dies weiter
oben bereits erläutert. Typischerweise ist bei einem vWJS die In-vitro-Blutungszeit verlängert und
die Thrombozytenaggregation nach Ristocetinstimulation vermindert (Ausnahme: Typ 2N). Die
Thrombozytenaggregation mit ADP und Kollagen ist normal oder weit weniger beeinträchtigt als
die Stimulation mit Ristocetin. Ebenfalls immer – mit Ausnahme des Typ 2 N und ggf. 2B – ist
vWF-RiCof vermindert. Bei einer rein quantitativen Verminderung, also Typ 1 und 3, ist das
vWF:Ag (und meistens der Faktor VIII) im gleichem Maße vermindert wie die vWF-RiCof.
Dagegen ist bei vWJS Typ 2 (qualitativer Defekt!) die vWF-RiCof stärker vermindert als das
vWF-Ag. Darum ist hier diagnoseweisend die Berechung des Quotienten aus vWF-
RiCof/vWF:Ag, der bei Typ 2 in der Regel unter 0,7 liegt. Bei Typ 3 sind beide Parameter extrem
vermindert bzw. völlig fehlend. Auch die Faktor-VIII-Aktivität ist hier zumeist auf unter 10%
reduziert. Zu bedenken ist ferner, dass alle hier aufgeführten vWJS-typischen Parameter starken
natürlichen Schwankungen unterliegen. Bei Akut-Phase-Reaktionen (Infekte, Trauma) oder auch
bei der Therapie mit Sexualhormonen (insb. Östrogenen) können diese Faktoren ansteigen.
Leichtere Formen des vWJS können hierdurch „maskiert“ werden. Für Träger der Blutgruppe 0
gelten für vWF:Ag, vWF:RiCof und F. VIII zudem niedrigere Normbereiche als für Träger der
Blutgruppen A, B, und AB.
Sollte der Verdacht auf einen Typ 2 (oder auch ein erworbenes vWJS, das sowohl eine quantitative
als auch qualitative Beeinträchtigung des vWF darstellen kann) bestehen, können u.a. folgende
Spezialuntersuchungen zweckmäßig sein:
(1) die elektrophoretische Auftrennung der Multimere (vWF-Multimerenanalyse) des von-
Willebrand-Proteins zur Beurteilung der Verteilung der unterschiedlich schweren Anteile sowie
des Spaltungsmusters; im Wesentlichen sinnvoll bei vWF:RiCof / vWF:Ag unter 0,7 zur
Subtypisierung des Typ 2 sowie diverser erworbener vWJS.
(2) Zur DD 2A vs. 2B Thrombozytenaggregation mit nur reduzierter Dosis von Ristocetin (0,6
statt 1,2 mg/ml) – hier ist eine Aggregation von unter 10% normal, während eine Aggregation über
10% auf einen Typ 2B hindeutet.
(3) FaktorVIII-Bindungsassay zur Differentialdiagnose Typ 2N vs. Hämophilie A.
3.6.2.5 Therapie des vWJS
In der Regel werden milde Formen des vWJS mit DDAVP (Vasopressin, Minirin ® ) behandelt.
Durch Gabe von DDAVP erfolgt ein Anstieg von Faktor VIII und vWF (Mobilisierung aus den
Weibel-Palade Bodies) auf das 2-4 fache, max. 30 - 60 Min. nach der Medikamentengabe. Für die
Wiederholung der DDAVP Gabe wird ein Zeitintervall von mindestens 12 Stunden empfohlen.
Für eine ausreichende klinische Wirkung von DDAVP muß eine gewisse Restaktivität an
funktionierendem vWF vorliegen (ca. 10-15 %): DDAVP wirkt daher am besten bei vWJS Typ 1.

Auch bei manchen qualitativen Defekten (Typ 2) zeigt sich oft ein Effekt des DDAVP, wobei sich
gerade hier ein „Minirintest“ einige Tage vor einem Eingriff empfiehlt, um einen ausreichenden
Anstieg der vWF:RiCof und Thrombozytenfunktion zu kontrollieren.Bei Typ 2B wird die Gabe
von DDAVP von den meisten Experten als kontraindiziert angegeben, da der zugrundeliegende
Defekt, nämlich eine zu hohe Affinität des vWF zu Thrombozyten, zu einer verstärkten
Thrombozytopenie führen kann. Die Dosierung von DDAVP besteht in der Gabe von 0,3-0,4
µg/kgKG DDAVP i.v., in 0,9%-NaCl-Lsg. (50-100 ml) über einen Zeitraum von 30-60 min.
DDAVP kann zu Hypertonus, Hyponatriämie sowie zu einem Absinken der Krampfschwelle
führen. Darum ist die Gabe bei entsprechend gefährdeten Patienten kontraindiziert. Auch im
Kleinkindesalter darf DDAVP nicht angewendet werden. In allen Fällen, in denen DDAVP
kontraindiziert oder nicht ausreichend wirksam ist, muß im Bedarfsfalle eine
Substitutionsbehandlung mit vWF-haltigem Faktor-VIII-Konzentrat durchgeführt werden.
Letzteres ist die primäre Therapieoption bei vWJS Typ 3 und bei schwerem vWJS Typ 1 oder 2.
Die erfolgreiche Therapie des erworbenen vWJS erfordert die genaue Kenntnis der Pathogenese.
Bei einem mechanischen/hämodynamisch bedingten vWJS sind z.B. DDAVP und vWF/VIII-
Konzentrate gleich wirksam, jedoch hält die Wirkung aufgrund des vermehrten Abbaus nur sehr
kurz an. Nach einer Behebung des Klappenvitiums kommt es innerhalb von Stunden zu einer
Normalisierung von Faktor VIII und vWF. Wenn die Ursache in einem autoimmunogen
gebildetem Hemmkörper liegt, kann die Gabe von Hyperimmunglobulin kurzfristig zu einem
Anstieg der Werte führen, alternativ kann auch eine Immunsupprimierung erfolgreich sein. Häufig
kann eine Blutungskomplikation auch durch Gabe von rekombinantem Faktor VIIa gestillt werden.
Dosierung von VWF-haltigem F.VIII-Konzentrat:
Bei leichten Blutungen erfolgt eine einmalige Gabe von 30-50 IE/kgKG des Gerinnungsfaktorkonzentrats
(ggf. Wiederholung der Dosis bei längerer oder persistierender Blutung). Bei schwerer
Blutung wird eine Dosierung bis 50 IE/kgKG, und anschließend 30-50 IE/kgKG des Konzentrats
in 12-24 h Abständen (HWZ VWF/RCoF ca. 8-16 h) bis zur Blutstillung oder bis zum Abschluss
der Wundheilung verabreicht. Cave: Der Gehalt an vWF ist in den Plasmapräparaten nicht
standardisiert und kann daher schwanken. In der Regel werden im Beipackzettel jedoch die
gemessenen Konzentrationen der Faktoren in der jeweiligen Charge angegeben. Zudem kann der
individuelle Bedarf unterschiedlich sein; bei großen Wundflächen kann es auch zu einem
relevanten Verbrauch der verabreichten Faktoren kommen. Nach Arzneimittelgabe ist das vWF-
Ag und idealerweise auch die vWF:RiCof (optional auch Faktor VIII-Aktivität) im Blut zu
kontrollieren.
3.7 Erworbene Koagulopathien
Unter erworbenen Koagulopathien versteht man plasmatische Gerinnungsstörungen, die durch
folgende Ursachen ausgelöst werden können:
- Hemmkörperhämophilie
- Hemmkörper gegen vWF oder mechanische Schädigung des vWF (siehe 3.6.2.3)
- Vitamin K- Mangel (Mangel der Faktoren II, VII, IX, X und Protein C, S und Z), z. B. durch
orale Antikoagulation mit Kumarinderivaten
- Antikoagulation mit Standardheparin, LMW-Heparin, Hirudin
- Therapie mit Cephalosporinen der 3. Generation
- Leberfunktionsstörungen
- Asparaginasebehandlung
- Multifaktorielle Hämostasestörung bei Schock, Sepsis, Multitrauma
Verdünnungskoagulopathie)
- Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung, DIC)

3.7.1 Hemmkörper- (Inhibitor-) Koagulopathie
Antikörper im Gerinnungssystem lassen sich wie folgt unterteilen: Alloantikörper können bei
Patienten mit angeborenem Mangel, insbesondere beim völligem Fehlen von Gerinnungsfaktoren,
gegen den substituierten Faktor auftreten. Diese Alloantikörper erschweren die weitere Therapie
der Patienten erheblich, da sie zu einer Neutralisierung der substituierten Faktoren führen. Klinisch
hinweisend für eine Hemmkörper-Hämophilie ist darum eine verzögerte oder ausbleibende
Blutstillung trotz Faktorensubstitution. Im Vorfeld dieser Entwicklung kann bereits eine
zunehmende Dosierung oder eine Wiederholung der Faktorensubstitution in kürzeren Abständen
einen Hinweis Hemmkörperbildung geben.
Autoantikörper hingegen treten bei zuvor Gesunden gegen eigene Komponenten des
Gerinnungssystems auf. Hierunter fallen zunächst die spezifischen Inhibitoren. Diese sind oftmals
gegen einen einzigen Gerinnungsfaktor gerichtet. Handelt es sich hierbei um den vWF, resultiert
das o.g. erworbene vWJS. Inhibitoren, die spezifisch gegen Faktor VIII gerichtet sind, führen zur
Hemmkörper-Hämophilie A usw.
Unspezifische Antikörper sind oftmals gegen Phospholipide gerichtet. Diese Antikörper werden
auch als Lupusantikoagulantien bezeichnet. Sie führen in der Regel nur in vitro zu einer
Gerinnungshemmung, während sie klinisch in vivo typischerweise eine Thromboseneigung
verursachen. (das Lupus antikoagulans ist darum ein thrombophiler Risikofaktor und wird in
diesem Skript weiter unten behandelt)
Währden die Alloantikörper durch Faktorensubstitution induziert sind, ist die Ursache der
Autoantikörper vielfältig. Sie traten oft spontan („idiopathisch“) auf, häufig sind sie jedoch mit
anderen Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet. Ebenso häufig treten sie bei Infektionen oder
paraneoplastisch bei Tumoren auf.
3.7.1.1 Diagnostik der Hemmkörperhämophilie:
Screening Test: Plasmatauschtest
Hierbei wird zunächst das Patientenplasma im Verhältnis 1:1 mit Normalplasma versetzt und die
aPTT nochmals wiederholt. Vereinfacht ausgedrückt: Kommt es zu einer Normalisierung der
aPTT so ist vom Vorliegen eines echten Faktorenmangels auszugehen. Bleibt die aPTT dagegen
weiter verlängert, so ist ein Hemmkörper anzunehmen. Da es sich bei den spezifischen
Antikörpern um sog. progrediente Inhibitoren (keine Sofortinhibitoren) handelt, ist eine Inkubation
von 2 Stunden vor der Durchführung der aPTT notwendig. (CAVE: Wird ein Plasmatauschtest bei
V.a. auf Lupus antikoagulans durchgeführt, so entfällt die 2h-Inkubation, da diese Antikörper sog.
Sofortinhibitoren sind.)
Zu weiteren Quantifizierung des Hemmkörpers dient dann der Bethesda-Test. Hierbei wird das
Patientenplasma in einer geometrischen Verdünnungsreihe (mit F VIII-Mangelplasma) im
Verhältnis 1+1 mit abgepuffertem Normalpool versetzt und wieder 2 Stunden bei 37°C inkubiert.
Während dieser Zeit kommt es zu einer Inaktivierung des F VIII, die von der Stärke des Inhibitors
abhängt. Anschließend wird die Faktor-VIII-Aktivität aPTT-basiert bestimmt. Durch Vergleich mit
einer über den gleichen Zeitraum inkubierten Kontrolle (Normalpool + F VIII-Mangelplasma 1+1)
wird die Rest-Aktivität der einzelnen Verdünnungen bestimmt. Diese wird unter Berücksichtigung
des Verdünnungsfaktors in Bethesda-Einheiten umgerechnet.
Eine Bethesda-Einheit (B.E.) ist definiert als die Menge an Antikörper, die in einer 1:1-Mischung
aus Patienten- und Normalplasma nach 2-stündiger Inkubation bei 37°C 50% der F VIII-Aktivität
inaktiviert.
3.7.1.2 Therapie der Hemmkörperhämophilie:

Die Therapie ist abhängig von Höhe der Hemmkörperkonzentration:
1. Low responder (< 5 Bethesda-Einheiten „BE“), spontane Rückbildung möglich.
2. High responder (> 5 BE), in der Regel Therapie erforderlich.
Primär ist zwischen der akuten Therapie eines blutenden Patienten mit Hemmkörperhämophilie
und der Eradikationstherapie des Hemmkörpers zu unterscheiden. Bei erster kann bei niedrig
titrigen Antikörpern die Gabe von hohen Dosen von F.VIII in Erwägung gezogen werden
(Überspielen der Hemmung). Alternativ und bei high responders ist heutzutage die Gabe von rVIIa
(Novoseven ® ) die Therapie der Wahl.
Bei der mittel- bis langfristigen Behandlung der Hemmkörper-Hämophilie liegen heute
unterschiedliche Behandlungsansätze vor, die in sog. Therapieschemata (z.B. „Bonner Schema“)
kombiniert werden. Bei einem Faktor VIII-Hemmkörper kann entweder mit einer hochdosierten
Faktor-VIII-Therapie oder mit immunsuppressiver Therapie behandelt werden. Mehrere
Vorgehensweisen können als Behandlung gewählt werden. Die Induktion einer Immuntoleranz
durch eine Hochdosistherapie mit F.VIII-Konzentraten wird vorwiegend in der Pädiatrie mit
Erfolg angewendet. Die Immunmodulation/Immunsuppression besteht in einer
Immunglobulingabe in Kombination mit immunsuppressiver Therapie (z.B. Corticosteroiden und
Cyclophosphamid). Die aktuellen Empfehlungen der Leitlinien der Bundesärztekammer von 2008
seien nachfolgend aufgeführt:

3.7.2 Allgemeine diagnostische und therapeutische Prinzipien bei Koagulopathien:
Folgende Vorgehensweise hat sich für die Spezifizierung einer Koagulopathie bewährt:
Aufgrund der Ergebnisse der Globaltest (oder ggf. bei entsprechendem klinischen Verdacht bzw.
entsprechender Vorinformation direkt) erfolgt die gezielte Bestimmung der
Einzelfaktorenaktivitäten. Anhand der festgestellten Faktor-Restaktivität erfolgt die Einstufung des
Schweregrads der Koagulopathie (in „leicht“, „mittel“ oder „schwer“). Durch den
Plasmatauschtest kann ein Inhibitor eines Gerinnungsfaktors versus echtem Faktorenmangel
ausgeschlossen werden. Vor elektiven operativen Eingriffen ist die Höhe und Zeitdauer der
voraussichtlich erforderlichen Substitutionsbehandlung zu ermitteln. Schließlich erfolgt die
Auswahl des geeigneten Substitutionsmittels und Einsatz unter therapeutischer
Verlaufskontrolle der Faktorenrestaktivität.
Faktorenkonzentrate werden bei Blutungen und bestehendem Faktormangel als Gerinnungstherapie
oder zur Prophylaxe bei Faktormangel (z.B. vor Operationen) eingesetzt. Faktorenkonzentrate
werden dabei intravenös als Bolus oder als Kurzinfusion verabreicht. Für die korrekte
Dosierung sind folgende Kenntnisse erforderlich:
1. Kenntnis der für die jeweilige Blutungssituation und –lokalisation erforderliche
Plasmakonzentration des Gerinnungsfaktors.
2. Die Dosierung und der zeitliche Abstand der Substitutionstherapie richten sich nach der
Halbwertszeit des Gerinnungsfaktors. Diese kann durch Verbrauch oder Blutverlust verkürzt sein.
3. Bei angeborenen Faktorenmangel sollte ein Behandlungsplan vorliegen.
4. Vermeidung von Fehlern in der Präanalytik, damit die korrekte Aktivität des Gerinnungsfaktors
gemessen wird. Häufigste präanalytische Fehlerquelle sind eine unsachgemäße Blutabnahme und
zu lange Transportzeiten bis zur Bestimmung. Idealerweise sollte (Citrat-)Blut für die Bestimmung
von Gerinnungsfaktoren nach Lösen der Stauungsmanschette abgenommen werden; das Röhrchen
muß vollständig gefüllt sein, um das korrekte Verhältnis Citrat/Blut zu gewährleisten. Seltener
kann die Kontamination mit EDTA durch ein vorangegangenes EDTA-Röhrchen zu Fehlern
führen, weshalb nach Möglichkeit vor dem Citratröhrchen ein anders Citratröhrchen oder ein
Serumröhrchen befüllt werden sollte.
4. Therapie mit Plasma und dessen Derivaten
4.1. Plasma zur therapeutischen Anwendung
Gefrorenes Frischplasma (GFP) wird für die Substitutionstherapie bei Blutverlust und komplexen
Koagulopathien zur Erhaltung des hämostaseologischen Gleichgewichts und auch bei Mangel an
Einzelfaktoren eingesetzt, für die kein eigenes Konzentrat zur Verfügung steht. Es enthält sowohl
prokoagulatorische als auch inhibitorische Gerinnungsfaktoren in einer physiologischen
Konzentration (ist also im Gegensatz zu Einzelfaktorenkonzentraten nicht angereichert).
Die Gewinnung von GFP kann auf verschiedene Wege erfolgen. Einmal kann es aus einer
Einzelspende gewonnen werden. Nach Gewinnung wird dieses Plasma zunächst
quarantänegelagert. Erst nach einer Zweituntersuchung des Spenders später auf HIV, HCV und
HBV mindestens 4 Monate wird das Plasma freigegeben.
Hiervon zu unterscheiden ist das Solvent-detergent (SD)-Plasma. Dieses ist ein Poolpräparat aus
500-1600 Einzelspenden, das mit Lösemitteln und Detergenzien behandelt wird, um lipidumhüllte
Viren (z.B. HIV, HCV und HBV) zu zerstören. Hierbei kommt es jedoch zu einem gewissen
Abfall vieler Gerinnungsfaktoren und insbesondere des Protein S, was neben dem erhöhten Risiko
der Übertragung nicht-lipidumhüllter Viren ein Grund ist, im Allgemeinen das Einzelspender-GFP
zu bevorzugen. Eine seltene Indikation speziell für die Gabe von SD-Plasma ist die thrombotischthrombozytopenische
Purpura (s.oben), bei der ein Mangel der von-Willebrand-Faktor-spaltenden
Protease ADAMTS-13 zu einer Vermehrung extrem großer von-Willebrand-Multimere führt. Da
die ADAMTS-13 das SD-Verfahren gut übersteht, in SD-Plasmen jedoch die schweren Multimere

des von-Willebrand-Faktors signifikant vermindert sind, erscheint diese Plasmapräparation
besonders geeignet, bei der TTP das hämostaseologische Gleichgewicht wiederherzustellen.
Seit kurzem ist in Deutschland wieder Methylenblau-virusinaktiviertes Einzelplasma erhältlich.
4.2 Die wichtigsten Plasmaderivate
Aus gepooltem humanem Spenderplasma werden durch das von Herrn Cohn in den 40er Jahren
des 20. Jahrhunderts beschriebene Fraktionierungsverfahren Plasmaderivate hergestellt. Albumin,
Immunglobuline, Gerinnungspräparate (z.B. Faktor VIII, Faktor IX,
Prothrombinkomplex/PPSB, Fibrinkleber, Antithrombin) und Fibrinolytika stellen die
gebräuchlichsten Plasmaderivate dar.
Gerinnungsfaktoren- oder inhibitorenkonzentrate dienen der Behandlung oder Verhütung von
Blutungen oder von Thromboembolien, wenn ein Mangel an einem oder mehreren
Gerinnungsfaktoren vorliegt. Neben der o.g. Herstellung aus humanem Spenderplasma können
einige dieser Faktoren oder Inhibitoren heutzutage auch gentechnisch (rekombinant) hergestellt
werden. Generell enthalten die Gerinnungsfaktoren- oder inhibitorenkonzentrate einen oder
mehrere Gerinnungsfaktoren in hochreiner Form.
Der Gehalt an den spezifischen Inhaltsstoffen wird in Internationalen Einheiten (I.E.) pro mL
Konzentrat angegeben. Die spezifische Aktivität des Gerinnungsfaktors ist definiert als I.E. des
Faktors pro mg Protein. Als Stabilisatoren werden diesen Präparaten oft Albumin und Glukose
beigesetzt.
Für alle genannten Präparate besteht eine Chargendokumentationspflicht.
Als Virusreduktionsverfahren wird entweder die „Flüssig-Hitze-Inaktivierung“, die „Trocken-
Dampf-Inaktivierung“, oder das „Solvent-Detergent-Verfahren“ (= SD-Verfahren“) eingesetzt. Zur
weiteren Reduktion von Viren wird entweder die Filtration (z.B. „Nanofiltration“) oder Reinigungsverfahren
(z.B. Chromatographie) eingesetzt. Die so hergestellten Plasmaderivate haben
daher heutzutage einen hohen Standard an Infektionssicherheit. Seit 1995 sind keine
Übertragungen viraler Erkrankungen durch Plasmaderivate mehr beschrieben worden.

4.3 Auswahl und Dosierung des geeigneten Plasmaderivats
Einige Punkte wurden bereits in 3.7.2. erläutert.
Ansonsten sind folgende weitere Überlegungen vor einer Gerinnungstherapie mit Plasma oder
Plasmaderivaten zu treffen:
1. Steht ein geeignetes Medikament zur Behandlung des Faktorenmangels (Alternative)
zur Verfügung, so dass gar keine plasmapräparation eingesetzt werden muß? (z.B. DDAVP bei
vWJS oder auch bei leichter Hämophilie A).
2. Einsatz von Einzelfaktoren oder eines Präparats aus verschiedenen Einzelfaktoren
(z.B. Faktor VIII Präparat vs. Kombination von Faktor VIII und vWF).
3. Einsatz eines rekombinanten Gerinnungsfaktors (garantiert virusfrei) vs.
Gerinnungsfaktorpräparat humanen Ursprungs.
4.4 PPSB (Prothrombinkomplex) Konzentrat
Enthält: Prothrombin (II), Proconvertin (VII), Stuart-Faktor (X), Antihämophiler Faktor B
(IX), Protein C, S und Z – somit alle Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren – und
-inhibitoren)
4.4.1 Prinzipien der PPSB-Anwendung:
Bei PPSB handelt es sich um ein Plasmaderivat, in die o.g. Gerinnungsfaktoren angereichert sind,
die sich zur Behandlung akuter Blutungen /z.B. unter Cumarinmedikation) eignen. Da dieses
Präparat das hämostatische Gleichgewicht stark zur prokoagulatorischen Seite verschiebt, können
bei Einsatz des Medikaments Nebenwirkungen (z.B. Thromboembolien) auftreten. Für die
Anwendung von PPSB sollte daher folgendes beachtet werden:
- Gabe nur bei erwiesenem Mangel an Prothrombinkomplex
- Bei Vitamin K Mangel und Indikation für PPSB ist Vitamin K gleichzeitig zu geben.
- PPSB Gabe bei schwerer Leberinsuffizienz nur dann, wenn die Gabe von GFP alleine
nicht ausreicht bzw. die Gefahr einer Hypervolämie besteht.
- Antithrombin kontrollieren; ggf. Antithrombin-Gabe, um ein Antithrombin von mindestens 70 %
zu gewährleisten.
- Erstdosis: 20 I.E. kg/KG (Ausnahme, bei bedrohlicher Blutung: 40 I.E. kg/KG)
- Cave: Bei wiederholten Gaben ist mit Kumulation der Faktoren II und X zu rechnen, die eine
längere Halbwertszeit als Faktor VII aufweisen. Darum sollten bei wiederholter Gabe diese
Faktoren kontrolliert werden.
- Cumarine haben i.d.R. eine längere Halbwertszeit als die Gerinnungsfaktoren (extrem lange
Halbwertszeit bei Cumarinen, die ans Rattengift Verwendung finden!!). Darum ist mit einem
erneuten Abfall der Gerinnungsfaktoren zu rechnen. Ggf. auch frühzeitig Vitamin K substituieren!
- Antifibrinolytika und Heparin-neutralisierende Substanzen (z.B. Protamin) nicht gleichzeitig
geben
4.4.2 Risikomindernde Maßnahmen bei der PPSB-Gabe:
• Gleichzeitig low dose Heparinisierung
(Ausnahme: lebensbedrohliche Blutungen, ZNS-Blutungen)
• Ausgleich eines Antithrombin-Mangels bei Leberinsuffizienz (AT mind. 70%)
4.4.3 PPSB – Mögliche Nebenwirkungen

Thromboembolien (tiefe Venenthrombosen, Pulmonalembolien, arterielle Thrombosen einschließlich
akuter Myokardinfarkt), DIC, allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen,
HIT II, Induktion von Inhibitoren gegen Gerinnungsfaktoren, die Übertragung transfusionsmedizinisch
relevanter Viren, z.B. HIV, HBV, HCV ist nicht vollständig auszuschließen (Plasmaderivat
aus einem Plasmapool).
4.5 Zusammenfassung: Allgemeine Prinzipien zur Berechnung der Faktorenkonzentration
(Applikationsdosis)
Der Gehalt an Gerinnungsfaktoren wird meist in internationalen Einheiten (I.E. oder I.U.) angegeben.
1 Einheit ist als diejenige Aktivität definiert, die in 1 mL Frischplasma (Spenderpool)
enthalten ist. Diese Einheit entspräche dann einer Aktivität dieses Faktors von 100%. Dementsprechend
würden 0.8 I.E./ml einer Aktivität von 80% entsprechen. Die Messung der „incremental
recovery“ eines Gerinnungsfaktors erfolgt aus einer Blutprobe, die meist 1 Stunde nach Medikamentengabe
vom Patienten entnommen wird. Die Berechnung der benötigten Menge an Gerinnungsfaktor
kann aus der Beobachtung im klinischen Alltag berechnet werden, dass nach Gabe
von
1 I.E. Gerinnungsfaktor pro kgKG ein Anstieg (= incremental recovery) um 1 – 2% erfolgt.
Aufgrund individueller Faktoren kann der tatsächliche Anstieg nach Messung der Gerinnungsfaktoraktivität
zwischen 50% und 100% des berechneten Anstiegs liegen. Daher ist eine Kontrolle
nach Substitutionstherapie unerlässlich. Bei Blutungen wird zusätzlich noch Gerinnungsfaktor
verbraucht, so dass neben der klinischen Kontrolle (Ziel: Blutstillung) die Laborkontrolle erforderlich
ist. Außerdem ist zu beachten, dass bei ausgeprägtem Faktorenmangel der Anstieg nach der
ersten Gabe geringer ist als nach nachfolgenden Gaben. Dies ist auf die Verteilung der
Gerinnungsfaktoren in diversen Kompartimenten zurückzuführen. Nachdem ein basaler
Faktorenspiegel verteilt ist, führt eine weitere Applikation zu deutlicherem Anstieg im Plasma.
Darum sollte nach der ersten Gabe von 1 I.E. Faktor/kgKG eher mit 1% Anstieg, bei
nachfolgender Gabe eher mit 2% Anstieg gerechnet werden.

5. Thrombophile Diathesen
5.1 Thromboseentstehung
5.1.1 Virchow Trias:
Grundlage der Entstehung einer Thrombose ist das Zusammenwirken von drei Faktoren, die nach
ihrem Entdecker Rudolf Virchow (1856) benannt wurden. Als Voraussetzung für die
Thromboseentstehung gelten daher Veränderungen an der Gefäßwand (z.B. Arteriosklerose,
Vasculitis), Veränderungen der Strömungsgeschwindigkeit des Blutes (z.B. durch Stase
hervorgerufener örtlicher Sauerstoffmangel – Hypoxie – mit Endothelzellschädigung, durch Stase
bedingte Anreicherung prokoagulatorischer Faktoren), und eine Veränderungen in der
Zusammensetzung des Blutes (Rheologie).
Letztendlich sind es in der Regel immer mehrere Faktoren, die zusammenkommen und die
Entwicklung einer Thrombose begünstigen können. Man spricht darum immer von einer
sog. multifaktoriellen Genese der Thrombose.
5.1.2 Thrombusentstehung im venösen System:
Der „Gerinnungs- oder Fibrinthrombus“ („roter“ Thrombus“) entspricht dem Vollblutgerinnsel.
Es entsteht vor allem in Gebieten langsam strömenden Blutes (Stasebezirken). Klinisch entsteht
die sog. Venenthrombose, die sich beispielweise als tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombose
manifestieren kann. Abgehende Thromben können zu sekundären Embolien führen (z.B.
Lungenembolie). Bestehen weiterhin Restverschlüsse im venösen System, so kann als Spätfolge
ein „postthrombotisches Syndrom“ entstehen. Bei chronischen Perfusionsstörungen kann dann
auch ein Ulcus cruris („offenes Bein“ – Geschwür am U-Schenkel) auftreten. Störungen des
Gerinnungssystems im Sinne einer sog. Hyperkoagulabilität, die genetisch bedingt oder durch ein
Fehlen von Inhibitoren verursacht werden können, begünstigen diese Entwicklung.
5.1.3 Thrombusentstehung im arteriellen System:
Als häufigste Ursache arterieller Thrombosen gelten arteriosklerotische Veränderungen der
Gefäßwand in unterschiedlichen Organsystemen (z.B. Koronar-, Intrazerebralarterien). Initmaschäden
der Gefäßwand (arteriosklerotischer Plaque) führen zum Verlust antithrombotischer
Eigenschaften und zur Ablagerung von Thrombozyten, sog. Abscheidungsthromben von
Thrombozytenaggregaten („weißer“ Thrombus). Anschließend entsteht ein Gerinnungsthrombus
aus Fibrin mit eingeschlossenen Erythrozyten und Leukozyten. Klassische Risikofaktoren der
Arteriosklerose sind Hypertonie, Störungen des Lipidstoffwechsels, Stoffwechselerkrankungen
(z.B: Diabetes mellitus), Adipositas, exogene Faktoren (z.B. Rauchen). Einige weitere Faktoren
scheinen in Zusammenhang mit einem erhöhten Thromboserisiko zu stehen, eine Erhöhung des
Fibrinogens, der D-Dimere und des Homozysteins. Der Thrombus kann die Blutversorgung in den
nachgeordneten Gefäßgebieten kritisch einschränken (Ischämie, Infarkt).
5.2 Thrombophilie
Definition:
Veränderungen des Hämostasesystems, die mit einem erhöhten Thrombose- und Thromboembolie
Risiko einhergehen. Sie wird auch „thrombophile Diathese“ genannt (= abnorme Thromboseneigung,
Gegenstück zur hämorrhagischen Diathese). Die Prävalenz ist ca. 2 - 5 mal häufiger als
die hämorrhagische Diathese (1:2500 - 1:5000).

Übersicht angeborener thrombophiler Störungen:(ausgewählte Beispiele)
1. Faktor V Leiden Mutation (G1691A)
2. Prothrombin Mutation (G20210A)
3. Antithrombin Mangel
4. Protein C Mangel
5. Protein S Mangel
Beispiele für ein angeborenes thrombophiles Risiko:
Ursache Prävalenz* Thrombophile Risikosteigerung
F.V Leiden heterozygot 5-10% Ca. 5-10 fach
F.V Leiden homozygot 0,05-0,5% Ca. 80 fach
Prothrombinmutation 1-3% 2-3 fach
G20210A heterozygot
Prothrombinmutation 0,01% 50 – (100) fach
G20210A homozygot
AT-Mangel Typ I < 1% (0,02-0,2) > 10 fach
heterozygot
PC-Mangel heterozygot

- Höheres Alter (zunehmende Gefäßveränderungen),
- Exsikkose (erhöhte Blutviskosität)
- Adipositas (Fettleibigkeit)
- Ovulationshemmer (Östrogenhaltig)
- Rauchen (Nikotin)
- Schwangerschaft (Östrogenwirkung) und Wochenbett (Immobilisation)
- Entzündliche und infektiöse Prozesse (Fibrinogenerhöhung, Thrombozytenaktivierung)
In der Regel ist die Manifestation thrombotischer Ereignisse, wie bereits erwähnt, als Folge des
Zusammenkommens mehrere endogener oder exogener Ursachen zu sehen. So kann z.B. eine
genetische Dispostion bei einem Menschen bestehen (z.B. heterozygote Faktor V-Leiden-
Mutation), aber erst nach der zusätzlichen Einnahme eines oralen Kontrazeptivums („Pille“) und
einer Immobilisation im Gipsverband entwickelt sich das thrombotische Ereignis. Wie die
unterschiedlichen Risikofaktoren zusammenwirken, z.B. ob sich das Risiko addiert, multipliziert
oder gar potenziert, ist nicht genau bekannt. Daher ist die Risikoabschätzung des thrombophilen
Risikos eines Patienten immer individuell zu betrachten und ebenso die Art und Weise der Primäroder
Sekundärprophylaxe zu beurteilen. Laborbefunde, in denen auf unbekannte Weise, eine auf
die „Komma-Stelle“ genaues Thromboserisiko eines Patienten angegeben wird, sind daher als
nicht valide zu betrachten.
Grundsätzlich können auch einige der genannten angeborenen thrombophilen Störungen (z.B.
Antithrombinmangel, Mangel an Protein C und S oder eine Resistenz gegen aktiviertes Protein C )
durch Krankheiten erworben werden. Im Gegensatz zu den angeborenen Mangelzuständen treten
die erworbenen Störungen dann im Rahmen spezieller Krankheitsbilder auf (z.B. Verbrauchskoagulopathie
bei schweren Infektionen). Diese Mangelzustände müssen dann vor dem Hintergrund
des gesamten Krankheitsbildes beurteilt und behandelt werden.

5.3 APC Resistenz (= Resistenz gegen aktiviertes Protein C) / Faktor V Leiden
5.3.1 Historisches:
Die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (kurz: APC - Resistenz) wurde erstmals 1993 vom
schwedischen Arzt DAHLBÄCK in Malmö beschrieben, nachdem er bei Patienten mit erhöhter
Thromboserate ein Ausbleiben einer Verlängerung der Gerinnungszeit nach APC-Zugabe fand.
Aktiviertes Protein C ist ein Inhibitor der Gerinnungskaskade. 1994 entdecken BERTINA et al. in
dem holländischen Ort Leiden, dass > 90% der Fälle mit APC-Resistenz durch Punktmutation im
Faktor V - Gen verursacht werden (Faktor-V-Leiden-Mutation). Bei ca. 5% der Patienten mit
APC-Resistenz findet man keine genetische Ursache.
5.3.2 Faktor V – Leiden-Mutation:
Die Anlage wird autosomal dominant vererbt. Ca. 5-10% der mitteleuropäischen Bevölkerung
(Deutschland: 3-8,5%) sind heterozygote Träger dieser Mutation und haben statistisch ein 5-
10fach höheres Risiko für eine venöse Thrombose. Ein wesentlich höheres Thromboserisiko
besteht, wenn die Erbanlage homozygot auftritt (ca. Faktor 80). Die Frequenz des homozygoten
Auftretens dieser Anlage liegt natürlich erheblich niedriger (unter 1 %)..
Pathogenese:
Die APC-Resistenz wird durch eine Punktmutation (Nukleotidposition 1691 (G1691A), Ersatz von
Guanin durch Adenin) auf dem Exon 10 des Faktor V-Gens (1q23) ausgelöst. In der Folge wird ein
verändertes Faktor-V-Molekül synthetisiert (Ersatz der AS Arginin durch Glutamin in Position 506
der Polypeptidkette (R506Q, bzw. A506G), Faktor V:506, das auch die Kofaktorfähigkeit für die
Inaktivierung von Faktor VIII verliert. Die proteolytische Wirkung von aktiviertem Protein C
gegenüber Faktor V ist um etwa Faktor 10 herabgesetzt, da APC die Spaltstelle im aktivierten
Faktor V-Molekül nicht mehr erkennt, und folglich die Faktor V Aktivität erhalten bleibt (erhöhte
Bildung von Thrombin). Diese strukturelle Veränderung des Faktor-V-Moleküls macht es
resistenter gegenüber APC, daher die Bezeichnung „APC-Resistenz“.
Eine klinisch relevante Faktor-VIII-Resistenz scheint übrigens nicht vorzukommen. Dies liegt
wahrscheinlich an der geringeren Stabilität des Faktor VIIIa, der auch ohne Protein-C-Einwirkung
relativ bald inaktiv wird.
5.3.3 Kombination der F.V–Leiden-Mutation mit anderen thrombophilen Risikofaktoren:
Generell entsteht ein erheblicher Anstieg des Thromboserisikos, wenn angeborene und erworbene
bzw. verschiedene Risiken aufeinander treffen.
Beispiele:
•„Östrogen-haltige Pille“ + F.V-Leiden-Mutation (heterozygot) Risikoerhöhung ca. 30-fach
•„Östrogen-haltige Pille“ + F.V-Leiden-Mutation (homozygot) Risikoerhöhung ca. 200-fach
• Pille (Östrogen) allein ca. 3-4-fach
• F.V-Leiden-Mutation (heterozygot) allein ca. 5-10-fach
• F.V-Leiden-Mutation (homozygot) allein ca. 80-fach
Achtung!
Immer wieder kommt es zu u.U. folgenschweren Verwechslungen zwischen F.V-Mangel und F.V-
Leiden-Mutation. Viele Patienten werden mit der Verdachtsdiagnose F.V-Mangel zum
Thrombophiliescreening in Gerinnungsambulanzen überwiesen. Wichtig ist daher, klar zu stellen,

dass die F.V-Leiden-Mutation kein F.V-Mangel ist. Letzteres bedeutet auch kein erhöhtes
Thrombose, sondern logischerweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Behandlung bzw. Prophylaxe
ist dementsprechend gerade gegensätzlich!
Selten kann es den Fall einer Kombination des F.V-Mangels mit F.V-Leiden-Mutation geben. Eine
genaue Zahl zur Prävalenz kann an dieser Stelle nicht genannt werden. In diesen Fällen scheint die
thrombophilie Neigung nicht nur zu überwiegen, sondern sogar verstärkt zu Tage zu treten..
5.4 Prothrombin Mutation (G20210 A)
5.4.1 Bedeutung der Prothrombin-Mutation
1996 wurde von POORT et al. eine Punktmutation im Prothrombin-Gen (G20210A) nachgewiesen.
Die Prothrombin-Genmutation stellt einen weiteren angeborenen Risikofaktor für eine Thrombophilie
dar. Die Frequenz dieser Genmutation in der europäischen Bevölkerung ist gering (ca. 1-
2%). Außerdem ist das Risiko für eine Thrombose bei isoliertem Auftreten relativ gering (Risiko
ca. 2 – 6 fach). Es steigt jedoch wiederum erheblich an, wenn weitere genetische oder externe
thrombophile Risikofaktoren hinzukommen.
Vorkommen:
- Überwiegend heterozygot, nur 0,01% homozygot
- Prävalenz 2,8% (2-4%) heterozygot
- Thrombosekollektiv: 5-18% positiv für diese Mutation
5.4.2 Molekularbiologie
Eine Punktmutation führt zum Austausch von Adenin gegenüber Guanin in Position 20210 der 3´codierenden
Sequenz des Prothrombin-Gens (G20210AMutation) auf dem Chromosom 11p11-
q12. Die Mutation führt zu einem erhöhten Prothrombin (= Faktor II) Spiegel im Blut (ca. 120%
Faktor II Aktivität), der mit einem erhöhten Thromboserisiko einhergeht. Durch die erhöhte
Prothrombinaktivität wird vermehrt Thrombin gebildet und das hämostatische Gleichgewicht auf
die prokoagulatorische Seite verschoben.
5.4.3 Klinik
Bei Einnahme von östrogenhaltigen Ovulationshemmern steigt das thrombophile Risiko bei
Vorliegen einer Prothrombin (G20210A)-Mutation in heterozygoter Ausprägung um den Faktor 16
an. Bei heterozygoten Merkmalsträgern besteht ein 2-3-fach höheres Thromboserisiko (Rezidivrisiko
ist nicht unbedingt erhöht). Bei homozygoten Merkmalsträgern (Erstbeschreibung 1997)
liegt ein deutlich höheres Risiko vor (50-100-fach höheres Thromboserisiko). Bei Zusammentreffen
einer Faktor-V-Leiden-Mutation und einer G20210A-Mutation kommt es zur Vervielfältigung
des Thromboembolierisikos.

5.5 Antithrombin-Mangel
5.5.1 Bedeutung des Antithrombin-Mangels
Antithrombin (AT) stellt den wichtigsten Inhibitor der Blutgerinnung dar, da es nicht nur
Thrombin (zentrales Enzym der Gerinnung) sondern eine ganze Reihe weiterer Gerinnungsenzyme
(z.B. insbesondere den Faktor Xa, aber in geringerem Maße auch die Faktoren XIa, XIIa und IXa
inaktiviert). Ein AT-Mangel führt daher zu einer entscheidenden Verschiebung des
hämostaseologischen Gleichgewichts zur prokoagulatorischen Seite. Bereits eine geringe
Verminderung des AT-Spiegels kann daher Thrombosen verursachen (z.B. eine subnormale AT-
Konzentration zwischen 40%–70%). AT gehört biochemisch zur Gruppe der SERPINE
(Serinproteaseinhibitoren), die ihre Enzyme (Serinproteasen = die o.g. Gerinnungsfaktoren)
irreversibel hemmen (sog. „Suizid-Substrate“). Die normale Serumaktivität von AT beträgt ca. 80
– 120 %. Die AT-Aktivität kann unter der Einnahme von Östrogenen um bis zu 10% abfallen, ist
in der Regel während der Schwangerschaft nur gering vermindert und bleibt bei zunehmendem
Alter konstant.
5.5.2 Klinik des angeborenen AT-Mangels
1965 Erstbeschreibung des angeborenen heterozygoten AT-Mangels (autosomale Vererbung)
durch EGEBERG bei Mitgliedern einer Familie in Norwegen. 1989 erste Kasuistik mit einem
angeborenen, homozygoten AT-Mangels bei 2 Kindern (schwerste venöse und arterielle
Thrombosen bei Geburt – die Kinder überlebten nur wenige Tage).
Man unterscheidet grob zwei Typen des AT-Mangels: Bei Typ I sind die AT-Aktivität und -
Konzentration (immunologische Bestimmung) gleichermaßen vermindert. Bei Typ II ist die AT-
Aktivität alleine vermindert bei einer gleichbleibenden oder sogar erhöhten AT-Konzentration im
Plasma.
Der angeborene AT-Mangel geht mit einer hohen Thromboembolie-Prävalenz von mehr als 50%
einher. Es handelt sich meist um einen heterozygoten Defekt, der mit einer durchschnittlichen
AT-Aktivität von ca. 50% einhergeht. Der homozygote AT Mangel ist mit dem Leben in der
Regel nicht vereinbar (siehe oben). Bei den meisten Patienten mit heterozygotem AT Mangel
treten Thromboembolien bereits zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr auf (Manifestation als tiefe
Beinvenenthrombosen und Lungenembolien). Typisch ist das Auftreten von Thrombosen bereits
vor dem 50. Lebensjahr (80% der betroffenen Patientengruppe ist bereits an mindestens einer
Thrombose erkrankt).Bei atypisch lokalisierten Thrombosen (Mesenterialvenen, Hirnvenen) ist
ebenfalls an einen AT Mangel zu denken. Nicht jede Person mit AT-Mangel muss jedoch eine
Thrombose bekommen; es gibt erhebliche familiäre Unterschiede. Während der Schwangerschaft
ist die Thromboserate besonders hoch (40 – 70%), ebenso im Wochenbett. Häufigste
Manifestation der Thrombose sind die tiefen Beinvenen, gefolgt von Lungenembolien.
5.5.3 Klinik des erworbenen AT-Mangels
Der erworbene AT-Mangel hängt maßgeblich von der zugrundeliegenden Erkrankung ab.
Folgende Ursachen sind möglich (Beispiele nach Gruppen geordnet):

Synthesestörung:
- Lebererkrankung mit einer verminderten Proteinsynthese. Thrombosen sind eher selten, da auch
andere Gerinnungsfaktoren vermindert sind. Das hämostaseologische Gleichgewicht liegt
auf einem niedrigeren Niveau (mit einer niedrigen Restaktivität der Gerinnungsfaktoren).
- Frühgeborene (Unreife der Leber, eingeschränkte Syntheseleistung)
- L-Asparaginasetherapie (oft kombiniert mit erhöhtem AT-Verbrauch) bei Tumortherapie.
Erhöhter Verlust:
- Nephrotisches Syndrom (Protein- und auch AT-Verlust durch Proteinurie)
- Lymphfistel (Proteinverlust)
- Exudative Enteropathie
- Massivblutung (Plasmaverlust, Verlust aller Gerinnungsfaktoren)
Erhöhter Verbrauch:
- DIC = disseminierte intravasale Koagulation)
- Sepsis (erhöhter Proteinumsatz und Verbrauch, Gerinnungsstörungen, ggf. DIC)
- Ausgedehnte Thrombosen verbrauchen ebenfalls Gerinnnungsfaktoren
- Große Operationen mit großer Wundfläche
- Multitrauma
- Heparintherapie (v.a. bei intravenöser Dauertherapie, Aktivitäts- und Konzentrationsabfall von
AT oder bei Therapiebeginn).
5.5.4 Therapie des AT-Mangels
Patienten mit angeborenen AT-Mangel und ersten thromboembolischen Ereignis werden
üblicherweise mit Kumarinderivaten langzeitantikoaguliert.
Humanes Antithrombin-Konzentrat steht für bestimmte Indikationen (z.B. akutes thrombotischen
Ereignis, während der Entbindung, perioperativ) zur Verfügung.
Der erworbene AT-Mangel im Rahmen der Grunderkrankung wird ggf. ebenfalls durch gezielte
Substitution von AT behandelt. Aufgrund der gegenwärtigen Studienlage wird die Gabe von AT
bei AT-Verbrauch im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) empfohlen. Bei
einer Sepsis (ohne DIC) wird die Gabe von AT hingegen nicht empfohlen, weil ein Benefit für die
Patienten nicht gefunden wurde, es jedoch zu vermehrten Blutungskomplikationen kam.
5.5.5 AT-Mangel als Nebenwirkung bei Gerinnungstherapie
Heparin verliert erheblich an Wirkung, wenn AT abfällt. Darum sollte eine Konzentration des AT
ggf. durch Substitution aufrechterhalten bzw. auf einem Level von mindestens 70-80 % gehalten
werden. Umgekehrt muss auch beachtet werden, daß eine laufende Heparintherapie durch
unkontrollierte AT-Gabe in ihrer Wirksamkeit erheblich gesteigert werden kann, so daß die Gefahr
einer Blutung durch überschießende Heparinwirkung entsteht. AT alleine verursacht keine erhöhte
Blutungsneigung, da es ein langsamer Inhibitor der Gerinnung ist (auch nicht bei einer
Überdosierung). Erst in Kombination mit Heparin wird die AT-Wirkung erheblich verstärkt (um
ca. Faktor 1000). Dann können sich die globalen Gerinnungstests verändern (v.a. Verlängerung der
aPTT) und eine erhebliche Blutungsneigung entstehen.
Besonders wichtig ist die Kontrolle des AT vor der Gabe von PPSB, da die Anhebung der
Gerinnungsfaktorenaktivität ohne Angleichung des Inhibitors zu einer erhöhten
Thromboemboliegefahr führt. Daher nochmals zur Wiederholung: Wird die Indikation zur

Substitution mit AT gestellt, so sollte eine AT-Aktivität im Plasma >70% aufrechterhalten
werden (gem. den aktuellen Leitlinien der Bundesärztekammer)

5.6 Protein C - Mangel
Protein C ist ein Vitamin K abhängiges Protein, das in der Leber synthetisiert wird. Die
Aktivierung des Protein C findet am sog. Thrombinvermittelt am Thrombomodulinkomplex an der
Endothelzelle statt. APC stellt einen zentralen Inhibitor des Gerinnungssystems dar, der die
Thrombinbildung durch Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa drosselt. Aufgrund der kurzen
Halbwertszeit von Protein C fällt bei einer Leberfunktionsstörung der Protein C-Spiegel rasch ab.
Der angeborene und erworbene Protein C-Mangel führt zu einem erhöhten Thromboserisiko.
5.6.1 Angeborener Protein C Mangel (heterozygot/homozygot):
Der angeborene Protein C-Mangel wurde erstmals von Griffin 1981 beschrieben und wird autosomal
rezessiv vererbt. Die genetischen Ursachen können vielfältig sein. Grundsätzlich werden
hinsichtlich der Protein C-Aktivität und -Konzentration 2 Typen unterschieden:
Typ 1: Verminderung der Protein C Aktivität und Protein C Konzentration.
Typ 2: Verminderung der Protein C Aktivität bei normaler Protein C Konzentration.
Genetisch unterscheidet man:
Heterozygote Merkmalsträger:
Die klinische Manifestation eines angeborenen Protein C-Mangels kann auch innerhalb einer
Familie sehr unterschiedlich sein. Bei schwerem angeborenen (oder erworbenem, s.u.) Protein-C-
Mangel kann eine Purpura fulminans auftreten. Sie entsteht durch Blutgerinnsel in der
Mikrozirkulation. Es folgen Blutergüsse in das Gewebe. Dermatologisch imponieren nichterhabene,
kleine, runde, purpurfarbene Rötungen der Haut. Schwere behandlungsbedürftige
Symptome sind bei Protein-C-Spiegeln unter 20 bis 25 Prozent des Protein-C-Normwertes zu
erwarten.
Zumeist sind für die Entstehung einer Thrombose zusätzliche Risikofaktoren erforderlich.
Besonders nach Operationen oder bei septischen Prozessen wird die Thromboseentstehung
begünstigt. Neben Bein- und Beckenvenenthrombose, die mit oder ohne Lungenembolie auftreten
können, treten Thrombosen auch an seltenen Lokalisationen (z.B. Mesenterialvenen, Sinusvenen
des Gehirns, der Pfortader oder der Retina) auf. Auch arterielle Thrombosen sind beschrieben; es
kommt zuweilen zur Apoplexie bereits im jugendlichen Alter.
Homozygote Merkmalsträger:
Der homozygote Protein C-Mangel ist kaum mit dem Leben vereinbar und eine ausgesprochene
Rarität. Wenn vorhanden, dann tritt die klinische Manifestation bereits im Neugeborenenalter als
schwere Verlaufsform einer intravasalen Gerinnung (DIC) mit Purpura fulminans (disseminierte
Hautnekrosen) und rezidivierenden massiven Thromboembolien auf.
5.6.2 Erworbener Protein C-Mangel:
Ein erworbener Protein C-Mangel kann infolge einer Synthesestörung (Leber), eines erhöhten
Proteinumsatzes (schwere Entzündungen, Infektionen) oder bei Eiweißverlust auftreten. Da
Protein C ein Vitamin K-abhängiges Protein darstellt, fällt Protein C auch unter Gabe von
Kumarinen (Vitamin-K-Antagonisten) ab. Die Halbwertszeit des Protein C liegt mit 10h unter der
Halbwertszeit der Gerinnungsfaktoren (mit Ausnahme des Faktor VII, der allerdings auch in
geringer Konzentration noch wirksam ist). Darum besteht in der initialen Phase einer
Kumarinbehandlung vorübergehend eine Verschiebung des hämostatischen Gleichgewichtes in
Richtung Thrombogenität, unter der es zur gefürchteten Kumarinnekrose oder Thromboembolien
kommen kann. Aus diesem Grund muß der Beginn einer oralen Antikoagulation mit
Kumarinderivaten unter gleichzeitiger Gabe von Heparin stattfinden, die erst bei Erreichen einer

INR von 2,0 abgesetzt wird. Ein kongenitaler Protein-C-Mangelzustand kann unter oraler
Antikoagulation nicht beurteilt werden. Selten tritt bei Patienten mit Lupus antikoagulans eine
Inhibition von Protein C auf. Nachfolgend werden Ursachen für einen erworbenen Protein C-
Mangel aufgeführt:
Synthesestörungen:
- Lebererkrankungen (verminderte Proteinsynthese)
- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Vit. K Resorptionsstörung + Proteinverlust)
- Vitamin-K-Mangel (Vit. K abhängige Proteinsynthese)
- Kumarintherapie (Vit. K Antagonist), cave: Protein C steigt nach Kumarintherapie sehr langsam
(Kontrolle nach 8 – 12 Wochen).
- Intoxikation mit Rattengift auf Kumarinbasis
- Asparaginasetherapie
- Infektionen
Erhöhter Umsatz:
- DIC
- Postoperativ (Minimum: 3. postop. Tag mit ca. 70%, nach 7-15 Tagen Normalisierung)
- Akute Thromboembolie
- Polytrauma
5.6.3. Therapie des Protein-C-Mangels
Bei schwerem kongenitalen Protein-C-Mangel kann eine orale Antikoagulation indiziert sein. Bei
nur mäßig vermindertem Protein C sollte eine dauerhafte Antikoagulation erst nach einem
idiopathischem thrombotischen Erstereignis diskutiert werden. Hierbei muß bei sehr ausgeprägtem
Mangel in der Einstellungsphase ggf. Protein C (Ceprotin ® ) substituiert werden, um eine
Kumarinnekrose zu vermeiden. Die Gabe von Protein C kann auch zur kurzfristigen Korrektur des
hämostatischen Gleichgewichtes eingesetzt werden. Die aktuellen Leitlinien der
Bundesärztekammer sehen – neben der Purpura fulminans - folgende Indikationen vor:
Hierbei werden initial Werte um 100% angestrebt, anschließend sollen Werte über 25%
aufrechterhalten werden.
5.7 Protein S - Mangel
Protein S ist ebenfalls ein Vitamin K abhängiges Leberprotein, das als Kofaktor des aktivierten
Protein C (APC) die Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa beschleunigt. Ein Protein S-Mangel
verschiebt das hämostaseologische Gleichgewicht dahingehend, dass die Gerinnungsfaktoren Va
und VIIIa zu gering inaktiviert werden. Die erheblichen Schwankungen des Protein S
Plasmaspiegels in Abhängigkeit verschiedener Umstände bereiten erhebliche Schwierigkeiten in
der korrekten Diagnose eines Protein S-Mangels. Beispielsweise kann der Protein S-Spiegel kann
in Abhängigkeit bestimmter Medikamente (z.B. Kumarine) oder unter Hormoneinfluss
(Östrogene) passager vermindert sein. Hintergrund hierbei ist, dass Protein S im Plasma an die
Komplementkomponente C4b gebunden ist, d.h. nur ein Teil des Protein S liegt wirklich aktiv und
frei im Blut vor. Hormonelle Veränderungen führen z.B. zur Erhöhungen von C4b und dadurch zur

vermehrten Bindung von Protein S an C4b und folglich zu einer geringeren Aktivität des Protein S.
Ebenso ist Protein S ein sehr labiles Protein und somit können gerade bei insuffizienter Präanalytik
fälschlicherweise niedrige Protein S-Aktivitäten gemessen werden.
Klinisch imponieren bei Patienten mit Protein-S-Mangel am häufigsten:
- Thrombosen der tiefen Beinvenen und Lungenembolien (nicht selten atypische Lokalisation)
- Häufung arterieller Thrombosen, bes. Zerebralarterien bei jungen Frauen mit gleichzeitiger
Ovulationshemmereinnahme und Nikotinabusus
- Herzinfarkte
Der Protein S-Mangel ist häufiger bei Frauen als bei Männern, wobei hierbei einschränkend
betont werden muss, dass gerade durch die Veränderungen unter Hormoneinfluss hier
möglicherweise eine sog. Bias zugunsten der höheren Prävalenz bei Frauen besteht.
5.7.1 Angeborener Protein S-Mangel:
Das Thromboserisiko durch einen angeborenen Protein S (PS) Mangel wurde 1984 durch Comp
und Schwarz beschrieben. Die Prävalenz des PS Mangels in der Normalbevölkerung ist nicht
genau bekannt. Bei Patienten mit venösen Thromboembolien wird eine Prävalenz von 5-15%
angenommen. Der Normbereich für Protein S beträgt 65-170%. Zwischen Normalbereich und
Subnormalbereich gibt es erhebliche Überlappungen. So muß ein heterozygoter Protein-S-Mangel
nicht unbedingt mit einer Thrombophilie einhergehen, während bei positiver Anamnese bereits
Konzentrationen um 70% als klinisch relevanter Protein-S-Mangel eingestuft werden können.
Man unterscheidet genetisch 3 Typen des Protein S Mangels:
Typ 1: Verminderung von freiem und gesamten Protein S (die Protein S-Aktivität ist
Vermindert, quantitativer Defekt)
Typ 2: Verminderung der Protein S-Aktivität bei normalem oder erhöhtem freiem und
gesamten Protein S (nur funktionelles Protein S ist vermindert, also qualitativer Defekt)
Typ 3: Verminderung von freiem Protein S und Protein S-Aktivität bei normalem gesamten
Protein S
Zusätzlich (z.B. exogene oder weitere genetische) Risikofaktoren können ein bestehendes
Thromboserisiko deutlich erhöhen. Bei einem schweren Protein S-Mangel (< 1% Restaktivität),
der selten vorkommt, treten bereits in der Neugeborenenphase schwerste thromboembolische
Komplikationen auf. Man findet ebenso wie beim schweren Protein C-Mangel Fälle mit Purpura
fulminans (siehe oben). Dieser genetische Schaden ist mit dem Leben nicht vereinbar. Ebenso
kann bei Protein S-Mangel eine Kumarinnekrose zu Behandlungsbeginn auftreten. Dies zeigt die
enge funktionelle Verwandtschaft von Protein S und Protein C.
5.7.2 Erworbener Protein S-Mangel:
Ein Protein S Mangel ist schwierig zu verifizieren, da vielfältige Ursachen (s.u.) zu einer
verminderten Protein S-Aktivität führen können.
Ursachen:
- Schwangerschaft (besonders gegen Ende)
- Verminderung der APC-Ratio mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft
- Kontrazeptiva-Einnahme (östrogenhaltige Pille)
- Orale Antikoagulantienbehandlung (z.B. Marcumar ® )

- Intoxikation mit Rattengift auf Kumarinbasis
- Vitamin-K-Mangel (verminderte Protein S Synthese)
- Lebererkrankungen (verminderte Protein S Synthese)
- Verminderung des freien Protein S im Rahmen von Akute-Phase-Reaktionen (z.B. entzündliche
Prozesse)
- Auto-Antikörper gegen Protein S (selten)
- Akute Thromboembolie
-
Selten findet sich auch ein Inhibitor gegen Protein S, der mit einem erhöhten Abbau der Protein S -
Antikörperkomplexe einhergeht. Nach einem ausgeprägten Blutverlust kann Protein S (ebenso wie
Protein C) abfallen (Dilutionseffekt).
5.7.3. Therapie des Protein-S-Mangels
Bei Auftreten interkurrenter Risikofaktoren ist ähnlich wie bei anderen Thrombophilien eine
verschärfte Thromboseprophylaxe (i.d.R. Heparin) ratsam. Nur bei einem (äußerst seltenen)
schweren Protein-S-Mangel (Restaktivität unter 5%) ist primär eine Dauerantikoagulation
indiziert. Die Indikationsstellung erfolgt insgesamt analog zum Protein-C-Mangel. Ein Protein-S-
Präparat steht nicht zur Verfügung.
5.8 Prophylaxe und Therapie der venösen Thromboembolien
Folgende Medikamentengruppen werden bei zur Prophylaxe und Therapie von Thromboembolien
generell eingesetzt:
Orale Antikoagulantien vom Kumarintyp (z.B. Marcumar ® )
Heparine (Unterscheidung in unfraktioniertes und fraktioniertes, niedermolekulares Heparin)
Pentassacharide
Heparinoide
Hirudine
Orale und parenterale direkte Thrombininhibitoren
Orale und parenterale direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Azetylsalizylsäure)
Fibrinolytika (z.B. Streptokinase, Urokinase)
5.8.1 Cumarine (Phenprocoumon, Warfarin)
Cumarine sind Vitamin-K-Antagonisten. Mit Hilfe des Vitamin K erfolgt die γ-Carboxylierung
(posttranslationelle Modifizierung) der Gerinnungsfaktoren IX, X, VII und II (Eselsbrücke:
„1972“) sowie auch Protein C und S, die für die Funktion dieser Faktoren notwendig ist
(Interaktion mit Calcium und Phospholipiden). Hierdurch wird ein Teil der Gerinnungsfaktoren als
unwirksame nicht-γ-carboxylierte Form sezerniert, wodurch die Gerinnbarkeit des Blutes absinkt.
Dieser Mechanismus erklärt auch den um einige Tage verzögerten Wirkungseintritt der Cumarine,
da die bereits zirkulierenden Faktoren entsprechend ihrer Halbwertszeit erst abgebaut sein müssen.
Die Medikation mit Cumarinen wird auch allgemein als „orale Antikoagulation“ bezeichnet (da
neuerdings weitere oral applizierbare Gerinnungsinhibitoren ganz anderer Substanzklassen und
Wirksamkeit eingeführt wurden - s.u.-, dürfte diese Bezeichnung in Zukunft möglicherweise nicht
mehr eindeutig sein). In Deutschland wird am häufigsten Phenprocoumon (z.B. Marcumar®)
eingesetzt, das eine Halbwertszeit von 6,5 Tagen aufweist. Üblicherweise wird die Therapie mit 2-
3 Tabletten täglich (1 Tbl etspr. 3,0 mg Phenprocoumon) begonnen. Da es aufgrund der kurzen
Halbwertszeit von Protein C dieses als erstes absinkt, fällt das hämostatische Gleichgewicht
zunächst Richtung Thromboseneigung, weshalb der Beginn einer Cumarinmedikation stets unter
begleitender Heparinantikoagulation erfolgen muß (z.B. UFH 20.000 – 30.000 IE/d oder auch

NMH in halbtherapeutischer Dosierung). Erst wenn die INR den Wert 2,0 überschritten hat, wird
die Heparingabe eingestellt. Zur Prophylaxe venöser Thrombosen wird allgemein eine INR von
2,0-3,0 angestrebt. Als Erhaltungsdosis werden durchschnittlich 1½ Tabletten/Tag benötigt,
entscheidend ist jedoch die INR und nicht die benötigte Medikamentendosis. Die INR ist eine
standartisierte Maßeinheit der Thromboplastinzeit, die im Gegensatz zur Thromboplastinzeit nach
Quick nicht je nach Labor unterschiedlich ausfallen kann. Die aPTT ist zum Monitoring einer
Cumarintherapie ungeeignet, da sie den Faktor VII nicht abbildet.
Im angloamerikanischen Raum wird häufiger Warfarin (z.B. Coumadin®) eingesetzt. Wesentlicher
Unterschied zu Phenprocoumon ist die Plasmahalbwertszeit mit 35-45 Stunden deutlich kürzer. Im
Gegensatz zu Phenprocoumon überschreitet Warfarin nicht die Plazentaschranke.
5.8.2. Heparine, Heparinoide und Fondaparinux:
Die Antikoagulationstherapie bei Thromboembolien erfolgt in der Regel mit Heparinen, die durch
Verstärkung der AT-Wirkung (um ca. Faktor 1000) das zentrale Gerinnungsenzym Thrombin und
den Faktor Xa, der die Thrombinbildung verstärkt hemmen. Bei den niedermolekularen Heparinen
(NMH) tritt in unterschiedlichem Ausmaß primär die Anti-Xa-Wirkung in den Vordergrund.
Die Überwachung der Therapie mit unfraktionierten Heparine erfolgt anhand der aPTT
(Therapieziel: Verlängerung auf das 1,5-2,5-fache der Norm), während die NMH anhand der Anti-
Xa-Aktivität überwacht werden können, falls dies notwendig ist (sinnvoll z.T. bei therapeutischen
Dosierungen bei niereninsuffizienten Patienten oder Schwangeren).
Das Ziel einer Antikoagulationstherapie ist generell die Hemmung des apositionellen
Thrombuswachstums, Verhinderung von Lungenembolien, Verhinderung der Neubildung von
Thromben und die Begünstigung der körpereigenen Fibrinolyse.
Klinische Vorteile des Einsatzes von NMH Heparin vs. UFH:
- NMH wirken sicherer
- NMH erfordern eine geringere Zahl von Injektionen
- NMH weist jedoch ein eingeschränktes Indikationsspektrum auf (beachten!)
Nebenwirkungen:
Eine naheliegende Nebenwirkung der Heparine ist die Blutungskomplikation. Heparine sind durch
Protamin antagonisierbar. Dieses ist ein basisches argininreiches Protein, also ein Polykation, das
mit hoher Affinität an das Polyanion Heparin bindet. 1 ml Protamin antagonisiert 1000 I.E.
Heparin. Protamin darf nicht überdosiert werden, da es alleine ebenfalls gerinnungshemmend
wirkt. Darum empfiehlt sich eine sog. „Titrationsantagonisierung“ (langsam i.v.) unter Kontrolle
der Gerinnungsparameter. Als Nebenwirkung kann v.a. eine Überempfindlichkeitsreaktion oder
ein RR-Abfall auftreten. Die Halbwertszeit von Protamin ist i.d.R. geringer als die von Heparin,
weshalb die Heparinaktivität wiederauftreten kann. NMH können durch Protamin nur zu ca. 60%
gehemmt werden (bei Titration beachten!)
Bei Langzeitanwendung von UFH in Dosierungen von 15 000 – 30 000 I.E./Tag über 4-6 Monate
ist bekannt, dass eine Osteoporose auftreten kann. Kürzlich publizierte Untersuchungen haben
gezeigt, dass NMH im Vergleich zu UFH ein geringeres Osteoporoserisiko verursacht.
Wichtigste Nebenwirkung von Heparinen ist jedoch die HIT II (ausgiebig beschrieben in Punkt
3.4.4.6). Da NMH weniger Bindungsstellen für PF-4 enthalten, verursachen sie seltener eine HIT.
Der genaue Mechanismus der Entstehung einer HIT wurde bereits zuvor erklärt.
Bei einer HIT II muss auf alternative Antikoagulantien ausgewichen werden. In erster Linie wird
Orgaran ® (Danaparoid-Natrium) eingesetzt, das eine geringere Kreuzreaktivität mit HIT II-
Antikörpern aufweist. Orgaran ® ist ein Heparansulfat mit Glykosamidanteil, der neben Faktor Xa
und Thrombin auch den Faktor IXa hemmt. Nachteile bestehen in der fehlenden Antagonisier-

arkeit des Medikaments. Außerdem muss bei Dialysepatienten die Dosierung angepasst werden.
Ein Monitoring ist nur über die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität möglich.
Als weiterere Ausweichpräparate bei HIT II sind die weiter unten aufgeführten direkten
Thrombininhibitoren Hirudin und Argatroban zu nennen.
Als weiterer Heparinabkömmling ist Fondaparinux (Arixtra ® ) zu nennen, das aus den
pharmakophorischen fünf Zuckern (Pentasaccharid) im Heparinmolekül besteht (also kein Gemisch
unterschiedlich langer Molekülfragmente), die der AT-Bindungsstelle genau entsprechen.
Fondaparinux wird im Gegensatz zu den o.g. Heparinen und Heparinoiden synthetisch hergestellt.
Noch deutlicher wie bei NMH überwiegt die Hemmung des F.Xa gegenüber der Hemmung des
Thrombin. Derzeit zugelassen ist die Fondaparinux zur Prophylaxe venöser thromboembolischer
Ereignisse bei Patienten, größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten oder
abdominalen Eingriffen unterziehen müssen. Außerdem wird es auch zur Prophylaxe venöser VTE
bei internistischen sowie zur Therapie tiefer Venenthrombosen und ggf. von Lungenembolien
eingesetzt. Fondaparinux hat in den vergangenen Jahren eine deutliche Indikationsausbreitung
erfahren. Fondaparinux darf nur s.c. appliziert werden. Die prophylaktische Dosierung beträgt 2,5
mg 1x tgl. Die therapeutische Dosierung erfolgt gewichtsadaptiert:
Einmal täglich 5,0 mg (Patienten mit KG < 50 kg)
Einmal täglich 7,5 mg (Patienten mit KG von 50-100 kg)
Einmal täglich 10,0 mg (Patienten mit KG < 100 kg)
Fondaparinux beeinflußt in therapeutischer Dosierung die Standardgerinnungstests nicht (allenfalls
geringe aPTT-Verlängerung). Ein Monitoring ist nur über die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität
möglich. Ein Antidot ist nicht bekannt.
Da Fondaparinux in extrem seltenen Fällen eine HIT II auslösen kann, ist es nicht als
Ausweichpräparat bei HIT II geeignet! Bzgl. der Thromboseprophylaxe hat Fondaparinux in
einigen Studien sogar eine gegenüber NMH überlegene Wirksamkeit gezeigt. Auch Fondaparinux
ist nur parenteral anzuwenden.
5.8.3 Direkte Thrombininhibitoren
5.8.3.1. Hirudin
Hirudin ist der gerinnungshemmede Wirkstoff des Blutegels (Hirudo medicinalis). Es wirkt
Antithrombin-unabhängig über direkte Thrombinhemmung. In Deutschland sind derzeit Lepirudin
(Refludan ® ) und Bivalirudin (Angiox ® )zugelassen.
Lepirudin ist ein sehr starker und irreversibler direkter Thrombininhibitor, während Bivalirudin
etwas schwächer und auch reversibel wirkt.
Zugelassene Indikation für Lepirudin: Gerinnungshemmung bei Erwachsenen mit HIT und
thromboembolischer Erkrankung, die eine parenterale antithrombotische Therapie erfordern.
Zugelassene Indikation für Bivalirudin: Behandlung von Erwachsenen mit akutem
Koronarsyndrom (instabile Angina/Nicht-ST-Hebungsinfarkt) bei einem Notfalleingriff oder wenn
eine frühzeitiige Intervention vorgesehen ist. Auch für Patienten, die sich einer perkutanen
Koronarintervention (PCI) unterziehen.
Vorteil: Keine Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern,.
Nachteil: Kein spezifisches Antidot verfügbar (im Notfall evtl. Hämofiltration od. Hämodialyse
mit speziellen Dialysemembranen), Hirudin wird renal eliminiert, so dass bei Niereninsuffizienz
eine Dosisanpassung erfolgen muss.
Beachtet werden muss, dass bei aPTT-Werten >60 sec. keine ausreichende lineare Dosis-
Wirkungsbeziehung mehr besteht (Gefahr der Unterschätzung der Hirudinwirkung mit
Nichterkennung einer Überdosierung).

Die erste aPTT-Bestimmung sollte 4 Stunden nach Beginn der Refludan-Therapie durchgeführt
werden. Die aPTT muß mindestens einmal täglich bestimmt werden, ggf. häufiger bei
eingeschränkter Nierenfunktion oder erhöhtem Blutungsrisiko. Der aPTT-Zielbereich liegt bei einer
1,5 - 2,5-fachen Verlängerung des Normalwertes.
In der Schwangerschaft und Stillzeit ist Hirudin kontraindiziert. Auch Hirudine können nur
parenteral angewendet werden.
5.8.3.2. Argatroban (Argatra ® Fa. Mitsubishi Pharma)
Argatroban ist ein reversibler direkter Thrombininhibitor, der selektiv an die aktive katalytische
Bindungsstelle des Thrombins bindet.
Argatroban ist parenteral als Dauerinfusion anzuwenden (2µg/kgKG/min als Dauerinfusion, max
steigerbar auf 10µg/kgKG/min. Die Überwachung der Therapie mit Argatroban wird im
Allgemeinen mit der aPTT durchgeführt. Zielbereich das 1,5 - 3,0-fache des anfänglichen Basis-
Wertes (soll 100 Sekunden jedoch nicht überschreiten). Nierenfunktionsstörung führen nicht zu
einer Reduktion der Dosierung. Bei mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion muß die
Anfangsdosis jedoch auf 0,5 µg/kg/min reduziert werden – unter engmaschiger aPTT-Kontrolle.
Die schwere Leberfunktionsstörung ist eine Kontraindikation.
Argatroban wird ebenfalls als Alternativpräparat bei HIT II eingesetzt und hat hier gerade in den
letzten Jahren sehr an Bedeutung gewonnen. (Indikation: Antikoagulation bei erwachsenen
Patienten mit HIT II, die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen).
5.8.3.3. Dabigatran (Pradaxa ® Fa. Boehringer Ingelheim)
Dabitragan ist ein neuartiger synthetischer Thrombininhibitor, dessen herausragendes Merkmal es
ist, dass er oral verabreicht werden kann.
Dabigatran bindet direkt am aktiven Zentrum des Enzyms und blockiert dessen katalytische
Aktivität in der Gerinnungskaskade. Alle weiteren Gerinnungsprozesse, welche aktives Thrombin
katalysiert, werden somit unterbunden. So hemmt es die Aktivierung der Faktoren XI, VIII und V
durch Thrombin. Die Thrombin-induzierte Aktivierung von Thrombozyten und deren Aggregation
wird ebenfalls blockiert. Vor allem aber hemmt Dabigatran die Umwandlung von Fibrinogen zu
Fibrin. Darüber hinaus hemmt Dabigatran nicht nur freies, sondern auch das bereits Fibringebundene
Thrombin und ist somit in der Lage, bereits bestehende Thromben aufzulösen.
Dabigatran wird als Prodrug Dabigatranetexilat verabreicht
Dabigatranetexilat ist bislang nur für die Indikation Thromboembolie-Prophylaxe nach Knie- und
Hüftgelenkersatz. zugelassen. Eine Ausweitung der Zulassung auch für andere Indikationen ist in
den nächsten Jahren jedoch zu erwarten.
5.8.4 Direkte Faktor-Xa-Inhibierung: Rivaroxaban (Xarelto® - Fa. Bayer)
Rivaroxaban ist ebenfalls ein neuer Wirkstoff, der oral verabreicht wird. Im Unterschied zu
Dabigatran greift Rivaroxaban eine Stufe früher in die Gerinnungskaskade ein. Er hemmt nämlich
den Faktor Xa. Somit wird die Aktivierung von Prothrombin zu Thrombin gehemmt.
Auch Rivaroxaban ist bislang nur für die Indikation Thromboembolie-Prophylaxe nach Knie- und
Hüftgelenkersatz. zugelassen. Eine Ausweitung der Zulassung auch für andere Indikationen ist
auch für diesen viel versprechenden Wirkstoff zu erwarten.
5.8.5. Kurzer Überblick: Thromboseprophylaxe bei chirurgischen und immobilisierten
internistischen Patienten:

Für operierte (und ebenso für immobilisierte internistische Patienten) besteht ein erhöhtes
Thromboserisiko. Kompressionsstrümpfe, Krankengymnastik und Frühmobilisation sind die
Basismaßnahmen zur Verhütung einer Thrombose, die jedoch eine indizierte medikamentöse
Thromboseprophylaxe nicht ersetzen können. Umgekehrt kann bei einer medikamentösen
Thromboseprophylaxe nicht auf die Basismaßnahmen verzichtet werden. Zur wirksamen
medikamentösen Thromboseprophylaxe stehen die oben erläuterten Antikoagulantien zur
Verfügung. In aller Regel kommen primär Heparine zum Einsatz. Während unfraktionierte
Heparine den Vorteil der einfacheren Steuerbarkeit (bei i.v.-Gabe über Perfusor) und besseren
Antagonisierbarkeit durch Protamin aufweisen, ist die Applikation und Dosierung der NMH
einfacher (nur s.c.). Zudem ist ihre Halbwertszeit länger. Die medikamentöse Prophylaxe wird in
Europa üblicherweise präoperativ bzw. unmittelbar nach einem Trauma begonnen, wogegen eine
Heparinprophylaxe in den USA häufig erst postoperativ eingesetzt wird. Bei jeder
medikamentösen Prophylaxe müssen Kontraindikationen und ggf. notwendige Laborkontrollen
beachtet werden.
Neben Heparinen dürften in Zukunft das synthetische Heparinoid Fondaparinux sowie die oral
verabreichbaren Antikoagulantien Dabigatran und Rivaroxaban eine wichtige Rolle spielen.
Momentan sind sie, insbesondere die beiden letztgenannten, nur für wenige Indikationen
zugelassen.
Die vollständige Abhandlung der perioperativen Thromboseprophylaxe würde den Rahmen dieses
Scriptums bei weitem sprengen. Als Beispiel seien Auszüge aus den aktuellen Leitlinien der
Deutschen Gesellschaft für Chirurgie „Stationäre und ambulante Thromboembolie-Prophylaxe
in der Chirurgie und der perioperativen Medizin“ angeführt:
In Tabelle 1 sind die mit einem objektiven Diagnoseverfahren (Radiofibrinogentest,
Phlebographie) ermittelten Thrombosehäufigkeiten für Patienten der Allgemein- und
Visceralchirurgie, Urologie, Gynäkologie und in der Unfall- und orthopädischen Chirurgie ohne
Verfahren der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe dargestellt.
Tabelle 1:
Häufigkeiten tiefer Beinvenenthrombosen in der operativen Medizin ohne
medikamentöse Prophylaxe:
(International Consensus 2001: International Angiology 16;3-38:2001)
Studien
n
Patienten
n
TVT
%
%
95 %CI
%
Abdominalchirurgie 54 4310 25 24-26
Retropubische
Prostatektomie
Transurethrale
Prostatektomie
Gynäkologie:
- Malignomchirurgie
- benigne Erkrankung
Elektiver
Hüftgelenkersatz
8 335 32 27-37
3 150 9 5-15
4
4
297
460
22
14
17-26
11-17
17 851 51 48-54
Multiples Trauma 4 536 50 46-55

Kniegelenkersatz 7 541 47 42-51
Hüftfrakturen 16 836 45 41-48
Neurochirurgie 5 280 22 17-27
Neben den operations-, verletzungs- und/oder immobilisationsbedingten Thromboserisiken
(expositionelles Risiko) sind die dispositionellen Risikofaktoren des Patienten (Tabelle 2) zu
berücksichtigen, um zu entscheiden, ob überhaupt und wenn ja, welche Art und Intensität der
Thromboembolieprophylaxe notwendig ist.
Von besonderer Bedeutung sind die Erhebung und klinische Beurteilung der Anamnese bezüglich
früher aufgetretener venöser Thromboembolien in der eigenen oder familiären Vorgeschichte
sowie die frühere Exposition gegenüber Antithrombotika und gegebenenfalls aufgetretene
Reaktionen darauf. Bei positiver Anamnese sollten ein erhöhtes dispositionelles Risiko vermutet
und eine laboranalytische Abklärung einer Hämostasestörung erwogen werden.
Tabelle 2: Dispositionelle Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie
Thrombophilie:
Venöse Thromboembolie in der Anamnese
Angeborene oder erworbene thrombophile Hämostasedefekte
(z.B.: Antiphospholipidsyndrom, Antithrombin-, Protein C-, Protein-S Mangel,
APC-Resistenz / Faktor V Leiden Mutation, thrombophiler
Prothrombinpolymorphismus, u.a.)
Malignome
Schwangerschaft und Postpartalperiode
Höheres Alter (>50 Jahre; Risikozunahme mit dem Alter)
Therapie mit oder Blockade von Sexualhormonen (einschl. Kontrazeptiva und
Hormonersatztherapien)
Chronisch venöse Insuffizienz
Schwere systemisch wirksame Infektion
Starkes Übergewicht (Body Mass Index > 30)
Herzinsuffizienz NYHA III° oder IV°
Nephrotisches Syndrom
Die dispositionellen Risikofaktoren definieren zusammen mit den expositionellen die individuelle
Thrombosegefahr eines Patienten. Berücksichtigt man die bisherigen mit objektiven
Nachweisverfahren ermittelten Thrombosehäufigkeiten bei operierten und/oder traumatisierten
Patienten (Tab. 1) und die zusätzliche, nicht-eingriffsbedingte Risikokonstellation (Tab. 2), so lässt
sich eine Eingruppierung der Patienten nach niedrigem, mittlerem und hohem Thromboserisiko
vornehmen (Tab. 3, 4).
Tabelle 3:
Risikogruppen und Thrombosehäufigkeit (ohne Prophylaxe)

Thromboembolische
Komplikationen
Distale
Beinvenenthrombose
Proximale
Beinvenenthrombose
Tödliche
Lungenembolie
Niedriges
Thromboembolierisiko
Mittleres
Thromboembolierisiko
Hohes
Thromboembolierisiko
< 10 % 10 - 40 % 40 - 80 %
< 1 % 1 - 10 % 10 - 30 %
< 0,1 % 0,1 - 1 % > 1 %
(International Consensus 2001: International Angiology 16;3-38:2001)
Tabelle 4: Beispielhafte Risikogruppen
niedriges
Risiko:
mittleres
Risiko:
hohes
Risiko:
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
kleinere oder mittlere operative Eingriffe mit geringer
Traumatisierung
Verletzungen ohne oder mit geringem Weichteilschaden,
kein zusätzliches bzw. nur geringes dispositionelles Risiko
länger dauernde Operationen,
gelenkübergreifende Immobilisation der unteren Extremität im
Hartverband
niedriges operations- bzw. verletzungsbedingtes
Thromboembolierisiko und zusätzlich dispositionelles
Thromboembolierisiko
Größere Eingriffe in der Bauch- und Beckenregion bei malignen
Tumoren oder entzündlichen Erkrankungen,
Polytrauma, schwerere Verletzungen der Wirbelsäule, des
Beckens und/oder der unteren Extremität,
größere Eingriffe an Wirbelsäule, Becken, Hüft- und
Kniegelenk,
größere operative Eingriffe in den Körperhöhlen der Brust-,
Bauch- und/oder Beckenregion
mittleres operations- bzw. verletzungsbedingtes Risiko und
zusätzliches dispositionelles Risiko
Patienten mit Thrombosen oder Lungenembolien in der
Eigenanamnese
Unfraktioniertes Heparin (UFH)
Die zwei- oder dreimal tägliche subkutane Gabe von UFH ("low-dose-heparin": 2-3 x 5000 bzw.
2x7500 IE/Tag) ist wirksam bei Patienten mit einem mittleren Thromboserisiko. Bei pauschalierter
s.c. Dosierung bis zu 15 000 I.E./Tag ist eine aPTT-Kontrolle nicht notwendig.
Diese Form der Prophylaxe führt zu einer Thrombosereduktion in der Allgemeinchirurgie von ca.
30 % auf 5 - 15 % und in der Unfallchirurgie von ca. 50 % auf 25 - 30 %.
Niedermolekulare Heparine (NMH)

Aufgrund ihrer verbesserten pharmakologischen Eigenschaften (z.B. bessere Bioverfügbarkeit und
längere Halbwertszeit), einer im Vergleich zu UFH geringeren Häufigkeit von unerwünschten
Wirkungen und ihrer antithrombotischen Effizienz sowie guten Praktikabilität (einmal tägliche
Verabreichung) bieten NMH Vorteile gegenüber UFH.
Die niedermolekularen Heparine sind keine einheitliche Substanzgruppe. Sie haben
unterschiedliche antithrombotische Wirksamkeiten und Dosierungsempfehlungen.. Erkenntnisse
über die Wirksamkeit und Verträglichkeit der verschiedenen niedermolekularen Heparine werden
durch kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit unterschiedlichen Thromboserisiken
gewonnen. Eine Reihe von niedermolekularen Präparaten haben sich bei Patienten mit niedrigem,
mittlerem bzw. hohem Risiko als wirksame und verträgliche Form der medikamentösen
Thromboembolieprophylaxe erwiesen. Einzelne haben sich bei pauschalierter Dosierung im
Hochrisikobereich als effizient erwiesen, andere werden hier gewichtsadaptiert verabreicht.
Präparatespezifische Unterschiede sind deshalb zu beachten. Niedermolekulare Heparine, die bei
guter Verträglichkeit ihre Wirksamkeit durch Reduktion der Thromboembolierate bei Patienten im
Hochrisikobereich gezeigt haben, können auch bei mittlerem Risiko eingesetzt werden.
Aufgrund der erwähnten präparatespezifischen Unterschiede sind in dieser Leitlinie keine
konkreten Dosierungsempfehlungen erwähnt. Darum sind im einige verfügbaren NMH
beispielhaft und zur Orientierung aufgeführt. Details sind in den jeweiligen Fachinfos hinterlegt
(www.fachinfo.de)
Fraxiparin®:
niedriges bis mittleres Risiko: 0,3 ml (2850 Anti-Xa IE) 2 h prä-OP
Dann 1 x tgl. 0,3 ml morgens
hohes Risiko* (nach kgKG):
Beginn 12 h prä-OP! (jeweils 1x tgl.)

2500 IE 2 h prä-OP, dann nach 8-12 h 2500 IE,
Dann 1 x tgl. 5000 IE
Variante 2:
2500 IE 4-8 h post-OP, dann 1 x tgl. 5000 IE.

5.8.6. Fibrinolytika:
Fibrinolytika werden meist zur lokalen arteriellen Lyse, beispielsweise der Thrombolyse des
akuten Myokardinfarkts, oder zur Therapie tiefer venöser Thrombosen eingesetzt. Die Indikation
betrifft nicht nur die akute, sondern auch chronische, akut exazerbierte arterielle
Gefäßobstruktionen.
Streptokinase: Ein aus ß-hämolysierenden Streptokokken gewonnenes Protein bindet an
Plasminogen und setzt als Komplex aus weiteren Plasminogenmolekülen das fibrinolytische
Molekül Plasmin frei. Durch intravenöse Gabe der Streptokinase erreicht man eine sog.
„systemische Lyse“ mit raschem Verbrauch an Plasmininhibitor und einer massiven
Plasminfreisetzung (Plasminämie).
Die Streptokinase, die bereits 1933 von TILLET und GARNER entdeckt wurde, wird heutzutage
allerdings kaum noch eingesetzt. Ein wesentlicher Nachteil der Streptokinase ist z.B. deren
vergleichbar lange Halbwertszeit (30 min) sowie ihre Antigenität, die in 1,5 - 20% der Fälle
allergische Reaktionen hervorruft
Urokinase wandelt Plasminogen direkt in Plasmin um. Sie wird von den renaler Tubuluszellen
sezerniert. Das Protein wurde 1947 erstmals von MACFARLANE und PILLING isoliert. Die Substanz
kann heute industriell aus Nierenzellkulturen gewonnen werden. Die Halbwertszeit der Urokinase
nach Bolusinjektion beträgt 14 +/- 6 min.
Tissue plasminogen activator (t-PA) ist eine nahezu in allen humanen Geweben präsente
Substanz, die von Endothelzellen synthetisiert und bevorzugt basal sezerniert wird. Seit einigen
Jahren steht rekombinanter t-PA zur Verfügung. rt-PA ist ein direkter Plasminogen - Aktivator,
der in Gegenwart von Fibrin ein Vielfaches seiner basalen Aktivität entwickelt und somit
"thrombusselektiv" wirkt. Die Halbwertzeit von rt-PA ist mit ca. 4,4 min. (Nebenkomponente ca.
40 min) besonders kurz.
Weitere Substanzen mit potentiell höherer lytischer Aktivität, wie Pro-Urokinase, Anisoylated
Plasminogen Streptokinase Activator Complex (= APSAC), FAB - Urokinase, sind gegenwärtig in
Erprobung.
Im Gegensatz zur systemischen i.v. - Lyse haben sich lokale Lysetechniken in der Behandlung
peripherer thrombotischer Okklusionen als wesentlich effektiver (bis zu 10-fach) und auch
nebenwirkungsärmer erwiesen (höhere Dosis am Applikationsort bei geringerer systemischer
Wirkung, darum weniger Blutungskomplikationen) und werden daher in erster Linie angewandt.
Das Fibrinolytikum wird hierbei über spezielle Lysekatheter in den zuvor mit einem
Führungsdraht sondierten Thrombus appliziert; dies dient der Vergrößerung der Angriffsfläche.
Ein ledigliches "Berieseln" einer Okklusion von proximal ist hingegen nicht sinnvoll. Eine
Variante ist die Pulse - spray - Lyse, bei der impulsweise Fibrinolytikum aus einem Katheter mit
Seitenlöchern forciert unter absichtlicher Inkaufnahme mechanischer Effekte in den Thrombus
eingebracht wird. Sogar Okklusionen mit längerer Anamnese können erfolgreich lysiert werden,
sofern wesentliche thrombotische Anteile vorliegen (ggf. mit subsequenter PTA). Da
Thrombusmaterial in atherosklerotischen Arterien vergleichsweise langsam organisiert, kann dies
auch für Okklusionen mit mehr als 6 - monatiger Anamnese zutreffen.
Die Komplikationsrate der lokalen peripheren Lyse ist insgesamt gering: Zwar treten
Blutungsprobleme - in erster Linie im Bereich der Punktionsstelle - bei bis zu 35% d.F. auf,
ernsthafte Komplikationen wie retroperitoneale oder gar intrazerebrale Blutungen sind jedoch
selten (< 1% d.F.).
Am Anfang der fibrinolytischer Therapien steht der Ausschluss von Kontraindikationen, die zu
einer Blutungskomplikation führen könnten:
- Absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern
- Floride Magen-Darm-Ulzera
- Hypertonus, insbesondere bei diastolischen Werten über 100 mmHg
- Alter (relative KI, bei über 65 Jahren)

- Zustand nach: Apoplex, arteriellen Punktionen (weniger als 7 Tage), intramuskuläre
Injektionen (weniger als 10 Tagen), Schädel-Hirn-Operationen (weniger als 8 Wochen),
Operationen (weniger als 4 Wochen).
- Gefäßaneurysmen
- Hämorrhagischen Diathesen (insbesondere Thrombozytopenien)
- Retinablutungen (Diabetes mellitus)
- Leberinsuffizienz
- Niereninsuffizienz
- Malignome
- Gravidität (in der ersten SS-Hälfte Abortgefahr, bei vitaler Indikation in der 2. SS-Hälfte)
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Beitrag zum kurs- und vorlesungsbegleitenden Skriptum
Immunhämatologische Grundlagen, blutgruppenserologische Diagnostik
Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG
1.1 Die Vorgeschichte der Bluttransfusion: Eine lange Reihe von Fehlschlägen
1.2 Karl Landsteiners größte Entdeckung: Das AB0-Blutgruppensystem
2. HAUPTTEIL
2.1 Grundlagen und Grundbegriffe
2.1.1 Formen der Immunantwort
2.1.2 Antigene, Epitope und Blutgruppenmerkmale
2.1.3 Eigenschaften von Blutgruppenantikörpern
2.1.4 Untersuchungstechniken in der Blutgruppenserologie
2.1.4.1 Agglutinationstest
2.1.4.2 Supplementtest
2.1.4.3 Indirekter Coombstest
2.1.4.4 Dreistufentest
2.1.4.5 Kartentest
2.1.4.6 Enzymtest
2.1.4.7 Direkter Coombstest
2.1.4.8 Testseren
2.1.4.9 Testerythrozyten
2.1.5 Untersuchungsverfahren in der Blutgruppenserologie
2.1.5.1 Blutgruppenbestimmung
2.1.5.2 Antikörpersuche, Antikörperdifferenzierung, Kreuzprobe
2.2 Blutgruppensysteme
2.2.1 Das AB0-Blutgruppensystem
2.2.1.1 Wichtigste Eigenschaften des AB0-Blutgruppensystems
2.2.1.2 Weitere Eigenschaften des AB0-Systems
2.2.1.3 Molekulare Grundlagen der AB0-Blutgruppenmerkmale
2.2.1.4 Transfusionsregeln im AB0-System
2.2.1.5 Erworbene Varianten im AB0-System
2.2.2 Weitere Kohlenhydrat-Blutgruppensysteme
2.2.2.1 Das Lewis-Blutgruppensystem
2.2.2.2 Das Ii-Blutgruppensystem
2.2.2.3 Das P-Blutgruppensystem und das GLOB-System
2.2.3 Das Rhesus-Blutgruppensystem
2.2.3.1 Die besondere Bedeutung des Rhesus-Blutgruppensystems
2.2.3.2 Häufige Antigene des Rhesus-Blutgruppensystems
2.2.3.3 Bestimmung und Schreibweise der Rhesus-Merkmale
2.2.3.4 Molekulare Grundlagen der häufigen Antigene des Rh-Systems
2.2.3.5 Eigenschaften von Rhesusantikörpern

2.2.3.6 Transfusionsregeln im Rhesusblutgruppensystem
2.2.3.7 Varianten im Rhesus-Blutgruppensystem
2.2.3.8 Molekulare Grundlagen der zahlreichen seltenen Varianten im Rhesus-
Blutgruppensystem
2.2.4 Das Kell-Blutgruppensystem
2.2.5 Das Duffy-Blutgruppensystem
2.2.6 Das Kidd-Blutgruppensystem
2.2.7 Das MNS-Blutgruppensystem
2.2.8 Das Lutheran-Blutgruppensystem
2.2.9 Weitere Blutgruppensysteme
2.3 Morbus haemolyticus neonatorum
2.4 Autoimmunhämolytische Anämien
2.5 Immunhämatologische Problemsituationen
2.5.1 Klinische Fragen bei positiver Eigenkontrolle
2.5.2 Reaktivität mit allen oder den meisten Panelzellen
2.5.3 Positive Kreuzproben trotz negativer Antikörpersuche
2.6 Technische Anmerkungen
2.6.1 Identitätssicherung
2.6.2 Planung vor invasiven und operativen Eingriffen
2.6.3 Hämotherapie-Richtlinien
2.7 Weiterführende Literatur
3. Zusammenfassung wichtigster Punkte

1. EINLEITUNG
1.1 Die Vorgeschichte der Bluttransfusion: Eine lange Reihe von Fehlschlägen
Das Wesen des Blutes hat die Menschen seit altersher beschäftigt. Viele überlieferte Zitate
belegen, dass das Blut für den Sitz der Seele, des Denkens, des Lebens gehalten wurde. Aus
dem Altertum und dem Mittelalter verfügen wir über verschiedene Schilderungen des
Trinkens von Blut zur Stärkung, zur Heilung von Krankheiten oder zur Verlängerung des
Lebens. Blutübertragungen aber kamen erst um die Mitte des 17. Jahrhunderts in Gang,
nachdem William Harvey im Jahre 1628 den Blutkreislauf entdeckt hatte. Die unvermeidlichen
Fehlschläge dieser Therapieversuche brachten die junge “Chirurgia transfusoria” rasch
in Verruf. Erst nach einiger Zeit kamen die Versuche wieder in Gang und führten in der ersten
Hälfte des 19. Jahrhunderts zur Transfusion von Mensch zu Mensch. Blundell wagte sie
erstmals 1818. Auch die Tierbluttransfusion erlebte im neunzehnten Jahrhundert noch einmal
eine gewisse Renaissance. Schließlich erwies sich aber klar, dass die Transfusion von Mensch
zu Mensch geringere Risiken hatte als die Tierblutübertragung. Doch auch die Transfusion
von Mensch zu Mensch war mit einer hohen Zahl von Fällen behaftet, in denen der Erfolg
ausblieb, ja in denen im Gegenteil der Tod eintrat. Dies sollte sich erst durch Karl Landsteiners
epochale Entdeckung ändern.
1.2 Karl Landsteiners größte Entdeckung: Das AB0-Blutgruppensystem
1901 veröffentlichte Karl Landsteiner in der Wiener Medizinischen Wochenschrift einen Aufsatz
“Ueber Agglutinationsrescheinungen normalen menschlichen Blutes”. In dieser Arbeit
findet sich eine Beschreibung, die als einer der ganz großen Meilensteine der Medizin gelten
darf. Landsteiner berichtet über Agglutinationsversuche zwischen Seren und Erythrozytenaufschwemmungen
verschiedener Blutproben Gesunder und Schwangerer. Die Ergebnisse
fasste er so zusammen:
“In einer Anzahl von Fällen (Gruppe A) reagirt das Serum auf die Körperchen einer
anderen Gruppe (B), nicht aber auf die der Gruppe A, während wieder die Körperchen A
vom Serum B in gleicher Weise beeinflusst werden. In der dritten Gruppe (C) agglutinirt
das Serum die Körperchen von A und B, während die Körperchen C durch die Sera von
A und B nicht beeinflusst werden. Man kann der üblichen Ausdrucksweise zufolge
sagen, dass in diesen Fällen zumindestens zwei verschiedene Arten von Agglutininen
vorhanden sind, die einen in A, die anderen in B, beide zusammen in C. Die Körperchen
sind für die Agglutinine, die sich im selben Serum finden, naturgemäss als unempfindlich
anzusehen.”
Mit diesen Beobachtungen hatte Karl Landsteiner die Blutgruppen A, B und 0 sowie die
Isoagglutinine Anti-A und Anti-B entdeckt. Bald darauf wurde auch die vierte Blutgruppe im
AB0-System, die Blutgruppe AB, nachgewiesen.
Diese Entdeckung war der entscheidende Meilenstein für die weitgehend gefahrlose Transfusion
von Blut, ohne die viele Entwicklungen der Medizin im zwanzigsten Jahrhundert
völlig unmöglich gewesen wären. 1930 erhielt Karl Landsteiner für seine Entdeckung der
Blutgruppen den Nobelpreis für Medizin.
Karl Landsteiner hatte mit seinen Arbeiten auch die entscheidende Methode der Blutgruppenserologie
eingeführt: Die Mischung aufgeschwemmter Erythrozyten mit Serum und

die Suche nach Agglutinaten im Reaktionsansatz. Dieses Prinzip hat sich bis heute erhalten,
es ist das entscheidende Verfahren der Sichtbarmachung einer Antigen-Antikörperreaktion in
der Blutgruppenserologie.
Heute kennen wir viele weitere Blutgruppensysteme und wissen, gegen welche Blutgruppenmerkmale
mit welcher Häufigkeit Antikörper gebildet werden. Zahlreiche molekulare
Grundlagen der Blutgruppen sind aufgedeckt. Die Diagnostik ist einigermaßen standardisiert.
Und doch: Jeder neue Patient, bei dem Bluttransfusionen anstehen, ist eine erneute Herausforderung
für alle in die Organisation, Vorbereitung und Durchführung der Bluttransfusion
involvierten Personen. Jeder neue Patient ist vor Schaden durch Verwechslung oder durch
unzureichende Diagnostik zu bewahren. Nur stetige Aufmerksamkeit und systematische
Beherrschung der Techniken, ihrer Fehlerquellen, Stärken und Schwächen können das
erreichte Maß an Sicherheit aufrechterhalten. Die Grundlagen hierzu sollen in den folgenden
Abschnitten vermittelt werden.
2. HAUPTTEIL
2.1 Grundlagen und Grundbegriffe
2.1.1 Formen der Immunantwort
Das Immunsystem (=Abwehrsystem) des Menschen hat die Aufgabe, körperfremde und
körpereigene Merkmale auf Zellen und sonstigen Strukturen zu unterscheiden und die als
körperfremd erkannten Merkmale bzw. die Zellen und sonstigen Strukturen, die diese
Merkmale tragen, zu inaktivieren und/oder zu beseitigen. Im klassischen Fall dient das
Immunsystem zur Abwehr von Infektionskrankheiten, die durch Parasiten, Pilze, Bakterien
oder Viren ausgelöst werden. Ebenso vermag das Immunsystem aber auch zu reagieren, wenn
es mit körperfremden Bestandteilen auf Zellen menschlichen Ursprungs in Berührung kommt.
Dies kann bei Schwangerschaften, Bluttransfusionen und Organtransplantationen der Fall
sein.
Das Immunsystem verfügt über verschiedene Abwehrmöglichkeiten, deren Träger vor allem
bestimmte Zelltypen sind. Zum einen besteht eine unspezifische Abwehrmöglichkeit (nichtadaptive
Immunabwehr) über Zellen, die zur Phagozytose befähigt sind (sog. Fresszellen). Zu
diesen gehören die Granulozyten, die Monozyten und die Makrophagen. Zur nicht-adaptiven
Immunabwehr gehören auch die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die darauf spezialisiert
sind, Tumorzellen und von Viren befallene Zellen unschädlich zu machen.
Zum anderen bestehen spezifische Abwehrmöglichkeiten durch Reaktionen auf ganz
bestimmte Antigene. Die Potenz zu dieser Abwehr ist ebenso wie die unspezifische Abwehr
durch “Fresszellen” angeboren. Im konkreten Fall können die spezifischen Abwehrreaktionen
jedoch erst anlaufen, wenn der Kontakt mit dem auslösenden Agens eingetreten ist. Die
spezifische Immunreaktion selbst ist also ein erworbener Vorgang.
Bei den spezifischen Immunreaktionen unterscheidet man zwischen der zellulären und der
humoralen Abwehr. Träger der spezifischen zellulären Abwehr sind T-Lymphozyten, Träger
der spezifischen humoralen Abwehr dagegen B-Lymphozyten, die Antikörper produzieren.
Diese Einteilung der verschiedenen Teile des Abwehrsystems ist nicht nur schematisierend,
sondern grob vereinfachend. In Wirklichkeit bestehen zwischen den verschiedenen Teil-

aspekten des Immunsystems hochkomplexe Interaktionen. Ein Beispiel sind die Monozyten
und deren Nachfolger im Gewebe, die dendritischen Zellen. Diese Zellen der unspezifischen
Abwehr phagozytieren und verdauen nicht nur, sondern sie präsentieren das Verdaute zerlegt
den Lymphozyten, die der spezifischen Abwehr zugehören. Das Ingangkommen der spezifischen
Abwehr bedarf also meist dieses Beitrags der “unspezifischen” Abwehrseite. Ein
weiteres Beispiel der hochkomplexen Interaktionen bieten die “unspezifischen” humoralen
Mechanismen, zu denen das Komplementsystem, aber auch die breite Palette der Zytokine zu
zählen sind, die von verschiedensten Zellen des unspezifischen und des spezifischen Abwehrsystems
sezerniert werden.
Tabelle 1: Einteilung des Immunsystems
Unspezifisch
(nicht adaptiv)
Spezifisch
(adaptiv)
Zellulär
“Fresszellen”: Granulozyten,
Monozyten, Makrophagen;
NK-Zellen
T-Lymphozyten
Humoral
Komplementsystem,
Zytokine, Interferone
Antikörper aus B-Lymphozyten
2.1.2 Antigene, Epitope und Blutgruppenmerkmale
Antigene sind chemische Strukturen und Moleküle, die in der Lage sind, zum Ziel einer
spezifischen Immunreaktion zu werden. Diese Immunreaktion kann zellulär oder humoral
sein. Blutgruppenmerkmale sind solche Antigene, die zwei Eigenschaften erfüllen: Sie sind
erstens Antigene, die sich auf Erythrozyten finden. Und sie sind zweitens Antigene, die durch
Antikörper, also serologisch, nachweisbar sind. Die spezifische Form der Immunreaktion
gegen Blutgruppenmerkmale ist also eine humorale, nämlich die Antikörperbildung. Antigene
können grundsätzlich zu jeder Molekülklasse gehören. Blutgruppenmerkmale gehören im
wesentlichen zwei Molekülklassen an: Sie sind entweder Kohlenhydrat-Antigene oder
Protein-Antigene. Kohlenhydrat-Antigene kommen auf Kohlenhydratketten vor, die ihrerseits
an Proteinen ebenso wie an Lipiden haften können (man spricht daher auch von Glykoproteinen
und von Glykolipiden).
Epitope sind solche Stellen auf Antigenen, welche von Antikörpern erkannt werden können.
Ein Antigen kann durchaus mehrere verschiedene Epitope tragen. Dies ist umso wahrscheinlicher,
je größer das Antigenmolekül ist. Ein klassisches Beispiel, an dem sich die Begriffe
Antigen einerseits und Epitop andererseits sehr schön erklären lassen, ist das Rhesusmerkmal
D. Dabei handelt es sich um ein großes, in die Erythrozytenmembran eingelagertes Protein,
das mehrmals die Lipidmembran durchzieht und dabei mehrere extrazellulär liegende
Schleifen bildet. Auf jeder dieser Schleifen sitzen antigene Determinanten = Epitope. Das
eine Antigen D trägt hier also mehrere verschiedene Epitope. Infolgedessen findet sich in
einem Serum, das “den” Antikörper Anti-D enthält, in Wirklichkeit ein Gemisch unterschiedlicher
Antikörper gegen verschiedene D-Epitope.

außen
Zellmembran
innen
bbildung 1: Schemati-
rte Zeichnung eines An-
ens mit mehreren Epito-
n
A
sie
tig
pe
Von antithetischen Antigenen
spricht man, wenn sich von
zwei Blutgruppenmerkmalen bei jedem Menschen mindestens eines findet. Antithetische
Antigene resultieren aus zwei allelen Genen, die auf dem jeweiligen Genort liegen können. In
aller Regel finden sich antithetische Antigene auf Proteinblutgruppenmerkmalen, die sich
durch lediglich eine für die Ausprägung des Epitops entscheidende Aminosäure unterscheiden.
Beispiele wären die antithetischen Merkmale C und c oder E und e im Rhesusblutgruppensystem
oder K und k im Kellblutgruppensystem. Jeder Mensch trägt entweder
homozygot C oder homozygot c oder heterozygot C plus c, während Menschen, denen beide
Merkmale fehlen, praktisch nicht gefunden werden. Bei antithetischen Antigenen kann die
Frage, ob sie in homozygoter oder „nur“ in heterozygoter Anlage vorliegen, die immunhämatologischen
Befunde erheblich beeinflussen. Man spricht von einem sogenannten Dosisphänomen,
wenn homozygot merkmalspositive Zellen mit Seren, die korrespondierende
Antikörper in niedrigem Titer enthalten, deutlich besser reagieren als “nur” heterozygot
merkmalspositive Zellen. Besonders bei den Merkmalen M und N sowie den Duffy- und den
Kidd-Merkmalen kann es ausgeprägt sein.
Allele sind alternative Formen eines gegebenen Gens. Allele weisen auf Genebene mehr oder
weniger große Unterschiede in den Nukleotid-Sequenzen auf, was Auswirkungen auf die
jeweiligen Genprodukte hat.
2.1.3 Eigenschaften von Blutgruppenantikörpern
Antikörper sind hochspezifische Immunglobuline, die mit einzelnen antigenen Determinanten
(= Epitopen) von Antigenen reagieren können. Dabei ist es sinnvoll, zwischen zwei Phasen zu
unterscheiden: Der Phase der prinzipiell zunächst unsichtbaren Antikörperbindung und der
nachfolgenden Phase des Sichtbarwerdens der Reaktion durch Agglutinatbildung (=Verklumpung).
Antikörperbindung bedeutet das Anhaften einer Antigenbindungsstelle an einer
antigenen Determinante auf einzelnen Erythrozyten. Agglutinatbildung bedeutet Verklumpung
durch Antikörper, deren eine Antigenbindungsstelle an einen Erythrozyten und
deren zweite Antigenbindungsstelle an einen zweiten Erythrozyten bindet.
Erythrozyten weisen eine negative Ladung auf, welche um die einzelne Zelle eine doppelschichtige
Ionenwolke entstehen lässt. Da die Außenladung bei allen Erythrozyten gleich
gepolt ist, stoßen sie sich gegenseitig ab. Die Kraft, die dies bewirkt, nennen wir Zeta-

Potential. Es hält die Erythrozyten auf einem Mindestabstand. Um ihn zu überbrücken,
müssen Antikörper eine bestimmte Größe aufweisen.
Blutgruppenantikörper gehören meist den Immunglobulinklassen IgM oder IgG an, nur sehr
selten findet sich IgA, letzteres am ehesten bei Autoantikörpern. IgM-Moleküle sind groß und
weisen 10 Antigenbindungsstellen auf. IgG-Moleküle sind im Vergleich viel kleiner und
weisen nur 2 Antigenbindungsstellen auf.
IgM-Antikörper können im Milieu physiologischer Kochsalzlösung Erythrozyten agglutinieren,
weil ihr Durchmesser größer ist als der Mindestabstand, den Erythrozyten in
diesem Milieu aufgrund des Zeta-Potentials voneinander halten. Antikörper mit diesem
Reaktionsmuster wurden vor Klärung der molekularen Hintergründe auch als komplette
Antikörper bezeichnet, weil sie ohne weiteres Zutun zur Agglutinatbildung führen. IgG-
Antikörper vollführen zwar auch schon im Kochsalzmilieu den Schritt der Antikörperbindung,
aber es kommt in diesem Milieu nicht zur Agglutinatbildung, weil der Mindestabstand
der Erythrozyten größer ist als die Distanz der beiden Antigenbindungsstellen der IgG-
Antikörper. Antikörper mit diesem Verhalten, deren Anbindung nur durch ergänzende
Methoden (Aufschwemmung in Supplement, indirekter Antiglobulintest) sichtbar gemacht
werden kann, werden als inkomplette Antikörper bezeichnet.
Blutgruppenantikörper lassen sich weiter dadurch charakterisieren, ob und wie weit sie
Komplement aktivieren. Insbesondere viele IgM-Antikörper vermögen die Komplementkaskade
bis zur Endstufe C9 zu aktivieren. Mehrere Moleküle C9 polymerisieren dann zum
sogenannten „membrane attack complex“, der ein ca. 100 Å großes Loch in der Membran
hervorruft. In der Folge kann es bei Bindung zahlreicher komplementaktivierender IgM-
Antikörper zur intravasalen Hämolyse der Erythrozyten kommen. Die meisten IgG-Antikörper
aktivieren demgegenüber Komplement nicht oder nur teilweise. Solcherart immunglobulinbeladene
Erythrozyten werden extravasal in Leber, Milz und Knochenmark abgebaut.
Auch anhand der Temperaturabhängigkeit der In-vitro-Reaktionen lassen sich Blutgruppenantikörper
einteilen. Antikörper, deren Reaktionsoptimum bei 4°C liegt, werden als Kälteantikörper
bezeichnet, solche, deren Reaktionsoptimum bei 37°C liegt, als Wärmeantikörper.
Zunächst bezeichnet dies jeweils das Reaktionsmuster der Antikörper in vitro. Allerdings sind
viele Kälteantikörper auch in vivo bei Körpertemperatur nicht oder kaum wirksam (Klassische
und eminent wichtige Ausnahme: Die Isoagglutinine im AB0-System). Bei Abkühlung
des Blutes in kälteexponierten Gefäßgebieten können Kälteantikörper jedoch schwere
Hämolysen verursachen. Dies kennt man von der Kälteagglutininkrankheit mit hochtitrigen
Kälteautoantikörpern. Wärmeantikörper sind in aller Regel Antikörper der Klasse IgG,
während Kälteantikörper fast immer der Klasse IgM angehören.
Natürliche Antikörper kommen ohne vorhergehende Immunisierung durch Transfusion oder
Schwangerschaft vor. Sie gehören meist der Immunglobulinklasse IgM an und reagieren als
Kälteantikörper. Als Immunantikörper werden dagegen solche Antikörper bezeichnet, die
nur nach Transfusion oder Schwangerschaft beobachtet werden. Schließlich existiert noch die
Unterscheidung zwischen regulären Antikörpern, die grundsätzlich vorhanden sind, wenn
einer Person das korrespondierende Antigen fehlt, und irregulären Antikörpern, die nur
ausnahmsweise, keineswegs aber bei jeder antigennegativen Person auftreten. Reguläre
Antikörper finden sich - von wenigen und extrem seltenen Ausnahmen abgesehen (s. 2.2.2.3)
- nur im AB0-Blutgruppensystem als Isoagglutinine Anti-A bzw. Anti-B bei allen Personen
der Blutgruppe 0 und B bzw. 0 und A. .
Die genannten Einteilungsgesichtspunkte von Antikörpern nach Immunglobulinklasse,
Temperaturabhängigkeit, Entstehungsmodus, Komplementaktivierung und In-vivo-Re-

aktionsverhalten erfordern abschließend eine klinisch orientierte Zusammenfassung, die dem
Folgenden teilweise vorgreift:
• IgG-Antikörper gegen Blutgruppenmerkmale sind meist Immunantikörper, also
irreguläre Antikörper, die nach Transfusion oder Immunisierung in der Schwangerschaft
auftreten. Die wichtigsten Blutgruppenmerkmale, gegen die sich irreguläre IgG-
Antikörper entwickeln können, sind Merkmale aus dem Rhesus-, dem Kell-, dem
Duffy-, dem Kidd- sowie S und s aus dem MNS-System. Diese Antikörper sind immer
als transfusionsrelevant anzusehen.
• IgM-Antikörper sind dagegen oft natürliche Antikörper, sehr viele von ihnen sind
klinisch wenig relevante Kälteagglutinine, die in vivo bei Körpertemperatur nicht
gefährlich sind. Daneben gibt es aber komplementaktivierende IgM-Antikörper, die
extrem gefährlich sind, weil sie die Potenz zur intravasalen Hämolyse bei Körpertemperatur
haben. Die allerwichtigsten sind die Isoagglutinine im AB0-System, die
bei jeder Transfusion von Blutkomponenten unbedingt zu beachten sind. Daneben gibt
es selten andere ebenso gefährliche IgM-Antikörper, z.B. Anti-H beim Bombay-Typ,
Anti-Vel oder Anti-Tj a , die ebenfalls akute intravasale Hämolysen verursachen können
und unbedingt zu beachten sind.
• In der Regel gilt, dass Antikörper gegen Blutgruppenmerkmale, die von
Zuckergruppen gebildet werden (z.B. AB0, Lewis), überwiegend IgM-Antikörper
sind, während Antikörper gegen Blutgruppenmerkmale, die von Proteinen gebildet
werden, überwiegend IgG-Antikörper sind. Dies ist dadurch zu erklären, dass
Plasmazellen zu Beginn der Immunantwort zunächst IgM-Antikörper produzieren und
später auf IgG-Produktion übergehen (sog. “Klassenswitch”). Für diesen
Klassenswitch ist die erneute Präsentation des Antigens durch T-Helferzellen
notwendig. Da T-Helferzellen nur Peptide (also Proteinbruchstücke) präsentieren
können, unterbleibt der Klassenswitch bei Kohlenhydratantigenen.
2.1.4 Untersuchungstechniken in der Blutgruppenserologie
2.1.4.1 Agglutinationstest
Der Agglutinationstest ist das einfachste immunhämatologische Testverfahren. Dazu werden
1 bis 3 Tropfen eines Serums mit 1 Tropfen einer Erythrozytensuspension (3 bis 5 % Zellen
in NaCl-Lösung) gemischt. In diesem Test können komplette Antikörper Erythrozyten
agglutinieren, wenn diese das korrespondierende Merkmal tragen. Der Agglutinationstest
kann auf Objektträgern, auf Plattenfeldern, im Röhrchen, in Mikrotiterplatten und auf
Testkarten mit semisoliden Medien angesetzt werden. Ein Beispiel für den Ansatz auf
Plattenfeldern zeigt Abbildung 2. Im Röhrchentest werden die Reaktionen durch kurzes
Anschleudern verstärkt und beim anschließenden Aufschütteln besser erkennbar.
2.1.4.2 Supplementtest
Beim Supplementtest wird dem Reaktionsansatz des in Kochsalzmilieu angesetzten
Agglutinationstests ein Supplement (=Ergänzungslösung) zugesetzt, um das Zetapotential der
Erythrozyten zu vermindern und eine größere Annäherung zu ermöglichen. Als Supplement eignen
sich einerseits Lösungen mit niedriger Ionenstärke, andererseits 20 bis 30%ige
Rinderalbuminlösungen. Die Wirkungsweise beider Supplemente ist unterschiedlich.
Lösungen niedriger Ionenstärke führen vor allem zu einer drastischen Beschleunigung der
Antikörperbindung, ohne dass diese deswegen besser sichtbar wird. Rinderalbuminlösungen
beschleunigen die Antikörperbindung kaum, verbessern aber die Agglutinatbildung. Bei der
Antikörpersuche und der Kreuzprobe wird der Supplementtest bei 37°C angesetzt, das heißt,
das Gemisch von Serum, Erythrozytensuspension und Supplement wird für mindestens 10
Minuten bei 37 °C inkubiert. Im Röhrchentest werden die Reaktionen durch erneutes kurzes
Anschleudern verstärkt und können dann beim anschließenden Aufschütteln erkannt werden.

Abbildung 2: Abbildung einer Platte mit mehreren Plattenfeldern als Beispiel eines
Agglutinationstests. Deutlich sind Felder, in denen sich Agglutinate gebildet haben, von
Feldern, in denen dies nicht der Fall ist, zu unterscheiden.
2.1.4.3 Indirekter Coombstest
Bei allen inkompletten Antikörpern, die auch nach Supplementzugabe und Inkubation bei
37°C nicht zur Agglutinatbildung führen, kann die Antikörperbindung erst durch einen
weiteren immunhämatologischen Standardtest sichtbar gemacht werden, nämlich den
indirekten Coombstest. Dazu verwendet man Coombsserum, ein in der Regel vom
Kaninchen gewonnenes Serum mit Antikörpern des Tieres gegen menschliches
Immunglobulin und Komplement. Das meist gebrauchte sogenannte polyklonale
Coombsserum enthält ein Antikörpergemisch gegen humanes IgG und gegen humanes
Komplement. Daneben existieren für besondere Fragestellungen auch monospezifische
Coombsseren mit Anti-IgG, Anti-IgA, Anti-IgM, Anti-C3c oder mit Anti-C3d.
Im indirekten Coombstest (= Indirekter Antiglobulin-Test, IAT) in Röhrchentechnik wird
der vorher zum zweiten Mal abgelesene Ansatz, bestehend aus Erythrozytensuspension,
Serum und Supplement vor dem eigentlichen Test „gewaschen“. Dazu wird der Überstand
nach Zentrifugation dekantiert, die Erythrozyten werden in gepufferter Waschlösung
resuspendiert, erneut abzentrugiert und so weiter. Insgesamt wird dreimal gewaschen, um
möglichst vollständig in Lösung befindliche Immunglobuline aus dem Ansatz zu entfernen.
Schließlich verbleiben abzentrifugierte Erythrozyten. Diesen wird dann das Coombsserum
zugesetzt. Sind die Erythrozyten antikörperbeladen, kann es jetzt durch das Anti-Human-IgG
zur Brückenbildung zwischen den Erythrozyten und damit zur Agglutinatbildung kommen.
Ergänzend muss bei negativem Ergebnis noch durch abschließende Zugabe von
antikörperbeladenen Testzellen die Qualität des Coombsserums gesichert werden, denn diese
zuletzt zugegebenen Testzellen müssen agglutiniert werden (sogenannte Coombskontrolle).

Abbildung 3: Schemazeichnung zum Coombstest
Im linken Teil der Abbildung sieht man Erythrozyten mit daran haftenden Antikörpern
(blau) sowie freien, nicht gebundenen Antikörpern (rot, gelb). Im mittleren Teil der
Abbildung sind die freien, nicht gebundenen Antikörper nach dem Waschen des Ansatzes
entfernt. Im rechten Teil der Abbildung ist die Zugabe der Coombsantikörper (Anti-
Human-IgG vom Kaninchen, grün) erfolgt und hat zur Brückenbildung zwischen zwei
Erythrozyten geführt. Makroskopisch ist jetzt ein Agglutinat zu erkennen.
2.1.4.4 Dreistufentest
Die beschriebene Abfolge von Agglutinationstest, Supplementtest und indirektem Coombstest
wird bei Durchführung in Röhrchentechnik auch als klassischer Dreistufentest der
Immunhämatologie bezeichnet. Er wird jedoch inzwischen in vielen immunhämatologischen
Labors durch technisch einfacher handhabbare Tests ersetzt. Im immunhämatologischen
Speziallabor muss die/der MTLA allerdings die Röhrchentechnik beherrschen.
2.1.4.5 Kartentest
Kartentests nutzen Kunststoffkarten mit 6 Mikrotitersäulen. In diesen Säulen befindet sich
Gel, andere Mikropartikel oder Dichtegradientenflüssigkeit. Entscheidend ist, dass das in die
Säulen eingefüllte Material Poren aufweist, die so klein sind, dass sie nur von
Einzelerythrozyten passiert werden können, während Agglutinate die Säule nicht oder
unvollständig passieren. Analog zum Dreistufentest existieren mit NaCl-Lösung versetzte
Befüllungen sowie mit Lösungen niedriger Ionenstärke und Coombsserum versetzte
Befüllungen (NaCl-Karten und Liss-/Coombs-Karten). In den NaCl-Karten wird der
Agglutinationstest im Kochsalzmilieu durchgeführt. In den Liss-/Coombskarten werden
degegen der Supplementtest und der Coombstest in einer Karte vorgenommen. Nach
Inkubation des über die Säule pipettierten Ansatzes mit Serum und Erythrozytensuspension
werden die Säulen zentrifugiert. Nicht antikörperbeladene Erythrozyten passieren dabei die
Befüllung und finden sich als Sediment am Boden der Mikrotitersäule. Agglutinate bleiben in
der Befüllung stecken. Mit IgG-Antikörpern beladene Erythrozyten werden in der Liss-
Coombskarte von in die Befüllung eingearbeiteten Coombsantikörpern agglutiniert und
bleiben dann als Agglutinate in der Befüllung stecken, während sie die nicht mit Coombsantikörpern
versetzten NaCl-Karten passieren.
Die Vorteile dieser Testverfahren bestehen in hoher Zuverlässigkeit, gegenüber dem
Röhrchentest geringeren Fehlermöglichkeiten, wiederholter Ablesbarkeit des Ergebnisses und
in verbesserter Sensitivität. Das Waschen im Ansatz auf der Liss-/Coombskarte kann
entfallen, da nicht erythrozytär gebundene Antikörper nicht in die Säulenbefüllung, die die
Coombsantikörper enthält, eindringen. Mit den Kartentests werden mehr irreguläre
Antikörper gefunden. Der Preis dafür ist eine gesteigerte Rate positiver Befunde durch sehr
niedrigtitrige Autoantikörper, durch unspezifische IgG-Nachweise im Eigenansatz sowie
durch Kälteautoantikörper.

Abbildung 4: Schemazeichnung zum Kartentest
2.1.4.6 Enzymtest
Die Vorbehandlung von Erythrozyten mit Enzymen vor deren Einsatz in
blutgruppenserologischen Untersuchungen führt zu wichtigen Modifikationen. Zahlreiche
Antigene werden durch Enzyme so modifiziert, dass sie verstärkt reagieren. Dies ist
insbesondere für Merkmale in den Rhesus-, Kell und Kidd-Blutgruppensystemen der Fall.
Andere Antigene werden durch Enzyme zerstört, vor allem die Duffy-Antigene und die
Merkmale des MNSs-Systems. Nützlich ist dies zum Nachweis von niedrigtitrigen
Antikörpern sowie in der Untersuchung von Seren, die mehrere irreguläre Antikörper
enthalten.
2.1.4.7 Direkter Coombstest
Der direkte Coombstest dient dem Nachweis von bereits in vivo eingetretener
Immunglobulinbeladung zirkulierender Erythrozyten. Untersuchungsmaterial sind hierbei
also die Erythrozyten einer Blutprobe, die zunächst zur Entfernung freier Antikörper in
umgebendem Serum gewaschen werden. Anschließend werden die Zellen direkt mit
Antihumanglobulin (Coombsserum) versetzt. Kommt es zur Agglutinatbildung, weist dies die
In-vivo-Sensibilisierung der Erythrozyten nach.
Der direkte Coombstest (= Direkter Antiglobulin-Test, DAT) ist das klassische
immunhämatologische Testverfahren bei drei Fragestellungen:
• Der DAT wird bei hämolytischen Transfusionsreaktionen positiv
• Der DAT dient dem Nachweis der Beladung kindlicher Erythrozyten mit mütterlichen
Antikörpern beim Morbus haemolyticus neonatorum (MHN)
• Der DAT wird ebenfalls positiv, wenn Autoantikörper an den Erythrozyten haften.
2.1.4.8 Testseren
Testseren sind heute oft monoklonale IgM-Seren. Diese Seren zeigen kräftige In-vitro-
Reaktionen und eignen sich für den Agglutinationstest im Kochsalzmilieu. Monoklonale
Seren haben sich vor allem bei der Bestimmung der Blutgruppenantigene durchgesetzt, die

häufig bestimmt werden: AB0-Merkmale, Rhesus-Antigene und Kell. Daneben finden sich
auch Seren humanen Ursprungs, insbesondere zur Bestimmung seltener untersuchter
Blutgruppenmerkmale. Diese humanen Seren enthalten in der Regel inkomplette Antikörper
und müssen im indirekten Coombstest eingesetzt werden.
Jede Blutgruppenmerkmalsbestimmung muss mit zwei verschiedenen Seren vorgenommen
werden. Lediglich im AB0-Blutgruppensystem wird anstelle der Doppelbestimmung eine
Einfachuntersuchung der Antigene vorgenommen, die aber durch die obligatorische
Serumgegenprobe ergänzt werden muss. Ist letztere nicht möglich, muss auch im AB0-
System eine Doppelbestimmung der Antigene mit zwei verschiedenen Seren erfolgen. Wenn
monoklonale Seren eingesetzt werden, muss darauf geachtet werden, dass es sich um Seren
von unterschiedlichen Zellklonen handelt.
2.1.4.9 Testerythrozyten
Testerythrozyten werden im immunhämatologischen Labor vor allem zur Serumgegenprobe
im AB0-System und zur Antikörpersuche und -differenzierung eingesetzt.
Die Testzellen sollen folgende Antigene aufweisen:
C, C w , c, D, E, e, K, k, Fy (a), Fy (b), Jk(a), Jk (b), S, s, M, N, P (1), Le (a), Le (b).
Darüberhinaus wird empfohlen, dass folgende Antigene in hoher Antigendichte (homozygote
Erbanlage für das Allel) auf den Testzellen vorhanden sind:
D, c, Fy (a), Fy (b), Jk (a), Jk (b), S, s.
Neben den Testzellen muss immer auch ein Eigenansatz mitgeführt werden. Darunter versteht
man die Inkubation des Probandenserums mit Erythrozyten des Probanden. Dies dient vor
allem dazu, Autoantikörper nicht zu übersehen. Ein positiver Eigenansatz muss durch den
spezifischeren direkten Coombstest (DAT) verifiziert werden.
2.1.5 Untersuchungsverfahren in der Blutgruppenserologie
Im Blutgruppenserologischen Labor finden vor allem folgende Untersuchungen statt:
Blutgruppenbestimmung, Antikörpersuche, Antikörperdifferenzierung, Kreuzprobe.
2.1.5.1 Blutgruppenbestimmung
Die Blutgruppenbestimmung im AB0-System erfolgt im Plattentest, seltener im Röhrchen,
bei großen Serien auch auf Mikrotiterplatten. Dabei werden monoklonale Seren eingesetzt.
Gleiches gilt für die Bestimmung der Rhesusmerkmale und des Merkmals Kell. Stehen keine
monoklonalen Seren zur Verfügung oder sollen schwache Merkmale, z.B. bestimmte schwach
reagierende oder variante Rhesus-D-Moleküle, nachgewiesen werden, so kommen auch
polyklonlae Humanseren zum Einsatz. Diese sind im Supplementtest mit nachfolgendem
indirektem Coombstest zu untersuchen. Da Seren zur Blutgruppenbestimmung also
unterschiedliche Reaktionsbedingungen benötigen, müssen für jedes einzelne Serum die
Vorgaben der Hersteller zur Technik genauestens beachtet werden.
Blutgruppenmerkmalsbestimmungen können natürlich auch im Kartentest vorgenommen
werden, wobei auch hier auf die Reaktionsbedingungen der Seren zu achten ist, so dass
sowohl Kartentests im Kochsalzmilieu als auch auf Liss-/Coombskarte zur Anwendung
kommen, je nachdem, ob mit kompletten oder inkompletten Seren untersucht wird.
2.1.5.2 Antikörpersuche, Antikörperdifferenzierung, Kreuzprobe

Zur Identifizierung irregulärer Antikörper wird der Antikörpersuchtest eingesetzt. Er ist
zwingender Bestandteil jeder Blutgruppenbestimmung. Er muss weiter auch dann aktuell
durchgeführt werden, wenn schon eine gültige Blutgruppenbestimmung vorliegt, aber aktuell
ein Eingriff oder eine diagnostische Prozedur ansteht, bei dem bzw. der die Möglichkeit eines
transfusionsbedürftigen Blutverlustes besteht. Was aktuell heißt, ist in den Hämotherapie-
Richtlinien eindeutig festgelegt. Der Antikörpersuchtest ebenso wie die Kreuzprobe verlieren
nach drei Tagen ihre Gültigkeit und sind ggf. zu wiederholen.
Zusätzlich muss in Deutschland grundsätzlich vor jeder Transfusion von
Erythrozytenpräparaten die serologische Verträglichkeitsprobe (Kreuzprobe) durchgeführt
werden. Sie dient der Erkennung blutgruppenserologischer Unverträglichkeiten zwischen
Konservenerythrozyten und Empfängerserum im sogenannten Majortest. Der indirekte
Coombstest (IAT) ist Bestandteil der serologischen Verträglichkeitsprobe. Der ergänzende
Ansatz durch Überprüfung der Verträglichkeit zwischen Empfängererythrozyten und
Spenderserum im Minortest ist heute nicht mehr erforderlich, weil Erythrozytenkonzentrate
kaum noch Plasma vom Spender enthalten.
Durch die serologische Verträglichkeitsprobe sollen auch Verwechslungen und
Fehlbestimmungen aufgedeckt werden. Aus jeder neu abgenommenen Patientenblutprobe ist
eine Kontrolle der AB0-Blutgruppenmerkmale dieser Probe im Sinne einer serologischen
Identitätskontrolle durchzuführen.
Konservenblut zur Kreuzprobe wird am besten aus einem mit dem Blutbeutel verbundenen
Schlauchsegment entnommen. Die früher angetroffenen Pilotröhrchen, die am Blutbeutel
stecken, sind obsolet, da sie ein überflüssiges Verwechslungsrisiko bedeuten. Die Entnahme
einer Blutprobe unter Eröffnung des Blutbeutels ist auf gar keinen Fall zulässig, weil dabei
eine Infektion des Präparates droht.
Ergeben sich im Antikörpersuchtest und/oder in der Kreuzprobe Reaktionen, spricht dies für
das Vorliegen irregulärer Antikörper. Dann ergibt sich zwingend die Indikation zur
Antikörperdifferenzierung, die selbstverständlich auch den indirekten Coombstest als
Methode beinhalten muss.

2.2 Blutgruppensysteme
2.2.1 Das AB0-Blutgruppensystem
2.2.1.1 Wichtigste Eigenschaften des AB0-Blutgruppensystems
Im AB0-Blutgruppensystem finden sich grundsätzlich bei jeder Person klinisch relevante
Alloantikörper gegen diejenigen AB0-Blutgruppenmerkmale, die die Person selbst nicht
besitzt. Diese Tatsache bedingt die weit über die Bedeutung aller anderen
Blutgruppensysteme hinausgehende zentrale Wichtigkeit des AB0-Systems.
Das AB0-System weist 3 Antigene auf: Das Antigen H, das die Blutgruppe 0 charakterisiert,
und die Antigene A und B. Die spezifischen Epitope der Antigene des AB0-
Blutgruppensystems sind aus 2 oder 3 Oligosacchariden gebildet. Diese Epitope werden
durch spezifische Enzyme, die Glykosyltransferasen, an Kohlenhydratketten von
Glykolipiden oder Glykoproteinen synthetisiert. Die Gene des AB0-Blutgruppensystems
kodieren für diese Enzyme, nicht für die AB0-Merkmale selbst.
In Mitteleuropa sind etwa 48 % der Menschen Träger der Blutgruppe A. Am zweithäufigsten
ist hier die Blutgruppe 0 mit etwa 39 %. Eher selten sind die Blutgruppen B mit etwa 9 % und
AB mit etwa 4 %.
Tabelle 2: Häufigkeit der AB0-Blutgruppen in Mitteleuropa
Blutgruppe
Häufigkeit unter Mitteleuropäern
A 48 %
0 39 %
B 9 %
AB 4 %
Im AB0-Blutgruppensystem sind im Regelfall bezogen auf die Antigene A und B jeweils
klinisch wirksame, hochtitrige, extrem gefährliche Antikörper gegen diejenigen Antigene
vorhanden, die nicht auf den Erythrozyten des Probanden exprimiert sind:
Träger der Blutgruppe 0 haben in ihrem Serum Anti-A und Anti-B.
Träger der Blutgruppe A haben in ihrem Serum Anti-B.
Träger der Blutgruppe B haben in ihrem Serum Anti-A.
Nur Träger der Blutgruppe AB besitzen weder Anti-A noch Anti-B.
Tabelle 3: Isoagglutinine im AB0-System
Blutgruppe
A
Isoagglutinine
Anti-B
0 Anti-A und Anti-B
B
Anti-A
AB - / -

Überwiegend gehören diese Antikörper der Immunglobulinklasse IgM an. Wir nennen sie
Isoagglutinine. Sie reagieren in vitro optimal bei Kälte, während sie in vivo sehr wohl bei
Körpertemperatur aktiv sind. Als IgM-Antikörper verursachen sie bei Anheftung an ein
korrespondierendes Antigen eine komplette Aktivierung der Komplementkaskade mit der Konsequenz
eines Membrandefekts. Dies erklärt die Potenz der Antikörper Anti-A und Anti-B, in vivo schwere
intravasale hämolytische Transfusionsreaktionen auszulösen. IgG-Antikörper gegen AB0-Merkmale
kommen daneben auch vor; sie nennen wir Isohämolysine.
Tabelle 4: Schema der AB0-Blutgruppenbestimmung
O-
Ery.
Serumgegenprobe
Probandenserum +
Testerythrozyten
A1-
Ery.
A2-
Ery.
B-
Ery.
Antigenbestimmung
Probandenerythrozyten +
Testserum
Anti-
A
Anti-B Anti-AB Blutgruppe
– – – + + – + A
– + + + – – – 0
– + + – – + + B
– – – – + + + AB
2.2.1.2 Weitere Eigenschaften des AB0-Systems
Die Blutgruppen A und AB lassen sich aufschlüsseln in eine häufigere starke Variante A 1
bzw. A 1 B (jeweils ca. 75 %) und eine seltenere Variante A 2 bzw. A 2 B (jeweils ca. 25%).
Zwischen beiden bestehen quantitative und qualitative Unterschiede: Erythrozyten der
Blutgruppen A 1 und A 1 B tragen jeweils deutlich mehr A-Epitope als Erythrozyten der A 2 -
Varianten. Im Serum von Trägern der Blutgruppen A 2 und noch häufiger A 2 B finden sich
häufig Antikörper, die nur mit der starken Variante A 1 reagieren, nicht jedoch mit A 2 -
Erythrozyten, und die dementsprechend als Anti-A1 bezeichnet werden. A 2 -Erythrozyten
reagieren dagegen gut mit Anti-H, was wiederum bei Erythrozyten der Blutgruppe A 1 nicht zu
beobachten ist.
Nicht selten findet man daneben A- bzw. AB-Träger, deren Erythrozyten sowohl mit Anti-A1
als auch mit Anti-H reagieren. Meist entscheidet man sich auf Grund des Vergleichs der
Reaktionsstärke und -geschwindigkeit der beiden Seren dann doch für die eine oder andere
Befundung als A 1 bzw. A 2 . Daneben existiert für diesen Blutgruppenbefund auch die
Bezeichnung A int für A intermediate .
Sehr selten beobachtet man sehr starke Abschwächungen der A-Merkmale, noch seltener
solche der B-Merkmale. A 3 , A end und A x sind die „häufigsten“ unter den sehr schwachen A-
Varianten. Ihre Gesamtfrequenz macht aber nur ca. 0,03 % aus. Im wesentlichen ergibt sich
der Verdacht auf eine sehr schwache A-Variante aus dem alleinigen Nachweis von Anti-B in
der Serumgegenprobe und unvollständiger oder fehlender Agglutination der Erythrozyten mit
Anti-A (Mischfeldagglutination bei A 3 , fehlende Reaktion bei A x ) bei starker Reaktion mit
Anti-H. Die Reaktionen der Erythrozyten mit Anti-AB-Serum sind ebenfalls unterschiedlich
(Mischfeldagglutination bei A 3 , schwache Reaktion bei A x ). Die Unterscheidung der A-
Untergruppen, die schwächer sind als A 2 , untereinander ist klinisch irrelevant, weshalb auch
der Sammelbegriff A weak für alle solchen Untergruppen vorgeschlagen wurde.

Wissen sollte man um die Existenz der genannten schwachen Varianten vor allem deshalb,
weil sie eine der klassischen Ursachen für Unstimmigkeiten zwischen Serumgegenprobe und
Antigenbestimmung sein können. Wissen sollte man darum auch deshalb, weil hier
Unstimmigkeiten in der Überprüfung der AB0-Blutgruppe beim Konservenempfänger im
Bedside-Test voraussehbar sind. Im Zweifelsfall versorgt man Träger sehr schwacher A-
Varianten alleine deshalb mit Erythrozyten der Blutgruppe 0.
2.2.1.3 Molekulare Grundlagen der AB0-Blutgruppenmerkmale
Grundsubstanz der AB0-Antigene sind unverzweigte oder verzweigte Kohlenhydratketten mit
endständigen Galaktoseresten. An diese Reste wird durch eine Fucosyltransferase eine Fucose
in α(1->2)glykosidischer Bindung angefügt. Dadurch entsteht H-Substanz.
Fucosyltransferasen finden sich in Erythrozyten, aber auch im Gewebe; in den Erythrozyten
ist es die H-Transferase, im Gewebe die Se-Transferase. Letztere ist dafür entscheidend, ob
AB0-Substanzen in Körperflüssigkeiten, insbesondere im Speichel, auftauchen. Ist dies der
Fall, spricht man von einem Sekretor, ist dies nicht der Fall, von einem Non-Sekretor.
Außerdem begegnen wir ihr bei der Ausprägung der Merkmale des Lewis-
Blutgruppensystems wieder.
Ist eine A- oder B-Glykosyltransferase vorhanden, kann diese im nächsten Schritt einen
weiteren Zuckerrest an den Galaktosering in α(1->3)glykosidischer Bindung anheften. Die A-
Transferase heftet N-Acetylgalaktosamin an, die B-Transferase Galaktose. Sind sowohl A- als
auch B-Glykosyltransferase vorhanden, wird die H-Substanz in etwa zu gleichen Teilen zu
den Antigenen A und B modifiziert.
An die A-Substanz, nicht jedoch an die B-Substanz, wird in einem weiteren Schritt erneut ein
Galaktoserest angeheftet, an den als neuerliche Grundsubstanz dann wieder eine Fucose
angehängt wird. Die Glykosyltransferase des Trägers der Blutgruppe A1 kann an diese
repetitive H-Substanz erneut N-Acetylgalaktosamin anheften. Auf diese Weise entstehen
repetitive A-Strukturen, welche die molekulare Basis des Antigens A1 sind. Die
Glykosyltransferasen aller schwächeren A-Varianten (A2, A3, Ax, u.s.w.) sind zur Synthese
dieser repetitiven A-Strukturen dagegen nicht in der Lage, so dass hier die Synthesekette bei
der ersten repetitiven H-Struktur abbricht. Dies erklärt, warum die schwächeren A-Varianten
alle stark mit Anti-H reagieren.
Eine extrem seltene Variante im AB0-Blutgruppensystem ist der so genannte Bombay-Typ,
bei dem wegen des Fehlens des H-Gens keine H-Substanz gebildet werden kann, so dass alle
AB0-Antigene fehlen. Auch für das Antigen H gilt, dass klinisch relevante Isoagglutinine
vorhanden sind, wenn das korrespondierende Antigen fehlt. Der Bombay-Typ zeichnet sich
dementsprechend tatsächlich durch ein starkes Anti-H im Serum aus, das erzwingt, dass im
Bedarfsfalle wirklich nur Erythrozyten des Bombay-Typs gegeben werden dürfen, keinesfalls
aber solche der Blutgruppe 0, die ja viel H-Substanz tragen.
2.2.1.4 Transfusionsregeln im AB0-System
Es gibt drei Regeln der Transfusion im AB0-System:
1. Bei der Transfusion von Erythrozyten ist zwingend darauf zu achten, dass nicht gegen
Isoagglutinine im Empfängerserum transfundiert wird.
2. Bei der Transfusion von Plasma ist zwingend darauf zu achten, dass keine Isoagglutinine
transfundiert werden, die sich gegen AB0-Merkmale des Empfängers richten.
3. Alle etablierten Sicherungsmaßnahmen zur Vermeidung von inkompatiblen Fehltransfusionen
sind strikt und ohne irgendeine Ausnahme einzuhalten.
Die Regeln 1 und 2 nennt man auch Landsteinersche Regeln. Alle 3 Regeln werden immer wieder

verletzt, weshalb auch im 21. Jahrhundert die Fehltransfusion im AB0-System eine sehr häufige
Komplikation darstellt, die im schlimmsten Fall tödlich endet.
Tabelle 5: AB0-kompatible Erythrozytentransfusion
Patient
Kompatible EK
A A oder 0
B B oder 0
AB AB, A, B oder 0
0 0
Bei der Erythrozytentransfusion ist also der Träger der Blutgruppe AB der einzige
Universalempfänger, weil er keine Isoagglutinine besitzt. Das Erythrozytenkonzentrat der
Blutgruppe 0 ist das universal geeignete Präparat, weil es keine Antigene A und/oder B
aufweist.
Tabelle 6: AB0-kompatible Plasmatransfusion
Patient
A
B
AB
Kompatibles Plasma
A oder AB
B oder AB
Nur AB
0 0, A, B oder AB
Bei der Plasmatransfusion ist also der Träger der Blutgruppe 0 der einzige
Universalempfänger, weil ihm zugeführte Isoagglutinine nichts anhaben können. Das Plasma
der Blutgruppe AB ist das universal geeignete Präparat, weil es keine Isoagglutinine enthält.
Wann immer möglich, sollte AB0-identisch transfundiert werden. Wenn das nicht möglich
ist, muss bei der Transfusion von Erythrozyten oder Plasma nach den genannten Regeln AB0-
kompatibel transfundiert werden ! Eine AB0-inkompatible Transfusion von Erythrozyten oder
Plasma ist immer ein Kunstfehler des transfundierenden Arztes !
2.2.1.5 Erworbene Varianten im AB0-System
Am längsten bekannt ist das Auftreten einer scheinbaren Blutgruppeneigenschaft B beim
Träger der Blutgruppe A: das sogenannte “acquired B “. Es handelt sich dabei um ein durch
bakterielle Enzyme deacetyliertes A-Antigen, das dem B so ähnlich wird, dass es mit Anti-B-
Reagenzien reaktiv wird. Allerdings bleibt das Anti-B in der Serumgegenprobe
selbstverständlich bestehen, so dass die Fehlbestimmung als Blutgruppe AB nicht unterlaufen
sollte. Genau darin besteht aber die Gefährlichkeit des acquired B !
Selten kann es zu einer erworbenen Abschwächung der AB0-Antigene kommen. Dies ist
besonders bei akuten Leukämien beschrieben worden.
Im weiten Sinne kann auch das völlige oder weitgehende Fehlen der Isoagglutinine zu den
nicht angeborenen Varianten im AB0-System gezählt werden. Das Neugeborene weist noch

keine Isoagglutinine auf, denn diese bilden sich erst in den ersten Lebensmonaten aus,
nachdem der Darm mit Bakterien bsiedelt wurde, die Kohlenhydratstrukturen aufweisen, die
den AB0-Antigenen weitgehend ähneln. .. Im hohen Alter andererseits kann es zu einer so
weitgehenden Abnahme der Antikörperproduktion kommen, dass ebenfalls nicht mehr der zu
den AB0-Antigenen kongruente Befund in der Serumgegenprobe festgestellt werden kann.
Zu den erworbenen Varianten im AB0-System zählt auch die Situation, die sich nach
erfolgreicher AB0-nichtidentischer Stammzelltransplantation ergibt. Die Erythrozyten
stammen dann aus Hämopoese des Spenders und weisen dessen AB0-Blutgruppe auf.
Allerdings betrifft diese Merkmalsänderung nicht die Gewebe und die löslichen AB0-
Merkmale (s.u.), die weiterhin der alten Empfängerblutgruppe entsprechen und zum Teil aus
dem Plasma an die Erythrozyten adsorbiert werden können. Dies könnte ein Grund für den
häufig schwach positiven Coombstest nach allogener Stammzelltransplantation sein. Auch
bleibt oft die Isoagglutininbildung im Muster der neuen Spenderblutgruppe aus.
2.2.2 Weitere Kohlenhydrat-Blutgruppensysteme
Neben dem AB0-System spielen noch das Lewis-Blutgruppensystem, das Ii-System und das
P-Blutgruppensystem als Kohlenhydrat-Blutgruppensysteme eine Rolle.
2.2.2.1 Das Lewis-Blutgruppensystem
Im Lewis-Blutgruppensystem finden sich zwei verschiedene Merkmale, Le a oder Le b . Beide
Merkmale zusammen kommen praktisch nie vor, sondern Probanden sind entweder Le b -
positiv, aber Le a -negativ, oder sie sind Le a -positiv, aber Le b -negativ oder sie sind Le a -negativ
und Le b -negativ. Tabelle 7 zeigt die Häufigkeit der drei Phänotypen.
Gegen die beiden Merkmale Le a und Le b kommen Antikörper vor. Dabei treten solche
Antikörper ganz überwiegend bei Le a - und Le b -Negativen, also beim Phänotyp Le(a-b-), auf.
Träger des Le b entwickeln niemals ein Anti-Le a , weil sie zwar auf ihren Erythrozyten nur Le b
tragen, aber in ihrem Serum auch Spuren von Le a vorhanden sind. Träger des Le a können
dagegen ausnahmsweise auch einmal ein Anti-Le b bilden.
Tabelle 7: Häufigkeit der Lewis-Phänotypen in der mitteleuropäischen Bevölkerung
Phänotyp
Häufigkeit
Le (a-b+) = Le b -pos. 72 %
Le (a+b-) = Le a -pos. 22 %
Le (a-b-) = Le a -neg. und Le b -neg. 6 %
Lewisantikörper sind in der Regel natürliche Antikörper und gehören der
Immunglobulinklasse IgM an. Daher kommt ein MHN durch Lewis-Antikörper nicht vor. Die
meisten Exemplare von Anti-Le a und nahezu alle Exemplare des Anti-Le b sind
Kälteantikörper, die bei Körpertemperatur nicht wirksam und transfusionsmedizinisch
irrelevant sind. Selten allerdings tritt vor allem das Anti-Le a in hohem Titer und mit
Wirksamkeit bei Körpertemperatur auf und ist dann ein durchaus gefährlicher Antikörper.

Schwere, ja sogar tödliche Transfusionsreaktionen sind beschrieben worden. Das große
Problem ist, die vielen ungefährlichen von den wenigen gefährlichen Lewis-Antikörpern zu
trennen. Die In-vitro-Unterscheidung anhand des temperaturabhängigen Verhaltens ist bei
den Lewis-Antikörpern extrem unsicher, da schon geringe Abkühlung des Reaktionsansatzes
die Affinität der Antikörper extrem steigert. Viele eigentlich ungefährliche Lewis-Antikörper
erscheinen daher im Labor wie Wärmeantikörper. Daher sollten Lewis-Antikörper in der
elektiven Transfusion bei der Konservenauswahl berücksichtigt werden.
Die Merkmale des Lewis-Systems werden eigentlich nicht an zellständigen Strukturen der
Erythrozyten ausgeprägt, sondern an löslichen Glykolipiden im Plasma, die sekundär an die
Erythrozytenoberfläche adsorbiert und in die Membran eingebaut werden. Daher rührt das
Phänomen, dass sich transfundierte Erythrozyten nach einigen Tagen in ihrem Lewis-
Phänotyp an den Phänotyp des Empfängers anpassen.
Molekulare Hintergründe
Die Merkmale des Lewis-Blutgruppensystems werden von zwei verschiedenen
Glykosyltransferasen bestimmt, der Lewis-Transferase und der Se-Transferase. Die Se-
Transferase,(Se=Sekretoren) glycosyliert die Grundsubstanz 1 - eine bestimmte Poly-
Zuckerstruktur - mit L-Fucose mit einer α 1->2 Bindung. Auf diese kann wiederum durch die
Le-Transferase eine L-Fucose α 1->4 Bindung transferiert werden, woraus das Merkmal
Le(b) entsteht. Alternativ kann die Struktur H bei Trägern der Blutgruppenmerkmale A bzw.
B durch die A- oder B- Transferasen auch mit N-acetyl-Galactosamin bzw. Galaktose
weiterglycosyliert werden, woraus die Merkmale A bzw. B entstehen. Da sich die
Grundsubstanz 1 auch im Speichel findet, sind daher Personen mit Blutgruppe A, B oder AB,
die zusätzlich die Se-Transferase aufweisen, “Sekretoren” dieser Blutgruppenmerkmale. Fehlt
die Se-Transferase hingegen, können keine A/B-Merkmale im Speichel sezerniert werden. Ist
bei Se-negativen Personen jedoch die Lewis-Transferase vorhanden, kann diese das Lewis-
Merkmal (also eine Fucose in α 1->4-Bindung) direkt auf die Grundsubstanz 1 transferieren,
wodurch das Antigen Lewis(a) entsteht. Träger des Merkmal Lewis(a) sind also grundsätzlich
Non-Sekretoren. Fehlt die Lewis-Transferase, werden weder die Merkmale Lewis(a) noch
Lewis(b) gebildet. Bei gleichzeitigem Vorhandensein der Le- und der Se-Transferase wird die
Grundsubstanz 1 fast vollständig von der Se-Transferase glycosyliert, weshalb phänotypisch
Le(a- b+) entsteht. Dennoch bilden Träger des Merkmals Lewis b niemals Anti-Lewis a, da
sie in Spuren immer auch das Antigen Lewis a bilden. Weist Affinität oder Kinetik der beiden
Transferasen ein anderes Verhältnis zueinander auf, so daß die Le-Transferase nicht durch die
Se-Transferase verdrängt wird, kann auch der Phämotyp Le (a+ b+) entstehen. Dieser
Phänotyp ist jedoch bei Europäern äußerst selten.
-
2.2.2.2 Das Ii-Blutgruppensystem
Das Ii-Blutgruppensystem spielt in der Regel keine wesentliche transfusions-medizinische
Rolle. Die Merkamle I und i hängen mit der Verzweigung der Kohlenhydratketten von
Glykolipiden und Glykoproteinen zusammen. Diese Ketten sind beim Neugeborenen noch
überwiegend oder ausschließlich unverzweigt. Diese unverzweigten Kohlenhydratketten sind
Träger des Antigens i. Beim Erwachsenen dagegen finden sich überwiegend verzweigte
Kohlenhydratketten, wobei die Verzweigungsstellen das Antigen I darstellen..
Klinisch bedeutsam werden die beiden Merkmale des Systems i und I im wesentlichen nur im
Zusammenhang mit erworbenen postinfektiösen oder paraneoplastischen Kälteagglutininen,
die sich gegen diese Merkmale richten können (jedoch typischerweise gegen i) und im
Extremfall schwere Hämolysen bedingen. Physiologisch ist dagegen beim Erwachsenen

Auto-Anti-I in niedrigem Titer und mit fehlender Reaktivität bei 37 °C. Diese bedingen keine
in-vivo Hämolysierung der Erythrozyten.
2.2.2.3 Das P-Blutgruppensystem und das GLOB-System
Das P-Blutgruppensystem und das GLOB-System werden hier gemeinsam abgehandelt. Im
eigentlichen P-System ist nur ein einziges Antigen bekannt, das P 1 , ein Kohlenhydratantigen
auf Glykosphingolipiden. 75 % der Menschen tragen dieses Antigen, bei 25 % fehlt es. Der
P 1 -negative Phänotyp wird auch als P 2 bezeichnet, obwohl dieser Name eigentlich unglücklich
ist, denn ein Antigen P 2 gibt es nicht.
Antikörper gegen P 1 sind relativ häufig. Sie treten meist als natürliche Antikörper auf,
verhalten sich wie niedrigtitrige Kälteantikörper und gehören auch meist der
Immunglobulinklasse IgM an. Nur sehr selten kommen auch bei 37°C reaktive Antikörper
vor, die auch überwiegend IgG-Antikörper und transfusionsrelevant sind. Diese seltenen
Antikörper können hämolytische Transfusionsreaktionen verursachen.
In Beziehung zum P-System steht das Merkmal P aus der sogenannten GLOB-Kollektion,
welches wiederum aus einer Vorstufe P k hervorgeht. Bei beiden Antigenen handelt es sich um
extrem hochfrequente Antigene, die nahezu alle Mitteleuropäer tragen. Nur extrem selten
findet sich der Phänotyp, der die Vorstufe P K trägt, nicht aber das P. Obligat findet sich dann
ein extrem gefährliches Anti-P (das analog zu den Phänomen im AB0-Blutgruppensystem
streng systematisch als “regulärer Antikörper im P-Blutgruppensystem” bezeichnet werden
könnte). Ebenfalls extrem selten ist das völlige Fehlen aller Merkmale P k , P und P 1 . Dabei
kommen ebenfalls obligat extrem gefährliche Antikörper Anti-P 1 PP k vor, auch Anti-Tj a
genannt. Sowohl Anti-P als auch Anti-Tj a können wie Isoagglutinine fulminante intravasale
Hämolysen auslösen und müssen unbedingt beachtet werden.
2.2.3 Das Rhesus-Blutgruppensystem
2.2.3.1 Die besondere Bedeutung des Rhesus-Blutgruppensystems
Das Rhesus-Blutgruppensystem muss nach dem AB0-System als das zweitwichtigste
Blutgruppensystem des Menschen angesehen werden. Dies liegt im wesentlichen an zwei
Umständen:
Zum Rhesus-Blutgruppensystem gehört mit dem Antigen D ein außerordentlich
immunogenes Antigen. Die Transfusion Rh-D-positiven Blutes auf einen Rh-D-negativen
Empfänger führt mit einer Wahrscheinlichkeit von bis zu 80 % zur Bildung von Anti-D-
Antikörpern.
Die extreme Immunogenität des D führt dazu, dass schon geringe Mengen Rh-D-positiven
Kindsblutes genügen können, um eine Mutter zu immunisieren. Rhesus-Antikörper aber
gehören der Klasse IgG an und sind plazentagängig. Deshalb sind Rhesusantikörper, allen
voran Anti-D-Antikörper, die häufigste Ursache eines schweren Morbus hämolyticus
neonatorum.
2.2.3.2 Häufige Antigene des Rhesus-Blutgruppensystems
Im Rhesussystem finden sich mit hoher bis mittlerer Häufigkeit 5 verschiedene
Blutgruppenmerkmale, gegen die auch in vivo Antikörper gebildet werden können. Es handelt
sich um das schon erwähnte Merkmal D sowie um die beiden Paare antithetischer Merkmale
C und c bzw. E und e.

Wie wir heute wissen, finden sich die Merkmale des Rhesussystems auf zwei verschiedenen
Proteinen: Das D-Protein ist Träger des Antigens D und das CE-Protein ist Träger der
Merkmale C oder c und E oder e. Das Blutgruppenmerkmal D tragen ca. 83 % der
Mitteleuropäer, während es den verbleibenden ca. 17 % fehlt. D-positive Probanden nennen
wir Rhesus-positiv (Rh-positiv, Rh(D)-positiv), D-negative dagegen Rhesus-negativ (Rhnegativ,
Rh(D)-negativ). Beim Blutgruppenmerkmal D haben wir es also in der
überwiegenden Mehrzahl aller Fälle nicht mit Varianten an einem Merkmal zu tun, sondern
mit dem Vorhandensein oder aber vollständigen Fehlen eines Merkmals. Beim CE-Protein
dagegen finden wir 4 häufige Varianten: CE, Ce, cE und ce. Extrem selten dagegen sind
Menschen, denen das CE-Protein scheinbar ganz fehlt.
Tabelle 8:
Häufigkeit der wichtigsten Rhesus-Merkmale in der mitteleuropäischen
Bevölkerung, absteigend sortiert
Merkmal
Häufigkeit
e 96,5 %
D 82,2 %
c 80,3 %
C 64,6 %
E 27,2 %
Die Gene, die für diese Rhesus-Proteine kodieren, finden sich in unmittelbarer Nachbarschaft
auf dem Chromosom 1. Sie werden in aller Regel en bloc vererbt, weshalb wir von Rhesus-
Haplotypen sprechen. Je nachdem, ob D vorhanden ist oder nicht, finden wir also 8
Haplotypen: CDE, CE, CDe, Ce, cDE, cE, cDe und ce.
Tabelle 9:
Häufigkeit der wichtigsten Rhesus-Haplotypen in der mitteleuropäischen
Bevölkerung
Haplotyp
Häufigkeit
CDe 40,5 %
cde 39,2 %
cDE 14,2 %
cDe 2,7 %
Cde 0,9 %
cdE 0,6 %
CDE 0,2 %
CdE 0,01 %
Summe ca. 98,3 %
Da die Rhesusmerkmale autosomal vererbt werden, ist jeder Mensch Träger zweier
Haplotypen, eines mütterlichen und eines väterlichen. Spätestens hier wird deutlich, dass das
Rhesus-Blutgruppensystem schon bei Berücksichtigung seiner häufigen Varianten sehr

komplex ist. Das Zusammentreffen von jeweils 2 der existierenden Haplotypen bestimmt den
Phänotyp eines Probanden im Rhesusblutgruppensystem.
2.2.3.3 Bestimmung und Schreibweise der Rhesus-Merkmale
Die Feststellung des Phänotypen im Rhesusblutgruppensystem erfolgt durch Testung der
Erythrozyten eines Probanden auf das Vorhandensein der schon genannten 5 Merkmale D, C,
c, E und e. Schon auf die häufigste Variante C w wird im Regelfall nicht mehr untersucht,
sondern nur bei Vorliegen eines dagegen gerichteten Antikörpers im Empfängerserum.
Im Befund wird jedes gefundene Antigen ausgeschrieben. Weiter wird ansatzweise die
Kombination zweier Haplotypen im Rhesussystem in der Schreibweise ausgedrückt.
Reagieren Erythrozyten mit Anti-C und mit Anti-c, erfolgt die Schreibweise Cc. Reagieren
sie jeweils nur mit einem der beiden Antiseren, ergibt das den Befund CC bzw. cc. Denn
wenn sich nur eines der beiden antithetischen Merkmale findet, muss es auf beiden
Haplotypen vorkommen, die die Rhesusblutgruppe bestimmen, weshalb der Buchstabe
zweimal in der Rhesusformel geschrieben wird. Gleiches gilt für E und e.
Die Schreibweise des Befundes für D weist Besonderheiten auf. Beim Rh-D-positiven Blut
kann man aus der einfachen serologischen Bestimmung mit Anti-D-Serum nicht ersehen, ob
D auf einem oder auf zwei Haplotypen kodiert wird, weshalb hilfsweise D. geschrieben wird.
Eine weitere Besonderheit ist die Schreibweise dd für das Fehlen von D. In der Rhesusformel
schreibt man also den Befund der Rh-D-Negativität als dd aus, was heute als logischer Bruch
erscheinen könnte, weil ein Antigen d gar nicht existiert. Allerdings entstand die
Schreibweise, als die molekularen Hintergründe nicht bekannt waren. Sie wird als Bewährtes
beibehalten.
Tabelle 10: Rhesusformelbestimmung
Antigenbestimmung: Probandenerythrozyten + Testserum
anti-C anti-c anti-D anti-E anti-e Formel
+ + + - + CcD.ee
+ - + - + CCD.ee
- + - - + ccddee
+ + + + + CcD.Ee
- + + + + ccD.Ee
- + + + - ccD.EE
- + + - + ccD.ee
+ + - - + Ccddee
- + - + + ccddEe
+ - + + + CCD.Ee
+ + + + - CcD.EE
+ - - - + CCddee
+ + - + + CcddEe

Im Rhesussystem treten Phänotypen auf, hinter denen sich verschiedene Genotypen, also
Haplotyp-Kombinationen verbergen können, und solche, denen sich nur ein bestimmter
Genotyp zugrunde liegen kann. Hierzu finden sich Beispiele in nachfolgender Tabelle 11.
Tabelle 11: Mögliche Genotypen hinter ausgewählten Phänotypen im Rh-System
Phänotyp
CcD.ee
CCD.ee
ccddee
CcD.Ee
Mögliche Genotypen
3 Genotypen: Cde/ce; Cde/cDe; Ce/cDe
2 Genotypen: Cde/CDe; CDe/Ce
Nur 1 Genotyp: ce/ce
6 Genotypen: Cde/cDE; Cde/cE; Ce/cDE;: CDE/ce; CDE/cDe; CE/cDe
Das letzte Beispiel in der Tabelle eignet sich gut, um zwei weitere Gesichtspunkte des
Rhesussystems herauszuarbeiten. Zum einen zeigt sich beim Studium der verschiedenen
Genotypen, die der Rhesusformel CcD.Ee zugrunde liegen können, dass hier auch wirklich
Kombinationen verschiedener CE-Proteine auftreten können. Der Phänotyp CcD.Ee kann mit
der Kombination der Proteine Ce und cE ebenso auftreten wie mit der Kombination der
Proteine CE und ce.
Des weiteren lassen sich hieran auch besonders gut die Begriffe der Erbanlage in cis (lat. für
diesseitig) bzw. in trans (lat. für jenseitig) erklären. Beim Zusammentreffen der Haplotypen
mit Ce und cE werden C und E sowie ebenso e und c von verschiedenen Haplotypen kodiert;
man spricht von Erbanlage in trans für C und E bzw. für e und c. Gleichzeitig werden hierbei
C und e bzw. c und E von einer Erbanlage in cis kodiert. Dagegen werden beim
Zusammentreffen der Haplotypen mit CE und ce die Merkmale C und E bzw. c und e in cis
und andererseits die Merkmale C und e bzw. c und E in trans kodiert.
2.2.3.4 Molekulare Grundlagen der häufigen Antigene des Rh-Systems
Wir wissen heute, dass sich die Epitope der Antigene des Rhesus-Blutgruppensystems auf den
extrazellulären Anteilen großer Proteine befinden, die zwölfmal die Erythrozytenmembran
durchziehen, wobei sich jeweils 6 extrazelluläre Schleifen je Rhesusprotein finden. Die
antigenen Determinanten (Epitope) der Rhesusproteine sind in den extrazellulären Partien der
Rhesusproteine lokalisiert.
Rhesus-negativ bedeutet das vollständige Fehlen des Rh-D. Dementsprechend kann das
Immunsystem des Rh-Negativen auf zahlreiche verschiedene Epitope des D reagieren, die
sich auf allen 6 extrazellulären Schleifen des D-Proteins finden können. Das Merkmal D
weist also tatsächlich mehrere Epitope auf. Dies ist vermutlich der Grund für die völlig aus
dem Rahmen schlagende Immunogenität des D-Merkmals für Rhesus-Negative.
Dagegen ist fast jeder Mensch Träger zweier RHCE-Gene und damit der von diesen Genen
kodierten Proteine. Die Produkte der verschiedenen Allele des RHCE-Gens weisen
untereinander weitgehende Homologien auf. Die Antigene C und c bzw. E und e
unterscheiden sich nur durch Punktmutationen. Dabei zeigt die Molekularbiologie zwischen C
und c vier Aminosäureaustausche, von denen aber nur ein einziger extrazellulär liegt
(Ser103Pro) und die Blutgruppeneigenschaft ausmacht. E und e unterscheiden sich überhaupt
nur durch eine einzige Punktmutation, deren Aminosäureaustausch wiederum in einem

extrazellulären Proteinanteil liegt (Pro226Ala).
2.2.3.5 Eigenschaften von Rhesusantikörpern
Rhesusantikörper treten praktisch ausschließlich infolge vorangegangener Immunisierung auf,
sind also sogenannte Immunantikörper. Die beiden klassischen Immunisierungswege sind
Schwangerschaften und Bluttransfusionen. Rhesusantikörper sind überwiegend IgG-
Antikörper mit dem Reaktionsverhalten typischer inkompletter Antikörper. Sie reagieren
optimal im indirekten Coombstest und im Enzymtest. Rhesusantikörper sind jederzeit in der
Lage, schwere hämolytische Transfusionsreaktionen sowie, da sie als IgG-Antikörper
plazentagängig sind, einen Morbus haemolyticus neonatorum auszulösen.
Bis zur Einführung der Rhesusprophylaxe in die Mutterschaftsvorsorge war der mit Abstand
häufigste irreguläre Alloantikörper das Anti-D. Doch auch heute noch findet sich dieser
Antikörper nicht selten. Dies liegt an der enorm hohen Immunogenität des
Blutgruppenmerkmals D. Häufig ist ein Anti-D begleitet von einem Anti-C, seltener von
einem Anti-E.
Anti-C und Anti-E finden sich aber auch alleine oder in Kombination mit anderen
Alloantikörpern, ebenso Anti-c und Anti-e. Auch Anti-C w ist nicht ganz selten. Alle diese
Antikörper weisen prinzipiell das gleiche, oben beschriebene Gefährlichkeitsprofil auf.
Für die praktische Versorgung von Antikörperträgern mit kompatiblem Blut ist die Frequenz
der jeweiligen Antigene in der Bevölkerung entscheidend. Am schwierigsten ist naturgemäß
die Bereitstellung e-negativer Erythrozyten, die also EE in der Rhesusformel tragen müssen,
für Träger eines Anti-e, da nur 3,5 % aller Mitteleuropäer das e nicht besitzen.
Von diesenirregulären Antikörpern im Rhesussystem abzugrenzen sind gegen Erythrozyten
gerichtete Autoantikörper (sog. “Wärmeautoantikörper”). Hier sind es oftmals die
Rhesustrukturen, gegen die die autoimmunen Antikörper gerichtet sind. Diese können
bisweilen eine isolierte sog. “nachgeahmte Spezifität” gegen ein bestimmtes Rhesus-Merkmal
entwickeln, so dass der Eindruck z.B. eines echten Anti-e entsteht. Im Falle von
Autoantikörpern ist der Träger des Antikörpers jedoch auch Träger des Antigens.
2.2.3.6 Transfusionsregeln im Rhesusblutgruppensystem
Folgende Fragen sind entscheidend für das Verhalten:
Liegt eine Notfallsituation vor oder ist eine elektive Transfusion geplant ?
Ist ein Patient Rhesus-positiv oder Rhesus-negativ ?
Ist ein Patient bereits immunisiert und Träger eines Rhesusantikörpers ?
Soll eine durch die Transfusion ausgelöste Neuimmunisierung vermieden werden ?
Antikörper im Rhesussystem sind nicht die Regel, sondern die Ausnahme, also irreguläre
Antikörper. Deshalb darf im vital bedrohlichen Notfall unter der Annahme gearbeitet werden,
der Empfänger habe keine Antikörper gegen Blutgruppenmerkmale des Rhesussystems.
Auch im vital bedrohlichen Notfall sollten aber Rhesus-negative Patienten möglichst nur
Rhesus-negatives Blut erhalten, und zwar wegen der enormen Immunogenität des Merkmals
D (ca.70% Immunisierungswahrscheinlichkeit bei Antigenkontakt). Ist nicht einmal Zeit für
eine Blutgruppenschnellbestimmung, sollten als Notfallkonserven auch vorrangig
Erythrozytenkonzentrate der Blutgruppe 0 Rhesus negativ gegeben werden. Erst in zweiter
Linie kommen 0 Rhesus positive Erythrozytenkonzentrate in Betracht. Wichtig ist der Zusatz,
dass die Gabe Rhesus-positiver Erythrozyten ganz besonders bei Rhesus-negativen Mädchen

und Frauen im gebärfähigen Alter strikt vermieden werden sollte. Man sollte deshalb auch
während der Notfallversorgung eines Mannes oder einer älteren Frau niemals die allerletzten
Rhesus-negativen Erythrozytenkonzentrate eines Blutdepots verbrauchen, die dann in der
nächsten Notfallsituation nicht mehr für Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter zur
Verfügung stünden.
In der elektiven Transfusion muss die Transfusion Rhesus-positiver Erythrozyten auf Rhesusnegative
Empfänger dagegen ohne jede Ausnahme strikt vermieden werden. Etwa drohender
Verfall Rhesus-positiver Präparate ist absolut keine Entschuldigung für eine Gabe Rhesuspositiver
Erythrozyten an Rhesus-negative.
Hat ein Rh-negativer Empfänger doch einmal Rh-positive Erythrozyten erhalten, ist dem
weiterbehandelnden Arzt eine serologische Untersuchung 2 bis 4 Monate nach Transfusion
zur Feststellung eventuell gebildeter Antikörper zu empfehlen.
Ist ein Patient bereits immunisiert und Träger eines Rhesusantikörpers, muss dieser unter
allen Umständen berücksichtigt werden.
Grundsätzlich wäre es wünschenswert, Neuimmunisierungen im Rhesusblutgruppensystem
durch Bluttransfusionen überhaupt zu vermeiden. Dies wäre erreichbar, wenn immer unter
Berücksichtigung des Rhesusmosaiks transfundiert werden könnte, wenn also immer nur
solche Merkmale zugeführt würden, die der Empfänger selbst in der Rhesusformel aufweist.
Wegen der oft kleinen Blutdepots und der Existenz seltener Rhesusformeln ist dies leider
nicht immer möglich. Je größer allerdings der Konservendurchsatz in einer Einrichtung ist,
desto näher kommt man dem Ziel, grundsätzlich das Rhesusmosaik zu berücksichtigen. Auch
hier ist aber für alle Einrichtungen zwingend, Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter
besonders zu behandeln. Die Hämotherapie-Richtlinien legen nämlich inzwischen fest:
“Mädchen sowie Frauen im gebärfähigen Alter sollten keine Erythrozytenkonzentrate
erhalten, die zu einer Immunisierung gegen Antigene des Rh-Systems oder den Kell-Faktor
führen können.”
2.2.3.7 Varianten im Rhesus-Blutgruppensystem
Mit insgesamt etwa 2 % aller Blute verhältnismäßig oft tritt eine Variante am CE-Protein auf,
das so genannte C w . Das C w unterscheidet sich von sonstigen Genprodukten des CE-Gens
durch eine Punktmutation in einem extrazellulären Proteinanteil (Gln41Arg). Es tritt fast nur
bei C-positiven Haplotypen und nur extrem selten bei c-positiven Haplotypen auf. Das
Merkmal C w ist verhältnismäßig immunogen.
Schon sehr bald nach der Entdeckung des Rhesusblutgruppensystems fiel auf, dass sich
immer wieder Blute mit mehr oder weniger ausgeprägter Abschwächung des D finden. Man
prägte hierfür zunächst den Begriff D U , der inzwischen wieder außer Gebrauch gekommen ist.
Man spricht hier besser von schwachem D oder D weak . Mit den jetzt gebräuchlichen
monoklonalen Anti-D-Seren kommen viel weniger häufig schwache D-Ausprägungen zur
Beobachtung als mit den früher verwendeten humanen inkompletten Seren. Insgesamt finden
sich Abschwächungen des D bei maximal 1 Prozent der Weißen, dagegen häufiger bei
Afrikanern. Serologisch imponieren sie als Erythrozyten, die mit monoklonalen Anti-D-Seren
abgeschwächt oder gar nicht reagieren und oft erst im indirekten Coombstest nachgewiesen
werden können.
Dabei hat man sich aus Überlegungen, die erst im Abschnitt 2.2.3.8 zusammen mit den
molekularen Hintergründen dargelegt werden sollen, heute im Bereich der Testung von

Blutkonservenempfängern auf folgendes Vorgehen geeinigt:
„Bei Patienten, Schwangeren und Neugeborenen erfolgt die Untersuchung des Rh-Merkmals
D mit mindestens zwei Testreagenzien. Für diese Untersuchung wird die Anwendung zweier
monoklonaler Antikörper der IgM-Klasse, die die Kategorie D VI nicht erfassen, empfohlen.
Eine Kontrolle zur Prüfung auf Autoagglutination muss bei jeder Bestimmung des Rh-
Merkmals D mitgeführt werden und eindeutig negativ sein. Bei negativem Ergebnis aller
Testansätze gelten potentielle Empfänger von Blut, einschließlich Schwangeren und
Neugeborenen, als Rh negativ (D negativ). Bei übereinstimmend positivem Ergebnis und
auch bei unzweifelhaft schwach positivem Ergebnis ist der Patient Rh positiv (D positiv). Bei
diskrepanten oder fraglich positiven Ergebnissen der Testansätze mit monoklonalem IgM-
Anti-D ist der Patient als “Empfänger Rh negativ (D negativ)” zu deklarieren. Eine weitere
Klärung sollte angestrebt werden.“
Von einer gewissen, wenn auch begrenzten praktischen Bedeutung sind neben den
Abschwächungen des Merkmals D die echten Varianten dieses Proteins. Da ihre Kenntnis
inzwischen notwendig ist, um die Festlegungen der Hämotherapie-Richtlinien zur
Bestimmung des Merkmals D zu verstehen, muss auf die Rhesus-Varianten hier eingegangen
werden.
Bei den echten D-Varianten (auch D-Kategorien genannt) handelt es sich um D-Proteine,
denen eines oder mehrere Epitope des normalen D-Proteins fehlen (ein Antigen ist nämlich
meistens - wie beim D - aus mehreren verschiedenen antigenen Strukturen zusammengesetzt,
die als “Epitope” bezeichnet werden).
Betrachten wir zunächst den Träger einer D-Variante als Probanden, dessen Blutgruppe
bestimmt werden soll. Wird die Untersuchung mit einem polyklonalen Anti-D-Serum
vorgenommen, das von einer Rhesus-negativen Person stammt, so wird dieses Serum
Antikörper gegen alle Epitope des normalen D beinhalten. Darunter werden auf alle Fälle
auch Antikörper gegen die Epitope sein, die der Träger der D-Variante besitzt. Das Ergebnis
wird sein, dass das Blut als Rhesus-positiv typisiert wird.
Betrachten wir den Träger einer D-Variante nun als Konservenempfänger. Erhält er als
solcher normales Rhesus-positives Blut, werden ihm damit auch solche Epitope zugeführt, die
er selbst nicht aufweist. Gegen diese ihm selbst fehlenden Epitope(und nur gegen diese) kann
der Träger der D-Variante irreguläre Antikörper bilden. Sein Serum enthält nun Antikörper,
die mit normalem (= vollständigem) D reagieren werden, die also in einem
Antikörpersuchtest und der anschließenden Antikörperdifferenzierung als Anti-D imponieren.
Dass es sich dabei um ein Serum handelt, das nur gegen einige wenige Epitopegerichtete
Antikörper enthält, fällt nicht auf.
Genau diese Konstellation führte zur Entdeckung der D-Varianten: Das Auftreten von Anti-D
bei einer vorher als Rhesus-positiv bestimmten Person.
Nun sind von diesem Phänomen nicht alle heute bekannten Varianten des D in gleichem
Ausmaß betroffen. Einige Varianten des D sind nur schwer gegen die ihnen fehlenden
Epitope immunisierbar. Am höchsten ist das Immunisierungsrisiko bei einer als D VI
bezeichneten Variante. Gleichzeitig ist diese Variante unter Mitteleuropäern mit einer
Frequenz von ca. 1 : 6000 nicht ganz selten. Dies erlangte jüngst deshalb verstärkte
Aufmerksamkeit, weil man erkannte, dass die inzwischen in die Routine eingeführten
monoklonalen Anti-D-Seren fast ausnahmslos nicht mit der Variante D VI reagieren. Dies
bedeutet, dass ein Träger der Variante D VI mit monoklonalen Seren zwar streng genommen
fälschlich als Rhesus-negativ typisiert wird. In der Konsequenz erhält er dann aber genau die

für ihn optimal geeigneten Erythrozytenkonzentrate, denn man wird auch diesen scheinbar
Rhesus-negativen Empfänger mit Rhesus-negativem Blut zu versorgen trachten.
Tritt derselbe Mensch jedoch als Blutspender in Erscheinung, gelten für den Träger der
Variante D VI andere Überlegungen. Dann steht nicht im Vordergrund, wie seine
Immunisierung durch transfundiertes Blut verhindert werden kann, sondern vielmehr, wie
verhindert werden kann, dass durch sein Blut andere immunisiert werden könnten. Nun weist
auch das Blut von Trägern einer D-Variante die meisten Epitope des D auf. Also darf es nicht
auf Rhesus-Negative transfundiert werden. Deshalb muss bei der Blutgruppenbestimmung
von Blutspendern jedes mit monoklonalen Seren als Rhesus-negativ typisierte Blut ergänzend
mit einem polyklonalen Anti-D-Serum nachuntersucht werden, das mit Rhesus-Varianten
positive Reaktionen ergibt.
Der Träger einer D-Variante ist also als Konservenempfänger Rhesus-negativ, aber als
Konservenspender Rhesus-positiv !
Neben dem jetzt in epischer Breite dargestellten Phänomen der Rh-D-Varianten gibt es im
Rhesussystem noch eine Reihe anderer seltener Varianten. Am längsten bekannt ist das
Phänomen des Fehlens der Produkte des RhCE-Gens: Der Phänotyp -D-. Ebenfalls sehr selten
tritt der Rh null -Phänotyp auf, dem alle typischen Blutgruppenmerkmale des Rhesussystems
fehlen.
2.2.3.8 Molekulare Grundlagen der zahlreichen seltenen Varianten im Rhesus-
Blutgruppensystem
Die diversen Varianten und Merkmalsabschwächungen im Rhesussystem sind, wie die
Molekularbiologie erst in den letzten Jahren offenbarte, im Prinzip auf zwei Mechanismen
zurückzuführen: Einerseits auf Punktmutationen und andererseits auf
Genkonversionen.
Sowohl im D-Gen als auch im CE-Gen kommen Punktmutationen vor. Entscheidend für die
Auswirkungen dieser Punktmutationen ist, an welcher Stelle der Peptidkette des jeweiligen
Proteins sie liegen. Punktmutationen an den extrazellulären Abschnitten der Peptidketten
haben die Potenz, zu veränderten oder neuen Epitopen zu führen. In der Tat existieren sowohl
am D-Protein als auch am CE-Protein seltene Varianten mit neuen Antigenen.
Punktmutationen können aber auch zu Verschiebungen im Leserahmen des Gens mit der
Folge des Verlustes einzelner Epitope führen. So sind einige D-Varianten tatsächlich Folge
von Punktmutationen. Andererseits gibt es Punktmutationen im intrazellulären oder
transmembranären Proteinanteil. Diese führen durch eine Störung des Proteineinbaus in die
Membran oft zu abgeschwächten Antigenen, die aber qualitativ als Antigene nicht verändert
sind, da ja die extrazellulären Proteinpartien nicht von der Mutation betroffen sind. Solche
Punktmutationen finden sich bei vielen Formen des D weak .
Eine weitere Form, die zu Varianten im Rhesussystem führen kann, ist die Genkonversion.
Diese wird offenbar durch weitgehende Sequenzhomologien und Strukturähnlichkeiten des
D-Gens und des CE-Gens ermöglicht. So hat man inzwischen sowohl solche Varianten
gefunden, bei denen Teile des D-Gens durch Passagen des CE-Gens ersetzt sind, als auch
solche, bei denen Teile des CE-Gens durch Teile des D-Gens ersetzt sind. Im ersten Fall
entstehen weitere Varianten des D. Ersatz von Teilen des CE-Gens durch D-Gen-Passagen
bildet dagegen die molekulare Ursache des Phänotyps -D-, dem bei besonders kräftiger D-
Expression alle CcEe-Merkmale fehlen.

2.2.4 Das Kell-Blutgruppensystem
Das Kell-Blutgruppensystem ist das dritte und letzte Blutgruppensystem, auf dessen
Merkmale Patienten häufig und Blutspender immer untersucht werden. Dies liegt
insbesondere an der hohen Immunogenität des Blutgruppenmerkmals Kell oder K, das dem
System seinen Namen gegeben hat; sie liegt bei etwa 10 % !
Im wesentlichen sind im Kell-Blutgruppensystem drei Paare antithetischer Merkmale
festgestellt worden, die jeweils homozygot oder heterozygot vorliegen können:
K (Kell) und k(Cellano), Kp a und Kp b sowie Js a und Js b .
Die Frequenz der Antigene in der mitteleuropäischen Bevölkerung beträgt:
K 9 %, k 99,8 %, Kp a 2 %, Kp b 100 %, Js a < 0,1 %, Js b 100 %.
Alle Antikörper im Kell-Blutgruppensystem sind typischerweise IgG-Antikörper, die das
typische Reaktionsmuster inkompletter Antikörper mit Reaktionsoptimum im indirekten
Coombstest zeigen. Die Reaktionen von Antikörpern im Kell-Blutgruppensystem können
durch enzymatische Behandlung der Testerythrozyten verstärkt werden. Für alle Antikörper
im Kell-Blutgruppensystem gilt: Sie können akute und verzögerte hämolytische
Transfusionsreaktionen verursachen und durch diese Antikörper ausgelöste Fälle von Morbus
hämolyticus neonatorum wurden beschrieben.
Von praktischer Bedeutung sind vor allem die Verhältnisse beim Allelpaar K und k.
9 % der Mitteleuropäer sind K positiv = Kell-positiv, während 91 % Kell-negativ sind. Kellnegative
Patienten können durch Kell-positives Blut immunisiert werden und ein Anti-K
entwickeln. Wegen der hohen Immunogenität des K und wegen seiner Potenz, einen Morbus
hämolyticus neanatorum auszulösen, besteht auch für dieses Blutgruppenmerkmal die
Notwendigkeit, die Immunisierung durch geeignete Konservenauswahl bei Mädchen und
Frauen im gebärfähigen Alter unbedingt zu vermeiden. Das heißt, Kell-negative Mädchen und
Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nur Kell-negative Erythrozytenkonzentrate erhalten.
Ausnahmen sind wirklich auf die Fälle zu beschränken, in denen anders Leben nicht gerettet
werden kann.
Hinsichtlich eventueller Bluttransfusionen lässt sich ein immunisierter Patient allerdings recht
leicht versorgen, denn mehr als 90 % aller Erythrozytenkonzentrate sind ja Kell-negativ.
Im Gegensatz dazu stellt ein gegen das Blutgruppenmerkmal k (=Cellano) immunisierter
Patient ein enormes transfusionsmedizinisches Problem dar, weil kompatible Konserven eine
Rarität sind. Denn auch die 9 % der Mitteleuropäer, die Kell-positiv sind, tragen fast alle auch
das Merkmal k (Cellano). Nur 0,2 % der Bevölkerung (also nur 1 von 500 Probanden) sind
reinerbig KK und damit Cellano-negativ. Das Merkmal Cellano ist glücklicherweise weniger
immunogen als das Merkmal Kell. Dennoch ist Anti-k unter allen irregulären Antikörpern
gegen extrem weit verbreitete Merkmale nach unserer Erfahrung der häufigste. Daher
versuchen wir, auch wenn dies nicht zwingend gefordert werden kann, in der elektiven
Transfusion die Immunisierung gegen k zu vermeiden, indem Kell-positive Empfänger bei
uns auf Cellano untersucht werden. Als KK-Träger Identifizierte werden möglichst nur mit
KK-Konserven versorgt.
In der Praxis kann einem in Mitteleuropa gelegentlich noch ein dritter Antikörper im Kell-
System begegnen, das Anti-Kp a . Das Gefährlichkeitspotential ist wie bei allen Antikörper im
Kell-Blutgruppensystem hoch, weshalb der Antikörper bei der Konservenauswahl zu
berücksichtigen ist.

2.2.5 Das Duffy-Blutgruppensystem
Im wesentlichen beschäftigt den Arzt in Mitteleuropa im Duffy-Blutgruppensystem nur ein
Paar antithetischer kodominanter Merkmale, die jeweils homozygot oder heterozygot
vorliegen können: Fy a und Fy b . Ihre Frequenz zeigt die Tabelle 12.
Tabelle 12:
Häufigkeit der wichtigsten Duffy-Merkmale in der mitteleuropäischen
Bevölkerung
Merkmal
Häufigkeit
Fy a 66 %
Fy b 83 %
Antikörper im Duffy-Blutgruppensystem sind typischerweise IgG-Antikörper, die wiederum
das typische Reaktionsmuster inkompletter Antikörper mit Reaktionsoptimum im indirekten
Coombstest zeigen. Eine Besonderheit ist, dass die Reaktionen von Antikörpern im Duffy-
Blutgruppensystem durch enzymatische Behandlung der Testerythrozyten beseitigt werden,
weil die in der Immunhämatologie üblichen Enzyme die Antigene Fy a und Fy b zerstören.
Für alle Antikörper im Kell-Blutgruppensystem gilt: Sie können akute und verzögerte
hämolytische Transfusionsreaktionen verursachen. Allerdings gibt es hier Unterschiede
zwischen Anti-Fy a und Anti-Fy b . Anti-Fy a ist der häufigere Antikörper und ist öfter als Anti-
Fy b mit schweren Hämolysen assoziiert. Ein durch Anti-Fy a verursachter MHN verläuft nur
selten schwer und ein durch Anti-Fy b verursachter so gut wie immer mild.
Eine Besonderheit sei erwähnt: Die Antigene Fy a und Fy b fehlen bei etwa zwei Dritteln der
Afroamerikaner und in einigen Regionen Afrikas sogar bei mehr als 90 % der schwarzen
Bevölkerung. Dies dürfte damit zusammenhängen, dass das Duffy-Protein, ein Chemokin-
Rezeptor, auch als Rezeptor für den Malariaparasiten Plasmodium vivax fungiert.
2.2.6 Das Kidd-Blutgruppensystem
Im wesentlichen beschäftigt den Arzt in Mitteleuropa im Kidd-Blutgruppensystem ebenfalls
nur ein Paar antithetischer kodominanter Merkmale, die jeweils homozygot oder heterozygot
vorliegen können: Jk a und Jk b .
Auch die Antikörper im Kidd-Blutgruppensystem sind typischerweise IgG-Antikörper, die
wiederum das Reaktionsmuster inkompletter Antikörper mit Reaktionsoptimum im indirekten
Coombstest zeigen. Im Gegensatz zu den meisten anderen inkompletten Antikörpern zeigen
Kidd-Antikörper im Supplementtest praktisch nie Reaktionen, sondern werden immer erst im
indirekten Coombstest gefunden. Überhaupt dürften Kidd-Antikörper wegen ihrer schwachen
Reaktionen häufiger als andere irreguläre Antikörper übersehen werden, vor allem bei
Anwendung der Röhrchentechnik. Denn die durch Kidd-Antikörper gebildeten Agglutinate
lassen sich extrem leicht durch zu kräftiges Schütteln zum Verschwinden bringen. Kidd-
Antikörper zeigen oft ein Dosisphänomen. Die Reaktionen von Antikörpern im Kidd-
Blutgruppensystem können durch enzymatische Behandlung der Testerythrozyten verstärkt
werden.
Tabelle 13:
Häufigkeit der wichtigsten Kidd-Merkmale in der mitteleuropäischen
Bevölkerung

Merkmal
Häufigkeit
Jk a 77 %
Jk b 91 %
Noch eine Besonderheit weisen Kidd-Antikörper auf: Sie verschwinden oft schon wenige
Wochen nach erfolgter Immunisierung, d.h. ihr Titer fällt schon sehr bald unter die
Nachweisbarkeitsgrenze ab. Bei erneutem Antigenkontakt können sie jedoch wieder rasch im
Titer ansteigen und verzögerte Transfusionsreaktionen auslösen. Dies unterstreicht die
Notwendigkeit einer sorgfältigen Dokumentation (u.a. auch Notfallausweis).
Für alle Antikörper im Kidd-Blutgruppensystem gilt: Sie können akute und verzögerte
hämolytische Transfusionsreaktionen verursachen. Wegen der genannten Gründe gehören
Kidd-Antikörper sogar zu den häufigen Befunden bei verzögerten hämolytischen
Transfusionsreaktionen. Auch zwischen Anti-Jk a und Anti-Jk b gibt es hier Unterschiede. Anti-
Jk a ist der häufigere Antikörper und ist öfter als Anti-Jk b mit schweren Hämolysen assoziiert.
Ein durch Anti-Jk a verursachter MHN verläuft gelegentlich schwer, ein durch Anti-Jk b
verursachter so gut wie immer mild.
2.2.7 Das MNS-Blutgruppensystem
Im MNS-Blutgruppensystem spielen vor allem 5 Antigene klinisch eine wichtige Rolle: Die
antithetischen kodominanten Merkmale M und N sowie die ebenfalls antithetischen und
kodominanten Merkmale S und s. Alle Menschen, die Träger eines S und/oder eines s sind,
weisen zusätzlich auch ein Antigen U auf, das den wenigen Menschen fehlt, die sowohl S- als
auch s-negativ sind.
Gegen alle genannten Antigene finden sich gelegentlich Antikörper. Dabei verhalten sich
Anti-S, Anti-s und das seltene Anti-U einerseits und Anti-M sowie Anti-N andererseits
durchaus unterschiedlich. Anti-S und Anti-s sind grundsätzlich gefährlich. Wie Rhesus-, Kell,
Duffy- und Kidd-Antikörper sind auch Anti-S und Anti-s typischerweise IgG-Antikörper, die
das Reaktionsmuster inkompletter Antikörper mit Reaktionsoptimum im indirekten
Coombstest zeigen. Ihr Entstehen setzt Antigenkontakt durch Transfusion oder
Schwangerschaft voraus, sie sind also typische Immunantikörper. Entsprechend haben sie die
Potenz, schwere hämolytische Transfusionsreaktionen und Morbus haemolyticus neonatorum
auszulösen. Gleiches gilt für das selten auftretende Anti-U.
Anti-M und das viel seltenere Anti-N dagegen treten meist als natürliche Antikörper auf,
verhalten sich dann in der Regel wie Kälteantikörper und gehören auch meist der
Immunglobulinklasse IgM an. Allerdings kommen auch bei 37°C reaktive Antikörper vor,
häufiger als Anti-M, sehr selten als Anti-N. Insbesondere diese Anti-M-Antikörper sind dann
auch überwiegend IgG-Antikörper und transfusionsrelevant. Diese Antikörper können
hämolytische Transfusionsreaktionen verursachen und sehr selten auch einen Morbus
haemolyticus neonatorum auslösen.
Die Antikörper Anti-M und Anti-N weisen einige Besonderheiten auf: Sie zeigen sehr häufig
ein besonders ausgeprägtes Dosisphänomen. Die antigentragenden Strukturen können durch
zahlreiche in der Immunhämatologie übliche Enzyme abgespalten werden. Schließlich lassen
sich die Reaktionen von Anti-M und Anti-N durch Ansäuerung des Ansatzes manchmal
deutlich verstärken.

Die Antigene des MNS-Blutgruppensystems werden auf zwei verschiedenen Proteinen
exprimiert: M und N auf dem Glykophorin A (GPA), S, s und U auf dem Glykophorin B
(GPB). Zusätzlich findet sich auf dem GPB eine dem N sehr ähnlich Struktur, die `N´ genannt
wurde. Dies ist vermutlich für die Seltenheit des irregulären Anti-N mitverantwortlich, da ja
die `N´-Struktur immer vorhanden ist, sofern GPB nicht gänzlich fehlt. Die Glykophorine A
und B weisen so ausgeprägte Sequenzhomologien auf, dass sie sicher aus einer
Genduplikation hervorgegangen sein dürften. Und wie dies ausführlich beim Rhesussystem
dargestellt wurde, neigen weithin sequenzhomologe und eng benachbart auf einem
Chromosom kodierte Gene zu Crossing-over-Ereignissen und Genkonversionen, welche
Varianten mit neue Antigenen zur Folge haben können. Tatsächlich sind auch im MNS-
Blutgruppensystem zahlreiche seltene Varianten bekannt geworden, deren molekulare
Grundlagen erst im Zeitalter der Molekularbiologie entschlüsselt werden konnten. Wegen
ihrer Seltenheit brauchen sie hier nicht besprochen zu werden. Der Interessierte sei auf
transfusionsmedizinische Lehrbücher und Fachliteratur verwiesen.
2.2.8 Das Lutheran-Blutgruppensystem
Im wesentlichen beschäftigt uns in Mitteleuropa im Lutheran-Blutgruppensystem ebenfalls
nur ein Paar antithetischer kodominanter Merkmale, die jeweils homozygot oder heterozygot
vorliegen können: Lu a und Lu b . Das Lu a ist mit einer Frequenz von 7,3 % in etwa so frequent
wie das Merkmal Kell. Das Lu b ist dagegen ein typisches der in Europa hochfrequenten
Merkmale. Seine Frequenz unter Weißen liegt über 99,8 %.
Tabelle 14:
Häufigkeit der wichtigsten Lutheran-Merkmale in der mitteleuropäischen
Bevölkerung
Merkmal
Häufigkeit
Lu a 7,3 %
Lu b 99,8 %
Antikörper im Lutheran-Blutgruppensystem sind zum Teil IgM-, zum Teil IgG-Antikörper.
Das jeweilige Reaktionsmuster stellt sich entsprechend dar.
Anti-Lu a ist nach dem derzeitigen Stand nicht als transfusionsrelevant anzusehen.
Hämolytische Transfusionsreaktionen durch Anti-Lu a sind nicht beschrieben worden. Fälle
von MHN durch Anti-Lu a sind ebenfalls nicht aufgetreten. Die Berücksichtigung des Anti-
Lu a bei der Konservenauswahl macht in der elektiven Transfusion wegen der niedrigen
Antigenfrequenz dennoch keine Probleme.
Anti-Lu b muss als etwas relevanter angesehen werden, da hier milde bis mittelschwer
verlaufende Transfusionsreaktionen auftraten, allerdings keine Todesfälle. Auch einzelne
Fälle eines milde verlaufenden MHN durch Anti-Lu b wurden mitgeteilt. Die
Berücksichtigung eines Anti-Lu b macht allerdings erhebliche Probleme, da es sich beim Lu b
um ein hochfrequentes Antigen handelt.
2.2.9 Weitere Blutgruppensysteme
Neben den besprochenen Blutgruppensystemen gibt es eine ganze Reihe anderer
Blutgruppensysteme. Erwähnt seien das Diego-Blutgruppensystem, das Gerbich-

Blutgruppensystem, das Colton-Blutgruppensystem. Auf weitere Systeme wird bei der
Besprechung der HTLA-Antikörper hingewiesen. Alle diese Blutgruppensystem werden nur
dann relevant, wenn einmal irreguläre Antikörper gegen ein Merkmal eines dieser
Blutgruppensysteme auftreten. Im Regelfall wird es dann des Spezialisten bedürfen, um die
Gefährlichkeit des Antikörpers zu beurteilen und die Transfusionsstrategie festzulegen.
2.3 Morbus haemolyticus neonatorum
Unter Morbus haemolyticus neonatorum (MHN) versteht man ein Spektrum von
Erkrankungen, deren gemeinsame Grundlage die beschleunigte Zerstörung der kindlichen
Erythrozyten in utero und nach der Geburt ist. Ursache können angeborene Anomalien der
Erythrozyten, aber auch erworbene Faktoren sein. Zahlenmäßig überwiegt bei weitem der
erworbene MHN durch Antikörper der Mutter gegen kindliche Blutgruppenmerkmale.
Zu solch einem MHN kann es nur dann kommen, wenn antierythrozytäre Antikörper der
Mutter die Plazentaschranke überwinden können. Dies ist ausschließlich bei IgG-Antikörpern
der Fall, die aktiv in das kindliche Blut transportiert werden. IgM-Antikörper der Mutter
können dagegen nicht in das Kind gelangen. Treffen im Kind mütterliche Antikörper und
korrespondierende Antigene, die das Kind vom Vater vererbt bekommen hat, zusammen,
kommt es zur Hämolyse. Die Folgen sind einerseits eine Anämie mit je nach Schweregrad
unterschiedlich stark ausgeprägter Entwicklungsstörung. Deren Extremform ist der
immunologisch bedingte Hydrops fetalis. Andererseits fällt durch den Abbau des
freiwerdenden Hämoglobins vermehrt Bilirubin an. Solange das Kind in utero ist, wird dieses
über die Plazenta von der Mutter entgiftet. Nach Entbindung verschärft sich dieses Problem
aber dramatisch, weil die Leber des Neugeborenen noch unreif ist. Es kann zu dramatischer
Hyperbilirubinämie kommen, die beim Neugeborenen deshalb katastrophale Auswirkungen
haben kann, weil seine Blut-Hirn-Schranke noch für Bilirubin permeabel ist. Die Folge kann
eine Bilirubinanreicherung vor allem in bestimmten Kernen des Hirns sein mit schwersten
dauerhaften neurologischen Schäden (Kernikterus).
Es sind im wesentlichen zwei Blutgruppensysteme, die beteiligt sind, und es sind dieselben,
die sich durch ihr hohes Gefahrenpotential bei der Bluttransfusion auszeichnen: Das AB0-
System und das Rhesus-System !
Antikörper im AB0-System sind am häufigsten Ursache eines MHN. Allerdings verläuft die
Mehrzahl der Fälle von MHN durch AB0-Antikörper verhältnismäßig mild. Dies hat mehrere
Ursachen. Beim Neugeborenen und erst recht in utero sind die Antigene des AB0-Systems
noch schwach ausgeprägt. Weiter werden AB0-Merkmale nicht nur auf den Erythrozyten,
sondern auch auf anderen Körperzellen des Kindes exprimiert, so dass letztere viele AB0-
Antikörper absorbieren. Schließlich gehört die Mehrzahl der AB0-Antikörper der Mutter der
Immunglobulinklasse IgM an und ist nicht plazentagängig. Bei Müttern mit den Blutgruppen
A oder B finden sich nur sehr geringe IgG-Anteile der Anti-B- bzw. Anti-A-Antikörper.
Lediglich Mütter der Blutgruppe 0 bilden nicht selten relativ viele AB0-Antikörper der Klasse
IgG. So ist die klassische Konstellation für einen MHN im AB0-System: Mutter 0 - Kind A.
Da die Antikörper im AB0-System präformiert sind, kann bereits das erste Kind einer Mutter
der Blutgruppe 0 betroffen sein.
Antikörper der Spezifität Anti-D sind heute die nächsthäufige Ursache eines MHN.
Allerdings bergen sie, wenn sie vorhanden sind, für das Kind grundsätzlich eine weit größere
Gefahr, sofern dieses Rhesus-positiv ist. Denn Rhesus-Antikörper sind immer IgG-Antikörper
und damit plazentagängig, und die korrespondierenden Rhesusantigene werden sehr früh in

der Ontogenese exprimiert. Die Folge ist eine unter Umständen schwerste Schädigung des
Kindes schon im Mutterleib. Von einem MHN infolge einer Rhesus-Inkompatibilität ist in
aller Regel die erste Schwangerschaft einer Rhesus-negativen Mutter nicht betroffen. Erst
wenn während der Geburt nennenswerte Mengen kindlicher Erythrozyten in die mütterliche
Zirkulation gelangen, ist der Auslöser für die Immunisierung gesetzt. Die nachfolgenden
Schwangerschaften sind dann durch das bereits vorhandene Anti-D gefährdet. Hier kann es
bereits durch die ganz wenigen schon lange vor der Geburt in die Mutter gelangenden
kindlichen Erythrozyten zur massiven Antikörperboosterung mit sehr hohen resultierenden
Anti-D-Titern kommen.
Neben dem Anti-D finden sich gelegentlich auch andere irreguläre Alloantikörper als Ursache
eines MHN. Der Rhesusantikörper Anti-c verursacht gelegentlich ebenso schwere MHN-
Verläufe wie Anti-D, dagegen verläuft der MHN durch Anti-C oder Anti-E meist milder. Ein
MHN durch Anti-e ist eine Rarität. Auch das Anti-Kell wird gelegentlich als Ursache eines
MHN gefunden, wobei hier eine Besonderheit auftritt. Während nämlich die Hämolyse und
auch die Hyperbilirubinämie oft nicht sehr ausgeprägt sind, kommt es durch diesen
mütterlichen Antikörper zu einer Suppression der kindlichen Erythropoese, die zur Anämie
beiträgt.
Diese Ausführungen machen verständlich, warum die Hämotherapie-Richtlinien festlegen:
“Mädchen sowie Frauen im gebärfähigen Alter sollten keine Erythrozytenkonzentrate
erhalten, die zu einer Immunisierung gegen Antigene des Rh-Systems oder den Kell-Faktor
führen können.”
2.4 Autoimmunhämolytische Anämien
Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) zeichnen sich durch die Beladung der eigenen
Erythrozyten des Patienten mit Autoantikörpern aus. Diese Autoantikörper führen zu
Hämolyse und, wenn die Steigerung der Erythropoese nicht mehr in der Lage ist, den
gesteigerten Erythrozytenabbau auszugleichen, zur Anämie.
Unter praktischen Aspekten der immunhämatologischen Diagnostik, aber auch des klinischen
Bildes ist es sinnvoll, die autoimmunhämolytischen Anämien vor allem in solche vom
Wärmeautoantikörpertyp und solche vom Kälteautoantikörpertyp zu unterscheiden. AIHA
sind nicht selten, ihre Inzidenz wird auf etwa 1:40.000 bis 1:80.000 pro Jahr geschätzt. Die
AIHA vom Wärmetyp überwiegen anteilig und machen etwa 70% aller Fälle aus.
Die AIHA vom Wärmetyp zeichnet sich durch eine Beladung der autologen Erythrozyten
mit Autoantikörpern aus, die ganz überwiegend der Klasse IgG angehören. Erheblich seltener
treten AIHA-Fälle mit IgA-Antikörpern auf. Etwa 2/3 der Fälle mit IgG-Beladung weisen
eine gleichzeitige Komplementbeladung der Erythrozyten auf. In knapp 10% der Fälle
überwiegt die Komplementbeladung so, dass nur sie serologisch nachweisbar ist. Die
Trennung solcher Fälle von AIHA durch Kälteautoantikörper ist nicht mit serologischen
Methoden möglich, sondern bedarf klinischer Angaben.
Bei AIHA vom Wärmetyp kommen sowohl idiopathische Formen als auch sekundäre Formen
vor. Die idiopathischen Formen gehen der Entwicklung einer Grunderkrankung manchmal
um Jahre voraus. Häufige Grunderkrankungen bei sekundären AIHA sind der systemische
Lupus erythematodes (SLE) und Neoplasien der B-Lymphozyten und ihrer Vorstufen, z. B.
die B-CLL, B-Zell-Lymphome oder das Plasmozytom. Seltenere Grunderkrankungen sind
Ovarialkarzinome und myeloproliferative Erkrankungen.

Der Verlauf kann chronisch sein, wobei mit und ohne auslösende Ereignisse schwere akute
Exazerbationen vorkommen. Klinische Leitsymptome sind Anämie und Ikterus. Die Milz ist
häufig vergrößert.
Im immunhämatologischen Labor findet sich als zentrales diagnostisches Merkmal ein
positiver direkter Coombs-Test (DAT). Wird mit monospezifischen Seren untersucht, zeigt
die Mehrzahl der Fälle eine Beladung mit IgG. Selten finden sich IgM oder IgA. Mit
einfachen Labormethoden lässt sich die Spezifität der Wärmeautoantikörper in der Regel
nicht klären. Man weiß aber heute, dass die wichtigsten Zielantigene auf den
Rhesusproteinen, den Glykophorinen und dem Anionentransporter „Bande 3" liegen.
Die Bereitstellung von Konserven zu Transfusionszwecken ist unproblematisch, wenn der
Autoantikörpertiter so niedrig ist, dass lediglich der direkte Coombs-Test positiv ist. Liegt
Autoantiköper im Überschuss vor, wird auch der Antikörpersuchtest bzw. die
Antikörperdifferenzierung mit allen Testzellen positiv. Dann gelten die Ausführungen im
Abschnitt immunhämatologische Problemsituationen.
Die AIHA vom Kälteautoantikörpertyp wird in der Regel durch IgM-Antikörper vermittelt.
Andere Immunglobulinklassen sind kaum beteiligt. Nahezu alle Kälteautoantikörper
aktivieren Komplement. Im DAT ist sehr häufig nur die Komplementbeladung fassbar.
Klinisch sind chronische Verläufe von akuten Verläufen zu unterscheiden. Die klassische
chronische Form der AIHA vom Kältetyp ist die Kälteagglutininkrankheit. Eine typische
Grunderkrankung ist der Morbus Waldenström. Zur Hämolyse kann es in vitro, aber auch in
vivo bei Abkühlung des Blutes kommen. Dies ist insbesondere in den kälteexponierten
Körperarealen der Fall. Die akute Kälteagglutininkrankheit entwickelt sich dagegen
überwiegend als dramatisches postinfektiöses Geschehen. Bei Erwachsenen ist sie ebenfalls
überwiegend durch IgM-Autoantikörper verursacht.
Bei Kindern existiert eine postinfektiöse Sonderform mit der Ausbildung sogenannter
biphasischer Hämolysine (Donath-Landsteiner-Hämolysine). Dabei handelt es sich um IgG-
Antiköper, die abweichend vom sonstigen Verhalten von IgG-Antikörpern optimal bei
Abkühlung an Erythrozyten binden. Die Antikörper führen aber dann nicht sofort zu einer
Hämolyse. Diese tritt vielmehr erst bei Wiedererwärmung auf. Daher rührt die Bezeichnung
der Antikörper als biphasische Hämolysine. Das Reaktionsverhalten kann man auch durch
geeigneten Reaktionsablauf in vitro hervorrufen.
Die immunhämatologische Diagnostik kann durch Kälteautoantikörper empfindlich gestört
sein. Das Ausmaß, in dem dies der Fall ist, hängt vor allem vom Autoantikörper-Titer ab. Mit
dem normalerweise im immunhämatologischen Labor verfügbaren Routineequipment ist eine
Abkühlung der Reaktionsansätze kaum vermeidbar. Bei hochtitrigen Kälteagglutininen muss
diese aber unbedingt vermieden werden. Dazu ist von der Probenentnahme über den
Probentransport bis zur Auftrennung des Patientenblutes in Erythrozyten und Serum strikt
darauf zu achten, dass keine Abkühlung eintritt. Hierzu eignen sich z. B. Thermoskannen zum
Probentransport und Wärmezentrifugen im Laborbereich.
Die entscheidende Herausforderung bei Patienten mit AIHA besteht für das
immunhämatologische Labor darin, gleichzeitig vorhandene transfusionsrelevante
Alloantikörper nicht zu übersehen. Diese Gefahr besteht insbesondere, weil viele Patienten
mit AIHA chronisch transfusionsbedürftig sind und damit immer wieder Gelegenheit zur
Immunisierung gegen fremde Erythrozytenmerkmale gegeben ist. Je feiner die
Nachweistechnik gewählt wird, um so höher ist auch der tatsächliche Anteil von Patienten mit
AIHA, bei dem gleichzeitig Alloantiköper gefunden werden. Einige Hinweise zur

Problematik der Diagnostik befindet sich im Kapitel “Immunhämatologische
Problemsituationen”.
2.5 Immunhämatologische Problemsituationen
2.5.1 Klinische Fragen bei positiver Eigenkontrolle
Zu den immunhämatologischen Problemsituationen zählt der positive Eigenansatz im
Antikörpersuchtest und/oder in der Kreuzprobe. Er wird durch den direkten Coombstest (=
direkten Antiglobulintest, DAT) verifiziert. Fällt dieser ebenfalls positiv aus, zeigt dies, dass
an die im Patienten zirkulierenden Erythrozyten Antikörper und/oder Komplement gebunden
ist.
Jetzt ist es von ganz entscheidender Bedeutung zu klären, ob nur patienteneigene oder auch
kurz vorher transfundierte Erythrozyten zirkulieren. Das heißt, jetzt muss eine zuverlässige
Transfusionsanamnese erhoben werden. Das Schlüsselwort ist hierbei zuverlässig. Keinesfalls
sollte man den in Unkenntnis des positiven DAT abgegebenen klinischen Angaben kritiklos
glauben.
Hat der Patient während der letzten Wochen, insbesondere während der letzten ein bis zwei
Wochen, vor der Feststellung des positiven DAT Erythrozytentransfusionen erhalten, muss
bis auf weiteres von einer möglichen Alloimmunisierung ausgegangen werden. Klinisch am
bedrohlichsten in dieser Phase wäre die Entwicklung einer verzögerten hämolytischen
Transfusionsreaktion. Wenn noch keine Hämolyse vorliegt, bedeutet dies nicht, dass sie nicht
auftreten könnte. Besondere klinische Aufmerksamkeit ist daher erforderlich mit anfangs
recht engmaschiger Überwachung von Hämolyseparametern.
Im immunhämatologischen Labor muss versucht werden, eine eventuelle Antikörperspezifität
nachzuweisen. Dazu gilt es, die erythrozytär gebundenen Antikörper abzusprengen und erneut
in Lösung zu bringen. Das entstehende Eluat muss in einer sogenannten
Antikörperdifferenzierung untersucht werden. Bei positiven Reaktionen nicht nur im DAT,
sondern auch des Serums im indirekten Coombstest muss auch mit dem Serum eine
Antikörperdifferenzierung versucht werden.
2.5.2 Reaktivität mit allen oder den meisten Panelzellen
Reagiert ein Testserum mit allen oder fast allen Testzellen, kommen verschiedene Ursachen
in Betracht:
Zunächst ist der Eigenansatz von Bedeutung. Ist er ebenfalls positiv, können die Reaktionen
unter anderem auf einen Autoantikörper zurückzuführen sein. Das große Problem ist, dass
sich hinter solchen alles überdeckenden Reaktionen eines Autoantikörpers natürlich auch
zusätzlich vorhandene Alloantikörper verstecken können. Die Strategie der Auswahl solcher
Konserven zur Transfusion, deren Reaktionen in der Kreuzprobe mit unverdünntem Serum
nicht stärker positiv sind als der Eigenansatz, ist sehr unzuverlässig und allenfalls für die
unaufschiebbare Notfallsituation geeignet. Eine Alternative besteht im Versuch, über
schrittweise Autoabsorption mit autologen Erythrozyten die Autoantikörper im Titer so weit
abzusenken, dass eventuell vorhandene Alloantikörper nachweisbar werden. Allerdings ist
dies nur im Speziellabor etabliert, und überdies extrem zeitaufwendig und störanfällig. Eine
gute Hilfsmethode, schneller zu einer tragfähigen Transfusionsstrategie zu kommen, besteht

im Ansatz einer Serumverdünnungsreihe, deren jede Verdünnungsstufe im Antikörpersuchtest
untersucht wird. Diejenigen Verdünnungsstufen, bei denen sich unterschiedlich starke
Reaktionen des Serums mit Testzellen ergeben, eignen sich für eine
Antikörperdifferenzierung. Allerdings weist diese Technik nur Alloantikörper nach, die
mindestens den Titer der erreichten Verdünnungsstufe haben, nicht dagegen Antikörper mit
niedrigerem Titer. Eventuell so nachgewiesene Alloantikörper müssen jedenfalls
selbstverständlich berücksichtigt werden. Ebenso selbstverständlich ist die Ausgabe aller
Erythrozytenkonzentrate, die in der Kreuzprobe mit unverdünntem Patientenserum nicht
eindeutig negative Resultate ergaben, mit einer entsprechenden Mitteilung an den
transfundierenden Arzt im Konservenbegleitschein. Denn der Arzt muss für eine intensivierte
Patientenüberwachung sorgen, damit bei eventuellen klinischen Unverträglichkeitszeichen die
Transfusion der vorher nicht sicher kreuzprobennegativen Konserve sofort abgebrochen wird
!
Der Patient kann Träger eines irregulären Alloantikörpers sein, dessen korrespondierendes
Antigen in der Bevölkerung weit oder sehr weit verbreitet ist, wobei die
Spezifitätsfeststellung in der Antikörperdifferenzierung einfach gelingt. Zu diesen Antigenen
zählen Antikörper gegen e und k. Die Frequenz des Merkmals e in der Bevölkerung beträgt
96,5 %. Für den Träger eines Anti-e sind also nur 3,5 % der Konserven, die im AB0-System
kompatibel sind, geeignet. Die Frequenz des k (=Cellano) ist sogar 99,8 %. Antigen-negative
Konserven sind also noch seltener. Gegenüber früheren Zeiten ist es allerdings heute dennoch
meist möglich, für solche Patienten in angemessener Zeit eine ausreichende Konservenzahl zu
beschaffen.
Der Patient kann Träger eines irregulären Alloantikörpers sein, dessen korrespondierendes
Antigen in der Bevölkerung sehr weit oder extrem weit verbreitet ist, wobei die
Spezifitätsfeststellung nur im Speziallabor gelingt. Es handelt sich um Alloantikörper, die im
Routinelabor nicht feststellbar sind, sondern nur dort, wo merkmalsnegative Testerythrozyten
gegen diese sehr häufigen Antigene vorrätig sind. Kommerziell vertriebene Testzellpanels
weisen solche Zellen nicht auf.
Relativ häufig sind sogenannte HTLA-Antikörper. Das Kürzel HTLA steht für high titer low
avidity. Diese Antikörper weisen also bei Titration einen hohen Titer auf (mindestens 1 : 64,
oft über 1 : 1000). Andererseits sind die gebildeten Agglutinate oft recht schwach
(Reaktionsstärken schwach positiv bis einfach positiv). Diese in-vitro-Phänomene sind
allerdings nicht ausreichend zuverlässig, um die Diagnose HTLA-Antikörper zweifelsfrei zu
stellen. Man muss sich um eine Spezifitätsklärung bemühen, um dahinter liegende
transfusionsrelevante Antikörper nicht zu übersehen. HTLA-Antikörper selbst sind in aller
Regel coombsreaktive IgG-Antikörper, zeigen also In-vitro-Reaktionen, wie wir sie von
gefährlichen Alloantikörpern kennen. Dennoch sind HTLA-Antikörper klinisch benigne. Mit
hämolytischen Transfusionsreaktionen muss nicht gerechnet werden. Die Spezifität von
HTLA-Antikörpern richtet sich am häufigsten gegen hochfrequente Merkmale der Chido-
/Rogers- und Knops-Blutgruppensysteme.
Davon abzugrenzen sind Fälle von klinisch relevanten Alloantikörpern gegen ein
hochfrequentes Merkmal. Am gefährlichsten sind hier komplementaktivierende IgM-
Antikörper gegen ein extrem verbreitetes Merkmal, denn sie können schwerste akute
intravasale Hämolysen verursachen. Beispiele solcher Antikörper wären das Anti-H der H-
defizienten AB0-Variante (Bombaytyp), das sehr seltene Anti-Vel bei immunisierten Vel-
Negativen oder die extrem gefährlichen Antikörper Anti-P und Anti-P 1 PP k ( = Anti-Tj a ) . Für
Betroffene muss in jedem Fall entsprechend Antigen-negatives Blut beschafft werden, was im
Einzelfall eine organisatorische Herausforderung größten Ausmaßes ist und erheblich Zeit

enötigt. Hierzu sei auf die Internetseite der „Arbeitsgruppe Seltene Blutgruppen“ in der
„Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie“ (DGTI)
verwiesen (http://www.uni-ulm.de/~wflegel/RARE/), die auf Spendedienste mit
entsprechenden Spenderlisten und/oder Depots gefroren gelagerter Erythrozyten verweist
sowie auf internationale Kooperationspartner der Arbeitsgruppe.
2.5.3 Positive Kreuzproben trotz negativer Antikörpersuche
Auch wenn der Antikörpersuchtest negativ ausfiel, kommt es gelegentlich vor, dass
erythrozytenhaltige Konserven positive Kreuzproben ergeben. Auch für dieses Phänomen gibt
es einige mögliche Ursachen.
Das Dosisphänomen ist eine mögliche Ursache für Diskrepanzen zwischen dem
Antikörpersuchtest und der Kreuzprobe. Es beruht auf unterschiedlicher Antigendichte auf für
ein antithetisches Merkmal homozygoten bzw. heterozygoten Erythrozyten. Neben dem
Dosisphänomen kann auch unterschiedliches Alter der Erythrozyten einmal Diskrepanzen
zwischen Antikörpersuche und Kreuzprobe erklären.
Der Patient kann Träger eines irregulären Alloantikörpers gegen ein seltenes
Blutgruppenmerkmal sein, das auf den Testerythrozyten des Antikörpersuchtests nicht
repräsentiert war. In seltenen Fällen werden auch einmal transfusionsrelevante Alloantikörper
erst so entdeckt. Ein Beispiel wäre das Anti-Wr a gegen das Blutgruppenmerkmal Wr a aus dem
Diego-Blutgruppensystem. Während der Antikörper nicht einmal selten ist, trifft er doch
wegen der niedrigen Frequenz des korrespondierenden Merkmals selten mit Wr a -positiven
Zellen zusammen. Anti-Wr a ist aber in vielen Fällen transfusionsrelevant. Fälle schwerer
hämolytischer Transfusionsreaktionen und von MHN durch Anti-Wr a wurden beobachtet.
Dieser Antikörper ist ein typisches Beispiel dafür, dass die Kreuzprobe neben
Blutgruppenbestimmung und Antikörpersuche einen festen eigenständigen Wert in der
Diagnostik hat.
Auch eine Vortransfusion mit AB0-minorinkompatiblem Plasma bzw.
Thrombozytenkonzentraten kann in bestimmten Fällen positive Kreuzproben hervorrufen. Hat
z.B. ein Patient der Blutgruppe A ein Thrombozytenkonzentrat der Blutgruppe 0 erhalten, so
ist ihm Anti-A zugeführt worden, das vorübergehend positive Kreuzproben mit
Erythrozytenkonzentraten der Blutgruppe A verursachen kann. Dabei wird dann allerdings
auch der Eigenansatz positiv ausfallen. Der Antikörpersuchtest, der mit 0-Erythrozyten
durchgeführt wird, wird dagegen negativ bleiben.
2.6 Technische Anmerkungen
2.6.1 Identitätssicherung
Bei allen Teilschritten ist darauf zu achten, dass die Identität der Patienten gesichert wird und
Verwechslungen unbedingt vermieden werden. Aus vielen Untersuchungen ist klar, dass
Verwechslungen bei einem der vielen hintereinander gereihten Schritte (Probenentnahme,
blutgruppenserologische Untersuchungen, Befundeingabe, Konservenzuordnung, Kreuzprobe,
Konservenausgabe, Transfusionvorbereitung, Transfusionseinleitung) insgesamt viel häufiger
sind als echte Fehlbestimmungen. Hier ist eine klassische Organisationsaufgabe für den
Transfusionsverantwortlichen und die Transfusionsbeauftragten gegeben.
2.6.2 Planung vor invasiven und operativen Eingriffen

Die Hämotherapie-Richtlinien bestimmen: Im Regelfall müssen vor allen invasiven und
operativen Eingriffen, bei denen die Möglichkeit (i.d.R. über 10%) eines
transfusionsbedürftigen Blutverlustes besteht (z.B. definiert durch hauseigene Daten), ein
gültiger Befund der Blutgruppenbestimmung und ein Ergebnis des Antikörpersuchtests des
zuständigen Laboratoriums vorliegen. Mehrere Teilaspekte dieses Satzes bedürfen der
Erläuterung. Als Eingriff, bei dem die Möglichkeit eines transfusionsbedürftigen
Blutverlustes besteht, sollte man jeden invasiven und operativen Eingriff ansehen, der zu
einer Blutung in eine Körperhöhle führen kann. Denn diese kann nicht durch einfache
Kompression wenigstens vorübergehend gestillt werden. Der Verweis auf die Definition
anhand eigener Daten ist grob irreführend. Anhand eigener Daten wird man das
Blutungsrisiko z.B. laparoskopischer Eingriffe sicher als sehr gering ansetzen können.
Dennoch ist dies ein typischer Eingriff, bei dem Vorsorge für den Notfall mit unerwarteter
Blutungskomplikation getroffen sein muss. Der zweite wichtige Aspekt ist die Erläuterung
des Begriffes zuständiges Labor. Hierunter versteht man, dass es für jede Einrichtung
regelhaft nur ein zuständiges Labor geben kann, in dem die blutgruppenserologischen
Untersuchungen durchgeführt werden. Hiermit wird festgelegt, dass man sich wegen des
Risikos von Übertragungsfehlern nicht auf Befunde anderer Einrichtungen verlassen darf,
wenngleich man diese zur Plausibilitätskontrolle mitbewerten soll, wenn sie vorliegen.

2.6.3 Hämotherapie-Richtlinien
Abschließend wird auf das Kapitel 4.2 der Hämotherapie-Richtlinien verwiesen. Die Fundstelle im
Internet lautet:
http://www.bundesaerztekammer.de/30/Richtlinien/Richtidx/Blutprodukte2005/Haemotherapie2005.p
df
Anzumerken ist, dass für die blutgruppenserologischen Untersuchungen in einer Einrichtung eine
eigenständige Verantwortlichkeit festgelegt ist. Sie liegt nicht automatisch beim
Transfusionsverantwortlichen. Es muss einen für die blutgruppenserologischen Untersuchungen
zuständigen und verantwortlichen Arzt geben, der eine eigens definierte Qualifikation besitzen muss.
Diese geht über die Mindestanforderung an die Qualifikation für Transfusionsverantwortliche und -
beauftragte hinaus. Infrage kommen Fachärzte für Transfusionsmedizin oder Laboratoriumsmedizin,
Träger der Zusatzbezeichnung „Bluttransfusionswesen“ oder andere Fachärzte mit einer
sechsmonatigen Weiterbildung in Transfusionsmedizin. Natürlich kann damit der für die
blutgruppenserologischen Untersuchungen verantwortliche Arzt auch Transfusionsverantwortlicher
sein, denn er besitzt dessen Weiterbildungsqualifikation automatisch und bedarf höchstens noch eines
16-stündigen Lehrgangs.
2.7 Weiterführende Literatur
• Eckstein R: Immunhämatologie und Transfusionsmedizin. Gustav Fischer
Taschenbücher. Elsevier Urban und Fischer Verlag, München, Jena, 5. Auflage, 2005.
• Flegel WA, Wagner FF. Blutgruppen: Alloantigen auf Erythrozyten. In: Müller-
Eckhardt C, Kiefel V (Hrsg.) Transfusionsmedizin. Grundlagen - Therapie -
Methodik. 3. Auflage, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 2003: S. 145-
185.
• Judd WJ. Red blood cell immunology and compatibility testing. In: Simon TL, Dzik
WH, Snyder EL, Stowell CP, Strauss RG (eds.) Rossi´s principles of transfusion
medicine. 3rd edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2002: pp 69-91.
• Spitalnik PF, Spitalnik SL. Human carbohydrate blood group systems. In: Simon TL,
Dzik WH, Snyder EL, Stowell CP, Strauss RG (eds.) Rossi´s principles of transfusion
medicine. 3rd edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2002: pp 92-
112.
• Westhoff CM, Siegel DL. RH and LW blood group systems. In: Simon TL, Dzik WH,
Snyder EL, Stowell CP, Strauss RG (eds.) Rossi´s principles of transfusion medicine.
3rd edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2002: pp 113-124.
• Jarolim P. Other protein blood group antigens. In: Simon TL, Dzik WH, Snyder EL,
Stowell CP, Strauss RG (eds.) Rossi´s principles of transfusion medicine. 3rd edition,
Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2002: pp 125-137.

3. Zusammenfassung wichtigster Punkte
Im Folgenden sind die wichtigsten Punkte, die Sie gelernt haben sollten, zusammengefasst:
Blutgruppenmerkmale sind Antigene, die sich auf Erythrozyten finden und die durch Antikörper,
also serologisch, nachweisbar sind.
Blutgruppenmerkmale sind entweder Kohlenhydrat-Antigene oder Protein-Antigene.
Epitope sind solche Stellen auf Antigenen, welche von Antikörpern erkannt werden können.
Ein Antigen kann durchaus mehrere verschiedene Epitope tragen.
Blutgruppenantikörper gehören meist den Immunglobulinklassen IgM oder IgG an, nur sehr
selten findet sich IgA, letzteres am ehesten bei Autoantikörpern. IgM-Moleküle sind groß und
weisen 10 Antigenbindungsstellen auf. IgG-Moleküle sind im Vergleich viel kleiner und
weisen nur 2 Antigenbindungsstellen auf.
IgM-Antikörper können im Kochsalzmilieu Erythrozyten agglutinieren und heißen deshalb
komplette Antikörper. IgG-Antikörper vollbringen im Kochsalzmilieu den Schritt der
Antikörperbindung nur langsam. Vor allem aber bilden sie in diesem Milieu keine
Agglutinate, weil der Mindestabstand der Erythrozyten größer ist als die Distanz der beiden
Antigenbindungsstellen der IgG-Antikörper. Zur Verbesserung der Anbindung und vor allem
zur Agglutinatbildung bedarf es bei IgG-Antikörpern ergänzender Methoden
(Aufschwemmung in Supplement, indirekter Coombstest). Sie werden daher als inkomplette
Antikörper bezeichnet.
Der indirekte Coombstest dient dem Nachweis von IgG-Antikörpern im Serum unter Verwendung
von Testerythrozyten bzw. Konservenerythrozyten. Seine Einsatzgebiete sind die
Antikörpersuche, die Antikörperdifferenzierung und die Kreuzprobe.
Der direkte Coombstest dient dem Nachweis von bereits in vivo eingetretener
Immunglobulinbeladung zirkulierender Erythrozyten bei drei Fragestellungen: Bei hämolytischen
Transfusionsreaktionen, beim Morbus haemolyticus neonatorum (MHN) und bei
Autoimmunhämolytischen Anämien.
Die regelhaft vorhandenen Isoagglutinine sind das entscheidende Charakteristikum des AB0-
Blutgruppensystems. In allen anderen Blutgruppensystemen sind Alloantikörper dagegen die
Ausnahme, nicht die Regel.
Träger der Blutgruppe 0 haben also in ihrem Serum Anti-A und Anti-B, Träger der
Blutgruppe A haben in ihrem Serum Anti-B. Träger der Blutgruppe B weisen in ihrem Serum
Anti-A auf. Nur Träger der Blutgruppe AB besitzen weder Anti-A noch Anti-B.
Die Isoagglutinine im Empfängerserum sind bei der Erythrozytentransfusion zwingend zu
berücksichtigen. Für die Kompatibilität transfundierten Plasmas sind dagegen die
Isoagglutinine des Spenders entscheidend. Die Kompatibilitätsregeln müssen fehlerfrei
beherrscht werden.
Die größte Gefahr der Bluttransfusion geht nicht von Fehlbestimmungen bei
blutgruppenserologischen Untersuchungen aus, sondern von Verwechslungen.
Nach dem AB0-Blutgruppensystem ist das Rhesusblutgruppensystem als das zweitwichtigste

anzusehen.
Wegen der enormen Immunogenität des Rhesusmerkmals D dürfen Rh-D-negative Empfänger
außer aus vitaler Indikation keine Rh-D-positiven Erythrozyten erhalten.
Bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter ist zur Vermeidung späterer
Schwangerschaftskomplikationen (Morbus haemolyticus neonatorum durch mütterliche Ig-G-
Alloantikörper) jede Immunisierung im Rhesusblutgruppensystem oder gegen das Merkmal
Kell strikt zu vermeiden.
Für die klinische Bedeutung der Blutgruppensysteme entscheidend ist die Immunogenität der
Antigene und das klinische Verhalten eventuell gebildeter Alloantikörper. Mit Ausnahme des
AB0-Blutgruppensystems zeichnet die weiteren wichtigen Blutgruppensysteme das Auftreten
transfusionsrelevanter inkompletter IgG-Antikörper aus. Dieses wird insbesondere im
Rhesus-System, im Kell-System, im Duffy-System, im Kidd-System sowie bei gegen die
Merkmale S und s im MNS-System gelegentlich beobachtet.

Teil IV Perioperatives Transfusionskonzept
Inhaltübersicht: Perioperatives Transfusionskonzept
1 Einleitung: Urteil VI ZR 40/91 vom 17.12.1991 des Bundesgerichtshofes
2 Hauptteil:
2.1 Fremdblutsparende Maßnahmen - Übersicht und Ziele
2.2 Rechtliche Grundlagen für die praktische Durchführung autologer
Transfusionsverfahren: Präoperative Eigenblutspende
2.3 Verantwortungsträger: Operateure und Anästhesisten
2.4 Normothermie und restriktiver Einsatz von Fremdblut
2.5 Kontrollierte Hypotension
2.6 DDAVP als perioperativ hämostatisch wirksames
2.7 Antifibrinolytika
2.8 Fibrinkleber
2.9 Künstliche Sauerstoffträger
2.10 Akute normovolämische Hämodilution (ANH)
2.11 Maschinelle Autotransfusion
2.12 Autologe Direktretransfusion
2.13 Anwendung und Dokumentation perioperativ hergestellter autologer
Blutpräparationen
2.14 Anwendung und Dokumentation perioperativ hergestellter autologer
Blutpräparationen
2.15 Besonderheiten der präoperativen Eigenblut- oder
Eigenblutkomponentenherstellung bei Kindern
2.16 Eigenblut – Risikoabwägung im Einzelfall
2.17 Eigenblut – Spezialpräparationen
2.18 Qualitätskriterien für präoperativ hergestellte Eigenblutpräparate
2.19 Anwendung und Dokumentation präoperativ hergestellter autologer
Blutpräparationen
2.20 Qualitätssicherung der Herstellung und Anwendung autologer Blutprodukte
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 1/47

2.21 Rekombinante hämatopoetische Wachstumsfaktoren bei der Vermeidung von
Fremdbluttransfusionen
2.22 Wo finden Sie weitere Informationen?
3 Zusammenfassung
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 2/47

1 Einleitung: Urteil VI ZR 40/91 vom 17.12.1991 des Bundesgerichtshofes
Im Jahre 1987 unterzog sich eine Patientin einer elektiven Hysterektomie, bei der sie
Erythrozytenkonzentrate und Frischplasmakonserven erhielt. Hierbei kam es
vermutlich zur Infektion sowohl mit HIV als auch mit einem Non-A-Non-B-
Hepatitisvirus.
Am 17.12.1991 kam der Bundesgerichtshof auf Grund dieses Falles zu folgendem
Entscheid:
Patienten sind immer dann über das Risiko allogener Bluttransfusionen aufzuklären,
wenn es für den Arzt ernsthaft in Betracht kommt, dass bei ihnen intra- oder
postoperativ eine Bluttransfusionerforderlich werden kann. Darüber hinaus sind
solche Patienten auf den Weg der Eigenblutspende als Alternative zur Transfusion
von fremdem Spenderblut hinzuweisen, soweit für sie diese Möglichkeit besteht.
Dieses Urteil verhalf den autologen Transfusionsverfahren zu einem ungeheuren
Aufschwung und führte zur Aufnahme dieser Formulierungen in das
Transfusionsgesetz (§ 13 Abs. 1 S. 5) und die Richtlinien zur Gewinnung von Blut
und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) der
Bundesärztekammer und des PEI (Abschnitt 4.3).
Nach Bekanntwerden dieses BGH-Urteils brach geradezu eine Eigenblut-Euphorie
aus, autologe Transfusion wurde vielfach um ihrer selbst willen durchgeführt.
Präoperative Eigenblutspenden wurden vielerorts selbst vor Bagatelleingriffen mit
verschwindend geringem Transfusionsrisiko durchgeführt.
Angesichts der seit Anfang der 90iger Jahre des 20. Jahrhunderts ständig
abnehmenden Übertragungsrisiken der drei wichtigsten, durch Blut übertragbaren
Viren, HBV, HCV und HIV, aber auch weil das Bewusstsein für die spezifischen
Risiken der autologen Transfusionsverfahren deutlich zugenommen hat, herrscht seit
einigen Jahren das allgemeine Bestreben vor, die autologe Bluttransfusion auf das
notwendige Maß zu beschränken. Sie soll vielmehr in ein für die jeweilige
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 3/47

Einrichtung und die jeweilige klinische Situation des Patienten adäquates
Gesamtkonzept der fremdblutsparenden Maßnahmen eingepasst werden:
Sowenig Eigenbluttransfusion wie möglich, aber soviel wie nötig
Das Auftreten neuer Erreger, die durch Blutprodukte übertragen werden könnten,
kann jederzeit eine erhebliche Veränderung in der Einschätzung der Wertigkeit
fremdblutsparender Maßnahmen herbeiführen.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 4/47

2 Hauptteil:
2.1 Fremdblutsparende Maßnahmen - Übersicht und Ziele
Wichtigste Maßgabe für den Einsatz fremdblutsparender Maßnahmen ist nicht
die Vermeidung von Fremdbluttransfusionen um jeden Preis, sondern die für
den Patienten möglichst risikoarme perioperative Aufrechterhaltung einer für
die vitalen Funktionen (vor allem Gastransport und Hämostase) erforderlichen
Zusammensetzung des Blutes.
Eine zentrale Rolle in diesem Gesamtkonzept spielt der adäquate, das heißt
zurückhaltende Einsatz von Fremdblut. Eine möglichst wenig traumatisierende,
„blutarme“ Operationstechnik trägt wesentlich zur Vermeidung von
Bluttransfusionen bei.
Die Frage, wann es gemäß dem eingangs erwähnten BGH-Urteil „ernsthaft in
Betracht kommt, dass intra- oder postoperativ Bluttransfusionen erforderlich
werden“, wird nach den „Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen
und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie)“ der Bundesärztekammer
und des PEI mit einer Transfusionswahr-scheinlichkeit von mindestens 10%
beantwortet. Die Transfusions-wahrscheinlichkeit und der Regelbedarf sind dabei auf
der Grundlage krankenhauseigener Bedarfslisten zu ermitteln (Hyperlink zu RiLi
2.7.1). Für die Praxis bedeutet dies, das mindestens für jede Art eines planbaren
operativen Eingriffes, der in einer Klinik bzw Krankenhausabteilung vorgenommen
wird, eine hausinterne Transfusionsstatistik zu führen und fortzuschreiben ist, um die
Transfusionswahrscheinlichkeit abschätzen zu können. Dabei ist zu berücksichtigen,
dass es komplizierte Sonderfälle ansonsten im Durchschnitt ohne jede
Bluttransfusion durchführbarer Eingriffe geben kann, die eine
Transfusionswahrscheinklichkeit von weit über 10% mit sich bringen.
Ab einer Transfusionswahrscheinlichkeit von mindestens 10% vor planbaren
Eingriffen sind die Verfahren der Eigenbluttransfusion oder rekombinantes
Erythropoietin in einer optimierten Kombination einzusetzen, sofern beim einzelnen
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 5/47

Patienten die entsprechenden gesundheitlichen Voraussetzungen hierfür gegeben
sind:
• Eigenbluttransfusion
– akute normovolämische Hämodilution (ANH)
– Retransfusion von intra- und/oder postoperativ gewonnenem
Wund/Drainageblut
– präoperative Eigenblut- oder Eigenblutkomponentenherstellung
• Erythropoietin
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 6/47

2.2 Kurze Übersicht zu den rechtliche Rahmenbedingungen für die
praktische Durchführung autologer Transfusionsverfahren:
Präoperative Eigenblutspende
Bzgl. der rechtlichen Rahmenbedingungen sei auf den entsprechenden Abschnitt
2.8.5. der aktuellen Richtlinien der Bundesärztekammer verwiesen (Richtlinien zur
Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten
(Hämotherapie) gemäß §§ 12 und 18 des Transfusionsgesetzes (Novelle 2005):
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 7/47

2.3 Verantwortungsträger: Operateure und Anästhesisten
Angesichts der zur Herstellung der Eigenblutkonserven benötigten Zeit vor der
Operation liegt es nahe, dem einweisenden Arzt bei elektiven Eingriffen, die Aufgabe
zuzuweisen, die Vorstellung seines Patienten beim Operateur so rechtzeitig zu
veranlassen, dass auch die Frage der Eigenblutanwendung zeitgerecht geklärt werden
kann .
Gemäß der Vereinbarung zwischen dem Berufsverband der Deutschen Anästhesisten
und dem Berufsverband der Deutschen Chirurgen (Anästhesiol. u. Intensivmed. 89,
375) prüfen Chirurg und Anästhesist gemeinsam, ob und für welche Fälle sich die
Eigenblutspende in ihrem Krankenhaus realisieren lässt. Sie einigen sich, falls die
organisatorischen Voraussetzungen von Krankenhausträger und Kostenträgern
geschaffen werden, über die Aufteilung der Aufgaben.
Der Anästhesist trägt in der intraoperativen Phase die ärztliche und rechtliche
Verantwortung für die Entscheidung, ob und zu welchem Zeitpunkt eine
intraoperative Bluttransfusion angezeigt ist. Die präoperative Aufklärung des
Patienten „über die Notwendigkeit oder Wahrscheinlichkeit einer intraoperativen
Bluttransfusion gehört zu den Aufgaben des Chirurgen (4.2 der Vereinbarung der
Berufsverbände). Damit ist auch die Aufklärung über die Möglichkeit einer
Eigenblutanwendung (und die rechtzeitige Veranlassung der erforderlichen
Maßnahmen) eine Aufgabe des Operateurs. Eine Absprache zwischen Operateur
und Anästhesist hinsichtlich der präoperativen Patientenaufklärung durch den
Anästhesisten ist zulässig, entlässt aber den Chirurgen wegen der Grundregel in 4.2
der Vereinbarung der Berufsverbände nicht völlig aus der Haftung, denn bei ihm
verbleibt eine eingeschränkte Kontrollpflicht.
Diese Regelungen sollten sinngemäß für alle autologen Transfusionsverfahren
Anwendung finden.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 8/47

Alle Vereinbarungen über die Zuständigkeiten sollten für die jeweilige Einrichtung
unbedingt schriftlich festgelegt werden und allen beteiligten gegen schriftliches
Empfangsbekenntnis bekannt gegeben werden.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 9/47

2.4 Normothermie und restriktiver Einsatz von Fremdblut
Durch Absinken der Körpertemperatur kommt es zu einer Störung sowohl der
Thrombozytenfunktion als auch der plasmatischen Gerinnung, da die Enzyme der
Hämostase ihr Reaktionsoptimum bei 37°C haben. Ein besonderes Risiko für
Hypothermie besteht vor allem bei offener Chirurgie des Thorax und Abdomens
sowie bei prolongiertem Schock oder bei sehr jungen oder sehr alten Patienten. Der
Effekt der Hypothermie auf die Hämostase kann im Labor nicht erfasst werden, da
die Tests dort unter Standardbedingungen bei 37°C erfolgen.
Zur Vermeidung hoher Fremdblutverluste infolge von durch Hypothermie gestörter
Gerinnung ist ein gewissenhaftes Warmhalten des Patienten sowie das Erwärmen von
Infusionslösungen und Blutprodukten bei schneller und umfangreicher Applikation
erforderlich.
Eine sorgsame Feststellung der Indikation zur Transfusion von Blutprodukten ist von
zentraler Bedeutung zur Vermeidung unnötiger Fremdblutgaben. Informationen zum
aktuellen Kenntnisstand über die Indikation zur Bluttransfusion finden sich in den
folgenden Beiträgen:
2.5 Kontrollierte Hypotension
Unter kontrollierter Hypotension (KH) versteht man die absichtliche,
pharmakologische Senkung des systolischen arteriellen Blutdruckes auf 80 mm Hg,
bzw. des mittleren arteriellen Druckes auf 50 mm Hg. Dies kann mittels
Vasodilatation durch Inhalationsanästhetika, intravenös verabreichten vasoaktiven
Substanzen (Nitroprussid-Natrium, Nitroglycerin, Hydralazine, Urapidil, Esmolol,
Labetalol, Nicardipin, Prostaglandin E1, Magnesiumsulfat, Adenosin) oder durch
Periduralanästhesie erreicht werden. Durch Verringerung des arteriellen Blutdrucks
kommt es zu geringeren intraoperativen Blutverlusten. Wegen der spezifischen
Risiken wird das Verfahren selten eingesetzt.
Grundvoraussetzung für die gefahrlose Anwendung der KH ist die Aufrechterhaltung
eines normalen intravasalen Blutvolumens (Normovolämie). Sowohl kontrollierte
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 10/47

Hypotension als auch normovolämische Anämie lösen identische vaskuläre
Kompensationsmechanismen aus (periphere Vasodilatation, Ausschöpfung der
vaskulären Reserve), weshalb bei Kombination beider Zustände eine
Verschlechterung der Gewebeoxygenierung bei deutlich höheren
Hämoglobinkonzentrationen als bei Normotonie auftritt. Dieser Effekt ist besonders
ausgeprägt, wenn zur Induktion der kontrollierten Hypotension Substanzen
verwendet werden, die neben peripherer Vasodilatation zu einer Abnahme des
Herzzeitvolumens (wie beispielsweise Beta-Blocker) führen. Während kontrollierter
Hypotenison sollte die Hämoglobinkonzentration daher nicht unter 10 g/dl abfallen.
Eine gefürchtete Komplikation während kontrollierter Hypotension und
normovolämischer Anämie (Hb

2.6 DDAVP als perioperativ hämostatisch wirksames Arzneimittel
DDAVP-Ampullen
Der ungezielte Einsatz des synthetischen Vasopressin-Analogon DDAVP (1-
deamino-8-D-Arginin Vasopressin, Desmopressin) zur perioperativen
Blutungsvermeidung ist nicht sinnvoll.
DDAVP ist indiziert zur Blutungsprophylaxe und –therapie (nicht bei bedrohlichen
Blutungen oder größeren operativen Eingriffen) bei leichter Hämophilie A (FVIII
> 10%) und bei von Willebrand Syndrom Typ 1. Weiterhin kann DDAVP auch bei
anderen Formen des von-Willebrand-Syndroms (z.B. Typ 2 cave: rel. KI bei 2B)
sowie bei diversen Thrombozytopathien wirksam sein; hier sollte die Wirksamkeit
jedoch einige Tage vor der Operation mittels eines „Minirintestes“ überprüft werden.
DDAVP aktiviert neben der Freisetzung von Faktor VIII und von Willebrand-Faktor
aus Gefässendothelien auch die Fibrinolyse durch Freisetzung von
Plasminogenaktivator. Diese Aktivierung klingt ab, bevor Faktor VIII und von
Willebrand-Faktor VWF ihren Maximalspiegel erreichen. Deshalb soll bei
prophylaktischer Anwendung ein Zeitintervall von 1 Stunde zwischen Ende der
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 12/47

DDAVP-Infusion und dem vorgesehenen Eingriff eingehalten werden. Es empfiehlt
sich eine Kontrolle des Faktorenanstiegs vor Beginn des operativen Eingriffs. Die
Wirkung unterliegt einer starken Tachyphylaxie, d.h. nachfolgende Gaben von
DDAVP erzielen immer geringere Effekte aufgrund zunehmender Entleerung der
Speicherorganellen (Weibel-Palade-Bodies), falls höhere Faktorenaktivitäten für
längere Zeit erforderlich sind, müssen entsprechende Faktorenkonzentrate substituiert
werden.
DDAVP führt zu massiver Wasserretention, deshalb sollte es bei Säuglingen,
Kleinkindern unter 4 Jahren, zerebralem Anfallsleiden, koronarer Herzkrankheit oder
Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. Zudem kann es einen arteriellen
Hypertonus verursachen.
Dosierung: 0.3μg/kg; für i.v. Infusion verdünnen mit 50 ml NaCl, Kurzinfusion über
40 Minuten.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 13/47

Es gibt ernsthafte Hinweise, dass der Einsatz von DDAVP zur Blutungsprophylaxe
bei Thrombozytopathien (siehe Tabelle) sinnvoll sein kann. Unter strenger
Beachtung der Kontraindikationen von DDAVP kann mitunter die ansonsten
erforderliche Transfusion von Thrombozytenkonzentraten vermieden oder
hinausgeschoben werden.
Indikationen für DDAVP bei der Behandlung von Blutungserkrankungen
Gesichert Leichte Hämophilie A (FVIII > 10%)
von Willebrand Jürgens Syndrom Typ 1, evtl. Typ 2A
Möglich Angeborene Störungen der Thrombozytenfunktion
Urämie
Leberzirrhose
Thrombozytopathie durch Medikamente (Heparin, Hirudin,
Thrombozytenaggregationshemmer, Dextran, Streptokinase)
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 14/47

2.7 Antifibrinolytika
Der Proteinaseinhibitor Tranexamsäure (trans-4-(Aminomethyl)cyclohexan-1-
carbonsäure) kann im Rahmen der Herzchirurgie offenbar effektiv den
perioperativen Blutverlust und die Rate homologer Erythrozytentransfusionen
reduzieren. Tranexamsäure weist dabei eine akzeptable Sicherheit auf, insbesondere
mit Blick auf thromboembolische Komplikationen. Der Nutzen von Tranexamsäure
in der Herzchirurgie ist am größten bei Patienten mit erheblichem
Transfusionsbedarf.
Tranexamsäure
Tranexamsäure wird kurz vor Anschluß an die Herz-Lungen-Maschine als Bolus 10
mg/kg KG appliziert; anschließend folgt eine kontinuierliche Erhaltungsdosis von 2
mg pro kg KG pro Stunde bis zum Ende der OP. Bei Vorliegen einer postoperativen
Gerinnungstörung unklarer Ursache kann Tranexamsäure auch postoperativ weiter
appliziert werden.
Das früher eingesetzte Aprotinin (ein Polypeptid) gilt derzeit als obsolet, nachdem im
Januar 2006 im New England Journal of Medicine die Ergebnisse einer
Beobachtungsstudie veröffentlicht wurden, nach denen Aprotinin mit einer erhöhten
Rate postoperativen Nierenversagens einhergeht Im Februar 2008 erschienen in der
gleichen Zeitschrift zwei weitere Studien, die bei Verwendung von Aprotinin eine
erhöhte Mortalität nach Koronararterien-Bypass-Operation zeigten. Die Substanz
wird als Arzneimitel nicht mehr vermarktet
2.8 Fibrinkleber
Fibrinkleber wird aus menschlichem Plasma gewonnen. Die Fibrinklebung
führt analog zur letzten Stufe der Blutgerinnung zur Polymerisation des
Fibrinmonomers durch Zugabe von Thrombinlösung und Calciumchlorid. Zur
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 15/47

Stabilisierung dieses Fibringerüstes wird dem Kleber der Fibrinolyseinhibitor
Aprotinin (als Bestandteil des Fibrinklebers noch zugelassen) zugefügt. Das bei der
Klebung entsehende Fibringerüst wird vom Körper vollständig abgebaut. Bei
Patienten mit Koagulopathien kann die Fibrinklebung zur Verringerung des
Bedarfs an Faktorenkonzentraten führen.
Einige Untersuchungen weisen darauf hin, dass der Einsatz von Fibrinkleber vor
allem in der Prostata-, Leber- und orthopädisch-unfallchurgischen Chirurgie einen
gewissen, begrenzten Beitrag zur Verringerung perioperativer Blutverluste und
Transfusionen leisten könnte. Überzeugende Studienergebnisse liegen hierzu
allerdings noch nicht vor. Die derzeitig kommerziell verfügbaren Fibrinkleber sind
zudem nicht preiswert und haben ein gewisses, wenn auch geringes Risiko der
Virusübertragung, da sie aus menschlichem Blut hergestellt sind. Ferner enthalten sie
den aus Rinderlunge gewonnenen Proteinaseinhibitor Aprotinin, sodass
grundsätzliche Bedenken mit Blick auf die Übertragung der neuen Variante der
Creutzfeldt-Jakob Erkrankung nicht auszuschliessen sind.
Der Einsatz autologen Fibrinklebers wird derzeit im Rahmen klinischer Studien
erprobt.
Der Fibrinkleber hat, außer bei Patienten mit Koagulopathien, derzeit keinen
gesicherter Platz im Arsenal der fremdblutsparenden Massnahmen. Vielmehr ist er
ein Instrument zur lokalen Blutstillung.
2.9 Künstliche Sauerstoffträger
Seit etwa 2 Jahrzehnten werden Lösungen chemisch modifizierten tierischen oder
menschlichen Hämoglobins sowie Fluorocarbonemulsionen als künstliche
Sauerstoffträger evaluiert. Bisher hat keines dieser Produkt die Zulassung für den
klinischen Einsatz erreicht.
2.10 Akute normovolämische Hämodilution (ANH)
Die präoperative normovolämische Hämodilution oder akute normovolämische
Hämodilution (ANH) wird unmittelbar präoperativ durchgeführt. Dabei wird dem
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 16/47

Patienten Vollblut entnommen, welches durch kristalloide oder kolloidale Lösungen
zur Erlangung der Normovolämie ersetzt wird. Der Gewinn liegt darin, dass so
intraoperativ Blut niedrigeren Hämatokrits verloren wird. Das intra- oder
postoperativ transfundierte Vollblut enthält neben den Erythrozyten und dem Plasma,
da es bei Raumtemperatur aufbewahrt wird, auch die entsprechende Menge
funktionsfähiger Thrombozyten und damit das volle Gerinnungspotential bezogen auf
das präoperativ entnommene Vollblutvolumen. In der Herzchirurgie werden so Teile
des Plasmas und der Thrombozyten dem störenden Einfluss des extracorporalen
Kreislaufs entzogen und tragen nach Retransfusion möglicherweise spezifisch zur
Verringerung von Blutverlusten bei.
Die Vollbluteinheiten werden in der umgekehrten Reihenfolge der Entnahme
retransfundiert. Die erste gesammelte Einheit weist den höchsten Hämatokrit und die
höchste Konzentration von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten auf, diese wird
zuletzt retransfundiert.
Der fremdblutsparende Effekt der ANH ist stark abhängig von der
Hämatokritdifferenz, die der Patient mit Rücksicht auf seinen gesundheitlichen
Zustand tolerieren kann. Je höher der praeoperative Hämatokrit und je niedriger der
intraoperativ tolerierte Hämatokritwert liegen, umso größere intraoperative
Blutverluste können mit der ANH ausgeglichen werden. Bei Patienten mit
kardiopulmonalen Vorerankungen ist die ANH somit wenig effektiv, da diese eine
Verdünnungsanämie nur in sehr begrenztem Umfang tolerieren können.
Die ANH kommt vor allem für Patienten mit hochnormalen präoperativen
Hämatokritwerten in Frage, bei denen ein intraoperativer Blutverlust von
> 50 % des Blutvolumens zu erwarten ist. Der maximale Einspareffekt liegt bei
höchstens 1-1,5 homologen Erythrozytenkonzentraten.
Durch den präoperativen Einsatz von rekombinantem Erythropoietin (EPO) lässt sich
grundsätzlich der präoperative Hämatokrit anheben und damit die Effektivität der
ANH steigern (Näheres zur perioperativen Anwendung von EPO in Abschnitt 2.23).
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 17/47

Hinweise zur Anwendung perioperativ hergestellter Eigenblutpräparationen finden
sich in Abschnitt 2.14.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 18/47

2.11. Maschinelle Autotransfusion (MAT)
Separationsglocke in einem Gerät zur maschinellen Autotransfusion
Die MAT beruht auf der Sammlung und Reinfusion von intra- oder postoperativ im
Wundblut verlorener Erythrozyten. Dabei werden mittels geeigneter Zellwaschgeräte
die unerwünschten Bestandteile des Wundblutes wie aktivierte und nicht aktivierte
Gerinnungsfaktoren, Produkte der Thrombozytenaktivierung, Zelltrümmer, Zytokine
und andere proinflammatorisch wirksame Substanzen entfernt. Retransfundiert wird
ein „autologes, gewaschenes Erythrozytenkonzentrat (AGEK)“.
Mit Hilfe geeigneter Zellwaschgeräte ist es bei massiven Blutungen möglich, pro
Stunde das Äquivalent von bis zu 10 Erythrozytenkonzentraten (EK) zu
retransfundieren. Kosteneffizient ist die MAT in etwa ab der Retransfusion von zwei
EK-Äquivalenten. Falls hohe Blutverluste nicht von vornherein absehbar sind, wird
das Wundblut in der Regel zunächst nur in einem preiswerten Reservoirbeutel
angesammelt, das hochwertige Einmalschlauchsystem und damit die MAT selbst
wird dann erst ab einem entsprechenden Blutverlust eingesetzt.
Mittels MAT ist es möglich, etwa 50% der im Wundblut befindlichen Erythroyzten
wiederzugewinnen, allerdings variiert die Rückgewinnungsrate so erheblich, dass
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 19/47

eine regelhafte Berücksichtigung des MAT-Blutes bei der Transfusionsplanung nicht
möglich ist.
Die MAT ist absolut kontraindiziert, wenn der erdacht einer bakteriellen
Kontamination des abgesaugten Wundblutes besteht, wie etwa in der Magen-
Darm-Chirurgie, da durch den Waschvorgang und die Filtration bei der
Aufarbeitung des Blutes die Bakterien nicht eliminiert werden.
Die Tumorchirurgie stellt grundsätzlich ebenfalls eine Kontraindikation für die MAT
dar! Das vielversprechende Verfahren zur Bestrahlung des bei onkologischchirurgischen
Eingriffen anfallenden Wundblutes mit 50 Gy, womit eine
Proliferationsunfähigkeit von im AGEK befindlichen Tumorzellen erreicht werden
kann, ist Gegenstand klinischer Studien.
Hinweise zur Anwendung perioperativ hergestellter Eigenblutpräparationen finden
sich in Abschnitt 2.14.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 20/47

2.12 Autologe Direktretransfusion
Im Gegensatz zur MAT erfolgt bei der autologen Direktretransfusion kein Waschen
des Wundblutes, bevor dieses in den Kreislauf des Patienten zurückgelangt. Es
erfolgt lediglich eine mechanische Filtration, die größere Gewebstrümmer oder
Koagel zurückhält, die eigentliche Retransfusion muss dann über ein Filter von
mindestens 40 µm Porengröße erfolgen.
Die Rate unerwünschter Nebenwirkungen bei der autologen Direktretransfusion
insbesondere von postoperativ nach endoprothetischen Operationen gesammeltem
Drainageblut ist teilweise erschreckend hoch und liegt bei bis zu 54%. Am häufigsten
werden febrile Reaktionen beschrieben, die bereits während der Retransfusion oder
innerhalb weniger Stunden nach Retransfusion auftreten. Andere Nebenwirkungen
sind hämodynamische
Instabilität mit Hypotension, Tachykardie und Hypothermie. Die Häufigkeit von
Nebenwirkungen scheint unabhängig von der Menge zu sein.
Die Nebenwirkungsrate bei der autologen Direktretransfusion mediastinalen
Wundblutes im Rahmen kardiochirurgischer Eingriffe scheint im Vergleich geringer
zu sein.
Unter Berücksichtigung des hohen Qualitätsstandards der derzeit verfügbaren
homologen EK ist mehr als zweifelhaft, ob die autologe Direktretransfusion einen
Sicherheitsgewinn für den Patienten bringt. Dies gilt insbesondere für die
Retransfusion ungewaschenen, postoperativ gesammelten Drainageblutes nach
endoprothetischen Eingriffen
Hinweise zur Anwendung perioperativ hergestellter Eigenblutpräparationen finden
sich in Abschnitt 2.14.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 21/47

2.13 Anwendung und Dokumentation perioperativ hergestellter autologer
Blutpräparationen
Der Patient ist über die Möglichkeit und Risiken der perioperativen autologen
Transfusionsverfahren (ANH, MAT, falls durchgeführt: autologe
Direktretransfusion) aufzuklären.
Alle perioperativen autologen Transfusionsverfahren haben den Vorzug, auch
bei nicht-elektiven Eingriffen einsetzbar zu sein.
Alle verwendeten Blutkonservenbeutel sind mit den Patientendaten (Name, Vorname,
Geburtsdatum) sowie Entnahmedatum und -zeit und dem Hinweis „Eigenblut“ zu
versehen.
Alle im Rahmen perioperativer Verfahren gewonnenen Eigenblutprä-parationen sind
nicht lagerungsfähig und indikationsbezogen baldmöglichst, spätestens innerhalb von
6 Stunden nach Beginn der Entnahme, zu transfundieren.
Die Indikationen zur Transfusion aller perioperativ gewonnenen
Eigenblutpräparationen entsprechen denen homologer Präparate. Eine liberalere
Indikation für autologe Blutprodukte kommt angesichts der möglichen
unerwünschten Wirkungen auch der autologen Produkte keinesfalls in Frage.
Auf einen AB0-Identitätstest kann verzichtet werden, wenn die Präparate
unmittelbar am Patienten verbleiben und zwischen Entnahme und Rückgabe
kein personeller Wechsel stattfindet. Die Blutkonserven sind vor der Anwendung
einer visuellen Kontrolle (Unversehrtheit, Hämolyse, Koagelbildung) zu
unterziehen, das Ergebnis dieser Kontrolle sollte dokumentiert werden.
Die Verantwortung für die ordnungsgemäße Herstellung trägt der entnehmende Arzt.
Die Dokumentation der Anwendung erfolgt gemäß § 14 Absatz 2 TFG analog zur
Dokumentation homologer Blutprodukte:
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 22/47

Es sind unverzüglich zu dokumentieren:
- Patientendaten
- Konservennummer
- Bezeichnung des Präparates und Menge
- Datum und Uhrzeit der Anwendung
- ggf. unerwünschte Wirkungen
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 23/47

Eigenblut-Erythrozytenkonzentrat
Anhand der in Abschnitt 2.2 diskutierten eingriffsbezogenen Bedarfslisten für
perioperative Transfusionen ist festzulegen, ob und wenn ja welche Verfahren der
autologen Transfusion bei planbaren Eingriffen zur Anwendung kommen. ANH und
MAT können bei gezielter Anwendung preiswerter als die präoperative
Eigenblutspende durchgeführt werden und vermeiden, da sie unter der optimierten
perioperativen Überwachung des Patienten durchgeführt werden, wohl auch einen
Teil des Spenderisikos. Die in Tabelle 1 genannten Kontraindikationen gelten für
diese Verfahren deshalb nur teilweise.
Fällt unter Berücksichtigung der individuellen Gegebenheiten eines Patienten
(Hb/Hämatokrit, minimal akzeptabler intra- und postoperativer Hb/Hämatokrit,
Blutvolumen, voraussichtlicher Blutverlust bei der vorgesehenen Operation anhand
der aktuellen krankenhauseigenen Bedarfslisten, Zahl der benötigten
Eigenbluteinheiten) die Entscheidung zur präoperativen Eigenblutspende, so ist diese
so effektiv als irgend möglich zu gestalten.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 24/47

Eine der ersten Eigenblutentnahme vorausgehende Eignungsuntersuchung sollte
idealerweise spätestens 1 Woche vor der ersten Eigenblutentnahme erfolgen.
Grundsätzlich wird die Eignung zur Eigenblutspende analog dem Vorgehen bei
Fremdspendern durchgeführt, Abweichungen sind, soweit hierdurch keine
Gefährdung des Patienten resultiert, entsprechend den Vorgaben der Richtlinien
möglich. Absolute Kontraindikationen der präoperativen Eigenblutspende sind in
Tabelle 1 gelistet.
Patienten mit kardiopulmonalen Erkrankungen oder Stenosen der Herz- oder Hirn
versorgenden Arterien sind bei den nicht seltenen vaso-vagalen Reaktionen bei der
Eigenblutentnahme einem hohen, schwer quantifizierbaren Risiko gefährlicher
Komplikationen ausgesetzt. Hierüber muss ausdrücklich aufgeklärt werden, im
Zweifel sollte solchen Patienten eher geraten werden, auf die Eigenblutspende zu
verzichten.
Tabelle 1: Kontraindikationen für Eigenblutentnahmen
• akute Infektionen mit der Möglichkeit der hämatogenen Streuung
• Verdacht auf infektiöse Magen-Darm-Erkrankungen
• akute Erkrankungen ungeklärter Genese
• Herzinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate
• instabile Angina pectoris
• Hauptstammstenose der Koronararterien
• klinisch wirksame Aortenstenose
• dekompensierte Herzinsuffizienz
• Synkopen unklarer Genese
• Verdacht auf fokale Infektionen
Integraler Bestandteil der Voruntersuchung sollte die Testung auf anti-HIV, anti-
HCV und HBsAg sein. Für diese Untersuchungen ist ein ausdrückliches schriftliches
Einverständnis einzuholen. Positive Befunde in diesen Tests sollten entsprechend den
Vorgaben des Votum 24 des AK Blut abgeklärt werden. Patienten mit positiven
Infektionsmarkern sollten nur in begründeten Ausnahmefällen zur präoperativen
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 25/47

Eigenblutspende zugelassen werden. Dabei sind Vorkehrungen zu treffen, die eine
Verwechslung dieser potentiell infektiösen Blutprodukte weitestgehend unmöglich
machen.
Zur Voruntersuchung aller Patienten, die für einen elektiven Eingriff vorgesehen
sind, für den grundsätzlich eine Eigenblutspende beabsichtigt wird, sollte die
Bestimmung des Blutbildes und des Ferritinwertes gehören. Damit kann ein
eventueller Eisenmangel oder gar eine Eisenmangelanämie, insbesondere auch bei
den Patienten, die nicht für die Eigenblutspende qualifizieren, frühzeitig erkannt und
behandelt werden!
Die Neubildung von Erythrozyten nach der Spende ist umso größer, je größer der
hierfür bis zur Operation zur Verfügung stehende Zeitraum ist. Dies bedeutet, dass
erythrozytenhaltige Eigenblutprodukte mit möglichst langer Laufzeit hergestellt
werden sollten.
Das Ideal sind derzeit EK in additiver Lösung PAGGS-M, diese sind 7 Wochen
lagerbar. Die Herstellung dieser EK erfordert die Fraktionierung des Vollblutes in EK
und GFP (gefrorenes Frischplasma). In-line Filtration ist hierzu nicht erforderlich. Inline
filtriertes Vollblut kann derzeit maximal 6 Wochen gelagert werden,
möglicherweise wird nach Einführung eines neuen Stabilisators zukünftig auch eine 7
Wochen lange Lagerung möglich sein.
Die erste Eigenblutspende sollte unter Berücksichtigung eines Sicherheitsspielraumes
einiger Tage, falls der OP-Termin sich etwas verzögern sollte, etwa 6 oder 5
(filtriertes Vollblut) Wochen präoperativ stattfinden. Weitere Entnahmen sollten in
wöchentlichen Abständen erfolgen. Kürzere Abstände (mindestens 3 bis 4 Tage)
beschleunigen zwar die Erythropoese, werden aber oft schlechter vertragen.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 26/47

2.14 Präoperative Eigenblut- oder Eigenblutkomponentenherstellung
Zentrifugenraum einer Blutbeutelzentrifuge
Separator zur automatisierten Auftrennung von zentrifugiertem Vollblut in EK und
GFP
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 27/47

Der Hb-Wert vor Eigenblutentnahme sollte mindestens 11,5 ± 0,5 g/dL (7,13 ±
0,31 mmol/L) betragen. Bei niedrigen Hb-Werten ist die erythropoetische
Regeneration nach Entnahme wegen der überproportionalen endogenen
Erythropoietinantwort besonders stark. Deshalb sollte besonderes Augenmerk auf
Eigenblutkandidaten mit niedrigen Hb-Werten gelegt werden – diese sollten nicht
leichtfertig von der weiteren Eigenblutentnahme ausgeschlossen werden, sondern
nach verfügbarer zusätzlicher Regenerationszeit (evtl. Hb-Kontrolle beim Hausarzt
zur Ersparnis von Wegstrecken) erneut einbestellt werden. Dies gilt in besonderem
Maße für Patienten mit kleinem Blutvolumen (also vor allem Frauen), die ohnehin
ein erhöhtes Transfusionsrisiko aufweisen.
Die Beurteilung der Spendefähigkeit ist vor jeder Entnahme zu Überprüfen, dies
obliegt dem für die Entnahme verantwortlichen Arzt.
Patienten mit Leukozytenwerten über 10,5 x 10 9 /l sollten nur dann Eigenblut
spenden, wenn eine Infektion als Ursache unwahrscheinlich ist oder ausgeschlossen
werden kann.
Eine sorgfältige Überwachung bei sowie 30 Minuten nach der Eigenblutentnahme ist
selbstverständlich. Soweit ärztlich indiziert, sollte zur Prophylaxe gefährlicher
Kreislaufreaktionen eine adäquate Volumen-substitution erfolgen. Die unmittelbare
personelle und apparative Verfügbarkeit notfallmedizinischer Maßnahmen ist
unabdingbar.
Pro Entnahme sollten nicht mehr als 450 bis 500 ml Blut in einem
Standardblutbeutelsystem oder mittels eines Zellseparators entsprechend dem
Volumen des vorgelegten Antikoagulans und Stabilisators entnommen werden. Bei
der Herstellung sind die für homologe Produkte geltenden Vorgaben anzuwenden
(siehe Abschnitt 2.2)
Da dem Organismus mit 500 ml Vollblut etwa 250 mg Eisen entzogen werden,
sollte bei Ferritinwerten unter 50 ng/ml und geplanter Entnahme von 2 oder mehr
Einheiten frühzeitig eine orale Eisensubstitutionstherapie eingeleitet werden. Diese
muss gegebenenfalls postoperativ fortgeführt werden. Eine intravenöse
Eisensubstitution ist bis auf wenige Spezialfälle mit gestörter enteraler
Eisenresorption nicht sinnvoll.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 28/47

In seltenen Einzelfällen kann eine Gabe von EPO zur Stimulation der Erythropoese
notwendig sein (Abschnitt 2.23).
Die Transfusion von nicht benötigtem Eigenblut an andere Patienten oder als
Ausgangsmaterial für andere Blutprodukte ist strengstens untersagt, die
Vernichtung ist zu dokumentieren.
Eigenblutprodukte sind neben der üblichen Arzneimittelbeschriftung
(Konservennummer, Entnahme- und Verfallsdatum, Bezeichnung der
Blutkomponente) mit Namen, Vornamen und Geburtsdatum des Patienten sowie der
Bezeichnung „Eigenblut“ zu kennzeichnen. Die Angabe der Blutgruppe kann
entfallen.
Die Kryokonservierung von Eigenblut ist sehr aufwendig und nur in speziellen
Einrichtungen möglich. Die Indikation ist auf Patienten beschränkt, die wegen
bestimmter Blutgruppen- oder Antikörperkonstellationen nur unzulänglich mit
Fremdblut versorgt werden können.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 29/47

2.15 Besonderheiten der präoperativen Eigenblut- oder Eigenblutkomponentenherstellung
bei Kindern
Die Möglichkeit zur präoperativen Eigenblutspende bei Kindern wird einerseits
durch das Kaliber der Cubitalvenen, andererseits durch das mögliche
Entnahmevolumen (höchstens 10,5 ml Blut pro kg Körpergewicht) begrenzt. Die
durch das Spendeverfahren hervorgerufene Irritation insbesondere kleinerer Kinder
ist in einem einfühlsamen Aufklärungsgespräch mit den Eltern gegenüber dem
realistisch erreichbaren Nutzen abzuwägen.
Eine frühzeitige aktive Impfung gegen Hepatitis A und B und Diagnostik und
Therapie eines Eisenmangels sind insbesondere bei Kindern oftmals einer
präoperativen Eigenblutspende vorzuziehen.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 30/47

2.16 Eigenblut – Risikoabwägung im Einzelfall
Anforderungsschein zur präoperativen Eigenblutspende
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 31/47

Die Indikationsstellung zur präoperativen Eigenblutspende ist Ergebnis einer
Risikoabwägung, deren wesentliche Eckpunkte auf der folgenden Abbildung
dargestellt sind.
Als weiterer kleiner Vorteil der Eigenblutspende lässt sich – z.B. bei jungen Frauen
im gebärfähigen Alter – anführen, dass durch Eigenblut keine irregulären Antikörper
antransfundiert werden können.
Da eine genaue Quantifizierung der angegeben Vor- und Nachteile, insbesondere des
Risikos bedrohlicher Durchblutungsstörungen wichtiger Organe durch
Kreislaufdepression im Zusammenhang mit der Entnahme, nicht möglich ist, muss
die Entscheidung notgedrungen auf der Basis klinischer Erfahrungswerte getroffen
werden.
Der Patient ist neben den Risiken der Fremdbluttransfusion auch über die Risiken der
fremdblutsparenden bzw. autologen Transfusionsverfahren aufzuklären. Dies
geschieht am sinnvollsten unter Zuhilfenahme entsprechend vorbereiteter
Aufklärungsbögen.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 32/47

2.17 Eigenblut – Spezialpräparationen
Autologe Thrombozytenpräparationen, die 24 Stunden prae- oder intraoperativ aus
Vollblut oder mittels Zellseparatoren hergestellt werden sind Gegenstand
wissenschaftlicher Untersuchungen, zum Beispiel in der Augenheilkunde, bei
kardiochirurgischen Operationen, und bei Hochdosis-Chemotherpie. Derartige
Präparationen sollten, da gesicherte Aussagen über Nutzen und Risiken nicht
vorliegen, derzeit in der Regel nicht ausserhalb kontrollierter Studien eingesetzt
werden.
Autologes Gefrorenes Frischplasma (AGFP) fällt gleichsam als Nebenprodukt bei
der Fraktionierung Autologen Vollblutes zur Herstellung von EK in additiver Lösung
an. Da die Indikation zur Transfusion von AGFP analog zu der des homologen
Produkts zu stellen ist, wird dieses AGFP in der Regel verworfen. Aus diesem Grund
wird die alleinige präoperative Plasmapherese nur für sehr wenige planbare Eingriffe
mit absehbar sehr großem Blutverlust indiziert sein.
Autologer Fibrinkleber (siehe Abschnitt 2.9)
Autologes Plättchenreiches Plasma wird aus etwa 10 bis 80 ml Eigenblut
hergestellt und bisher vor allem in der Zahnmedizin zur Anregung beschleunigter
Knochenheilung eingesetzt. Derartige Präparationen sollten, da gesicherte Aussagen
über Nutzen und Risiken nicht vorliegen, derzeit in der Regel nicht ausserhalb
kontrollierter Studien eingesetzt werden.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 33/47

2.18 Qualitätskriterien für präoperativ hergestellte Eigenblutpräparate
Ausschnitt aus dem Wägeprotokoll
Prinzipiell sind, um die Kosten-Nutzen-Relation nicht zu ungunsten autologer
Produkte zu verschieben, alle Anforderungen die auch an homologe Blutprodukte
gestellt werden, zu erfüllen.
Im Einzelfall kann von den Anforderungen an homologe Blutspender,
beispielsweise was den Erythrozytengehalt angeht, der bei niedrigerem
Entnahmegrenzwert des Hb-Wertes bei autologer Blutentnahme zwangsläufig nicht
dem der homologen Blutprodukte entsprechen kann, auf Grund ärztlicher
Entscheidung abgewichen werden. Oberste Priorität hat dabei die Vermeidung von
Nachteilen für den Patienten.
Entsprechend Abschnitt 2.8.1.7 der Richtlinien sind für erythrozytenhaltige
Eigenblutpräparate die folgenden Qualitätskontrollen durchzuführen, das Ergebnis ist
zu dokumentieren. Die Ergebnisse sind regelmäßig auszuwerten und entsprechende
Schlußfolgerungen und Maßnahmen bei Abweichungen festzuhalten:
- Visuelle Kontrolle an allen Präparaten (Unversehrtheit des Behältnisses,
Hämolyse, Schaumbildung oder Verfärbung als Hinweis auf mikrobielle
Kontamination)
- An wenigstens 1% der Einheiten, mindestens jedoch 4 pro Monat (nicht
verwendete Produkte am Ende ihrer Laufzeit):
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 34/47

- Hämolyserate (< 0,8%)
- Sterilität
Falls AGFP hergestellt wird, ist neben der Sterilität mindestens der Faktor VIII-
Gehalt nach Auftauen zu messen. Dieser soll mindestens 70% des Ausgangswertes
betragen.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 35/47

2.19 Anwendung und Dokumentation präoperativ hergestellter autologer
Blutpräparationen
Bedsidetest
Autologe EK und Vollblut sind grundsätzlich bei +2 - +6°C, autologes GFP bei –
30°C oder kälter, jeweils temperaturüberwacht und getrennt (mindestens separates
Schubfach) von homologen Produkten zu lagern.
Praeoperativ hergestellte autologe EK, GFP oder Vollblutkonserven sind
Arzneimittel, die einer schriftlichen Verordnung bedürfen (Anforderungs-schein
entspricht Rezept). Die Indikationen entsprechen denen für homologe Präparate, eine
liberalere Anwendung ist nicht angezeigt.
Vor der Transfusion autologer erythrozytenhaltiger Präparate (EK und
Vollblut) ist der Bedsidetest nicht nur beim Patienten, sondern auch bei der
Konserve durchzuführen.
Die Dokumentation der Anwendung erfolgt wie in Abschnitt 2.14 beschrieben.
2.20 Qualitätssicherung der Herstellung und Anwendung autologer
Blutprodukte
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 36/47

Die autologe Hämotherapie und die angewandten sonstigen fremdblutsparenden
Maßnahmen sind in das Qualitätsmanagementsystem der jeweiligen Einrichtung für
die Hämotherapie aufzunehmen.
Falls autologe Blutprodukte hergestellt werden, ist auch ein
Qualitätsmanagementsystem für die Herstellung einzurichten. Dieses sollte auch die
perioperativ hergestellten Blutpräparationen einbeziehen. Die Grundzüge eines
derartigen Systems sind in Kapitel 4 der Richtlinien dargestellt.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 37/47

2.21 Rekombinante hämatopoetische Wachstumsfaktoren bei der Vermeidung
von Fremdbluttransfusionen
Grundsätzlich können rekombinantes Erythropoietin (EPO) und seine Analoga
perioperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen eingesetzt werden. Dies ist
in Kombination mit der präoperativen Eigenblutspende oder zur Anhebung des
präoperativen Hämatokrits, um die ANH effektiver zu gestalten möglich. Die
Anwendung von EPO ist durch die Zulassungsformulierung beschränkt:
Darbepoetin alfa:
Keine Zulassung für den perioperativen Einsatz.
Erythropoietin alpha:
Zugelassen zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten, die an einem
Spendeprogramm zur Vermeidung von Fremdblutkonserven teilnehmen, nur bei
Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hb 10-13 g/dl [6,21-8,07 mmol/l], kein
Eisenmangel) durchführen, falls blutgewinnende Maßnahmen nicht verfügbar oder
insuffizient sind, bei geplanten größeren operativen Eingriffen, die einen großen
Blutvolumenersatz fordern (≥ 4 Einheiten Blut bei Frauen; ≥ 5 Einheiten Blut bei
Männern).
Anwendung zur Reduktion von Fremdblut vor einem großen orthopädischen Eingriff
bei Erwachsenen ohne Eisenmangel angewendet werden, bei denen ein hohes Risiko
von Transfusionskomplikationen zu erwarten ist. Es sollte nur bei Patienten mit
mittelschwerer Anämie (z. B. Hb 10-13 g/dl) u. einem erwarteten Blutverlust von
900-1800 ml angewendet werden, die nicht an einem autologen Blutspendeprogramm
teilnehmen können. Fremdblutsparende Maßnahmen sollten immer bei operativen
Eingriffen zur Anwendung kommen.
Erythropoietin beta
Hat die offenste Zulassungsformulierung: Steigerung der Menge an Eigenblut bei
Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 38/47

Wegen der hohen Kosten sollte EPO nur nach Ausschöpfung aller anderen
fremdblutsparenden verfahren eingesetzt werden. Wird es im Ausnahmefall
ausserhalb der Zulassungsformulierungen eingesetzt, ist der Patient hierüber speziell
aufzuklären. Wegen des Risikos langdauernder aplastischen Anämien durch
Auslösung von mit autologem EPO kreuzreagierenden EPO-Antikörpern vor allem
nach EPO alpha (bisher praktisch nur bei terminal Niereninsuffizienten), sollte
sicherheitshalber bis auf weiteres zur Fremdblutvermeidung bevorzugt EPO beta
eingesetzt werden.
In jedem Fall ist bei Einsatz von EPO auf eine ausreichende Versorgung der
Erythropoese mit Eisen zu achten. Dies setzt eine tiefergehende Diagnostik des
Eisenhaushaltes voraus (Ferritin, Transferrinsättigung). In Ausnahmefällen kann
hierzu eine intravenöse Eisensubstitution sinnvoll sein. Diese muss als Kurzinfusion
gegeben werden.
Der Effekt der EPO-Behandlung sollte durch Hb- und Retikulozytenzählungen
überwacht werden.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 39/47

2.22 Wo finden Sie weitere Informationen?
Institutionen
• Paul Ehrlich Institut (http://www.pei.de/)
• Robert Koch Institut /http://www.rki.de/)
• Arbeitskreis Blut (http://www.rki.de/GESUND/AKBLUT/BLUT.HTM)
• Berufsverband Deutscher Transfusionsmediziner e.V. (http://www.bdtev.de/)
• Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und
Medizinprodukten (http://www.zlg.de/)
Dokumente
• Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln
(http://www.pei.de/downloads/10amg.pdf)
• Text des Transfusionsgesetzes
(http://www.bdtev.de/Dokumente/Transfusionsgesetz_BDT.pdf)
• Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur
Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie)
(http://www.pei.de/downloads/haemotherapie_richtlinien.pdf)
• Votum 24 (http://www.rki.de/GESUND/AKBLUT/Votum24.PDF und
http://www.rki.de/GESUND/AKBLUT/Votum24-Anhang.PDF
• Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und
Plasmaderivaten 4. Auflage
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 40/47

3 Zusammenfassung
Im folgenden sind nochmals die wichtigsten Inhalte dieses Kapitels in
Stichpunkten dargestellt:
Ab einer Transfusionswahrscheinlichkeit von 10% sind Patienten über die Risiken
allogener Bluttransfusionen aufzuklären. Vor planbaren Eingriffen ist über die
Möglichkeit autologer Transfusionsverfahren aufzuklären, sofern für den
betreffenden Patienten die Möglichkeit hierzu besteht.
Wichtigste Maßgabe für den Einsatz fremdblutsparender Maßnahmen ist nicht die
Vermeidung von Fremdbluttransfusionen um jeden Preis, sondern die für den
Patienten möglichst risikoarme perioperative Aufrechterhaltung einer für die vitalen
Funktionen (vor allem Gastransport und Hämostase) erforderlichen
Zusammensetzung des Blutes.
Liegen Herstellung und Anwendung präoperativ entnommener Eigenblutpräparate
nicht in der Hand eines einzigen Arztes, so ist mindestens eine kleine
Herstellungserlaubnis erforderlich.
Der fremdblutsparende Effekt der akuten normovolämischen Hämodilution ist
begrenzt. Dieses Verfahren ist nur effektiv bei Patienten mit hohen intraoperativen
Blutverlusten, die perioperativ eine hohe Hämatokritdifferenz tolerieren können.
Mittels Maschineller Autotransfusion ist es möglich, etwa 50% der im Wundblut
befindlichen Erythroyzten wiederzugewinnen, allerdings variiert die
Rückgewinnungsrate so erheblich, dass eine regelhafte Berücksichtigung des
MAT-Blutes bei der Transfusionsplanung nicht möglich ist.
Die Autologe Direktretransfusion von postoperativ gesammeltem Drainageblut sollte
nicht eingesetzt werden.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 41/47

Patienten mit kardiopulmonalen Erkrankungen oder Stenosen der Herz- oder Hirn
versorgenden Arterien sind bei den nicht seltenen vaso-vagalen Reaktionen bei der
Eigenblutentnahme einem hohen, schwer quantifizierbaren Risiko gefährlicher
Komplikationen ausgesetzt. Hierüber muss ausdrücklich aufgeklärt werden, im
Zweifel sollte solchen Patienten eher geraten werden, auf die Eigenblutspende zu
verzichten.
Wenn präoperative Eigenblutspende durchgeführt wird, dann sollten Präparate mit
möglichst langer Laufzeit hergestellt werden. Die Entnahme sollte so organisiert
werden, dass diese Laufzeit dem Patienten für eine möglichst regenerative
Erythropoese zur Verfügung gestellt wird.
Die Indikation zur Transfusion autologer Blutpräparate wird analog zu der für
homologe Blutprodukte gestellt.
Alle Schritte der Herstellung und Anwendung autologer Blutpräparationen sind im
Rahmen eines Qualitätsmanagementsystems zu erfassen und zu regeln.
4 Perioperatives Transfusionskonzept.doc, zuletzt geändert am 8.4.2009 42/47