Studienprotokoll - Ludwig-Maximilians-Universität München

Klinikum der Universität München
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Campus Innenstadt
Direktor: Prof. Dr. med. Martin Reincke
Ziemssenstraße 1
80336 München
STUDIENPROTOKOLL
Forschungsvorhaben:
„Primary Aldosteronism Prevalence and Prognosis in Primary Care – 4P-Studie“
“Primärer Hyperaldosteronismus Prävalenz und Prognose in der Primärversorgung
Studie”
16.08.2012
Studienleitung:
Prof. Dr. med. Martin Reincke
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Campus Innenstadt
Klinikum der LMU München
Ziemssenstraße 1
80336 München
Tel: 089-5160-2100
Fax: 089-5160-4428

Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung ............................................................................................................................ 2
2 Verantwortung und Zuständigkeiten .................................................................................................. 3
3 Grundlagen und Begründung der Studie ........................................................................................... 3
4 Fragestellung ..................................................................................................................................... 4
5 Hypothesen und Studienziele ............................................................................................................ 4
6 Studienpopulation .............................................................................................................................. 4
7 Studienablauf und Untersuchungsmethoden .................................................................................... 5
8 Risiken und Nebenwirkungen ............................................................................................................ 5
9 Studienbedingte Eingriffe ................................................................................................................... 6
10 Statistische Erwägungen ................................................................................................................... 6
11 Datenschutz ....................................................................................................................................... 6
12 Versicherung ...................................................................................................................................... 6
13 Literaturverzeichnis ............................................................................................................................ 6
1 Zusammenfassung
Titel Primary Aldosteronism Prevalence and Prognosis in Primary Care –
4P-Studie (Prävalenz und Prognose des primärern
Hyperaldosteronismus in der hausärztlichen Praxis)
Fragestellung
1. Untersuchung der Prävalenz des primären
Hyperaldosteronismus in der Allgemeinarztpraxis bei
Patienten mit neu diagnostizierter arterieller Hypertonie
2. Untersuchung der Häufigkeit des unilateralen
Hyperaldosteronismus als chirurgisch heilbare Form der
arteriellen Hypertonie
3. Untersuchung der klinischen und biochemischen Präsentation
inklusive neuer metabolomischer und steroidobolomer Marker
des primären Hyperaldosteronismus in der Primärversorgung
vs. spezialisierter Hochschulambulanz
Studiendesign
Studienpopulation
prospektiv, multizentrisch
neu diagnostizierte Patienten mit arterieller Hypertonie ohne
antihypertensive Medikation zum Zeitpunkt der Untersuchung
Patientenzahl 500
Ausschlusskriterien: Alter < 18 Jahre, nicht-einwilligungsfähige
Patienten
Untersuchungen
I. Datenerhebung von
- epidemiologischen Daten (Alter, Geschlecht, Krankheitsbeginn)
- klinischen Parametern (Größe, Gewicht, Blutdruck)
II. Laborchemische Untersuchungen:
- Bestimmung von Aldosteron und Renin aus dem Plasma
- Bestimmung des 08:00 Uhr und 23:00 Uhr Cortisols im Speichel
- Bestimmung von Natrium, Kalium und Kreatinin im Serum

Zielkriterien
Hauptkriterium: Prävalenz des primärem Hyperaldosteronismus bei
Diagnosestellung einer arteriellen Hypertonie in der hausärztlich
tätigen Praxis
Nebenkriterien: Aldosteron und Renin im Plasma, Cortisol im
Speichel, Prävalenz von Hypercortisolismus, Morbidität
Zeitplan Beginn im August 2012
Keine zeitliche Begrenzung, mindestens 2 Jahre
2 Verantwortung und Zuständigkeiten
Studienleitung:
Beteiligte Personen:
Studienarzt
Prof. Dr. med. Martin Reincke
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München
80336 München
Tel. +49 89 5160 2100
martin.reincke@med.uni-muenchen.de
Herr Dr. med. Jörg Schelling
Bereich Allgemeinmedizin
Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München
Pettenkoferstraße 8a
80336 München
Praxisanschrift:
Planegger Straße 5
82152 Martinsried
Laboranalytik:
Herr Dr. med. Martin Bidlingmaier
Leiter des Endokrinologischen Labors
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Campus Innenstadt
Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München
80336 München
3 Grundlagen und Begründung der Studie
Der primäre Hyperaldosteronismus ist eine potenziell chirurgisch heilbare Form der arteriellen
Hypertonie. Die Prävalenz in der Allgemeinmedizinpraxis ist international nur rudimentär und
methodisch unzureichend untersucht. Für Deutschland liegen keine Daten vor, obwohl die Prävalenz
der arteriellen Hypertonie mit die höchste in Europa ist. Für das Conn-Syndrom wurden in
Hypertoniekohorten Prävalenzen von bis zu 11,2% beschrieben, bei Patienten mit therapieresistenter
Hypertonie zwischen 11 und 20% 1 .
In der Gesundheitsberichterstattung des Bundes vom Jahre 2010 war die Diagnose „Primäre
(essentielle) Hypertonie“ die häufigste Diagnose in der Allgemeinarztpraxis. Regelhaft wird allerdings
nicht auf das Vorliegen einer sekundären Hypertonie gescreent.
Aus eigenen Auswertungen ist bekannt, dass die Zeit bis zur Diagnosestellung „Conn-Syndrom“ im
Mittel 10 Jahre nach der Diagnose „arterielle Hypertonie“ gestellt wird. Neben dem Ziel, die Prävalenz
des primären Hyperaldosteronismus in der Primärversorgung (allgemeinärztliche Praxis, hausärztlich
tätige Praxis) zu beschreiben, ist ein weiteres Ziel dieser Studie deshalb, Patienten mit einem
primärem Hyperaldosteronismus möglichst früh zu identifizieren, damit sie die für sie am besten
geeignete Therapie (Adrenalektomie bei unilateraler Erkrankung und Mineralokortikoidantagonist bei
bilateraler Erkrankung) erhalten können. Da ein Aldosteron-Exzess nicht nur zu

Elektrolytverschiebungen und arterieller Hypertonie, sondern auch zu schwerwiegenden
Folgeerkankungen am Herzkreislaufsystem führen kann 2, 3 , ist eine frühzeitige Diagnose im Sinne der
Prävention von entscheidender Bedeutung. Langfristig möchten wir zusammen mit der
Vergleichsgruppe des Conn-Registers (Projekt-Nr.160-06) auswerten, inwiefern eine frühe
Diagnosestellung kardiovaskuläre Ereignisse verhindern kann.
Das diagnostische Procedere beginnt mit der Bestimmung der Aldosteron-Renin-Ratio, welche als
Screeningtest international anerkannt und angewandt wird. Probleme ergeben sich aus den sehr
unterschiedlich publizierten Cut-off Werten, welche auf verschiedenen Meßmethoden (Hormonassays)
beruhen und sich auf unterschiedliche Parameter (Reninaktivität vs. Reninkonzentration) beziehen.
Ein einheitlicher Grenzwert für die Aldosteron/Renin Ratio kann somit nicht angegeben werden. Die
Schwankungsbreite der Aldosteron- und Renin-Werte, die in verschiedenen Laboren gemessen
werden, ist groß und soll in dieser Studie vermieden werden, indem die Labordiagnostik in einem
Zentrallabor einheitlich durchgeführt wird.
Im Rahmen des Studienprotokolls ist vorgesehen, Patienten mit einem positiven Screening-Test
leitliniengerecht mittels Durchführung eines Bestätigungstestes (Kochsalzbelastungstest) in der
endokrinologischen Ambulanz der Medizinischen Klinik IV weiter abzuklären. Bei laborchemisch
gesicherter Diagnose soll im Folgenden eine Subtypdifferenzierung durchgeführt werden.
Ferner hat die Studie das Ziel, mit den im Rahmen der Studie gewonnenen Proben neue
metabolomische und steroidobolomische Marker zu identifizieren, mit welchen eine Abgrenzung des
primären Hyperaldosteronismus von der essentiellen Hypertonie (Ausschluss endokriner Hypertonie)
möglich wird. Hierbei handelt es sich um einen explorativen Studienteil.
4 Fragestellung
• Untersuchung der Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus in der Allgemeinarztpraxis bei
Patienten mit neu diagnostizierter arterieller Hypertonie
• Untersuchung der Häufigkeit des unilateralen Hyperaldosteronismus als chirurgisch heilbare Form
der arteriellen Hypertonie
• Untersuchung der klinischen und biochemischen Präsentation inklusive neuer metabolomischer
und steroidobolomer Marker des primären Hyperaldosteronismus in der Primärversorgung vs
spezialisierter Hochschulambulanz
5 Hypothesen und Studienziele
Hypothesen:
1. Hypothese: die Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus in der Allgemeinarztpraxis
ist höher (ca. 5%) als bisher angenommen (

zum Zeitpunkt der Untersuchung keine antihypertensive
Medikation einnehmen
Geplante Anzahl Patienten
Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
500 Patienten
Patienten mit einer neu diagnostizierten arteriellen Hypertonie,
Alter >18 Jahre
Minderjährigkeit, nicht einwilligungsfähige Patienten
7 Studienablauf und Untersuchungsmethoden
Patienten, die sich in einem Zentrum der ärztlichen Primärversorgung, vorstellen und bei denen
erstmals eine arterielle Hypertonie festgestellt wird, können nach erfolgtem Aufklärungsgespräch und
Unterschrift der Einverständniserklärung eingeschlossen werden. Voraussetzung ist, dass sie keine
antihypertensiven Medikamente einnehmen und volljährig sind. Es erfolgt die Datenerhebung von
Alter, Geschlecht, Blutdruckwerten, Datum der Untersuchung, Körpergröße und Körpergewicht.
Anschließend erfolgt die Entnahme von ca. 7,5 ml Vollblut für die Hormonbestimmung, 2,5 ml Serum
für die Bestimmung von Natrium, Kalium und Kreatinin sowie 7,5 ml Vollblut und 7,5 ml Serum für die
Biobank (insgesamt 25 ml). Desweiteren werden vom Patienten eine Spontanurinprobe (benötigtes
Volumen 10 ml) sowie 2 Speichelproben (Salivetten) abgegeben. Das EDTA-Blut und der Speichel
werden nach Transport im Endokrinologischen Forschungslabor der Medizinischen Klinik IV, Leiter
Herr Dr. Bidlingmaier, analysiert. Aldosteron (Messmethode: Siemens, Coat-a-Count RIA), Renin
(Messmethode: DiaSorin, Liaison aktives Renin) und Cortisol (Messmethode: IBL LIA) werden in der
Routine-Diagnostik mitbestimmt. Im Serum wird in unserem Routinelabor Natrium, Kalium und
Kreatinin bestimmt. Hier muss ein Rückschluss auf den Patienten noch gegeben sein, damit die
Befunde dem Patienten zugeordnet werden können. Die Blut- und Urinproben, die in die Biobank
aufgenommen werden sollen, werden an dieser Stelle mit einem eigenen ID-Code versehen, der
weder Namen noch Geburtsdatum beinhaltet (Pseudonymisierung). Die Aufbewahrung der Proben
erfolgt in einem -80°C-Tiefkühlschrank, der abgeschlossen wird.
Sollte die Hormonanalytik auf Aldosteron, Renin oder Cortisol Hinweise auf einen Hormonexzess
zeigen, werden die Patienten in die endokrinologische Ambulanz der Medizinischen Klinik IV zu
weiteren Testungen (Kochsalzbelastungstest, Dexamethason-Hemmtest) einbestellt. Die weitere
Abklärung auf das Vorliegen eines primären Hyperaldosteronismus erfolgt dann anhand der Clinical
Practice Guidelines der Endocrine Society 4 .
Die Blut- und Urinproben des Biobankings sind pseudonymisiert und sollen für metabolische
Untersuchungen (Lipidstoffwechsel, Glukosestoffwechsel, hormonelle Veränderungen) dienen. Die
Gruppe der Patienten, bei denen sich eine sekundäre Hypertonie ausschließen lässt, dient als
Kontrollgruppe für die neu diagnostizierten Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus.
Langfristiges Ziel ist auch die Identifizierung von Biomarkern als Prognosemarker oder z.B. als Marker
einer Therapieresponse.
8 Risiken und Nebenwirkungen
Sinn der Studie ist unter anderem Patienten mit einem primären Hyperaldosteronismus früher zu
erkennen und ihnen eine spezifische Therapie (Operation oder medikamentöse Therapie) zukommen
zu lassen. Dies stellt für die Patienten einen echten Nutzen dar.
Folgende Nachteile könnten den Patienten entstehen:
Nachdem bei den Patienten eine venöse Blutentnahme zur Bestimmung von Aldosteron und Renin
erfolgen sollte, ist – insofern keine Routine-Blutkontrolle geplant ist – mit einer zusätzlichen
Blutentnahme und ihren Risiken wie Nervenverletzung, Hämatom oder Infektion zu rechnen.
Bei den Patienten besteht die Möglichkeit, dass durch die Blutuntersuchungen weitere Testverfahren
(Kochsalzbelastungstest), Bildgebung und Nebennierenvenenkatheter empfohlen werden. Dies ist
jedoch im Sinne des Patienten und dient der leitliniengerechten Therapie seiner Erkrankung.
Es findet eine Erhebung von persönlichen Daten (Alter, Geschlecht, Gewicht, Blutdruck) statt, die dem
Datenschutz unterliegt.

9 Studienbedingte Eingriffe
Die Teilnahme an der Studie bedingt eine Blutentnahme von 25 ml Vollblut. Es sind keine weiteren
Eingriffe notwendig.
10 Statistische Erwägungen
Es handelt sich um eine offene prospektive Beobachtungsstudie. Sie ist explorativ und geht von
folgenden Annahmen aus: Die Hyperaldosteronismus-Prävalenz liegt bei 5% in der Studienpopulation.
Bei 500 Probanden werden 15% (75 Probanden) einen pathologischen Aldosteron-Renin-Quotienten
aufweisen. Von diesen wird jeder dritte, d.h. n=25, einen primären Hyperaldosteronismus aufweisen.
Auf Powerkalkulationen wird aufgrund des explorativen Charakters verzichtet.
Die Patienten werden entsprechend Screeningtest und Bestätigungsdiagnostik in zwei Gruppen
aufgeteilt: 1.) primärer Hyperaldosteronismus bestätigt (Conn) und 2.) primärer Hyperaldosteronismus
ausgeschlossen. Die zweite Gruppe bildet eine Kontrollgruppe. Ferner kann auf Kontrollgruppen aus
ENS@T (Projekt-Nr. 379-10; Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus und Patienten mit
essentieller Hypertonie) zurückgegriffen werden. Die erhobenen Laborparameter werden mit den
klinischen Daten der Patienten statistisch korreliert.
11 Datenschutz
Die Proben selbst werden bei der Abnahme in der Allgemeinarztpraxis mit dem Namen, Vornamen
und Geburtsdatums des Patienten gekennzeichnet und an das Endokrinologische Labor von Herrn Dr.
Bidlingmaier und unser Routinelabor versendet. Hier erfolgt zunächst die Hormon-, Elektrolyt- und
Kreatininbestimmung, anhand derer sich das weitere Vorgehen ableitet. Danach wird das
Blutröhrchen nur noch mit einem verschlüsselten Code weiterverwendet (Pseudonymisierung). Ein
Rückschluss auf die Identität des Patienten ist dann nur für wenige ausgewählte Personen inklusive
dem Studienleiter Herrn Prof. Dr. M. Reincke und Herrn Dr. Jörg Schelling möglich. Die
Zuordnungsliste der Codenummern wird zugangsgeschützt in einem Raum mit limitierter
Zugangsberechtigung aufbewahrt. Falls aus Datenschutzgründen erforderlich, wird der
Verschlüsselungscode zugangsgeschützt in einem Safe gelagert.
Die Proben selbst werden verschlüsselt (ohne Namen oder Geburtsdatum) in einem verschlossenen
minus 80°C Gefrierschrank aufbewahrt. Die Aufbewahrung ist nicht zeitlich begrenzt.
12 Versicherung
Die Probeentnahmen erfolgen im Rahmen der klinischen Routine und machen keine zusätzlichen
invasiven Eingriffe nötig. Eine zusätzliche Versicherung wird deshalb nicht für notwendig erachtet.
13 Literaturverzeichnis
1. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, Ferri C, et al. A prospective study of the
prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006; 48(11):
2293-300.
2. Quinkler M, Born-Frontsberg E, Fourkiotis VG. Comorbidities in primary aldosteronism. Horm
Metab Res. 2010; 42(6): 429-34.
3. Funder JW, Reincke M. Aldosterone: a cardiovascular risk factor? Biochim Biophys Acta.
2010; 1802(12): 1188-92.
4. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, et al. Case
detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society
clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(9): 3266-81.