Arnold von Eckardstein Lipoprotein-Stoffwechsel Lipoproteine ...

Arnold von EckardsteinInstitut für Klinische Chemie, UniversitätsSpital ZürichLipoprotein-StoffwechselPrinzipieller Aufbau von LipoproteinenDichte(g/ml)0,95 -1,006 -HDL.... . . . .1,20 -IDLLDLLipoproteineVLDLChylomikronChylomikronenRemnants< 12 18 25 80 80 1200Durchmesser (nm)TG C90% 10%75% 25%20% 80%20% 80%Kernlipide:Kernlipide:Apo-LipoproteinspezifischeFunktionenA-IA-II Chylomikronen, LCAT-AktivierungA-IV HDL HDL-RezeptorbindungB-48 Chylomikronen, Chylomikronen-Syntheseund -SekretionB-100 VLDL, IDL, HDL VLDL-Synthese,LDL-RezeptorbindungC-IBlockierung hepatischerRezeptoren, LCAT-AktivierungC-II Chylomikronen, Lipoproteinlipase-AktivierungC-III VLDL, IDL, HDL Blockierung hepat. RezeptorenE Chylomikronen, Rezeptorerkennung fürVLDL, IDL, HDL Chylomikronen-Remants und IDLPlasma-LipoproteineChylo- VLDL IDL LDL HDLmikronenDichte < 0.995 < 1.006 < 1.019 < 1.063 < 1.21(kg/L)% Lipide 98-99 90-95 84-88 74-78 < 55wichtigste Apo-IV B-100 B-100 B-100 A-I, A-IIApolipo- A-I Cs, E Cs, E A-IVproteine (Cs, E) (A-I) Cs, EElektrophoreseMobilitätStartγβα 2 /präβα 1AlbuminTrennung von LipoproteinenChylomikronenFettsäurenLipoproteinzuordungVLDLIDLLDLHDLUltrazentrifugationDichte (kg/L)< 0.995< 1.006< 1.019< 1.063< 1.21

Klinisch-chemische Lipoprotein-AnalytikReagenz+PhotometerLipoproteine als TransportvehikelNahrungs-Triglyzeride(und Phospholipide)60-100 g/TagNahrungs-Cholesterin0,2-0,5g/TagSerumGesamtcholesterinTG - und PL-NeusyntheseCholesterin-NeusyntheseFällungsmittel+SerumZentrifugeReagenz+ÜberstandPhotometerHDL-CholesterinFettspeicherzellenzellulärerEnergiestoffwechselLpZellstoffwechsel(Steroidhormone,Membranen, Vitamine)hepatische Gallenproduktion(Gallensalze, Cholesterin)Cholesterin - TransportwegeexogenerWegNahrungscholesterinendogener WeghepatischesCholesterinTGTransport exogener Lipide(Chylomikronen-StoffwechselCPLDarmmukosaGallensäurenTGCHepatozytPLLpLpGallensäurenLpChylomikronKapillarendothelChylomikronenRemnantIntestinumResorption undAusscheidungLeberAufnahme, Synthese,Umbau und Abgabeperipheres GewebeVerbrauch und Synthesevia LympheFettspeicherFS FSLipoproteinlipaseEnergiestoffwechselIntestinale Cholesterin-ResorptionLipolyse triglyzerid-reicher LipoproteineCholesterin(aus Nahrung und Galle)luminales Cholesterin+ Gallensäurenmizelläres CholesterinABCG5ABCG8ABCA1CholesterinMTPCMCMDarmlumen Enterozyt Chylus(Lymphe)EndothelCM(VLDL)TGTG TGC-IILPLEndothelETG PLFetttröpfchenCCholesterinesterACATAdipozytenLPLSurface-Remnants (HDL-Vorläufer)Fettsäuren(+ DAG, MAG)ECMR(IDL)MyozytenLeber

EKatabolismusvon Remnant-LipoproteinenTransport endogener Lipide(VLDL-LDL-Stoffwechsel)ECMRCMRLDL-Rez.EEndosomenCMRELysosomenFS ASHepatozytCTGPLLDL-ClearanceLDL-RezeptorenGewebsversorungLDLTG PLCGewebszelleChol.VLDLIDL(VLDL-RemnantCM-Rez. (LRP)CMREKapillarendothelCMRCholesterin + GallensäurenSynthese vonLipoproteinen+ MembranenFettspeicherFSFSLipoproteinlipaseEnergiestoffwechselSyntheseder VLDLZelluläre Aufnahme von LDLApoB-100apoBEndoplasmatischesReticulumMTPTGTGTGTGKernEVLDLEEVLDLEEVLDLELDLA B CSinus-LumenLDL-RezeptorMTP =mikrosomalesTransfer-ProteinVesikelZellmembranDProzessierung des LDL-RezeptorsRegulation der zellulären Lipid-Homöostase durch den LDL-RezeptorGolgiER1. HMG CoA-ReduktaseLDL-RezeptorenApo BLDLCholesterylesterCoated VesicleLysosomEndosomrecycling vesicleCholesterinCE-TropfenApoBLDL-Bindung Internalisation lysomaleHydrolyse2. ACATLDL-RezeptorCholesterylesterLDLCholesterylesterTröpfchen3. LDL-RezeptorenRegulation

Erbgang der familiärenHypercholersterinämieLDLFamiliäre HypercholesterinämieNormalLDLNucleusLDLHeterozygot(1/500 - 1/1000)LDLLDLLDLNucleusLDLHomozygot(1/1000 000)LDLLDLLDLNucleusLDLLDLReduktaseLDLReduktaseLDLReduktaseLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLFHNORMALLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLProduktion von LDLnormalFH:LDLLDLXKatabolismus von LDLNormal: LDL-Rezeptor-Weg Gestört: Scavenger-WegLDLLDLXIDLLDLLDLOxLDLOxLDLIDLVLDLVLDLLDLLPLFFALPLFFALeberMakrophageLeberMakrophageangelockteMonozytenEndothelLDL und ArterioskleroseO 2 -RadikaleLDL-ÜberangebotaktivierteThrombozytenWachstumsfaktorenArteriosklerosederKoronargefässeox. LDLSchaumzelleMediamit SMCs

Cholesterol Effluxaus schaumzelligen MakrophagenLXRα Aktivierung verstärkt den Cholesterineffluxaus schaumzelligen MakrophagenoxLDLSR-BIHDLoxLDLSR-BIHDLSR-ACholesterolABCA1ApoEApoA-ISR-ACholesterolABCA1+ LXRαApoE+ LXRαApoA-ILpE27-HydroxycholesterolLpERegulation der ABCA1 Gen-Expressiondurch Oxysterole und RetinoideLipid-Efflux aus der ZellmembranRetinoideOxysteroleDiffusion22(R)-HC9-cis-RARXRα LXRαSR-B1-vermittelterEffluxSR-B1α-HDLLCATα-HDLLCATPlasma -membranRXRαZellkernLXRαABCA1 GenApolipoprotein-vermittelterEffluxABCA1ApoA-Ipreβ-HDLLecithin-Cholesterin-AcyltransferaseOLezithin:Cholesterin-Azyltransferase(LCAT)OOOOO ungesättigte FettsäureOCH 3 ++P O N CH 3O - CH 3Phosphatidylcholin(=Lecithin)OOHLCAT (+ ApoA-I)CholesterinZellmembranα-Helicesdes Apo A-ISR-B1LCATLCATOHOO PO -OLysolecithinCH 3+N CH 3CH 3+OO ungesättigte FettsäureCholesterinesterPhospholipidCholesterinCholesteryl-Esterα-HDL

Reverser Cholesterin-TransportBiliäre Sterol-SekretionSR-BIHDLABCA1periphereZellenLCATLCATPLTPpre β-HDL HDL 3 HDL 2CETP+ ApoESR-B1VLDL,LDLLDL-RezeptorLeberApoE-RezeptorenHDL mit ApoEABCG5ABCG8BSEPMDR3CYP7ACYP8ACholesterinGallensäurenPhosphatidylcholinCholesterin Gallensäuren PhosphatidylcholinCMRLDLLDLRABCG5 & ABCG8CYP7α, BSEPDünndarmLPLLeberTGRLSR-BI ABCA1Hepatische undperiphere ZellenHDL MetabolismusApoA-Ipreβ-HDLLCATLipidtransferProteintransferLDL-RezeptorselektiveAufnahme(SR-BI,HL)HDL 2 CETPNiere HL, EL,SR-B1,LCATCETPHDL PLTP 3surfaceremnantsCholesterin-BilanzPartikelAufnahme(β-Ketteder ATPsynthase)(V)LDLNahrungscholesterin(0.2 - 0.5 g)Gallensäuren((2 - 3 g) x 10)CMPoolCMRCholesterin-Ausscheidung (0.5 g)Cholesterin-Biosynthese(0.5 - 1.0 g)LDLVLDLHDLCholesterin Biosynthese(0.5 - 1.0 g)CholesterinTransportPoolCholesterolTransportPoolLXRαSREBP1FAS,FATNahrungs-CholesterinLXRαABCG5ABCG8FXRBSEPLXRαCYP7ACYP8BFXRNTCPLXRαABCG5ABCG8FXRBSEPLXRαCYP7ACYP8BFXRNTCPNahrungscholesterinHMG-CoA-Red.SREBP2LDL-RLDLVLDLFXRI-BABPCMCMRFXRI-BABPCMCMRLXRαABCG5ABCG8ABCA1LXRαABCG5ABCG8ABCA1

CholesterolTransportLXRαABCG5ABCG8FXRBSEPPoolLXRαCYP7ACYP8BFXRNTCPLXRαSREBP1FAS,FATNahrungscholesterinHMG-CoA-Red.SREBP2LDL-RLDLVLDLLXRαABCA1LXRαCETP200150100500Lipidstoffwechselstörungen undkoronares Risiko(PROCAM: 4951 Männer, 35-65 J., 325 Herzinfarkte i. 10 J.)KHK-Ereignisse/1000 in 10 Jahren2345 51< 5,0 5,0 - 5,5 5,5- 6,0 6,0 - 6,7 > 6,781Cholesterin-Quintile (mmol/l)149200150100500KHK-Ereignisse/1000 in 10 Jahren21385478151< 3,08 3,08 - 3,60 3,61 - 4,07 4,08 - 4,71 > 4,71LDL-Cholesterin-Quintile (mmol/l)FXRI-BABPLXRαCMABCG5ABCG8ABCA1CMRLXRαHDLABCA1, ApoEKHK-Ereignisse/1000 in 10 Jahren2001191507810052 5939500< 1,0 1,00 - 1,30 1,31-1,72 1,73-2,40 > 2,40Triglyzerid-Quintile (mmol/l)KHK-Ereignisse/1000 in 10 Jahren20013015010065505041500< 0,95 0,95-1,08 1,09-1,23 1,24-1,42 4 mmol/l– mit koronarer Herzkrankheit: LDL-Cholesterin > 3 mmol/l• Hypertriglyzeridämie– Triglyzeride > 2 mmol/l• niedriges HDL-Cholesterin– HDL-Cholesterin < 1 mmol/lFettstoffwechselstörungen/Dyslipoproteinämienerworbene (sekundäre)Formen- Stoffwechselstörungen- endokrine Störungen- Intoxikationen- Organversagen- Medikamente- NahrungsmittelKombination(mono-)genetische(primäre) FormenMutationen in Genen für- Apolipoproteine-Enzyme- Transporter- Rezeptorengenetischer Prädispositionen (meistens polygen)mit verhaltens-, umwelt- und/oder krankheitsbedingtenBelastungenSchritte des LipoproteinstoffwechselsenzymatischerUmbauLipoproteinbildungApoproteinausstattungrezeptorvermittelteAufnahmeGenetik von Lipidstoffwechselstörungenmonogen: seltenpolygen, multifaktoriell:häufigerworbene und genetische Störungenz.B. Diabetesmellitus,GlykierungLDL-OxidationAdipositas,Alkoholismus fam. Apo AI-DefektAbetalipoproteinämiefam. Apo CII-Defektfam. Apo B-DefektTangier KrankheitDiabetes mellitusLeberinsuffizienzfam. LCAT-Mangel,Lipoproteinlipase-MangelfettreicheErnährungfamilärehetero-/homozygoteHyperchoesterinämiez.B. FamiliäreHypercholesterinämieGenz.B.MetabolischesSyndromUmwelt

Monogene LipidstoffwechselstörungenFallbeispielPhänotyp Vererbungs- Gen Häufig- N Defekt-AllelemoduskeitLDL-C kodominant LDLR, APOB 1/200 1 Major(ApoB3500)+ >800 MinorLDL-C rezessiv LIPA, ARH selten 1 Major (LIPA)ABCG5 & 8+ >50 MinorVLDL-C rezessiv APOE, LIPC 1/5000 1 Major(ApoE2/2)>10 MinorHDL-C kodominant APOA1, LCAT 1/1000 > 100ABCA1Triglyzeride rezessiv LPL, APOC2 1/10‘000 > 100Geschlecht; Alter (Jahre) Frau; 51KHK Z. n. aortokoronarem Bypass m. 45 J.KHK in der FamiliejaRaucherneinDiabetesneinsystol. RR (mm Hg) 125Cholesterin (mmol/l) 9.55LDL-C (mmol/l) 6.92HDL-C (mmol/l) 2.38Triglyzeride (mmol/l) 0.59Xanthome an Streckseiten der Finger, Ellenbogen, Knie, Achillessehne,Xanthelasmen der Lider, Arcus corneaeLDL-Rezeptor-Gen-Mutationen undfamiliäre HypercholesterinämieXanthomeFallbeispielGeschlecht; Alter (Jahre) Frau; 55KHKZ. n. rezidivierender PankreatitisKHK in der FamilieneinRaucherneinDiabetesneinsystol. RR (mm Hg) 125Cholesterin (mmol/l) 3.84LDL-C (mmol/l)nicht berechenbar n. FriedewaldHDL-C (mmol/l) < 0.20Triglyzeride (mmol/l) 34.5eruptive Xanthome am Rücken und auf der Stirn; HepatomegalieChylomikronämie-Syndrom(Typ I Hyperlipoproteinämie)• Ursache:• Lipoproteinlipase-Defizienz• (ApoC-II-Defizienz)• Klinik:• extreme Hypertriglyzeridämie(> 12 mmol/l)• rezidivierende Pankreatitiden• Hepatosplenomegalie• eruptive XanthomeKörpergewicht: Beziehung zuanderen Risikofaktoren (PROCAM)Prävalenz (%)6050403020100Hypertonie47.828.637.831.9 26.6 309.8 8.221.523.4 22.76.419.15.815.93.4 3.312.4 14.49.5101.7 25 3.8 4.50.7 0.9 7.2Cholesterin>6.5 mmol/lTriglyzeride>2.3 mmol/lHarnsäure>450 mmol/lBlutzucker> 7 mmol/lHDL Chol.< 0.9 mmol/l28.3>30.027.6-30.025.1-27.520.1-25.0

Zahl der Risikofaktoren in Abhängigkeitvom Body-Mass-Index (PROCAM)Metabolisches Syndrom(wenn > 3 Kriterien erfüllt)Prävalenz (%)10081.3 63.2 43.7 31.5 19.98030.86032.533.64026.449.2203615.922.72.7 10.4030.0Body-Mass-Index (kg/m 2 )zwei und mehr R.F. ein Risikofaktor kein RisikofaktorMänner, n=17’434LaborparameterTriglyzeride ↑> 1,7 mmol/lHDL-Cholesterin ↓< 1,3 mmol/l (Frauen)< 1,05 mmol/l (Männer)Nüchternblutzucker ↑> 6,1 mmol/lQuelle: ATP III (chapter II, page 41)klinische ZeichenBluthochdruck>130/85 mm Hgabdominale AdipositasTaillenumfang ↑88 cm (Frauen)102 cm (Männer)Body-mass-Index ↑:> 27,5 kg/m 2 (Frauen)> 29 kg/m 2 (Männer)Zunehmende Prävalenz der Adipositas*Basismassnahmenbei deutschen Männern (PROCAM-Studie)kausale Behandlung hypokalorische und20-29 Jahre 30-39 Jahre- Rauchen einstellenAusdauertraining zur*: BMI > 30 kg/m 2 40-49 Jahre 50-59 Jahreerhöhten Lipidverbrennung- Hypewrtonie behandelnund LipidproteinumstellungPrävalenz (%)sekundärer Formenlipidsenkende Diät201816141210- Diabetes einstellen- Hypothyreose behandeln- Kontrazeption ändern u.a.fettarme Ernährungmit Ballaststoffen undungesättigten Fettsäuren864Ausschaltung2beeinflussbarerkörperliche Aktivität01979-83 1984-88 1989-93 1994-98Risikofaktoren(N = 9378 10866 7680 6491)Prävention der koronaren Herzkrankeit- Ernährungsempfehlungen --International Task Force for the Prevention of Coronary Heart Disease 1998PrinzipVerringerung der gesättigtenFettsäuernMengenicht mehr als 7-10 Energie-%PlasmaMedikamentöse Therapieder Hypercholesterinämiekeine MedikamenteStatineStatine plusEzitimib oder ResineLDL LDL LDL LDL LDL LDLVerringerung des GesamtfettesMässige Erhöhung der einfach undmehrfach ungesättigten Fettsäuren,insbesondere der Monoensäurennicht mehr als 30 Energie-%MUFA: 10-15 Energie-%PUFA: nicht mehr als 7-8 Energie-%LeberHMGCoAHMGCoAHMGCoACholesterin Cholesterin CholesterinVermehrte Zufuhr von komplexenKohlenhydraten und Ballaststoffen,vor allem lösliche BallaststoffeVerringerung der CholesterinzufuhrKohlenhydrate: > 50 Energie-%Ballaststoffe: > 25 g/Tag< 300 mg/TagDarmGallensäuren Gallensäuren Gallensäuren

ReduzierteInzidenzkoronarerEreignisseinfolge einerCholesterinsenkendenTherapie mitStatinen(WOSCOP-Studie)