Praktische BZ-Einstellung bei Diabetes mellitus Richtlinien und ...

Klassifikation nach WHO und ADADM Typ 1-> ca 1%Autoimmunologische/idiopathische B-Zell-Zerstörung -> absoluter InsulinmangelDM Typ 2 -> ca 5% 18-79 und 10% >80 JnInsulinresistenz mit vermehrter Insulinsekretion -> Anpassungsschwäche der B-Zellenrelativer InsulinmangelAndere DM-Formen• Genetische Defekte der B-Zell-Funktion ( MODY=Maturity Onset Diabetes of the Young )• Genetische Defekte des Insulinrezeptors• Erkrankungen des exokrinen Pancreas (Pankreatektomie, Mukoviszidose,Hämochromatose)• Endokrinopathien• Medikamente (Glucocorticoide)• Infektionen (intrauterine Rötelninfektion)Gestations-diabetesAlle DM Formen oder gestörter Glucosetoleranz, die erstmals in der Schwangerschaftauftreten Progesteron-> Insulinresistenz, nicht immer durch gesteigerte Insulinsekretionkompensiert© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Zeitlicher Verlauf DM Typ 2Normal PrediabetesHyperglycaemiaPolyneuropathieMikrovaskuläreMakrovaskuläreKomplikationen© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Warum sollte man Diabetes behandeln?• 1% HbA1c Reduktion = -14% KHK Risiko *** I A• Männer mit DM haben 2-3x KHK Risiko * I A• Frauen mit DM haben 3-5x KHK Risiko * I AGuter BZ-Kontroll (HbA1c

Good Glycemic Control (Lower HbA 1c )Reduces Incidence of ComplicationsDCCTKumamotoUKPDSHbA 1c9 → 7%9 → 7%8 → 7%Retinopathy63%69%17-21%Nephropathy54%70%24-33%Neuropathy60%––Macrovasculardisease41%*–16%** not statistically significantDCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986. Ohkubo Y et al. Diabetes Res ClinPract. 1995;28:103-117. UKPDS 33: Lancet. 1998;352:837-853.© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Ziele der Therapie• Prävention der Einschränkung der Lebensqualität• Vermeidung schwerer Stoffwechselentgleisungen(Hypoglykämien und Hyperglykämien mit Ketoazidosen)• Vermeidung mikroangiopathischer Folgeschäden(Retinopathie, Nephropathie)• Verhinderung anderer Folgeschäden(Neuropathie, beschleunigte Makroangiopathie)ADAAACE/ESC/EASDHbA1c < 7 % < 6,5 %BZ nüchtern < 70-130 < 110 (mg/dl)BZ postprandial < 180 < 140 (mg/dl)

Was entspricht die HbA 1c ?Blood GlucoseHbA 1c = 6,5%HbA 1c = 6,5%Zeit© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Bassistherapie„lifestyle intervention“:‣ Schulung, BZ Messung‣ Nichtrauchen‣ 30 Minuten Bewegung mindestens 5x/Woche‣ Kalorienrestriktion ~1500 kcal/d‣ Ballaststoffreiche Kost (30 g/d)‣ Keine flüssigen Mono-/Oligosaccharide‣ Fett/Salzarme DiaetUKPDS: in 3 Monaten ~5 kg Gewichtsverlust ->Senkung des HbA1c um ~2%© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Ernährung10-20% Proteine

Therapieoptionen Typ 2 DiabetesPraxisleitlinien DDG, 2006Basis Bewegung, Ernährung, Gewichtsreduktion, SchulungHbA1c> 7 nach 3 MonatenÜbergewicht?MetforminSH bei KIAcarboseGlinideGlitazoneSulfanzlharnstofe SHNormalgewicht?GlibenclamidHbA1c> 7 nach 3 MonatenKombination mitGlitazoneGlucosidase-HemmerSHHbA1c> 7 nach 3 MonatenΑ-Glucosidase-HemmerBasal InsulinBasal Insulin+Metforin/SH/GlitazoneKurzwirksame Ins+Metformin abendsInsulin konventionell/intensiviert

Orale Antidiabetika : WirkorteΑ-Glucosidase-Hemmer(Acarbose)Sulfonylharnstoffe(Glibenclamid, Glimepirid)Biguanide(Metformin)PPARy-Agonisten(Glitazone)Hemmen Kohlenhydrat-resorptionErhöhen die Insulinsekretionunabhängig v.d. GlucosekonzentrationGlimepirid erhöht zusätzlichdie Zahl der Glucosetransporterin Fettgewebeund SkelettmuskulaturVermindern in Anwesenheitvon Insulin dieGlucoseabgabe derLeber (durch Hemmungder Gluconeogenese)PPARy fördert als Transskriptionsfaktordie Triglyceridspeicherungundhemmt die Abgabe von freienFettsäuren (FFA) und TNFα;dadurch kommt es im Muskelzur erhöhten Glucoseaufnahmeund –oxidation, in derLeber zur vermindertenGlucoseabgabeHbA1 Reduktion:0,5-1% 1-1,5% 1-1,5% 1-1,5%

Orale Antidiabetika : WirkorteDPP4 Inhibitoren(sitagliptin,vitagliptin)Hemmen den Abbau vonGLP-1 und GIPGLP-1 Agonisten(exenatide,liraglutide)Erhöhen die BZ-abhängigeInsulinsekretion, verzögerndie Magen-Entleerung,Vermindern Glucoseabgabeder Leber ( Hemmungder Glucagonskretion),B Zell Protektion,SaatgefuehlInsulinFördert Glucoseaufnahmeim Muskel, Leber undFett-Gewebe, supprimiertGlucoseabgabe in der LeberVermindert die Lipolyse© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

OAD – Metformin (Biguanide)• Vermindert Insulinresistenz (Leber&i.B. Muskulatur)• Reduziert freie FettsäurenIndikation:Übergewichtige Typ II-Diabetiker mitunzureichender nicht-medikamentöser Therapie [UKPDS 34,1998,Ib/A]Dosierung:2x 850 mg/d (max 2000mg/d) -> HbA1c 2%Nüchternblutglucose 30-40 mg/dl [A]DDG Leitlinie- Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus 2, 2003

OAD – Metformin (Biguanide)• In Mitochondrien der Hepatozyten :hemmt die Atmungskette =>Abnahme der oxidativen Phosphorylierung mitAnstieg der cAMP-Konzentration• cAMP => AMP-Proteinkinase Aktivation =>Hemmung von Enzymen an der Produktion vonGlucose und Triglyceriden• PlasmaglucoseTriglyceride© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

OAD – Metformin (Biguanide)Endpunktdaten:* signifikante Reduktion der mikrovaskulärenKomplikationen (in allen Therapiegruppen) [UKPDS 34,1998,Ib]* Makrovaskuläre Komplikationen (Apoplex,koronare Ereignisse, diab. bezogener Tod) nurdurch Metformin signifikant reduziert [UKPDS 34,1998, Ib/A]Effekt auf Lipidparameter:* Signifikanter Anstieg von HDL-Cholesterin,Abfall von VLDL-Triglyceriden [Johnston et al., 1990 IIa/B]DDG Leitlinie- Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus 2, 2006

OAD – Metformin (Biguanide)Nebenwirkungen:Übelkeit, Magendruck, Blähungen, Durchfälle,metallischer Mundgeschmack (häufig zu Beginn)Lactatazidose (0-0,084/1000 Patientenjahre)[Chan et al.,1998, IIa]Kontraindikationen:Niereninsuffizienz (Krea >1,5 mg/dl), schwereLebererkrankungen, Pancreatitis, Alkoholismus,konsumierende Erkrankungen, Hypoxie, vor/nachOP oder Angiographie, hohes AlterDDG Leitlinie- Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus 2, 2006

OAD – Alpha-Glukosidasehemmer(Acarbose, Miglitol)Indikation:Als Zusatztherapie bei Diabetes mellitus II in Verbindung mitDiät Signifikante Senkung des HbA1c [Holmann et al., 1994 Ib/A]Dosierung:Beginn mit 1x 25 mg/d (max. 3x 100 mg/d)Wirksamkeit:Postprandiale - 50-60 mg/dl BZ (Ausgangswert und Dosis abh.) [Lebowitz, 1998 Ia/A]Insulinresistenz wird verbessertSignifikante Verringerung der postprandialen und Nüchtern-Hypertriglyceridämie akut und nach einigen Wochen [B]HbA1c 0,5-1% Reduktion

OAD – Alpha-Glukosidasehemmer(Acarbose, Miglitol)Nebenwirkungen:Blähungen, Durchfall, Bauchschmerzen(individuell unterschiedlich und abh. vonErnährung und Dosierung)Kontraindikationen:Pat. < 18 Jahre, Schwangerschaft, chron.entzündliche Darmerkrankungen, schwereNiereninsuffizienz (Krea-Clearance

OAD PPAR-γ-Liganden(Rosiglitazon, Pioglitazon)Indikation:Unzureichende BZ-Einstellung, v.a. bei Übergewichtigenunter Monotherapie mit Metformin/Sulfonylharnstoffen [Ib/A]Keine MonotherapieDosierung:Rosiglitazon: initial 4 mg/d, bis 8 mg/dPioglitazon: 15-30 mg/dWirksamkeit:Senkung des HbA1c um ca. 1% in Kombination mit Metformin [Fonseca et al.2001Ib/A]HDL steigt (ca. 10%)© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

OAD PPAR-γ-Liganden(Rosiglitazon, Pioglitazon)Wirkung• PPAR-γ ist ein Transkriptionsfaktor in Adipocyten• Durch Bindung eines Agonisten kommt es zurHeterodimerisierung mit dem Rexinoidrezeptor =>Genexpression• Steigerung der Adipocyten-Proteinsynthese in RichtungFörderung von Reifung und Triglyceridspeicherung undvermehrter Synthese von Lipoproteinlipase undHemmung der TNFα-Abgabe• Lipoproteinlipase senkt Triglyceride und freie Fettsäuren• Im Muskel wird die Glucoseaufnahme und –oxidationgesteigert, in der Leber die Glucoseabgabe gesenkt© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

OAD – PPAR-γ-Liganden(Rosiglitazon, Pioglitazon)Nebenwirkungen:Gewichtszunahme, Diarrhoe, Ödeme, Cephalgien, GPT-ErhöhungKontraindikationen:Leberfunktionsstörung, Herzinsuffizienz (NYHA II-IV),Insulintherapie, Schwangerschaft, StillzeitKeine Kombination von PPAR-y-Liganden undα-Glucosidasehemmern© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

OAD –Sulfonylharnstoffe(Glibenclamid, Glibornurid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon,Tolbutamid)Indikation:Monotherapie bei normalgewichtigen Typ IIDiabetikern oder Übergewichtigen mit KI fürMetformin [UKPDS 33, 1998, Ib für Glibenclamid]Kombinationstherapie mit α-Glucosidasehemmernoder PPAR-Y-Liganden (oder in Kombination mitMetformin)Dosierung:Initial 1,75-3,5 mg Glibenclamid (max. 10,5 mg/d) oder1 mg Glimepirid (max. 6 mg/d) einmal tgl.DDG Leitlinie- Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus 2, 2006

Wirkung von SulfonylharnstoffeGlucoseGlut 2Kalium-R Hemmung =>Glucose-stimulierteInsulinsekretion der B-ZellenGlut2: insulinabhängigerGlucosetransporterSUR1: SulfonylharnstoffrezpetorSubtyp 1* : L-/R-Typ Ca++-KanäleGlucokinaseGlucose-6-PADPSUR 1SulfonylharnstoffeK+ATPInsulingranulaCa++Insulin*Ca++

OAD –Sulfonylharnstoffe(Glibenclamid, Glimepirid)Nebenwirkungen:Gewichtszunahme, Hypoglycämie (da ß-zytotrop)1,4%/a mit schweren Hypoglycämien [UKPDS 33, 1998]Gastrointestinale Störungen, Störungen d. Hämatopoese,allergische ReaktionenKontraindikationen:Typ-I-Diabetes, Pancreatektomie, schwereNierenfunktionsstörung, schwere Leberfunktionsstörung,Überempfindlichkeit gg. Sulfonylharnstoffe, große operativeEingriffe, Schwangerschaft, Stillzeit© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Inkretinen- Neue Therapie Optionen• Neue Pathophysiologische Aspekte:© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Inkretinen- Neue Therapie Optionen• Wie kam man auf die Idee?Insulin Sekretion ist reduziert bei Glukose i.v. vs p.o. , besonders bei DiabetikerInkretin Sekretion ist reduziert bei Diabetiker© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Inkretinen- Neue Therapie Optionen• Inkretinen Physiologie :GLP-1 vom L Zellen (Ileus, Colon)- erhöht BZ-abhängige Insulinsekretion,- verzögert die Magen-Entleerung,- reduziert die Glucagonsekretion,- B Zell Protektion,- Gesteigern Sätigung- reduziert Essen Einnahme/KGWird in 1 min vom DPP4 metaboliziertGIP vom K Zellen (Duodenum)- erhöht BZ-abhängige Insulinsekretion,- KEIN EINFLUSS auf Magen Mobilität, KGWird in 7 min vom DPP4 metaboliziert© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

OAD – GLP-1 Agonisten(exenatide, liraglutide)Indikation:Unzureichende BZ-Einstellung,In Kompination mit Metformin/Sulfonylharnstoffen/ TZDSubkutane Injektion!!!Dosierung:Exenatide: 10 μg/d 2xTg s.c.Liraglutide : 0,65/1,25/1,90 mg/d 2xTg p.o.Gila monsterWirksamkeit:Längere und effektive Senkung des HbA1c um ca. 1% inKombination mit anderen OAD [Kendrall, De Fronzo, Buse JB Diabetes Care 2004-5 ]Gewichtsabnahme bis 5 Kg in 3 Jahren [Klonoff DC Curr Med Res Opin. 2008 ]Verbesserung in CV Risk Faktors (TG,Chol,LDL,HDL,RR)[Klonoff DC Curr Med Res Opin. 2008 ]Magen Entleerung Verzögerung

Nebenwirkungen:OAD – GLP-1 Agonisten(exenatide, liraglutide)Gastrointestinale Störungen, Übelkeit,Magen- druck, Blähungen allergische Reaktionen,HypoglykämienKontraindikationen:Schwangerschaft© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

OAD – DPP4 Inhibitoren(sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin )Indikation:Unzureichende BZ-Einstellung, als Monotherapie oderIn Kompination mit Metformin/Sulfonylharnstoffen/ TZD/Insulin!!! Orale Einahme, 1mal täglich,Inkretinen sind nur vorübergehend postprandial erhöhtDosierung:Sitagliptin: 100 mg/dVildagliptin : 25mg bis 1x100mg mg/dWirksamkeit:Senkung des HbA1c um ca. 1% [Aschner , Charbonnel Diabetes Care 2006, Rosenstock Clin.Ther. 2006 ]Gewichtsneutral [Klonoff DC Curr Med Res Opin. 2008 ]Verbesserung in CV Risk Faktors (TG,Chol,LDL,HDL,RR) [KlonoffDC Curr Med Res Opin. 2008 ]Keine Magen Entleerung Verzögerung

OAD – DPP4 InhibitorenNebenwirkungen:allergische Reaktionen, Übelkeit sonstKeine Gastrointestinale StörungenWeniger HypoglykämienKontraindikationen:Schwangerschaft© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

OAD – Amylin Analoga(Pramlintide)Amylin wird von B Zellen zusammen mit Insulin ausgeschuetetverzögert die Magen-Entleerung, reduziert die Glucagonsekretion,mehr Saatgefühl, reduziert Essen Einnahme/KG[Gedulin B, et al. Metabolism 1997; 46:67-70, Young A, et al. Diabetologia 1995; 38:642-648, Rushing PA, et al. Endocrinology 2000; 141:850-853]Regulate food intake Weight lossIndikation:Unzureichende BZ-Einstellung, in Kompination mit prandialer InsulinDosierung:Pramlintide : 120/240/360 μg/TgWirksamkeit:Senkung des HbA1c (besonders durch PPG Senkung)um ca. 0,6% in Kombination mit InsGewichtsabnahme bis 3 Kg in 6 Monaten-6% (-10% prandiale) Insulin Bedarf ReduktionMagen Entleerung Verzögerung[Karl D, et al. Diabetes Technol Ther, 2007;9(2):191-9.]

Nebenwirkungen:OAD – Amylin Analoga(Pramlintide)schwere Hypoglykämie, Übelkeit, allergische Reaktionen,Kontraindikationen:Schwangerschaft© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

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InsulintherapieIndikation:• Individuelles Therapieziel wird unter OAD nicht erreichtoder Kontraindikationen gegen OAD [A]• Ausgeprägte diabetesspezifische Symptome• Wunsch zur Insulintherapie• Vorübergehend bei Operationen oder bei diätetischunzureichend engestelltem Gestationsdiabetes [A]Voraussetzung:Schulung, Kohlenhydrate / BZ Messung, DokumentationÜberwachung© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

InsulintherapieWirkung• Insulinmangel wird korrigiert• Verminderte Glucosetoxizität mit verbesserterInsulinresistenz und gesteigerte endogeneInsulinsekretion• Insulin supprimiert die Überproduktion vonGlucose in der Leber (Ursache für basaleHyperglycämie beim Typ 2)• Geförderte Glucoseaufnahme im peripherenGewebe nach den Mahlzeiten• Korrigiert die erhöhte Lipolyse© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Insulintypes15-20’ preprandial0-10’ preprandial© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Insulintherapie• Bedtime NPH oder BOT =Basalunterstutzte orale Therapiemit NPH/Lantus/DetemirIndikation:• FPG erhöht• CT= Konventionele Therapie2x (25/75-30/70) oder3x(50/50) MischinsulinIndikation:• Alterer Pat. mit regel.TagesablaufProblem: Aktivität->Essen

Insulintherapie• SIT = suplementere InsulinTherapie zur MahlzeitenIndikation:• PPG erhöht, wenn OADnicht genugend• Intensivierte Insulin TherapieBasal (NPH/Lantus) undBolus (Normal/AnalogIns)Indikation:• Beste Lösung für InsTh.nach DCCT, Kumamoto Studien

Insulintherapie• Insulin Pumpen für motivierte PatientenBasal Rate und Bolus nur mitInsulin Analoga oder NormalinsulinIndikation:Dawn-Phänomen, ArbeitszeitenNachts HypoglykämienFehlende Hypoglykämie-WahrnehmungSchwangerschaftDrohende SpätkomplikationenRisiko: DKA!65432112amMealBolus12pm12am

Insulintherapie – Tips & Tricks• TDD (Total Daily Dosis) ist ca 0,5 IE/Kg =>40-50% Basalinsulin , 50-60% prandiale Insulin, Bedarf variert– Insulin:CHO Ratio = 500/ TDD– Correction Factor = 1500-2000/ TDD• Beginnen : 60% am, 40% pm in der Konventioneler TherapiezB für 80 Kg, BMI 40IE TDDMorgens 24 IE 30/70Ins und Abends 16 IE 30/70Ins• Anfang : wenigen Einheiten + Korrektur Schema:BZ 200-250 mg/dl => 2 IE Normal / Analog InsulinBZ 250-300 mg/dl => 4 IEBZ 300-350 mg/dl => 6 IE uswCAVE Wenn Spritz Abstand kurz => Akumulierung© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Insulintherapie – Tips & Tricks• Hypoglykaemie (BZ 1-5 IE/Stbei DKA, DHHK, schwere Hyperglykämie, ITS mit Ziel 90-120und Senkung 50-75 mg/dl/ St, Messung BZ/1-3St- Wenn BZ >100mg/dl/St 25-50% Reduzieren oder 1 St Pause- Wenn BZ 100- Wenn BZ bleibt stabil oder Um 25-50% steigern2 ggf 3St. vor Umstellung s.c. Schnelle ggf Langsame Ins Gabe© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Wie viele Patienten schaffen es?© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

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ACCORD => Thiaglidazone• Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes• 77 Zentren USA/Canada 10.251 Pat.• ca 62LJ,10J DM, HbA1c 8,2%Gruppe Ziel Primär-EntpunktHbA1 MI,Stroke,CVDeathTodesfälleA 7-8 352 203B 6,4 371 257 +22%!Hazard Ratio 0,90p-Wert 0,16 ->Nicht signifikant!Abgebrochen 02.08Gr.A 90% Rosiglitazon, 52% PolymedikationHazard ratio 1,22p-Wert 0,04Signifikant!Gr.B 58% Rosiglitazon, 16% Polymedikation , +3,5Kg, Häufige Hypos

ADVANCE => Sulfonylharnstoffe• Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation11.140 Pat. ca62LJ, 10J DM, HbA1c 8,2%, +2KHK RFGruppe Ziel Primär-EntpunktHbA1 MI,Stroke,CVDeathA1A 7,5A2B1B 6,4B2Hazard ratio 0,74-1,04p-Wert 1,12Niedriger aberNicht Signifikant!-6%TodesfälleHazard Ratio 0,90p-Wert ->Niedriger aberNicht Signifikant!No significant reduction in Macro vascular Disease, Thiaglidazone

Patientendaten, TherapieACCORDADVANCE(n = 10 251) (n = 11 140)Basis-DatenMittleres Alter 62 Jahre 66 JahreFrauen 38% 42%Gewicht, BMI94 kg, 32 kg/m2 78 kg, 28 kg/m2Dauer d. DM Typ 2 10 Jahre 8 JahreManifeste KHK 35% 32%Mittlerer Blutdruck 136/75 mm Hg 145/80 mm HgRaucher derzeit 14% 14%niemals 42% ---Mittleres HbA1c 8,1% 7,2%Intervention Intensiviert vs. StandardMittlere Dauer 3,5 Jahre 5,0 JahreZiel-HbA1c

Schlussfolgerung• Better to live with 7,4% than die with 6,4%• Don’t get to A1c lazy or crazy!• Individualize!• Let the target serve the patient,not the patient the target!• Want to make a difference? Don’t forget:RR, Statin, Lifestyle, Diet, Exercise!!!© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Not all Technology helps Diabetes© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung

Welche sind die höhsten Kosten inDiabetes Management?DIE KOMPLIKATIONEN!!© 2008 Nedios Sotirios, Diabetes Einstellung