DEUTSCHNICHT IM LIEFERUMFANG ENTHALTEN:• Heparin• Kryopräzipitat• Physiologische Kochsalzlösung• Protaminsulfat• Chemotherapeutikum (Melphalan-Hydrochlorid)• BlasenfallenhalterZwei (2) Druckanzeigen• Medtronic Bio-Medicus 560, 550 oder 540 Bio-Console („Pumpe“)• Medtronic Bio-Medicus TX50P oder TX40P FlussmessgerätANWENDUNGSBEREICHDas Delcath <strong>CHEMOSAT</strong> Hepatische Applikationssystem ist vorgesehen für die perkutaneintraarterielle Verabreichung eines Chemotherapeutikums (Melphalan-Hydrochlorid) indie Leber und die anschließende extrakorporale Filtration des regionalen (hepatischen)venösen Bluts zur Senkung der Konzentration des Chemotherapeutikums im Blut vor dessenRückführung in den systemischen venösen Kreislauf.GEGENANZEIGEN• Leberversagen oder portale Hypertonie.• Aktive intrakaniale Metastasen oder Hirnläsionen mit Blutungsneigung.• Allergien oder bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente, ein Materialoder ein Medikament, das zusammen mit dem <strong>CHEMOSAT</strong> System verwendet wird, inder Vorgeschichte.WARNHINWEISEDIE FOLGENDE LISTE VON WARNHINWEISEN SOLLTENSIE SORGFÄLTIG GELESEN UND VERSTANDEN HABEN,DA EIN NICHTBEACHTEN ZU EINER SCHWERENVERLETZUNG, KRANKHEIT ODER ZUM TOD DESPATIENTEN FÜHREN KANN• Das <strong>CHEMOSAT</strong> System darf bei Patienten, die sich kürzlich einer Operation odereiner medizinischen Behandlung der Leber mit bekannten oder vermutetenNachwirkungen unterzogen haben, erst dann angewendet werden, wenn dieNachwirkungen abgeklungen sind.• Es ist zu prüfen, ob sich der Patient früheren Operationen unterzogen hat, die dienormale Leber-Gallen-/Gefäßanatomie beeinträchtigen könnten (z. B. Whipple-Operation). Wenn der Hauptgallengang re-implantiert wird, besteht ein erhöhtesRisiko für eine Infektion der Gallenwege. Wenn die Gefäßanatomie beeinträchtigt ist(insbesondere die arterielle Versorgung der Leber), kann ein erhöhtes Risiko für eineFehlinfusion und einen Rückfluss des Chemotherapeutikums bestehen.• Bei Patienten mit einer Tumorlast unter medizinischer Bildgebung von 50 % oderhöher muss eine Biopsie des nicht-betroffenen Parenchyms durchgeführt werden,um nachzuweisen, dass es histologisch normal ist. Die Entscheidung über dieDurchführung des Eingriffs sollte sich auf das klinische Urteilsvermögen und dieBiospie-Ergebnisse stützen.• Patienten, bei denen eine erhöhte Blutungsneigung besteht (oder bei denenchronische Antikoagulation erforderlich ist), müssen sorgfältig gescreent undwährend des gesamten Eingriffs und der Erholung intensiv überwacht und klinischbetreut werden.• Da es bei diesem Verfahren zur Entfernung von vasoaktiven Substanzen und vonZwischenprodukten der Koagulationskaskade kommen kann, sollten die Prothrombinzeit,die Thrombozytenzahl und der Hämatokritwert (Hämoglobin) vor der Behandlung aufWerte innerhalb klinisch akzeptabler, sicherer Grenzen korrigiert werden6• Wenn sich der Katheter im Gefäßsystem befindet, darf er ausschließlich unterfluoroskopischer Kontrolle bewegt werden. Außer während der Positionierung desgefüllten schädelwärts gelegenen Ballons an der Verbindungsstelle zwischen Vci undrechtem Atrium (wobei der kaudale Ballon völlig leer ist) darf der Isofuse Katheternur dann vorgeschoben oder zurückgezogen werden, wenn beide Ballons völlig leersind. Tritt beim Bewegen des Katheters ein Widerstand auf, muss dessen Ursacheermittelt werden, bevor der Eingriff fortgesetzt wird.• Wenden Sie bei der Durchführung des Eingriffs die üblichen Vorsichtsmaßnahmenzur Vermeidung einer Luftembolie an. Blasen Sie die Ballons des Isofuse Katheterskeinesfalls mit Luft oder anderen Gasen auf.• Der Inhalt wird STERIL geliefert. Überprüfen Sie vor der Verwendung des Produkts,ob es beim Transport beschädigt worden ist. Bei beschädigter Sterilbarriere nichtverwenden! Bei Beschädigungen wenden Sie sich bitte an den Kundendienst vonDelcath.• Zur Verwendung bei nur einem Patienten vorgesehen. Nicht wiederverwenden,wiederaufarbeiten oder erneut sterilisieren. Wiederverwendung, Wiederaufarbeitungoder erneute Sterilisation kann die Beschaffenheit des Produkts beeinträchtigenund/oder zum Versagen des Produkts führen. Dies kann Verletzungen oder Krankheitbeim Patienten verursachen oder zu dessen Tod führen. Wiederverwendung,Wiederaufarbeitung oder erneute Sterilisation kann außerdem zur Kontaminationdes Produkts und/oder zur Infektion oder Kreuzinfektion von Patienten führen, u. a.zur Übertragung von Infektionskrankheiten von einem Patienten auf einen anderen.Kontamination des Produkts kann Verletzungen oder Krankheiten beim Patientenverursachen oder zu dessen Tod führen.VORSICHTSHINWEISE• Das <strong>CHEMOSAT</strong> System darf nur von qualifizierten, ordnungsgemäß geschultenund mit dem Verfahren vertrauten Kräften in Übereinstimmung mit derGebrauchsanweisung des <strong>CHEMOSAT</strong> Systems angewendet werden.• Vorsicht: Dieses Produkt enthält Naturlatex, der zu allergischen Reaktionen führenkann.• Bei prä-menopausalen Frauen (die in den vorausgegangenen 12 Monaten eineMenstruation hatten) muss eine geeignete Hormonsuppression durchgeführtwerden, um eine mögliche Blutung als Folge des Eingriffs zu vermeiden.• Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Behandlung bei Schwangeren undpädiatrischen Patienten sind bisher nicht untersucht worden.• Die Patienten sollten auf Magensäure-Hypersekretion (z. B. unbehandeltesGastrinom) hin untersucht und entsprechend behandelt werden.• Um eine Fehlinfusion des Chemotherapeutikums in von der Leberarterie ausgehendegastrointestinale Äste zu vermeiden, ist eine sorgfältige angiographischeUntersuchung erforderlich, ggf. gefolgt von einer Embolisation. Während der Infusionsollte die Katheterspitze distal zu den Abzweigungen gastrointestinaler Äste platziertwerden, die möglicherweise nicht embolisiert wurden.• Während des gesamten Eingriffs ist eine adäquate Antikoagulation erforderlich,um eine intravaskuläre Thrombose zu vermeiden und einen ungehindertenBlutfluss durch den extrakorporalen Kreislauf und die Filter sicherzustellen. (SieheKoagulationskontrolle weiter unten.)• Während des Eingriffs muss der arterielle Blutdruck sorgfältig überwacht werden, daes aufgrund der folgenden Umstände zu Episoden erheblicher Hypotonie kommt:o Anfänglicher Verschluss der Vena cava inferior durch die Ballonso Entfernung endogener Catecholamine durch die FilterDie Ärzte müssen für eine sofortige Intervention vorbereitet sein, wie später unter„Blutdruckkontrolle“ beschrieben.
• Der Gebrauch von blutdrucksteigernden Arzneimitteln zur Aufrechterhaltung desBlutdrucks kann zu Leberarterienspasmen und Rückfluss des Infusats in weiterproximal gelegene, nicht-embolisierte gastrointestinale Äste führen. Um einensolchen Rückfluss zu vermeiden, muss die Leberarterie regelmäßig angiographischauf Spasmen hin untersucht werden. Bei Auftreten von Spasmen sollten diese durchintraarterielle Infektion von Nitroglyzerin gelindert werden. Wenn die Spasmen nichtabklingen, muss der Eingriff abgebrochen werden.• Die folgenden klinischen Folgen können auftreten und sind auf die Entfernung bestimmterBlutkomponenten durch die Filtration während des Eingriffs zurückzuführen:o Bei der Mehrheit der Patienten kommt es zu Thrombozytopenie. Wenn klinischangezeigt, müssen Transfusionen verabreicht werden. Das Delcath <strong>CHEMOSAT</strong>Hepatische Applikationssystem darf bei Patienten mit einer Thrombozytenzahlvon < 75.000 Zellen/mm 3 nicht verwendet werden.o Bei der Mehrheit der Patienten kommt es zu Anämie. Wenn klinisch angezeigt,müssen Transfusionen verabreicht werden. Das Delcath <strong>CHEMOSAT</strong> HepatischeApplikationssystem darf bei Patienten mit einem Hämoglobinwert von< 9 mg/dl nicht verwendet werden.o Die Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) ist einebeabsichtigte Wirkung der Verabreichung von Heparin während des Eingriffs;da sich jedoch durch das Entfernen von Thrombozyten und Gerinnungsfaktorendurch die Filter das Blutungsrisiko erhöhen kann, muss die Antikoagulationumgehend durch die Verabreichung von Protaminsulfat und gefrorenesFrischplasma bzw. Kryopräzipitat revidiert werden. Das Delcath <strong>CHEMOSAT</strong>Hepatische Applikationssystem darf bei Patienten mit unkorrigierbarenKoagulopathien nicht verwendet werden.o Aufgrund der Entfernung bestimmter Blutkomponenten durch die Filtersowie der Hydratation vor und während des Eingriffs kommt es häufig zuHypoalbuminämie. Spezielle Korrekturmaßnahmen sind selten erforderlich, dadie Werte sich spontan oder durch die Verabreichung von Kryopräzipitat und/oder gefrorenem Frischplasma zur Umkehrung der Antikoagulation erholen.o Ein reduzierter Kalziumspiegel im Blut (Hyperkalziämie) tritt häufig ein,möglicherweise aufgrund der Blutverdünnung oder der Hypoalbuminämie oderbeidem. Wie auch bei anderen, weniger häufigen Elektrolytstörungen sollte einsofortiger Ersatz in Erwägung gezogen werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.o Erhöhte Lebertransaminasen (ALT, AST), mit oder ohne Hyperbilirubinämie,sind bekannte Nebenwirkungen von Melphalan und auf die Leber abzielendenTherapien. Diese Anstiege waren zwar häufig, aber vorübergehend, und klangenohne spezielle Interventionen wieder ab.NEBENWIRKUNGEN UND KOMPLIKATIONENDie klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse des Schweregrads 3-4 innerhalbder ersten 72 Stunden nach dem Eingriff, die in einer klinischen Phase-3-Studieam häufigsten im Zusammenhang mit dem Delcath <strong>CHEMOSAT</strong> HepatischenApplikationssystem beobachtet wurden (> 35 %), waren in abnehmenderHäufigkeitsreihenfolge:gesenkte Thrombozytenzahl (69 %), gesenkter Hämoglobinwert (60 %), gesenkterAlbuminwertspiegel im Blut (37,1 ), verlängerte aPTT (31,0 %), gesenkter Kalziumspiegelim Blut (21,4 %), erhöhte AST (20 %), erhöhte INR (20 %), gesenkte Lymphozytenzahl(12,9 %), erhöhte ALT (8,6 %), erhöhter Bilirubinspiegel im Blut (10 %), gesenkterKaliumspiegel im Blut (10 %), erhöhter Troponinspiegel (7,1 %).DURCHFÜHRUNGSORT DES VERFAHRENS: Der Eingriff muss in einer angemessenausgerüsteten Suite für die interventionelle Radiologie unter fluoroskopischerKontrolle oder einem ähnlich angelegten und ausgerüsteten Operationssaaldurchgeführt werden.Die Auswahl des für den Eingriff erforderlichen Operationsteams sollte von der Einrichtungauf der Grundlage von Erfahrung und klinischem Urteilsvermögen getroffen werden. DasOperationsteam, das den Eingriff durchführt, sollte mindestens folgende Mitglieder umfassen:• einen qualifizierten medizinischen/chirurgischen Onkologen mit Erfahrung in derÜberwachung der Toxizität der Chemotherapie, der für die gesamte medizinischeBetreuung des Patienten verantwortlich ist, einschließlich u. a. der Versorgung vorund nach der Operation. Der medizinische/chirurgische Onkologe kann auch mit derÜberwachung des Patienten unmittelbar nach dem Eingriff betraut werden.Der medizinische/chirurgische Onkologe ist darüber hinaus dafür zuständig, denPatienten über die Risiken des Chemotherapeutikums (Melphalan-Hydrochlorid) unddes <strong>CHEMOSAT</strong> Systems aufzuklären und die Koordination mit anderen Onkologenund wichtigen medizinischen Fachkräften durchzuführen, die für die nachfolgendeVersorgung des Patienten und die Überwachung im Hinblick auf Toxizität nach demEingriff verantwortlich sind.• einen qualifizierten interventionellen Radiologen mit den Kenntnissen, Fertigkeiten,der Erfahrung und den entsprechenden Rechten innerhalb des Krankenhauses, die fürdie Durchführung moderner vaskulärer interventioneller Verfahren erforderlich sind.• einen qualifizierten Kardiotechniker, der die extrakorporale Pumpe und denvenovenösen Bypass-Kreislauf einrichtet, überwacht und steuert;• einen qualifizierten Anästhesisten und/oder eine Anästhesieschwester mitVerantwortung für die Sedierung, Analgesie und die respiratorische undkardiovaskuläre Unterstützung.• einen qualifizierten Apotheker, der während des Eingriffs bereitsteht, um dasChemotherapeutikum (Melphalan-Hydrochlorid) den nationalen und lokalenSicherheitsrichtlinien entsprechend zu rekonstituieren. Der Apotheker sollte sichdarüber im Klaren sein, dass das zur Chemosaturation erforderliche Melphalan schnellvorbereitet werden muss.• eine qualifizierte medizinische Fachkraft für Chemotherapie, die von der Einrichtungfür die Verabreichung von Chemotherapie zertifiziert ist.• einen qualifizierten Intensivmediziner oder entsprechend qualifizierten Spezialistenmit Verantwortung für die medizinische Behandlung des Patienten unmittelbar nachdem Eingriff auf der Intensivstation oder der Aufwachstation.GEFÄSSKARTIERUNG IN DER LEBERAngiographie und EmbolisationEs muss eine gründliche Suche nach anatomischen Abweichungen durchgeführt werden, umeine versehentliche Infusion in gastrointestinale (GI) oder viszerale Äste zu vermeiden. UnterUmständen ist eine Embolisation bestimmter Äste, die den GI-Trakt versorgen, erforderlich.• Vor der Durchführung des Eingriffs mit dem <strong>CHEMOSAT</strong> System muss ein komplettesviszerales Angiogramm erstellt werden. Die arterielle Versorgung der Leber mussvollständig untersucht und ihre Auswirkungen auf die Infusion des Chemotherapeutikumsmüssen beurteilt und verstanden werden. Es muss eine gründliche Suche nachanatomischen Abweichungen durchgeführt werden, um eine versehentliche Infusionin gastrointestinale oder viszerale Äste zu vermeiden. Unter Umständen ist eineEmbolisation bestimmter Äste, die den GI-Trakt versorgen, erforderlich.• Eine angiographische Kartierung des arteriellen Kreislaufs der Leber mitEmbolisation von gastrointestinalen Ästen, die aus den Leberarterien entspringen, istempfehlenswert, um einen versehentlichen Rückfluss des Chemotherapeutikums in diegastrointestinalen arteriellen Äste zu verhindern. Dies sollte bei infrage kommendenPatienten mindestens eine Woche vor der Behandlung erfolgen.• Die Blutversorgung des Tumors muss beurteilt werden und es muss eine Strategie für diePlatzierung des Katheters entwickelt werden, um eine adäquate Arzneimittelinfusionin den Tumor sicherzustellen. Es muss ein für die Anatomie des Patienten geeigneter Kit(Ballonabstand) gewählt werden.DEUTSCH7
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