Toxikologie 1. LV: Einführung in die Toxikologie - papa-gey.de

Toxikologie1. Einführung in die Toxikologie, TL• 1.1 Definition TL• 1.2 Geschicht der TL• 1.3 Wichtige Begriffe der TL - Teil 1• 1.4 TL ein interdisziplinäres Fach• 1.5 Arbeitsgebiete der TLM. Gey: Toxikologie, 01-Einführung2

Toxikologie1. Einführung in die Toxikologie• 1.1 Definition TL• Der Terminus ”Toxikologie” istetymologisch (= Wortherkunft) ausdem griechischen ”Toxikon” (Gift)und ”Logos” (Lehre) im 17. Jahrhundertgebildet worden.• engl.:toxicologyM. Gey: Toxikologie, 01-Einführung3

1. Einführung in die Toxikologie• Definition 2: Lehre von denschädlichen Wirkungen von Stoffenauf lebende Organismen.• Ziel ist, das Risiko solcher Stoffe für dieGesundheit von Mensch und Tier abzuschätzen,um Gefahren abzuwenden.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung4

1. Einführung in die Toxikologie• Definition 3: Toxikologische Untersuchungenerstrecken sich auf den Nachweisschädigender Stoffe, auf ihreWirkung am biologischen Objekt, ihrenWirkungsmechanismus, ihren Metabolismussowie auf die Verhütung undBehandlung von Vergiftungen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung5

1.2 Geschichte der Toxikologie• 1400 v. Chr. wird im grie. Altertumdie Opiumsaftgewinnung durchAnritzen der Monkapseln erwähnt.• 470 - 399 v. Chr.: Tod vonSOKRATES durch Trinken des”Schierlingbeschers”.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung7

1.2 Geschichte der Toxikologie• 23 - 79 nach Chr. (Pilinius d. Ä.)und 129 - 199 n. Chr. (Galen)erwähnen in ihren Arbeiten dieGiftwirkungen von Opium, Bilsenkraut,Schierling und Quecksilber.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung9

1.2 Geschichte der Toxikologie• 1493 - 1541: ParacelsusTheophrastus Bomastus v. Hohenheim:“dosis sola facit venenum” - dieDosis allein macht das Gift.• 1556:Agricola beschreibt dieToxikologie und Prävention derBleivergiftung (sie ist die ältesteBerufskrankheit!).M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung10

1.2 Geschichte der Toxikologie• 1832: James Marsh weist mit des“Marsh-Apparates” bei einem Giftmordprozeßin England erstmalseine Arsenvergiftung nach.• 1803 - 1873: Justus von Liebigerkennt d. Wichtigkeit v. UrsachenundWirkungsforschung; erentdeckt 1831 das Chloroform.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung11

1.2 Geschichte der Toxikologie• 1850 - 1929: Louis Levinbegründet Arbeiter- und Gesundheitsschutz.(Marie Curie stirbt1934 an den Folgen ionisierenderStrahlung).• ab 1960: Eigenständige Institutefür Toxikologie an dt. Hochschulen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung13

1.2 Geschichte der Toxikologie• PGS Toxikologie, Uni Leipzig• http://www.charite.de/mastertoxikologie/M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung14

1. Einführung in die Toxikologie• 1.3 Wichtige Begriffe der TL - Teil 1 StoffChemisches Element oder Verbindung, die in reinerForm oder in Naturerzeugnissen vorkommt und durchdie Gesamtheit ihrer chemischen und physikalischenEigenschaften charakterisiert wird.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung15

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Schädliche Wirkung1. Veränderungen anatomischer, physiologischer undbiologischer Parameter sowie von Verhaltensparametern,die Funktionsbeeinträchtigungen zur Folgehaben oder die Fähigkeit einschränken, Belastungenzu kompensieren.2. Irreversible Veränderungen, die die Fähigkeit desOrganismus zur Aufrechterhaltung der Homöostasevermindern.3. Veränderungen, die mit einer erhöhten Empfindlichkeitgegenüber anderen schädigenden Einflüssender Umwelt einhergehen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung16

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Toxikon (Gift)Stoff, der Strukturen und Funktionen des menschlichen,tierischen und pflanzlichen Organismus schädigt (Werturteil”Schädlichkeit”).• Gift zu sein ist keine Eigenschaft, die demStoff an sich anhaftet, sondern die er erst imKontakt mit dem biologischen Objekt(Mensch, Tier, Pflanze) annehmen kann.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung19

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Toxikon (Gift)• Wodurch ein Stoff zum Gift wird, hängt vonmeheren Umständen ab.• Neben der stofflichen Natur kommen dieMengen des Stoffes, die Applikationsformund der Zustand (Alter, Krankheit) desOrganismus in Betracht.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung20

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Toxin:durch Mikroorganismen, Tiere und Pflanzen erzeugteGifte (Stoffwechselprodukte).Daher wird zwischen bakteriellen, tierischen undpflanzlichen, pilzlichen Toxinen unterschieden.Ihre Toxizität ist im allgemeinen sehr hoch(

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Toxon:Allgemeines Synonym für Gift, im Unterschied zumToxin.1. Für ein bestimmtes Ökosystem von Natur ausfremde Stoffe (z.B. Kosmetika, Pestizide, Arzneimittelals Luft oder Wasser verunreinigende Stoffe).2. Körperfremde Stoffe im umfassenden Sinne, dieüber die Haupteintrittspforten (Magen-Darm-Trakt,Respirationstrakt, Schleimhäute oder Haut) in denOrganismus eindringen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung22

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Schadstoff:Abfall oder Rückstand, für den keineNutzungsmöglichkeit besteht und durch den Mensch,Naturressourcen (z.B. Grund- und Oberflächenwasser),Tier- und Pflanzenwelt geschädigt bzw. beeinträchtigtwerden können.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung23

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Toxizität (Giftigkeit)Ausdruck der schädigenden Wirkung eines Stoffes aufden humanen, tierischen oder pflanzlichen Organismus.Er sagt nichts über Art der Schädigung aus. Für akutwirkende Stoffe ist es üblich, vor allem für gesetzgeberischeMaßnahmen, die Toxizität zu klassifizieren(Klassifikation der Toxizität).Grundlage dafür bilden die mittlere letale Konzentrationund die mittlere letale Dosis.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung24

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Gefährlichkeit:Alle Eigenschaften eines Soffes, durch die prinzipiellGesundheitsschäden, Umweltbeeinträchtigungen oderSachschäden hervorgerufen werden.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung25

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Gefährlichkeit:In der Toxikologie versteht man unter G. die Eigenschaftvon Stoffen, giftig, ätzend, hautreizend,krebserregend, fruchtschädigend, erbgutveränderndbzw. anderweitig chronisch schädigend zu sein.Dabei können diese Eigenschaften dem Stoff selbstinnewohnen, sie können durch Verunreinigungen bedingtsein oder durch Umwandlungen, wie Biotransformation,oder durch Zersetzungsvorgängeentstehen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung26

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Vergiftung (Intoxikation):Komplex von Störungen biologischer Funktionenund/oder Strukturen, der durch ein Gift verursacht wird.Die Vergiftung und ihre Folgen bestimmt das Vergiftungsbildals Spezialfall eines Krankheitsbildes.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung27

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Vergiftung (Intoxikation):Vergiftungen können akut oder chronisch verlaufen.Akute Vergiftungen werden durch hohe Einzelgabenausgelöst.Chronische Vergiftungen entwickeln sich nach wiederholterAufnahme kleiner Einzelgaben, die jede für sichalleine keine Vergiftung auslöst.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung28

1.3 Wichtige Begriffe der Toxikologie - Teil 1 Vergiftung (Intoxikation):o Akzidentelle Vergiftungen = unabsichtliche, ver –sehentliche Vergiftungen.• Absichtliche Vergiftungen = [Giftmord, Selbstmord(Suizid)]. Latenzzeit:Symptomfreie Zeit zwischen Zeitpunkt der Giftaufnahmeund dem Auftreten von Vergiftungssymptomen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung29

1. Einführung in die Toxikologie‣ 1.4 TL als interdisziplinäres FachA: input• Chemie• Biologie• Medizin• Psychologie• StatistikM. Gey: Toxikologie, 01-Einführung30

1.4 TL als interdisziplinäres FachB: output1 Humantoxikologie 10 Chemische Toxikologie2 Arzneimitteltoxikologie 11 Toxikologische Chemie3 Gewerbetoxikologie 12 Epidemilogische Toxikol.4 Experimentelle Toxikol. 13 Klinische Toxikologie5 Veterinärtoxikologie 14 Nahrungsmitteltoxikologie6 Biozidtoxikologie 15 Forensische Toxikologie7 Kosmetiktoxikologie 16 Tox. Luftverunreinigungen8 Militärtoxikologie 17 Regulatorische Toxikol.9 Ökotoxikologie 18 UmwelttoxikologieM. Gey: Toxikologie, 01-Einführung31

1. Einführung in die Toxikologie 1.5 Arbeitsgebiete der TLMedizinische Toxikologie (Humantoxikologie):Die Medizinische Toxikologie beschäftigt sich mittoxischen Wirkungen beim Menschen, mit Diagnostikund Therapie von Vergiftungen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung32

1.5. Arbeitsgebiete der TL Chemische ToxikologieUntersuchung chemischer Aspekte der Giftwirkung(Struktur/Wirkungsbeziehungen, Stabilität undEntgiftung, molekulare Wirkungsmechanismen,Biotransformation.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung33

1.5. Arbeitsgebiete der TL Toxikologische ChemieVorwiegend chemische Analyse von Giften,soweit nicht synonym mit ChemischerToxikologie.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung34

1.5. Arbeitsgebiete der TL Gewerbetoxikologie (Industrie-, Arbeits-TL)Akute und chronische Wirkungen von gewerblichen undindustriell verwendeten Chemikalien (Arbeitsstoffe),Ergreifung von kontrollierbaren (Konzentrationsmessungenam Expositionsort) Schutz- und Verhütungsmaßnahmen(MAK, TRK, Arbeitsschutz- und Unfallverhütungs-Vorschriften),Maßnahmen zur Vermeidung derberuflichen Chemokarzinogenese.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung35

1.5. Arbeitsgebiete der TL Nahrungsmittel-TL (Lebensmittel-, Ernährungs-TL)Bearbeitung der Schadwirkungen natürlicher und synthetischerNahrungsbestandteile(Farbstoffe, Konservierungsmittel, Füllstoffe,Emulgatoren, Schönungsmittel; Mykotoxine)sowie toxische Wirkungen vonTrinkwasserverunreinigungen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung36

1.5. Arbeitsgebiete der TL Nahrungsmittel-TL (Lebensmittel-, Ernährungs-TL)Die Besonderheiten gegenüber anderen toxischenArbeitsrichtungen bestehen darin, dass die Aufnahmeder Stoffe über den Gastrointestinaltrakt erfolgt,die ernährungsbedingte Stoffexposition sich über diegesamte Lebensspanne erstrecken kann und alleBevölkerungsgruppen in der Nahrung vorhandenenchemischen Substanzen ausgesetzt sind.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung37

1.5. Arbeitsgebiete der TL Arzneimittel-TLVorklinische Prüfung neuer Arzneimittel aufVerträglichkeit, auf schädliche Nebenwirkungen beibestimmungsgemäßem Gebrauch, auf Folgen vonÜberdosierungen (akute Vergiftung), tierexperimentelleAufklärung von erstmals beim Mensehen aufgedecktenNebenwirkungen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung38

1.5. Arbeitsgebiete der TL Kosmetik-TLSie hat die lokale sowie systemische Verträglichkeit undunerwünschten Wirkungen der in Kosmetikaenthaltenen Wirk- und Zusatzstoffe zum Gegenstand. Veterinär-TLFeststellung, Prophylaxe und Therapie von Vergiftungenan Tieren (bes. Nutztieren); Untersuchungen zurToxizität gegenüber den relevanten Tierarten.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung39

1.5. Arbeitsgebiete der TL ÖkotoxikologieSchadwirkungen chemischer Stoffe auf Öko-Systeme(Luft, Boden, Wasser, Pflanzen, Tiere),Rückwirkungen auf den Menschen,Empfehlung von Präventivmaßnahmen.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung40

1.5. Arbeitsgebiete der TL UmwelttoxikologieDie Umwelttoxikologie untersucht die in der menschlichenUmwelt anzutreffenden Fremdstoffe hinsichtlichihrer toxischen Eigenschaften und erforscht derenWirkungen auf die menschliche Gesundheit.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung41

1.5. Arbeitsgebiete der TL PestizidtoxikologieToxizität bei Anwendung im Feld, Schutzvorschriften,Erfassung von Rückständen in der Nahrung undGebrauchsgegenständen (Insektizide, Herbizide,Fungizide, Bakterizide, u.a.).M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung42

1.5. Arbeitsgebiete der TL Klinische ToxikologieDiagnose und Therapie akuter Vergiftungen,Auskunft an Ärzte (evtl. Laien),Behandlungsvorschläge in Notfällen,Erstellung von Behandlungsrichtlinien,Giftstoffregister (Vermehrung der bestehendenVergiftungsdatei),Vergiftungsstatistik.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung43

1.5. Arbeitsgebiete der TL MilitärtoxikologieToxikologie chemischer Kampfstoffe, Nachweis, Schutzmaßnahmenund Therapie, Entgiftung, schadlose Beseitigung. Forensische ToxikologieAufklärung fraglicher Vergiftungen und Mißbrauchsfälle(Analysen zur Feststellung der Art und Konzentration vonGiften in biologischen Materialien und “in Spuren”,Beurteilung der Kausalität. [Kausalität (lat. causa „Ursache“)bezeichnet die Beziehung zwischen Ursache und Wirkung, ).M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung44

1.5. Arbeitsgebiete der TL Regulatorische ToxikologieGesetzliche Regelung und Kontrolle der Unbedenklichkeitder jeweiligen im Mittelpunkt der Betrachtungstehenden Stoffe (chemischen Substanzen) auf dieGesundheit von Mensch und Tier, die Pflanzenwelt unddie übrige Umwelt.M. Gey: Toxikologie, 01-Einführung45

Toxikologie, TL4. LVToxikodynamik/-kinetikM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik1

Toxikodynamik versus. ToxikokinetikDefinition:Toxikodynamik„Wirkung“ von toxischen Stoffen auf den OrganismusDefinition:Toxikokinetik„Schicksal“ von toxischen Stoffen im Organismus(Vorgänge, die das Schicksal des toxischen Stoffes im Körperbetreffen)Pharmakodynamik vs. PharmakokinetikM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik2

Toxikodynamik vs. Toxikokinetik- Wirkung ist jede Veränderung, die durch einen Stoff nachkurz- oder langdauernder Zufuhr, vorübergehend oderdauernd, erkennbar bei Mensch oder Tier, in vivooderin vitro, hervorgerufen wird.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik3

Toxikodynamik vs. Toxikokinetik- Das Ausmaß einer toxischen Wirkung ist abhängig von:* Tokikodynamik: - Dosis (oder Konzentration)- Rezeptorverhalten- nicht rezeptorvermittelteWirkungen* Tokikokinetik: -Resorption- Verteilung, Speicherung- Metabolisierung-ExkretionM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik4

RezeptorRezeptoren sind intrazelluläre und membranständigeZellstrukturen bzw. Proteinkomplexe, die zur Aufnahme vonSignalen befähigt sind, die durch spezifische Liganden wiez.B. Neurotransmitter, Hormone, Antikörper und Antigenevermittelt werden.Eine Zelle besitzt häufig mehrere Rezeptorenunterschiedlicher Spezifität.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik5

Toxikodynamik- Nach dem Verhaltenam Rezeptor:* „Konzentrationsgift“* „Summationsgift“- Bei Konzentrationsgiften nimmt die Wirkungsstärke mitzunehmender Konzentration des toxischen Agens in derNachbarschaft der Rezeptoren zu. Verschwindet der Wirkstoffvom Rezeptor, so geht die Wirkung wieder auf Null zurück.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik6

Toxikodynamik- Nach dem Verhaltenam Rezeptor:* „Konzentrationsgift“* „Summationsgift“- Bei Summationsgiften bewirkt der Wirkstoff eine irreversibleVeränderung der Rezeptoren (d.h., die Wirkung bleibt auch nachVerschwinden des Wirkstoffes aus dem Blut bestehen).- Bei einer späteren Gabe können die Wirkstoffmoleküle mit den nochfreigebliebenen Rezeptoren reagieren und so können sich die Einzelwirkungen„summieren“.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik7

ToxikokinetikA: Resorption- Aufnahmewege (oral, dermal u.a.)- Hauptresorptionsorte (GIT, Lunge, [Schleim]Haut)- Resorptionsgeschwindigkeit (Aggregatzustand,Löslichkeit, pH-Wert, gleichzeitige Einnahme von Nahrung)- Durchtritt v. Stoffen durch biologische Membranen(passive Diffusion, aktiver Transport)M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik8

ToxikokinetikB: Verteilung (Distribution)- Bioverfügbarkeit- „First-Pass-Effekt“- Durchblutung der Gewebe, Beschaffenheit d. Kapillaren- Depots (Fettdepots- Bindung Plasma- und Gewebeproteine (Albumin)- Blut-Hirn-Schranke- Plazenta (Mutterkuchen)- Muttermilch (Membranen reich an Poren: hydrohile Substanzenpassieren).M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik9

ToxikokinetikC: Metabolismus- Phase-1-Reaktionen (Funktionalisierung)* Oxidation* Reduktion* Hydrolyse- Phase-2-Reaktionen (Konjugation)* Methylierung* Sulfatierung* GlucuronidierungCytochrome P-450 Enzyme (meist in der Leber)M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik10

ToxikokinetikD: Ausscheidung (Exkretion)- Renale Exkretion (Blut-Niere-Urin)- Biläre Exkretion (Leber-Galle-Fäzes)M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik11

A: Resorption - ErläuterungenResorptionM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik12

Erläuterungen zur Resorption/ (“Verteilung”)Möglichkeiten des Durchtritts von chemischen Stoffendurch biologische MembranenspezielleMolekülelipophileMolekülegroßePartikelbiologischeMembranDifussiondurch ProteinporenCarrier vermittelteraktiverTransportDifussiondurch LipidschichtEndocytoseodererleichterteDiffussion(=Aufnaheme vonMakromolekülendurchaktiven Transportin die Zelle)M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik13

B: Verteilung/Distribution - ErläuterungenVerteilung/DistributionM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik14

First-Pass-Effekt: Verteilung/MetabolisierungDer First-Pass-Effekt (Effekt der ersten Passage) beschreibt dieUmwandlung eines Arzneistoffes während dessen erster Passage (engl. firstpass) durch die Leber.Durch die dabei stattfindende biochemische Umwandlung (Metabolisierung)kann ein wirksamer oder unwirksamer Metabolit entstehen.Manche Wirkstoffe erhalten erst durch die Leberpassage ihre Wirksamkeit,andere werden zu einem gewissen Grad dadurch inaktiviert.Von Relevanz ist dieser Effekt für die betreffenden Arzneistoffe, wenn sie insogenannten peroralen Arzneiformen verabreicht werden.Dies sind alle Arzneiformen, die geschluckt werden, beispielsweiseTabletten, Kapseln, Dragées und zum Trinken vorgesehene Lösungen.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik15

Blut-Hirn-SchrankeDie Blut-Hirn-Schranke ist eine bei allen Landwirbeltieren imGehirn vorhandene physiologische Barriere zwischen demBlutkreislauf und dem Zentralnervensystem (ZNS).Sie dient dazu, die Milieubedingungen (Homöostase) im Gehirnaufrechtzuerhalten und sie von denen des Blutes abzugrenzen.Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn vor im Blutzirkulierenden Krankheitserregern, Toxinen und Botenstoffen.Sie stellt einen hochselektiven Filter dar, über den die vom Gehirnbenötigten Nährstoffe zugeführt und die entstandenenStoffwechselprodukte abgeführt werden.Die Ver- und Entsorgung wird durch eine Reihe speziellerTransportprozesse gewährleistet.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik16

Blut-Hirn-SchrankeAndererseits erschwert diese Schutzfunktion des Gehirns diemedikamentöse Behandlung einer Vielzahl neurologischerErkrankungen, da auch sehr viele Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schrankenicht passieren können.Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ist ein aktuellesForschungsgebiet, um auch diese Krankheiten behandeln zukönnen.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik17

PlazentaDie Plazenta (lat. placenta „Kuchen“, auch „Mutterkuchen“) ist einbei den weiblichen höheren Säugetieren bei der Trächtigkeit(Schwangerschaft) vorhandenes Gewebe in der Gebärmutter.Eine der Funktionen der Plazenta besteht in der „Plazentaschranke“.Sie stellt eine passive Filtermembran dar, die mütterliches undkindliches Blut trennt und den Übertritt von verschiedenen im Blutgelösten Substanzen ermöglicht oder verhindert.Die dafür verwendeten Mechanismen sind Diffusion underleichterte Diffusion, aktiver Transport, Diapedese undPinozytose.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik18

Plazenta - DiapedeseUnter Diapedese versteht man das Hindurchtreten vonImmunzellen (Monozyten, Makrophagen, Granulozyten,Lymphozyten) durch die Innenauskleidung (Endothel) derkleinen Blutgefäße (Arteriolen, Kapillaren und Venolen).Bei starker Blutstauung können auch rote Blutkörperchen(Erythrozyten) austreten.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik19

Plazenta - PinozytoseAls Pinozytose („Zelltrinken“) bezeichnet man die Aufnahmevon kleineren Flüssigkeitsmengen und darin gelöstenSubstanzen aus dem Umgebungsmedium einer Zelle in ihrInneres.Die Aufnahme in das Zellplasma erfolgt in Form von Vesikeln(Bläschen) von maximal 150 nm Durchmesser.Bei Aufnahme fester Stoffe spricht man stattdessen vonPhagozytose, der Oberbegriff für beide Vorgänge heißtEndozytose.M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik20

PlazentaDurch Diffusion gelangen Sauerstoff, Wasser, einige Vitamine,Alkohol, Gifte, Drogen und Medikamente in den Fetus.Glukose, Aminosäuren und Elektrolyte gelangen über erleichterteDiffusion und aktive Transportprozesse in das Kind.Proteine, Antikörper vom Typ IgG und Fette werden überPinozytose transportiert.Viren und Bakterien können sich per Diapedese Zugang zum Kindverschaffen.Die Übertragung mütterlicher IgG-Antikörper ist besonders wichtig,da das Kind bis einige Monate nach der Geburt nicht ausreichendeigene Antikörper bilden kann (Nestschutz).M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik21

C: Metabolisierung - ErläuterungenMetabolisierungM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik22

Ergänzungen zur Toxikodynamik/Toxikokinetik23

Cytochrom P 450 EnzymeDie Cytochrome P450 (CYP) sind Hämproteine mit enzymatischerAktivität (Oxidoreduktase), die vor allem in der Leber vorkommen.Hauptaufgabe der Enzyme ist die Oxidation zahlreicher körpereigener undkörperfremder Substanzen.Beim Mensch sind 60 CYPs bekannt, die i.d.R. alle als Monooxygenasennach der allgemeinen Formel fungieren:Diese Hydroxylierung leistet einen Beitrag bei wichtigen Syntheseschrittender Steroidhormone.Auf der anderen Seite werden hydrophobe Stoffe durch Oxidation leichterlöslich und können dadurch schneller aus dem Körper ausgeschieden werden(Biotransformation).M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik24

D: Exkretion - ErläuterungenExkretionM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik25

ToxikologieAusscheidungswege1. Niere Urin wasserlösliche Stoffe2. Darm Kot wasserunlösliche Stoffe3. Haut Schweiss wasserlösliche Stoffewasserunlösliche Stoffe4. Lunge gasförmige verdampfbare Stoffe5. Haare und Nägel wasserunlösliche undz.T. wasserlöslicheStoffe26

Toxikologie27

Ergänzungen zur Toxikodynamik/ToxikokinetikToxikokinetische und toxikodynamische Phasebei der Wirkung einer Substanz mit dem OrganismusresorptiveVerfügbarkeitbiologischeVerfügbarkeitEffektResorptionVerteilungBiotransformationExkretionToxikokinetik(Schicksal)Rezeptor-Wechselwirkung,chemische LäsionToxikodynamik(Wirkung)M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik28

AnhangAnhangM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik29

Ergänzungen zur Toxikodynamik/ToxikokinetikAnwendung von SicherheitsfaktorenToxizitätsprüfungenNo observed effect levelFestlegung der höchsten toxikologischnoch wirksamen DosisErniedrigung 1:10Zum Ausgleich der Unterschiedeim Grundumsatz Ratte/MenschErniedrigung 1:10SicherheitsspanneDTA in mg/kg KMDTA: Duldbare tägliche Aufnahme(ADI: acceptable daily intake)KM: KörpermasseFestlegung von HöchstmengenM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik30

Toxikologie32

KontaktgiftEin Kontaktgift ist ein Gift, das über die Haut (dermal)aufgenommen werden kann.Bekannte Kontaktgifte sind Pflanzenschutzmittel DDT und E605.Es handelt sich hierbei um mittlerweile verbotenePflanzenschutzmittel.Auch die Fluorwasserstoffsäure gehört zu den Kontaktgiften.Einige chemische Nervenkampfstoffe wirken ebenfalls alsKontaktgifte (vgl. Nervenkampfstoffe). Die NervenkampfstoffeSarin, Soman und Tabun sind chemisch sehr eng mit demKontaktgift Parathion (= E605) verwandt..M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik33

FraßgiftAls Fraßgifte werden Pflanzenschutzmittel, aber auch zurallgemeinen Schädlingsbekämpfung bezeichnet.Dabei wird je nach Pflanzenschädling unterschieden zwischenInsektizid, Molluskizid (Schnecken), Akarizide (Milben) oderRodentizid (Nagetiere).Die Wirkung des Fraßgifts zielt nicht nur darauf, dass der Köder,der das Gift enthält, vom abzutötenden Tier gefressen wird. Zudem ist es das Ziel ihres Einsatzes, dass die vergiftete Nahrungz. B. von Ameisen in deren Nest getragen und dort an dieKönigin und die Brut verfüttert wird, die dadurch auch vergiftetwerden. Dazu werden meist Gifte eingesetzt, die erst nachmehrfacher Einnahme tödlich wirken. .M. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik34

AtemgifteAtemgifte kann man anhand der schädigendenEigenschaften einteilen. Die Atemgifte werden nach ihrerHauptwirkung in 3 Gruppen eingeteilt:•Atemgifte mit erstickender Wirkung•Atemgifte mit Reiz- und Ätzwirkung•Atemgifte mit Wirkung auf Blut, Nerven und ZellenZusätzlich unterscheidet man noch Atemgifte bezüglich ihrerWasserlöslichkeit, ihrer molaren Masse (leichter oderschwerer als Luft), und nicht zuletzt bezüglich ihresAggregatzustandes (fest, flüssig, gasförmigM. Gey: Toxikologie-NB 04-dyn-kinetik35