Myotone Dystrophie Typ 1 Myotone Dystropie Typ I
Myotone Dystrophie Typ 1 Myotone Dystropie Typ I
Myotone Dystrophie Typ 1 Myotone Dystropie Typ I
Erfolgreiche ePaper selbst erstellen
Machen Sie aus Ihren PDF Publikationen ein blätterbares Flipbook mit unserer einzigartigen Google optimierten e-Paper Software.
• Muskel<br />
– Myotonie<br />
– Muskelschwund<br />
– Insulin Resistenz<br />
<strong>Myotone</strong> <strong>Dystrophie</strong> <strong>Typ</strong> 1<br />
Michael Sinnreich<br />
Neuromuskuläres Zentrum<br />
Departement Neurologie<br />
Universitätsspital Basel Netter Atlas, courtesy PD Dr. Dirk Fischer<br />
<strong>Myotone</strong> <strong>Dystropie</strong> <strong>Typ</strong> I<br />
• CNS<br />
– Schläfrigkeit<br />
– Tagesrhythmusstörungen<br />
– Kognitive Schwierigkeiten<br />
• Andere Systeme<br />
– Herzrhythmusstörungen<br />
– Katarakt<br />
– Hypogonadismus<br />
– Hyogammaglobulinämie<br />
– Gastrointestinale Störungen<br />
• Prevalenz<br />
– ca. 1/10’000<br />
Antizipation: Krankheitsverlauf<br />
schwerer bei nachfolgenden<br />
Generationen<br />
ATPase, 4.5<br />
Antizipation: Krankheitsverlauf schwerer bei nachfolgenden<br />
Generationen<br />
10/24/11<br />
1
Verlängerte CTG Triplets im DMPK Gene als Ursache<br />
der <strong>Myotone</strong>n <strong>Dystrophie</strong><br />
Normales Allel<br />
Minimale DM<br />
Klassische DM<br />
Kongenitale DM<br />
STOP<br />
CTGn<br />
2000<br />
Konventioneller Mechanismus genetischer<br />
Erkrankungen<br />
Erkrankung<br />
mutierte DNA<br />
mutierte RNA<br />
Mutiertes Protein<br />
DM1<br />
Tapscott, 2001"<br />
Von DNA zu Protein<br />
transcription<br />
translation<br />
DNA<br />
RNA<br />
Protein<br />
Neuer Mechanismus bei <strong>Myotone</strong>r <strong>Dystrophie</strong><br />
(1)<br />
mutierte DNA<br />
mutierte RNA<br />
“toxische” RNA<br />
RNA induzierte Erkrankung<br />
Mäuse mit 5 CTG Wiederhohlungen im transgenen Muskel-Aktin Gen:<br />
Keine Erkrankung<br />
(2)<br />
Mäuse mit 250 CTG Wiederholungen im transgenen Muskel-Aktin Gen:<br />
Myotonie und Muskelerkrankung<br />
Mankodi et al., 2000<br />
10/24/11<br />
2
Ionen-Leitfähigkeiten der Muskelmembran<br />
während der Entwicklung:<br />
ex 5 ex 6 ex 7a ex 7 ex 8<br />
Im Adulten:<br />
ex 5 ex 6 ex 7 ex 8<br />
DMPK-RNA<br />
pre-mRNA<br />
Chlorid Kanal<br />
Mbln<br />
Mbln<br />
Mbln<br />
Mbln<br />
Mbln<br />
STOP<br />
Mbln<br />
STOP<br />
DMPK Gen CTG Triplets<br />
Myotonie<br />
DMPK RNA<br />
Reduzierte Expression<br />
Des Chloridkanals<br />
Mis-regulatiertes alternative<br />
Splicing des Chloridkanals<br />
Kanadia et al.,<br />
2003<br />
10/24/11<br />
3
Sequestration<br />
of Mbln<br />
modified from Day, 2004<br />
CUG Repeats formen toxische Strukturen in DM1<br />
CUG CUG CUG CUG CUG (CUG)n CUG CUG CUG CUG CUG CUG<br />
• Dysferlinopathy<br />
MBNL<br />
Vielen Dank<br />
C-‐-‐G<br />
G-‐-‐C<br />
U U<br />
C-‐-‐G<br />
G-‐-‐C<br />
U U<br />
C-‐-‐G<br />
G-‐-‐C<br />
U U<br />
C-‐-‐G<br />
G-‐-‐C<br />
U U<br />
poly(A)<br />
MBNL<br />
Courtesy Dr. J. Kinter<br />
Neuromuskuläres Zentrum Basel Kollaborationen<br />
- Bilal Azakir<br />
- Perrine Castets<br />
- Sabrina Di Fulvio<br />
- Hüseyin Duyar<br />
- Beat Erne<br />
- Dirk Fischer<br />
- Stephan Frank<br />
- Peter Fuhr<br />
- Patricia Hafner<br />
- Ruben Herrendorff<br />
- Ludwig Kappos<br />
- Frances Kern<br />
– Jochen Kinter<br />
– Anne Kathrin Peyer<br />
– San Pun<br />
– Isabelle Schermesser<br />
– Kathi Schweikert<br />
– Michael Sinnreich, Leitung<br />
– Pia Steinger<br />
• Myotonic Dystrophy type 1<br />
– Reto Brun<br />
– Arne Fischman<br />
– Christoph Handschin<br />
– Christian Kätterer<br />
– Peter McPherson<br />
– Eric Shoubridge<br />
– Markus Rüegg<br />
DMPK Gen<br />
Expandierte Repeats<br />
DNA<br />
DNA<br />
RNA<br />
MBNL1<br />
mediiertes<br />
splicing<br />
Molekularer Pathomechanismus von DM1<br />
korrect gespliced<br />
misplicing<br />
misreguliertes<br />
Alternative Splicing<br />
(eg. ClC-1 Kanal)<br />
S<br />
MBNL1<br />
S<br />
Expandierte Repeats<br />
RNA<br />
MBNL1<br />
Muscleblind like-1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1 MBNL1<br />
polyA<br />
DMPK 3‘ UTR<br />
Sequestration vom<br />
Splicing Faktor MBNL1<br />
eg. Verlust des Chlorid Kanals Myotonie<br />
Poten@elles Medikament für DM1<br />
DMPK mRNA<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
gesund<br />
MBNL1<br />
MBNL1 MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
S<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
DM1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
DMPK mRNA<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
Vielen Dank !<br />
S<br />
Courtesy Dr. J. Kinter<br />
DM1 Medikament<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
DMPK mRNA<br />
Medi<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
S<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
MBNL1<br />
Courtesy Dr. J. Kinter<br />
Association suisse romande et italienne contre la myopathie<br />
ASRIM<br />
Neuromuscular Research Association Basel (NeRAB)<br />
10/24/11<br />
4
Change language