03 Kontrastmittelinduzierte Nephropathie

Kontrastmittel-induzierte Nephropathie
Kontrastmittel-induzierte Nephropathie:
Gibt es die überhaupt?
Estimating the risk of radiocontrast-associated nephropathy.
Wilhelm-Leen E, Montez-Rath ME, Chertow G. J Am Soc Nephrol 2017; 28:653-659
Contrast-associated acute kidney injury in the critically ill:
Systematic review and Bayesian meta-analysis.
Ehrmann S, Quartin A, Hobbs BP, Robert-Edan V, Cely C, Bell C, Lyons G, Pham T, Schein R, et al. Intensive Care Med. 2017; 43:785-794
Risk of acute kidney injury after intravenous contrast media administration.
Hinson JS, Ehmann MR, Fine DM, Fishman EK, Toerper MF, Rothman RE, Klein EY. Ann Emerg Med 2017; 69:577-586
Martin Tepel, damals Bochum, hatte
mit seiner im Jahre 2000 im New
England Journal of Medicine publizierten
Studie zur Prävention der Kontrastmittel-induzierten
Nephropathie
(CIN) mit N-Azetyl-Zystein eine Flut
von Publikationen und Studien zu dieser
speziellen Form des akuten Nierenversagens
(AKI) ausgelöst (Tepel M; N
Engl J Med 2000; 243:180).
Seither sind mehrere Tausend Publikationen
zu diesem Thema erschienen, die
CIN ist eine der bestuntersuchten klinischen
Syndrome überhaupt geworden.
Wie in unzähligen Übersichtsbeträgen
dargelegt, betrifft die CIN Millionen
von Patienten, ist eine der wichtigsten
Ursachen des akuten Nierenversagens
(AKI) und wird damit auch als
ein schwerwiegendes gesundheitspolitisches
Problem angesehen (siehe z. B.
Fähling M; Nat Rev Nephrol 2017; 13:
169).
Eine CIN erhöht die Ausbildung von
Komplikationen und Mortalität, verlängert
die Krankenhausaufenthaltsdauer
und Kosten (z. B. Aubry P; BMC Nephrol
2016; 17:167). Millionen von Patienten
erhalten präventive Maßnahmen
zur Vermeidung einer CIN, Millionen
von Patienten wird eine für die Therapie
oft notwendige KM-basierte Untersuchung
vorenthalten, wenn das Risiko
einer CIN als erhöht eingeschätzt wird.
Kontrastmittel-induzierte
Nephropathie ohne Kontrastmittel?
Aber wissen wir wirklich, was eine CIN
ist, kennen wir das Risiko, nach einer
KM-Gabe ein AKI auszubilden? Eine
KM-Gabe erfolgt meist nicht bei Gesunden
(bei denen das Risiko einer CIN
auch nach bisherigem Verständnis vernachlässigbar
ist), sondern bei Kranken
und diese haben auch ohne KM-Infusion
ein Risiko, eine Nierenfunktionsstörung
auszubilden, haben also ein „basales“
Risiko für ein AKI (Abbildung 1).
Dieses basale Risiko ist umso höher, je
kränker der Patient ist. Alle als Risikofaktoren
für eine CIN angeführten
Begleiterkrankungen (Herzinsuffizienz,
chronische Niereninsuffizienz, Diabetes
mellitus, Alter etc.) oder Akutsituationen
(erhöhtes CRP, Hypovolämie,
Hyperglykämie etc.) erhöhen dieses basale
Risiko.
Nach einer KM-Gabe besteht dann ein
„Gesamtrisiko“, das sich aus dem basalen
Risiko und dem zusätzlichen, spezifisch
durch die KM-Gabe induzierten
Risiko zusammensetzt (Abbildung
1). Dieses zusätzliche Risiko ist nicht
bekannt; fast alle bisherigen Untersuchungen
haben fälschlicherweise als
CIN das Gesamtrisiko angenommen.
Genau genommen dürften wir als CIN
nur dieses zusätzliche, eben durch die
Nr. 6, 2017 11

Kontrastmittel-induzierte Nephropathie
12
Was ist eine
Kontrastmittel-induzierte Nephropathie?
Basal-Risiko
ohne KM
KM-Gabe bedingte Risiko für ein AKI
bezeichnen. Newshouse hat versucht,
das basale Risiko bei Patienten ohne
KM-Gabe zu definieren und bei Krankenhauspatienten
spontane Kreatinin-
Erhöhungen gefunden, wie sie in den
Studien zu CIN für das Gesamtrisiko
angeführt werden (Newshouse JH; AJR
2008; 191:376) (= „CIN ohne KM“).
Dann wäre das zusätzliche Risiko
vernachlässigbar. Um dieses Risiko zu
definieren, müssten kontrollierte Studien
vorgenommen werden, wobei in einer
Patientengruppe randomisiert KM
verabreicht wird, in der anderen keines.
Offensichtlich sind derartige Untersuchungen
nicht möglich und wohl auch
ethisch nicht vertretbar.
Eine zunehmende Zahl von Untersuchungen
hat versucht, aus retrospektiven
Kohortenanalysen dieses spezifische
(„attributable“) Risiko zu ermitteln. So
war bei über 150.000 CT-Untersuchungen
das Risiko, ein AKI auszubilden,
unabhängig von einer KM-Gabe und
auch unabhängig von der basalen Nierenfunktion
(McDonald RJ; Radiology
2013; 267:106).
Bei weiteren über 20.000 Patienten fand
die gleiche Arbeitsgruppe kein erhöhtes
Risiko für ein AKI, Dialysepflichtigkeit
oder Tod nach KM-Gabe, weder bei
Patienten mit normaler noch mit eingeschränkter
Nierenfunktion oder verschiedenen
Begleiterkrankungen (Mc-
Donald RJ; Radiology 2014; 273:714).
Bei einer anderen Gruppe von mehr als
10.000 Patienten war zwar das Risiko,
nach einer CT-Untersuchung eine Nierenfunktionsstörung
zu erleiden, in Abhängigkeit
der Ausgangs-GFR gesteigert,
das Risiko wurde aber nicht durch
die KM-Gabe beeinflusst (McDonald
JS; Radiology 2014; 271:65).
In einer neuen Untersuchung aus Israel
war bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt,
bei denen entweder eine koronare
Intervention mit Kontrastmittel vorgenommen
wurde oder aber eine Fibrinolysetherapie
oder keine Reperfusion,
also ohne KM, vorgenommen wurde,
die Rate an akutem Nierenversagen
vergleichbar (10.3 versus 12.1%) (Caspi
O; J Am Heart Assoc 2017; 6:e005715).
Rezent wurde von E. Wilhelm-Leen in
einer sehr komplexen US-amerikanischen
Studie mit über 6 Millionen hospitalisierten
Personen sogar ein vermindertes
Risiko eines AKI nach KM-Gabe
– außer bei Patienten mit dem höchste
Co-Morbiditäten-Sore – gefunden
(Wilhelm-Leen E; JASN 2017; 28:653).
Wenn einzelne Diagnosegruppen analysiert
wurden, fand sich nur bei Patienten
mit Pankreatitis ein erhöhtes Risiko, bei
Patienten mit akutem Koronarsyndrom
sogar ein stark vermindertes Risiko eines
AKI nach KM-Gabe (Abbildung 2).
Eine eingeschränkte Nierenfunktion:
Risiko für eine CIN?
KM-assoziiertes
Risiko = CIN
Gesamt-Risiko
mit KM
Die Höhe des KM-assoziierten Risikos ist nicht bekannt!
Abb. 1: Risiko, nach einer Kontrastmittelgabe ein akutes Nierenversagen (AKI) auszubilden:
Basales Risiko, Gesamt-Risiko und spezifisches, Kontrastmittel-induziertes Risiko.
Eine vorbestehende Einschränkung der
Nierenfunktion, eine chronische Niereninsuffizienz
(CKD) wird als wichtigster
Risikofaktor für eine CIN angesehen.
Schon die oben erwähnten
Studien haben keinen Einfluss einer
CKD auf das zusätzliche Risiko, nach
einer KM-Gabe ein AKI auszubilden,
gezeigt. Bei Patienten nach einseitiger
Nephrektomie fanden McDonald
und Mitarbeiter keine erhöhtes Risiko
für eine CIN (McDonald JS; Radiology
2016; 278:74). Die gleiche Arbeitsgruppe
konnte auch bei 6900 Patienten mit
einer CKD 3-5 keine erhöhte Rate an
Nierenfunktionsverschlechterung nach
KM-Gabe nachweisen (McDonald JS;
Mayo Clin Proc 2015; 90:1046).
Selbst der höchsten „Risikogruppe“ mit
einer CKD 5 und einer mittleren eGFR
von 12.5 ml/min (mit sicherlich stark erhöhtem
basalen Risiko) ließ sich nach
KM-Gabe keine relevante Änderung des
Kreatinin-Verlaufes vor/nach Untersuchung
nachweisen (Kumar N; Clin JASN
2009; 4:1907). Auch bei Patienten vor einer
Nierentransplantation fanden Winther
und Mitarbeiter keine Beschleunigung
der Progression der CKD (Winther
S; Am J Transplant 2016; 16:897).
Wie ist die Situation bei Intensivoder
Notfallpatienten?
Intensivpatienten haben bislang als besondere
Risikogruppe für die Ausbildung
einer CIN gegolten, wobei eine
Inzidenz von etwa 15% beschrieben
wurde (Hoste EA; Intensive Care Med
2011; 37:1921; Kim MH; BMC Anaesthesiol
2015; 15:23).
Schon 2012 hatten Cely CM und Mitarbeiter
den Kreatinin-Anstieg nach
KM-Gabe bei Intensivpatienten auf
andere Faktoren als das KM selbst zu-
Nr. 6, 2017

Kontrastmittel-induzierte Nephropathie
rückgeführt (Cely CM; Crit Care 2012;
16: R67). In einer weiteren kleinen Untersuchung
fand Ehrmann an etwa 300
Intensivpatienten keinen Unterschied
in der Rate eines AKI mit oder ohne
KM-Gabe (Ehrmann S; Crit Care Med
2013; 41:1071).
Bei Intensivpatienten fand McDonald
kein erhöhtes Risiko für eine CIN bei
Patienten mit einer eGFR > 45 ml/min,
im Gegensatz zu den anderen Untersuchungen
aber ein gering gesteigertes
spezifisches Risiko bei höhergradig eingeschränkter
Nierenfunktion mit einer
eGFR < 45 ml/min (McDonald JS; Intensive
Care Med 2017, e-pub).
Die bisherige Datenlage bei Intensivpatienten
hat kürzlich Ehrmann in
einer Metaanalyse zusammengefasst
(Ehrmann S; Intensive Care Med 2017,
e-pub). In den insgesamt 10 Studien
konnte kein spezifischer Effekt einer
KM-Gabe auf die Inzidenz eines AKI
bei Intensivpatienten nachgewiesen
werden. Bei 199 Überlebenden nach einem
Herzkreislaufstillstand verglichen
Petek et al. Patienten, die innerhalb von
24 Stunden ein KM erhalten hatten mit
jenen, die keines erhalten hatten (Petek
BJ; Ann Emerg Med 2016; 67:469).
Trotz erhöhtem Kreatinin bei vielen
Patienten ließ sich für eine KM-Gabe
kein erhöhtes Risiko für das Auftreten
eines AKI nachweisen.
Bei Notfallpatienten haben kürzlich
Hinson und Mitarbeiter in einer USamerikanischen
Notaufnahme 17.934
Patienten, bei denen eine CT-Untersuchung
mit oder ohne Kontrastmittel
durchgeführt wurde, analysiert (Hinson
JS; Ann Emerg Med 2017; 69:577). In
dieser bislang größten Studie bei Akutpatienten
fand sich kein erhöhtes Risiko
für ein AKI nach Kontrastmittel gabe
und zwar auch in keiner Subgruppe/
Risikogruppe, wie etwa bei Patienten
mit CKD.
Brauchen wir dann
präventive Maßnahmen?
Indirekt gestützt wird das niedrige
(oder nicht existente?) Risiko, durch
Gesamt
Schlaganfall
Pankreatitis
Venöse Thromboembolie
Pneumonie
Gastrointestinale Blutung
COPD Exazerbation
Harnwegsinfektion
Akutes Koronarsyndrom
CHF Exazerbation
Endokarditis
Peritonitis
Sepsis
Abb. 2: Die unterschiedliche Beziehung zwischen Kontrastmittelgabe und akutem Nierenversagen
bei verschiedenen Gruppen von Erkrankungen: Risiko von AKI, Gesamtgruppe und
Diagnosegruppen (modifiziert nach Wilhelm-Leen E; JASN 2017; 28:653).
eine KM-Gabe ein AKI auszulösen,
durch das Faktum, dass die meisten
neueren Untersuchungen zu verschiedensten
präventiven Maßnahmen negativ
verlaufen sind. Dies gilt insbesondere
für Studien, die relevante Endpunkte
(AKI-2-3, Dialysepflichtigkeit, Mortalität)
untersucht haben.
Sicherlich sind in jener Gruppe von Patienten,
bei denen das Kreatinin nach
einer KM-Gabe ansteigt, auch jene Personen
enthalten, die tatsächlich ein AKI
(aus welchem Grund auch immer) ausbilden
werden; und kein Zweifel kann
darüber bestehen, dass ein AKI massive
Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf
ausübt und eine Verschlechterung
der Prognose bedeutet.
Wir müssen daher bei JEDEM Patienten
versuchen, zu verhindern, dass ein
AKI eintritt und zwar unabhängig davon,
ob ein Patient KM erhalten wird
oder nicht. Jeder Patient, der zu einer
Risikogruppe für die Ausbildung eines
Kontrastmittel
Ja o Nein +
5 10 15 20 25 30 35
Risiko von AKI im Krankenhaus
AKI gehört, sollte entsprechende Maßnahmen
(„AKI-Bundles“) erhalten.
Wenn es eine CIN nicht gibt, können
präventive Maßnahmen sogar schaden?
Wenn wir Maßnahmen setzen, die bei
keinem bzw. sehr niedrigem Risiko ein
AKI verhindern sollen, werden damit
nicht nur unnötige Kosten verursacht,
sondern es besteht auch die Möglichkeit,
dass diese Maßnahmen mit unerwünschten
Nebenwirkungen oder
Komplikationen verbunden sind.
Können also präventive Maßnahmen
auch schaden? Das Risiko der meisten
dieser bislang eingesetzten Maßnahmen,
wie etwa N-Azetyl-Zystein, ist
wohl sehr gering, jedoch nicht vernachlässigbar
und fälschlicherweise nicht beachtet
worden.
Wenn man mit einem kritischen Blick
die Literatur der letzten 15 Jahre betrachtete,
so bleibt – wenn es auch im-
Nr. 6, 2017 13

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Kontrastmittel-induzierte Nephropathie
mer wieder einzelne Studien zu verschiedenen
Substanzen gibt und immer
wieder unterschiedliche Empfehlungen
publiziert werden – die Volumengabe
als einzige allgemein anerkannte Maßnahme
übrig.
Eine mehr oder wenig systematische
Volumengabe wurde bei Millionen von
Patienten vorgenommen. Aber ist diese
Volumengabe harmlos? Wenn ein Patient
hypovoläm ist, sollte oder muss –
auch wenn keine KM-Untersuchung
geplant ist – eine Volumengabe erfolgen.
Hat aber bei den (meist) normovolämen
Patienten eine zusätzliche Volumenzufuhr
einen positiven Effekt?
In den letzten Jahren haben wir lernen
müssen, dass das alte Dogma „Volumen
ist gut für die Niere“ nicht stimmt. Eine
überhöhte Volumenzufuhr führt über
verschiedene Mechanismen zu einer
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
(Verminderung des Filtrationsdruckes,
interstitielles Ödem, Erhöhung des intrarenalen
Druckes etc.) (Perner A; Intensive
Care Med 2017; 43:807).
Eine erhöhte Volumenzufuhr führt aber
auch nicht – wie häufig fälschlicherweise
angenommen – zu einer verbesserten
„Entgiftung“ (das naive Konzept des
„Nierenspülung“).
Drei neue Studien haben nun negative
Effekte einer (überhöhten?) Flüssigkeitszufuhr
zur Prävention einer CIN
beschrieben. Bei über 1000 Patienten
mit mäßiggradig eingeschränkter Nierenfunktion
(eGFR < 90 ml/min) fanden
Liu und Mitarbeiter unter einer
Volumenzufuhr eine signifikant höhere
Rate an AKI und auch eine höhere
Mortalität (!) (Liu Y; J Am Heart Assoc
2016; 5:e003171).
Unter einer standardisierten, routinemäßigen
Hydrierung vor einer koronaren
Intervention war das Risiko, eine
„CIN“ auszubilden, umso höher, je höher
das Infusionsvolumen war (Cui T;
Cardiol J 2017, e-pub). In der neuen Studie
von Nijssen und Mitarbeitern aus
Holland war in der Hydrierungsgruppe
die Rate an Herzinsuffizienz signifikant
erhöht (Nijssen EC; Lancet 2017;
389:1312).
In vielen Zentren wird bei Patienten
mit höheren Stadien einer CKD auch
heute noch eine „Kontrastmitteldialyse“
durchgeführt, obwohl in keiner Studie
(außer in einer obskuren Hämofiltrationsstudie)
je ein Vorteil nachgewiesen
wurde; im Gegenteil war die Nierenfunktion
nach einer Hämodialysetherapie
erwartungsgemäß eher schlechter
(z. B. Berger ED; DMW 2001; 126:162,
Cruz DN; Am J Med 2012; 125:66).
Eine derartige Kontrastmitteldialyse ist
nicht nur mit exzessiven Zusatzkosten
verbunden, sie ist ein keineswegs harmloses,
invasives Verfahren, das u. a. auch
das Legen eines Dialysekatheters erfordert
und den Patienten nicht gerechtfertigte
Gefährdungen aussetzt.
Schlussbemerkungen
Als langjähriger Leiter einer Akutdialysestation
eines universitären Großkrankenhauses
mit Hundertausenden von
KM-Untersuchungen pro Jahr habe ich
nur wenige dialysepflichtige Patienten
mit einer CIN gesehen und wenn, dann
meist in komplexeren klinischen Risikokonstellationen
mit mehreren möglichen
Ursachen eines AKI. In einigen
der Fälle war auch nicht klar, ob es sich
eher um Cholesterin-Embolie-Syndrome
gehandelt hat.
Die derzeitige Verwendung des Begriffes
CIN (Gesamtrisiko für ein AKI
nach KM-Gabe) ist falsch und irreführend.
Das zusätzliche, spezifische Risiko
– und nur das darf als CIN bezeichnet
werden – nach einer KM-Untersuchung
ein AKI auszubilden, ist unbekannt, in
Anbetracht der neuen Datenlage wohl
als sehr gering einzuschätzen. Selbst in
den wichtigsten Risikogruppen, Patienten
mit CKD oder Intensiv-/Notfallpatienten
ist zwar das basale Risiko
– mit oder ohne KM – ein AKI auszubilden,
stark erhöht, das spezifisch KMbedingte
Risiko aber sehr gering.
Für die Definition und Stadieneinteilung
einer akuten Nierenfunktionsstörung
ohne oder mit KM sollten die heute
weltweit akzeptierten KDIGO-Kriterien
für das AKI verwendet werden,
wobei nach KM-Gabe die Bezeichnung
CI-AKI verwendet werden kann (KDI-
GO AKI Workgroup; Kidney Int 2012;
2[suppl 2]:S1-S138).
Die generelle Durchführung von präventiven
Maßnahmen ist damit meist
nicht nur sinnlos, sondern auch mit
Kosten und einer zusätzlichen Gefährdung
des Patienten verbunden. Man
muss sich fragen, ob Millionen von Patienten
mit diesen Maßnahmen nicht
nur nicht genützt, sondern eben geschadet
wurde – und das Gesundheitssystem
mit ungerechtfertigten Kosten konfrontiert
worden ist.
Wir müssen alles tun, um bei jedem Patienten
die Ausbildung eines AKI zu
vermeiden, unabhängig davon, ob er
KM erhalten soll oder nicht. Wir müssen
bei jedem Patienten eine Risikoeinschätzung
vornehmen. Bei erhöhtem
Risiko sollten entsprechende Maßnahmen
gesetzt werden.
Ich möchte aber nicht „das Kind mit
dem Bade“ ausschütten und behaupten,
dass dem KM keinerlei Toxizität zukommt.
Sicherlich sollte weiterhin getrachtet
werden, bei der Untersuchung
eine möglichst geringe Menge an KM
zu verwenden. Iso- und niedrig-osmolare
KM unterscheiden sich bezüglich eines
möglichen AKI-Risikos wohl nicht
wesentlich. Und ich möchte auch keineswegs
so weit gehen und, wie inzwischen
manchmal behauptet, KM als
renoprotektiv, zumindest als ein gutes
„osmotisches Diuretikum“ bezeichnen.
Jedenfalls ist es sehr problematisch, Patienten
eine für eine optimierte Therapie
notwendige Untersuchung unter
Einschluss von KM wegen des sehr geringen
KM-assoziierten Risikos zu verweigern
– wie das wohl millionenfach in
den letzten Jahrzehnten geschehen ist.
Interessenkonflikte: Keine
Prof. Dr. Wilfred Druml
Abteilung für Nephrologie
Medizinische Universität Wien
wilfred.druml@meduniwien.ac.at
Nr. 6, 2017 15