8-Stoffwechsel Ib

Kohlenhydratstoffwechsel
Unter aeroben Bedingungen
wird Pyruvat vollständig
oxidiert.
Oxidative Phosphorylierung und Gärung
Glykolyse: 2 Moleküle NAD + zu NADH reduziert -> NAD + muss anschließend wieder rasch
regeneriert werden, da die Glykolyse sonst nicht mehr ablaufen kann:
Kohlenhydratstoffwechsel
Unter anaeroben Bedingungen wird
Pyruvat reduziert, um NAD + zu
regenerieren.
Oxische Bedingungen: Citratzyklus & Atmungskette
• Unter Bedingungen mit Sauerstoff wird Pyruvat vom Pyruvatdehydrogenase-Komplex
oxidativ zu Acetyl-CoA, CO 2 und einem Molekül NADH decarboxyliert.
• Acetyl-CoA tritt in den Citratzyklus (Mitochondrien) ein, in der es vollständig zu 2
Molekülen CO 2 oxidiert wird. Dabei entstehen weitere Reduktionsäquivalente.
• Diese und die aus der Glykolyse stammenden Reduktionsäquivalente werden schließlich
im Zuge der Atmungskette (oxidative Phosphorylierung) unter Verbrauch von
Sauerstoff reoxidiert.
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Kohlenhydratstoffwechsel
Oxische Bedingungen: Citratzyklus & Atmungskette
• Unter Bedingungen mit Sauerstoff wird Pyruvat vom Pyruvatdehydrogenase-Komplex
oxidativ zu Acetyl-CoA, CO 2 und einem Molekül NADH decarboxyliert.
• Acetyl-CoA tritt in den Citratzyklus (Mitochondrien) ein, in der es vollständig zu 2
Molekülen CO 2 oxidiert wird. Dabei entstehen weitere Reduktionsäquivalente.
• Diese und die aus der Glykolyse stammenden Reduktionsäquivalente werden schließlich
im Zuge der Atmungskette (oxidative Phosphorylierung) unter Verbrauch von
Sauerstoff reoxidiert.
Kohlenhydratstoffwechsel
Anoxische Bedingungen: Gärung
In den Gärungsschritten wird im Gegensatz zum aeroben Abbauweg kein ATP gebildet.
In der ALKOHOLISCHEN GÄRUNG (Hefen)
wird aus Pyruvat in 2 Reaktionen durch
die Pyruvatdecarboxylase und die
Alkoholdehydrogenase Ethanol gebildet.
Dabei wird das NADH aus der Glykolyse
zu NAD + reoxidiert.
Milchsäurebakterien und auch die
Muskelzellen im Menschen betreiben die
MILCHSÄUREGÄRUNG. Hierbei wird Pyruvat
durch eine Lactatdehydrogenase mittels
NADH zu L-Lactat und NAD + reduziert.
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Kohlenhydratstoffwechsel
Homofermentative Milchsäuregärung:
Milchsäuregärung
• homofermentativen Milchsäurebakterien
• bei Sauerstoffmangel von einigen Pilzen, Pflanzen, Tieren und
Menschen
Dabei werden Zucker zunächst in der Glykolyse zu Pyruvat
abgebaut. Dieses wird von der Laktatdehydrogenase mit NADH
zu Lactat (Anion der Milchsäure) reduziert. Das NADH wird
dabei zu NAD + oxidiert.
Im Verlauf der Glykolyse werden je Molekül Glucose je 2
Moleküle Lactat, NADH und ATP gebildet, so dass die
Nettoenergieausbeute 2 Moleküle ATP je Molekül Glucose
beträgt.
Kohlenhydratstoffwechsel
Glucose + 2 ADP + 2 Pi 2 Lactat + 2 ATP + 2 H 2 O + 2 H +
Milchsäuregärung beim Menschen
Im Vergleich zur aeroben Atmung wird bei Gärungen
nur eine geringe Menge Energie (dafür rasch)
gewonnen, da dabei nur die
Substratkettenphosphorylierung genutzt wird.
Auf Milchsäuregärung spezialisierte Zellen beim
Menschen:
• Erythrozyten: keine Mitochondrien -> können Glu
nur unter anaeroben Bedingungen verstoffwechseln
• Muskelzellen: wenn nicht genügend O 2 für aerobe Atmung (bei anstrengender
Muskeltätigkeit) -> Körper zerlegt im Muskel gespeichertes Glykogen ohne ATP-
Verbrauch in Glu-6-P-> anaerob zu Lactat abgebaut -> Lactat sammelt sich in Muskeln
-> Übersäuerung -> Muskelerschöpfung und Müdigkeit -> Lactat in Ruhephasen
durch Blut in Leber transportiert und zu Pyruvat oxidiert (Glucose-Synthese)
ATP Produktion in der Glycolyse ist ca. 100-mal schneller als durch oxidative
Phosphorylierung. Daher verbraucht der Muskel überwiegend „glykolytisches“ ATP.
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Kohlenhydratstoffwechsel
Kohlenhydratstoffwechsel
Reaktion der Lactatdehydrogenase
NADH überträgt ein Hydridion (H - ) auf
die Ketogruppe des Pyruvat.
-> Säure-katalysiert (His 195)
Die Lactatdehydrogenase findet man im Cytosol der Zellen
des gesamten menschlichen Organismus -> 5 Isoenzyme:
LDH-1 – Herz
LDH-2 – Lymphsystem
LDH-3 – Lunge
LDH-4 – Nieren
LDH-5 – Leber, Quergestreifte Muskulatur
Alkoholische Gärung
Glucose + 2 ADP + 2 Pi 2 Ethanol + CO 2 + 2 ATP + 2 H 2 O + 2 H +
Hefen haben in der alkoholischen Gärung eine alternative Möglichkeit zur E-
Gewinnung, wenn kein O 2 zur Verfügung steht. Im Vergleich zur Zellatmung entsteht
dabei aber weniger Energie: bei vollständiger Oxidation werden aus 1 Molekül Glucose
38 ATP gewonnen, bei der alkoholischen Gärung nur 2 ATP (aus der Glykolyse).
Die zwei weiteren Reaktionsschritte der Gärung (Ethanolproduktion) dienen nur mehr der
Regeneration von NAD + . Hefe regeneriert NAD + dabei durch einen zweistufigen
Prozess, bei der Pyruvat zunächst in Acetaldehyd umgewandelt wird und dieser dann
unter Verwendung von NADH zu Ethanol reduziert wird:
Pyruvatdecarboxylase: TPP (B1) – abhängig
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Kohlenhydratstoffwechsel
Kohlenhydratstoffwechsel
Reaktion der Alkoholdehydrogenase
NADH überträgt ein Hydridion (H - ) auf die Ketogruppe des Acetaldehyds!
-> Metallionen-katalysiert (Zn 2+ )
Acetaldehyd ist sehr giftig und wird deshalb schnell
durch die ADH umgesetzt:
ADH enthält ein Zink-Ion (Zn 2+ ), welches die
Carbonylgruppe am Acetaldehyd polarisiert. Dadurch
können 2 e - und 1 H + vom NADH auf Acetaldehyd
übertragen werden, wodurch es zu EtOH reduziert und
NAD + regeneriert wird.
Andere Hexosen werden während der Investmentphase in die Glykolyse
eingeschleust:
Galactosämie: Galactose
kann nicht in G6P
umgewandelt werden
Angeborene Fructose-Intoleranz:
Fructose kann in der Leber nicht
abgebaut werden (selten)
Abbau anderer Hexosen
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Kohlenhydratstoffwechsel
Abbau anderer Hexosen: Beispiel
GALAKTOSE-Eintritt in Glykolyse:
• Spaltung von Lactose (Milchzucker) in D-Glucose und D-Galactose
• D-Galactose durch Galactokinase unter ATP-Verbrauch in Galactose-1-P umgewandelt
• Austausch von UDP-gebundener Glucose mit Galactose (durch GALT: Galactose-1-
phosphat-Uridyltransferase) -> es entsteht Glucose-1-P und UDP-Galactose
-> bei Galactosämie fehlt GALT
• Glucose-1-P zu Glucose-6-P isomerisiert
• UDP-Galactose zu UDP-Glucose epimerisiert
Kohlenhydratstoffwechsel
Gluconeogenese
Wenn keine Kohlenhydrate in der Nahrung zur
Verfügung stehen und die Glycogenspeicher
verbraucht sind, werden Zucker aus „Nicht-
Kohlenhydraten“ in der Leber synthetisiert:
Gluconeogenese = Neusynthese von Glucose
aus organischen Nicht-Kohlenhydrat-Bausteinen
wie Pyruvat, Lactat und Abbauprodukte von
Aminosäuren.
Täglicher Glucose-Bedarf: ca. 160 g.
Fettsäuren können NICHT für die
Gluconeogenese verwendet werden,
da diese direkt zu Acetyl-CoA
abgebaut werden, und es keinen
Nettoumsatz zu Oxalacetat (dem
zentralen Metaboliten der
Gluconeogenese) gibt!
Mitochondrium
ER
Cytosol
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Kohlenhydratstoffwechsel
Kohlenhydratstoffwechsel
Oxalacetat, zentraler Metabolit der Gluconeogenese
Bis auf drei enzymatische Schritte (Kinase-katalysiert) ist die Gluconeogenese die
Umkehrung der Glykolyse:
Glu -> Glu-6-P (Hexokinase)
Fru-6-P -> Fru-1,6-BP (Phosphofructokinase)
PEP -> Pyruvat (Pyruvatkinase)
Oxalacetat, zentraler Metabolit der Gluconeogenese
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Zwei dieser Umkehr-Reaktion
dienen der Umwandlung von
Pyruvat in PEP :
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Kohlenhydratstoffwechsel
Pyruvatcarboxylase
Pyruvatcarboxylase ist ein Biotin-abhängiges Enzym und carboxyliert Pyruvat zu
Oxalacetat:
Biotin als prostthetische Gruppe fungiert dabei als mobiler Carrier von aktiviertem CO 2 .
Das Biotin ist über seine Carboxygruppe an einem Lysinrest gebunden. Dadurch entsteht
ein flexibler Arm, wodurch die Biotingruppe von einem aktiven Zentrum zum zweiten
„schwingen“ kann.
Kohlenhydratstoffwechsel
Die Reaktion von Pyruvat zu Oxalacetat besteht aus zwei Phasen ->
Mechanismus der Pyruvatcarboxylase: Schritt 1
Die Reaktion der Pyruvatcarboxylase vollzieht sich in zwei Phasen:
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Kohlenhydratstoffwechsel
Phosphoenolpyruvat (PEP)-Carboxykinase: Schritt 2
Im 2. Schritt reagiert das „aktivierte“ Pyruvat mit GTP (ähnlich dem ATP eine
energiereiche Verbindung) zu Phosphoenolpyruvat:
Von Pyruvat zu Glucose müssen insgesamt 6 Moleküle ATP (4 ATP + 2 GTP)
aufgewendet werden.
Der Abbau von Glucose zu Pyruvat und Resynthese von Glucose verbraucht
daher netto 4 Moleküle ATP!
Kohlenhydratstoffwechsel
Pentosephosphatweg
Neben ATP benötigt der Organismus auch Reduktionskraft (=Äquivalente), die für
anabolische Reaktionen (Biosynthesen) benötigt werden:
-> der Pentosephosphatweg (Hexosemonophosphat-Shunt) im Cytosol stellt eine
Möglichkeit der Verwertung von Kohlenhydraten dar, bei dem
Reduktionsäquvialente in Form von NADPH generiert werden.
-> Weiters dient er der Interkonversion von verschiedenen Kohlenhydraten.
-> Dieser Seitenweg der Glycolyse ist vor allem in der Leber aktiv, wo ca. 30% der
Glucose über diesen Stoffwechselweg oxidiert werden.
Die Reaktionen lassen sich wie folgt zusammenfassen:
3 G6P + 6 NADP + + 3 H 2 O 6 NADPH + 6 H + + 3 CO 2 + 2 F6P + GAP
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Kohlenhydratstoffwechsel
Die 3 Phasen bzw. 2 Äste des Pentosephosphatweges
Phase 1 (Oxidativer, irreversibler Ast):
Oxidation von Glu-6-P erzeugt NADPH und Ribulose-5-phosphat (Ru-5-P):
3 Glu-6-P + 6 NADP + + 3 H 2 6 NADPH + 6 H + + 3 CO 2 + 3 Ru-5-P
Nicht-OX.
Phase 2 (Nicht-Oxidativer, reversibler Ast):
Isomerisierung und Epimerisierung von Ru-5-P zu
Ribose-5-Phosphat bzw. Xylulose-5-Phosphat:
3 Ru-5-P R-5-P + 2 Xu-5-P
Phase 3 (Nicht-Oxidativer, reversibler Ast):
Umwandlung der Zucker
NADPH Produktion im Pentosephosphatweg (oxidativ. Ast)
Kohlenhydratstoffwechsel
1. Phase: Zwei Reaktionen stellen NADPH bereit
Intramolekularer Ester
OX.
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Kohlenhydratstoffwechsel
Phase 3: Reorganisation der Zucker (nicht-oxidativ. Ast)
In der 3. Phase werden verschiedene Monosaccharide ineinander umgewandelt.
Dabei entstehen Monosaccharide, die für die Biosynthese von anderen Verbindungen
essentiell sind, wie z. B. Ribose-5-Phosphat und Erythrose-4-Phosphat:
Transketolase
Transaldolase
Transketolase
(Reaktionen siehe nächste Folie!)
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Verwendung der Zucker aus dem Pentosephosphatweg
Kohlenhydratstoffwechsel
Kohlenhydratstoffwechsel
Bereitstellung von NADPH für:
• Synthese von FS
• Synthese von Steroiden
• Entgiftungsreaktionen
Bereitstellung von R5P für:
• RNA Biosynthese
• DNA Biosynthese
Glycolyse und Pentosephospatweg
Nukleinsäurebiosynthese
Biosynthese von Aromaten, Lignin
& Polyphenolen
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Kohlenhydratstoffwechsel
NADPH in Entgiftungsreaktionen
NADPH wird auch für Entgiftungsreaktionen benötigt!
-> besondere Rolle bei der Entgiftung von toxischen
Hydroperoxiden: Erythrozyten z.B. sind durch den
Transport von Sauerstoff besonders gefährdet vor
oxidativen Schäden durch reaktive
Sauerstoffspezies (ROS), wie z.B.
Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ).
Glutathion-Peroxidase verwendet GSH =
reduziertes Glutathion (γ-L-Glutamyl-L-Cysteinyl-
Glycin), um Hydroperoxide zu Alkohol und Wasser zu
reduzieren. Dabei entsteht GSSG, oxidiertes
Glutathion.
Die Glutathion-Reduktase verwendet NADPH, um
das oxidierte GSSG wieder zu GSH zu reduzieren.
Dieser Reaktionszyklus ist essentiell für Erythrocyten,
d.h. sie sind völlig auf den Pentose-P-Weg angewiesen.
Ein Mangel an NADPH führt zu vorzeitigem Zelltod.
Kohlenhydratstoffwechsel
Medikamente
Nahrungsmittel
Glutathion-Peroxidase
Glutathion-Reduktase
G6PDH
Mangel an Glucose-6-Phosphatdehydrogenase
Menschen mit G6P-Dehydrogenase Mangel können an einer schweren hämolytischen
Anämie erkranken:
DURCH EINEN DEFEKT IN DER G6PDH SIND DIE ERYTHROZYTEN ERHÖHTEM OXIDATIVEN
STRESS AUSGESETZT -> ZU WENIG NADPH GENERIERT, SO DASS Z.B. OXIDATIVEN SCHÄDEN
IN DER BLUTKÖRPERCHEN-MEMBRAN ENTSTEHEN -> DARUM HÄMOLYTISCHE ANÄMIE!
Auslöser Symptome der hämolytischen Anämie:
• hohe Dosen von Medikamenten, wie z.B. Anti-
malariamittel Primaquin
• bestimmte Nahrungsmittel enthalten Substanzen,
die ebenfalls Symptome verursachen können
(Fava-Bohnen, Vicia faba: Favismus)
Vicia faba
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Kohlenhydratstoffwechsel
G6PDH Mangel & Malaria
G6PDH Mangel ist eine der am weitesten
verbreitete genetische Erkrankung (ca. 400
Mio. Menschen sind Träger).
G6PDH-Mangel ist erblich und weist einen Xchromosomalen
Erbgang auf -> d.h.
heterozygote Träger (Frauen) haben ein
geringeres Erkrankungsrisiko.
G6PDH-Defizienz ist weit verbreitet in
Gebieten, in denen die Malaria heimisch ist
(ca. 50% der Menschen sind Träger). Warum?
VERBREITUNGSKARTE VON MALARIA
Menschen mit einem G6PDH-Defekt haben einen erhöhten Schutz gegen
Malaria, da sich der Erreger Plasmodium falciparum in den Erythrozyten
vermehrt, aber sehr empfindlich gegenüber oxidativen Stress ist ->
Selektionsvorteil: Ein G6PDH-Mangel ist in den Gegenden verbreitet, bei
denen Malaria häufig auftritt.
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