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216 Anthroposophische Arzneimittel | Der Merkurstab | Heft 3 | 2005 Ausmaß der Resorption von Kupfer aus kupferhaltigen Dermatika Robert W. Gorter, Mario Butorac, Eloy P. Cobian, Andrea V. Kühn, Ulrich Meyer Ausmaß der Resorption von Kupfer aus kupferhaltigen Dermatika ■ Zusammenfassung Aufgrund des topischen Einsatzes von kupferhaltigen Dermatika in der anthroposophischen Medizin wurde eine Phase-I-Studie durchgeführt, um das Ausmaß der Hautresorption des Metalls aus diesen Präparaten zu untersuchen. Die Randomisierung der 61 gesunden Probanden erfolgte in zwei Gruppen: Gruppe A:„Kupfer Salbe rot“, 13 Männer und 18 Frauen (19 – 55 Jahre); Gruppe B: „Cuprum/Quarz comp., Unguentum“, 11 Männer und 19 Frauen (18 – 70 Jahre). Einschließlich einer washout-Phase von vier Wochen betrug die Gesamtdauer der Studie acht Wochen. Die Kupferbestimmung in Serum und Urin erfolgte mittels Atomabsorptionsspektroskopie (AAS). Für die Ermittlung der Kupfermengen im Haar kam die induktiv gekoppelte Plasmamassenspektrometrie (ICP-MS) zum Einsatz. In beiden Gruppen zeigten hormonell verhütende Frauen bereits vor der Anwendung der Dermatika erhöhte Serum-Kupferkonzentrationen. Im Gesamtverlauf der Studie lagen sämtliche Mittelwerte der Kupferkonzentrationen in Urin, Kopfhaar und Serum im jeweiligen Normbereich. Es ist daher zu schlussfolgern, dass die Anwendung der untersuchten kupferhaltigen Zubereitungen bei intakter Haut zu keiner toxikologisch relevanten Resorption von Kupfer führt. ■ Schlüsselwörter Kupfer Toxizität kutane Kupferresorption Dermatika Examination of the cutaneous resorption of copper after the use of copper-containing semisolid preparations ■ Abstract Semisolid preparations containing copper are common in anthroposophical medicine. Therefore, a phase-I-trial to investigate the cutaneous resoprtion of copper from such preparations was conducted. Sixty-one healthy volunteers were randomized into two groups [group A:“Cuprum oxydulatum 0,4 % ”, 13 men and 18 women (19 – 55 years); group B:„Cuprum/Quarz comp., ointment“, 11 men and 19 women (18 – 70 years)]. The formulations were applied over a 4-week period followed by a 4-week “wash-out” phase. The concentration of copper in serum and urine were measured by atomic absorption spectrometry (AAS) and the concentration of copper in hair by inductive coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS). Prior to the start of the treatment, a higher level of serum copper was observed in female volunteers using hormonal methods of contraception. All average values for copper concentrations in urine, scalp hair and serum were found to be within the respective normal ranges throughout the observation period. It can be concluded that the use of the studied coppercontaining preparations on intact skin does not lead to a toxicologically significant resorption of copper. ■ Keywords Copper Toxicity Cutaneous Resorption of Copper Semisolid Preparations
Gorter · Butorac · Cobian · Kühn · Meyer | Resorption von Kupfer aus kupferhaltigen Dermatika 217 Einführung Kupfer ist ein essentielles Spurenelement und u.a. wichtig für Häm-Synthese und Eisenaufnahme. Aufgrund der Fähigkeit des Organismus, den Kupfergehalt auch bei hoher Aufnahme des Metalls im physiologischen Bereich zu halten (Homöostase), ist Kupfer für den Menschen weniger toxisch als für viele Tiere (1). Allerdings kann es durch Kupferionen zu einer Störung der Resporption und Verteilung von anderen Kationen, wie z.B. Calcium, Eisen und Zink, kommen (2). Der normale Bereich der Serumkupferkonzentration eines gesunden Erwachsenen wird mit 13 – 25 µmol/L (Frauen) und 11 – 23 µmol/L (Männer) angegeben (3). In Urin und Haar liegen die Kupferkonzentration jeweils zwischen 0,16 – 0,94 µmol/L (4) bzw. 0,08 – 2,05 µmol/g (5), wobei die Mengen im Kopfhaar deutlich höher sind als die in der übrigen Körperbehaarung (6). Unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Magen-Darm-Beschwerden und Leberschädigungen, treten erst bei wochen- und monatelanger Kupfereinnahme und dadurch erhöhten Konzentrationen im Blut von 1,6 – 3,2 mmol/L auf (7). Eine Erhöhung der Serumkupferkonzentration über die Normwerte kann bei Frauen in der Verwendung oraler Kontrazeptiva begründet sein, für den Effekt ist die Östrogenkomponente verantwortlich. In der Anthroposophischen Medizin kommt Kupfer unter anderem in Form von Dermatika als Einreibung oder Salbenlappen zum Einsatz. Die seit 1954 von der WALA Heilmittel GmbH produzierte „Kupfer Salbe rot“ wird z.B. in der Therapie von peripheren und venös hypostatischen Durchblutungsstörungen, krampfartigen Beschwerden des Magen-Darm-Traktes und Nierenfunktionsstörungen angewendet. Mit dem vom selben Hersteller 1976 eingeführten Präparat „Cuprum/Quarz comp., Unguentum“ können Lymphstauungen, venöse und arterielle Durchblutungsstörungen, traumatische Schwellungen sowie der rheumatische Formenkreis behandelt werden (8). Außerhalb der Anthroposophischen Medizin erfolgt die topische Anwendung von kupferhaltigen Dermatika eher selten, in der Literatur finden sich nur wenige Berichte über Unverträglichkeiten wie z.B. Allergien. Bei einer Epikutantestung von 10.936 Patienten reagierten nur 0,34 % (=37 Personen, davon 29 Frauen) auf Kupfersulfat positiv (9). Über den Mechanismus dieser Allergie wird zurzeit noch kontrovers diskutiert (10). In der langjährigen klinischen Anwendung der kupferhaltigen Dermatika der Firma WALA Heilmittel GmbH konnten bisher keinerlei toxische Nebenwirkungen beobachtet werden. Da sich ein erhöhter Kupferserumspiegel, wie oben beschrieben, innerhalb einer großen Spannweite nicht klinisch manifestiert, beschäftigte sich die vorliegende Studie mit der Frage einer möglichen Veränderung laborchemischer Parameter. Des Weiteren sollte ein evtl. Einfluss der unterschiedlichen Zusammensetzung der Zubereitungen auf das Ausmaß der Resorption erfasst werden. So differieren die untersuchten Dermatika hinsichtlich Salbengrundla- ge und Kupfer-Konzentration bzw. -Verbindung. „Cuprum/Quarz comp., Unguentum“ enthält zudem Rosmarinöl, das durch seinen hyperämisierenden Effekt resorptionsfördernd wirken könnte. Ziel war es festzustellen, ob die Anwendung der untersuchten Dermatika zu einem toxikologisch relevanten Anstieg der Kupferkonzentrationen in Blut, Urin und Kopfhaar führt. Untersuchte Dermatika der WALA • „Kupfer Salbe rot“ Zusammensetzung: 0,4 % Kupfer-I-Oxid (Cuprum oxydulatum rubrum); Salbengrundlage: dickflüssiges Paraffin, weißes Vaselin. • „Cuprum/Quarz comp., Unguentum“ Zusammensetzung: 19 % elementares Kupfer, 4 % Quarz, 5 % Rosmarinöl; Salbengrundlage: weißes Vaselin, Wollwachs. Studiendesign Zur Durchführung der Studie lag ein positives Votum der Ethikkomission der Freien Universität Berlin vor. Studienteilnehmer waren gesunde, männliche und weibliche Personen im Alter von 18 – 70 Jahren. Nach Aufklärung über Ziele und Hintergründe der Studie sowie deren mögliche Risiken und Nebenwirkungen erteilten sämtliche Probanden schriftlich ihre Zustimmung zur Studienteilnahme. Die Probanden wurden in zwei Gruppen (A und B) randomisiert, von denen Gruppe A (n = 31, 13 Männer und 18 Frauen, 19 – 55 Jahre) die „Kupfer Salbe rot“ zugewiesen wurde. Die zweite Probandengruppe (n = 30, 11 Männer und 19 Frauen, 18 – 70 Jahre) erhielt das Präparat „Cuprum/Quarz comp., Unguentum“. Mit Hilfe von genormten Salbenlappen (12 x 12 cm) wurden definierte Mengen (4 cm Salbenstrang) des jeweiligen Präparates einmal täglich abends mittels eines Salbenverbands auf eine etwa handtellergroße Fläche an der ventralen Seite des Unterarmes aufgelegt. Der Verband blieb über Nacht (mindestens acht Stunden) liegen, wurde am Morgen entfernt – eventuell vorhandene Salbenreste am Arm durch Waschen beseitigt – und luftig aufbewahrt. Zweimal pro Woche erfolgte eine Erneuerung der Salbenschicht (jeweils 0,5 cm Salbenstrang). Dies entspricht einer Kupfer-I-Oxidmenge von etwa 0,65 mg/24 h (Gruppe A) bzw. etwa 31 mg/ 24 h elementarem Kupfer (Gruppe B). Die Studiendauer betrug acht Wochen, einschließlich einer wash-out-Phase von vier Wochen. Für die Dauer der Studie und einen Zeitraum von einer Woche vor Studienbeginn, verpflichteten sich die Probanden, keinen Wechsel von Kosmetika/Pflegemitteln, Arzneimitteln (bzw. der Dosierung kontinuierlich eingenommener Arzneimittel) und Essgewohnheiten vorzunehmen. Zu Beginn der Studie wurden von jedem Probanden Blut-, Urin- und Haarproben entnommen, um ein komplettes Blutbild (complete blood count) zu erstellen und die Kupferkonzentrationen zu bestimmen (Baseline). Während der Salbenapplikation erfolgte die Probennah-
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