BCG-medac Basisdokumentation - medac GmbH

BCG-medac
Basisdokumentation
Die nachhaltige Immuntherapie zur
einfachen und sicheren Instillation.

Pharmazeutischer Unternehmer:
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
D-20354 Hamburg
Stand der Information:
November 2007

Inhaltsverzeichnis
1 Produktbeschreibung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1 .1 Zusammensetzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1 .2 Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1 .3 Gegenanzeigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1 .4 BCG-Therapie und ihre Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . 6
1 .4 .1 Nebenwirkungsspektrum der BCG-Therapie . . . . 6
1 .4 .2 Einfluss von Ofloxacin auf die BCG-Nebenwirkungen 12
1 .5 Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten . . . . . . 13
1 .5 .1 BCG und Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1 .5 .2 BCG und Antikoagulantien . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1 .6 Warnhinweise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1 .7 Dosierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1 .8 Anwendung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1 .8 .1 Applikationsanleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1 .9 Sicherheitsaspekte bei der Verwendung von BCG . . . . 20
1 .10 Verschreibungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2 Geschichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2 .1 Entwicklung von BCG als Impfstoff . . . . . . . . . . . . . . . 22
2 .2 Krebstherapie mit BCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3 Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3 .1 In-vitro Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3 .1 .1 zytotoxische Aktivität von BCG . . . . . . . . . . . . . 23
3 .1 .2 Mechanismen der zellvermittelten Zytotoxizität . 25
3 .1 .3 Vergleich verschiedener BCG-Stämme . . . . . . . 26
3 .2 Untersuchungen am Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4 Klinische Daten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4 .1 Therapieschemata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4 .1 .1 Zweiter Instillationszyklus bei Cis . . . . . . . . . . . . 31
4 .1 .2 Erhaltungstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4 .1 .3 Dosisreduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4 .1 .4 Kombinationstherapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4 .2 Therapie des Urothelkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
4 .2 .1 Papilläres Urothelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 40
4 .2 .2 Carcinoma in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
4 .2 .3 pT1G3 Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
4 .2 .4 Tumorprogression unter BCG-Therapie . . . . . . . 49
4 .3 Urotheltumoren spezieller Lokalisationen . . . . . . . . . . . 51
4 .3 .1 Oberer Harntrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
4 .3 .2 Prostata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
4 .3 .3 Distale Urethra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

5 Therapie von Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
5 .1 BCG-Therapie bei immunsupprimierten Patienten . . . . 53
5 .2 BCG-Therapie bei vorbestrahlten Patienten . . . . . . . . . 54
5 .3 BCG-Therapie bei Reflux-Patienten . . . . . . . . . . . . . . . 54
6 Vergleich mit anderen Therapeutika . . . . . . . . . . . 55
6 .1 Vergleich mit anderen Immuntherapeutika . . . . . . . . . . 55
6 .2 Vergleich mit Chemotherapeutika . . . . . . . . . . . . . . . . 56
7 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
8 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
9 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

4
1.0 Produktbeschreibung
1.1 Zusammensetzung
Trockensubstanz
Oberes Ventil
Unteres Ventil
Abb. 1:
BCG-medac „ready to use“
Eine Durchstechflasche BCG-medac enthält mindestens 2 x 10 8
und nicht mehr als 3 x 10 9 lebensfähige Einheiten von BCG(Bacil
lus Calmette-Guérin)-Bakterien (Stamm RIVM abgeleitet von
Stamm 1173-P2) .
Hilfsstoffe
Pulver: Polygeline, wasserfreie Glucose und Polysorbat 80 .
Lösungsmittel: Natriumchlorid und Wasser für Injektions zwecke
(s .Abb . 1) .
Adapter
Lösungsmittel
Katheterkonus + Katheter

1.2 Anwendungsgebiete
1.3 Gegenanzeigen
Behandlung nicht-invasiver urothelialer Harnblasenkarzinome:
• kurative Behandlung eines Carcinoma in situ
• prophylaktische Behandlung zur Vermeidung eines erneuten
Auftretens von urothelialen Karzinomen beschränkt auf die
Schleimhaut:
� Ta G1-G2 bei einem multifokalen Tumor und/oder Tumor rezidiv
� Ta G3
� urotheliale Karzinome in der Lamina propia aber nicht im
Muskelgewebe der Blase (T1)
� Carcinoma in situ
• Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen
Be standteil oder einem der Hilfsstoffe .
• BCG-medac sollte nicht bei immunsupprimierten Patienten
oder Personen mit einer angeborenen oder erworbenen
Immunschwäche angewandt werden . Dabei ist es unerhelich, ob
diese Beeinträchtigung durch eine gleichzeitige Er kran kung (z .B .
positive HIV-Sero logie, Leu kämie, Lymp hom), Krebs therapie
(z .B . Zytostatika, Be strahlung) oder eine im mun suppressive
Therapie (z .B . Kortiko stero ide) erworben wurde .
• Patienten mit aktiver Tuberkulose sollte BCG nicht verabreicht
werden . Eine ak tive Tuberkulose sollte vor Beginn einer
Be handlung mit BCG-medac bei Personen ausgeschlossen
werden, die einen positiven Hauttest auf Tuberkulin zeigten .
• BCG-medac darf nicht verabreicht werden, wenn eine Radiotherapie
der Blase in der Vorgeschichte durchgeführt wurde .
• BCG-medac soll nicht während Schwangerschaft und Stillzeit
verwendet werden .
• Positive HIV-Serologie .
• BCG-medac sollte erst 15-21 Tage nach einer TUR, einer
Blasenbiopsie oder einer traumatischen Katheterisierung
in stilliert werden .
• Ein vesikoureteraler oder vesikorenaler Reflux stellt keine Kontraindikation
dar, da sich gezeigt hat, dass keine zusätzlichen
Komplikationen bei Patienten mit Reflux auftreten .
5

6
1.4 BCG-Therapie und ihre Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen der intravesikalen BCG-Therapie sind überwiegend
spontan reversibel oder symptomatisch behandelbar .
60-80 % der Patienten berichten über lokale, meist zystitische
Beschwerden (Lamm, 1992b; Brosman, 1992, Böhle & Jocham,
2000) . Hier ist insbesondere eine sorgfältige Auf klärung des
Patienten erforderlich, wobei dem Patienten vermittelt werden
sollte, dass eine Zystitis therapeutisch induziert wird, somit die
auftretenden Beschwerden zu erwarten sind und ein Hinweis auf
die eintretende immunologische Reaktion gegen den Tumor sind .
Die Beschwerden werden vom Patien ten nach entsprechender
Aufklärung meist gut toleriert (Böhle & Jocham, 2000) . Die auftretenden
Beschwerden können meistens erfolgreich symptomatisch
therapiert werden .
1.4.1 Nebenwirkungsspektrum der BCG-Therapie
Mit unerwünschten Wirkungen ist häufig zu rechnen . In der Regel
sind die beobachteten Symptome mild und vorübergehend . Die
unerwünschten Wirkungen können im Verlauf der Therapie zunehmen
.
Nebenwirkungen können in lokale und systemische Neben wirkungen
unterteilt werden .
Lokale Nebenwirkungen
Dysurie und häufiges Harnlassen treten in bis zu 90 % der Fälle auf .
Makrohämaturie tritt in 0,4 % auf . Es wird angenommen, dass die
arzneimittelinduzierte Zystitis für die Antitumor wirkung von BCG
nötig ist . Eine Therapie ist selten erforderlich; die Symptome lassen
normalerweise 48 h nach der Instillation nach . Wenn eine schwere
Arzneimittel-induzierte Zystitis länger anhält, sollte mit Isoniazid
(INH) 300 mg täglich behandelt werden, bis die Symptome nachlassen
. Analgetika und Spasmo lytika können verwendet werden .

Systemische Nebenwirkungen
Systemische BCG-Nebenwirkungen werden charakterisiert
durch Fieber über 39,5 °C über mindestens 12 Stunden, Fieber
über 38,5 °C über 48 Stunden, miliare Pneumonie, granulomatöse
Hepatitis, Abweichungen im Leberfunktionstest, or ga ni sche
Dysfunktion (außer Urogenitaltrakt) mit Granu lomen in der Biopsie .
Das Risiko einer schweren BCG- Infektion sollte vor Beginn der
Therapie bedacht werden .
Eine traumatische Instillation kann BCG-bedingte, septische
Ereignisse mit möglichem septischen Schock und potenziell fatalen
Folgen auslösen .
Eine bakterielle Infektion des Harntraktes sollte vor jeder Instillation
von BCG ausgeschlossen werden . Eine Entzündung der
Blasenschleimhaut kann das Risiko einer hämatologischen Dissemination
erhöhen .
Wenn eine Infektion des Harntrakts während einer BCG-Therapie
diagnostiziert wird, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis
sich der Urinbefund normalisiert hat und eine antibiotische Therapie
abgeschlossen wurde .
Eine Infektion von Implantaten und Organersatz wurde bei Patienten
mit z .B . Aneurysma oder Prothesen beobachtet (Böhle & Jocham
2000; Gonzales et al ., 2003) .
Symptome einer generalisierten BCG-Infektion sind:
• Symptomatische granulomatöse Prostatitis .
• Hepatitis und Pneumonitis (0,8 % der Fälle) .
• Orchitis und Epididymitis (0,8 % der Fälle) .
• Arthritis
• Nephritis
• Sepsis
Allergische Reaktionen wie:
• Hautrötung
• Arthralgie
• Arthritis
können gelegentlich beobachtet werden . Manchmal ist es nötig,
BCG in diesen Fällen abzusetzen .
Anwendung von Urin-Antiseptika oder Antibiotika gleichzeitig mit
der BCG-Instillation kann zu Interaktionen mit BCG führen und ist
deshalb nicht angeraten .
7

8
Tab. 1:
Häufigkeit der Nebenwirkungen
unter BCG-Therapie
In Tab . 1 werden die Nebenwirkungen einer BCG-Therapie
zusammengefasst .
Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
Sehr häufig (>1/10) Gastrointestinaltrakt: Übelkeit
Nieren und ableitende Harnwege: Zystitis und
entzündliche Reaktionen (Granulomata) der Blase, er -
höhte Miktionsfrequenz mit Schmerzen und Unwohlsein
Genitaltrakt: Asymptomatische granulomatöse
Prostatitis
Allgemeinsymptome: Fieber < 38 .5°C, grippeähnliche
Symptome (Unwohlsein, Fieber, Schüttelfrost),
allgemeines Unwohlsein
Häufig
(>1/100, 38 .5°C
Gelegentlich Blutsystem: Zytopenie, Anämie
(>1/1 .000, 1/10 .000, Gefäßsystem: Gefäßinfektionen (z . B . infiziertes

Tab. 2:
Nebenwirkungen der BCG-
Therapie bezogen auf
die jeweils angewendeten
BCG-Stämme
Abb. 2:
Auftreten von Dysurie
während der 6-wöchigen
BCG-Initialtherapie (Pfeile
zeigen die Instillationstage)
(nach Böhle & Jocham 2000)
Eine Zystitis kommt nach der zweiten oder dritten Instillation vor,
dauert 1 oder 2 Tage und nimmt an Intensität mit dem Fortschreiten
der Therapie zu (Lamm et al ., 1986) .
Ein weiteres generelles Symptom der BCG-Therapie ist das leichte
Ansteigen der Körpertemperatur 3-4 h nach Instillation . Fieber von
über 39,5°C kann bei 2,9 % der Patienten vorkommen (Lamm et
al ., 1986) . Die Körpertemperatur normalisiert sich innerhalb 48 h
und benötigt in der Regel keine weitere Behandlung .
Bei 2 % der BCG-behandelten Patienten ist ein Krankenhausaufenthalt
notwendig . Eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen
der verschiedenen BCG-Stämme zeigt folgende Tabelle, die
nach einem Review von Lamm et al . (1989) mit insgesamt 2251
Patienten zusammengestellt wurde (s . Tab . 2):
Nebenwirkungen (%)
Armand-Frappier Connaught Pasteur RIVM Tice Gesamt
(718 Pat .) (353 Pat .) (325 Pat .) (129 Pat .) (726 Pat .) n %
Fieber 3,8 4,7 0,6 2,1 4,7 75 2,9
Granulom . Prostatitis . 1,8 0,2 0,6 0,0 1,0 23 0,9
Pneumonie/Hepatitis 0,4 0,6 1,2 0,8 0,8 18 0,7
Arthralgie 0,7 0,6 1,8 0,0 0,1 12 0,5
Haematurie 0,3 2,4 1,0 0,4 0,6 24 1,0
Hautausschlag 0,4 0,9 0,0 0,0 0,0 8 0,3
Ureter Obstruktion 0,6 0,2 0,0 0,0 0,4 8 0,3
Epididymitis 0,4 0,2 1,2 0,8 0,0 10 0,4
Schrumpfblase 0,0 0,2 0,6 0,0 0,3 6 0,2
Nieren-Abszess 0,0 0,4 0,0 0,0 0,0 2 0,1
Sepsis 0,1 0,9 0,2 0,0 0,4 10 0,4
Zytopenie 0,0 0,0 0,0 0,0 0,3 2 0,1
Böhle et al . haben 1997 insgesamt 700 Patienten mit Fragenbögen
zu den Ne benwirkungen der BCG-Behandlung untersucht .
Bereits nach der ersten Instillation zeigten 50 % der Patienten
Dysurie-Symptome . Diese Symptome wurden dann bei bis zu
80 % der Patienten während der nachfolgenden Instillationen beobachtet
(s . Abb . 2) .
Patienten (%)
9

10
Abb. 3:
Auftreten von Hämaturie
während der BCG-Therapie.
(Pfeile zeigen die Instillationstage)
(nach Böhle &
Jocham 2000)
Abb. 4:
Darstellung der subjektiven
Empfindung von
Nebenwirkungen bei der BCG-
Therapie (Pfeile zeigen die
Instillationstage) (nach Böhle &
Jocham 2000)
Die Miktionsfrequenz war sowohl am Tag als auch in der Nacht nach
der BCG-Instillation erhöht (tagsüber 10x, nachts 3x) . Während der
nachfolgenden Tage hat dieser Wert signifikant abgenommen . Die
Miktionsfrequenz erhöhte sich allerdings nur in der letzten Woche
des 6-wöchigen BCG-Instillationszyklus .
Eine Hämaturie wurde interessanterweise bei 40 % der Pati en ten
zwischen dem 2 . und 6 . Instillationstag beobachtet (s . Abb . 3):
Patienten (%)
Den Patienten wurden u . a . Fragen über das Gesamtauftreten
von Nebenwirkungen gestellt . Die Patienten konnten die Nebenwirkungen
in 4 Stufen einteilen d . h . von leicht bis unerträglich . In
dieser Untersuchung haben die Patienten die Nebenwirkungen der
BCG-Therapie zwischen leicht und moderat eingestuft (s . Abb . 4) .
Über den Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Erfolg
der BCG-Therapie gibt es kontroverse Berichte .
Lüftenberger et al . untersuchten insgesamt 154 Patienten mit
high risk oder rezidivierendem nicht muskelinvasivem Harnblasenkarzinom
(HBCA), die 6 BCG-Instillationen bekamen . Davon
zeigten 107 kein Fieber (< 37,5 °C) und 47 Fieber >37,5 °C .
51 von 107 Patienten (48 %), die kein Fieber zeigten, beka-

men Rezidive . Im Vergleich dazu zeigten nur 14 von 47 (30 %)
der Patienten mit Fieber nach der BCG-Instillation Rezidive .
Die Differenz ist signifikant (p=0,039) . Von den 47 Patienten mit
Fieber zeigten 27 (57 %) einen positiven PPD-Test, wobei nur
40 (37 %) der 107 Patienten ohne Fieber einen positiven PPD-
Test aufwiesen (p=0 .021) . Von diesen 154 Patienten wurden
24 mit einem zweiten BCG-Instillationszyklus behandelt, nachdem
die Rezidivtumore per TUR entfernt wurden . Eine muskelinvasive
Tumorprogression fand sich bei 12/154 Patienten (8 %) .
8 dieser 12 Patienten wurden radikal zystektomiert, 3 starben aufgrund
von Metastasen und ein Patient starb aufgrund einer kardiovaskulären
Erkrankung (Lüftenberger et al ., 1996) .
Die Gruppe von Sylvester et al . (2003) untersuchte 520 Pati en ten
in einer groß angelegten randomisierten Studie die Abhän gigkeit
der Therapieeffizienz von den BCG-Neben wirkun gen .
87 von insgesamt 520 Patienten (16,7 %) verzögerten oder unterbrachen
die Therapie, 40 davon (7,7 %) wegen lokaler Toxizität,
23 (4,4 %) davon wegen systemischer Neben wirkun gen und 24
(4,6 %) aufgrund beider Ursachen .
Die These, dass Patienten mit BCG-Toxizität ein besseres
Therapieergebnis zeigen, konnte bei dieser Studie nicht bestätigt
werden .
Tab . 3 zeigt die Behandlung von Symptomen und Syndromen, die
unter einer BCG-Therapie auftreten können .
Behandlung von Sympomen und Sydromen
Symptom oder Syndrom Behandlung
Symptome einer Symptomatische Behandlung
Blasenirritation < 48 h
Symptome einer Unterbrechung der BCG-Behandlung . Quinolone
Blasenirritation > 48 h sollten verabreicht werden . Falls nach 10 Tagen
kein kompletter Rückgang der Symptomatik:
Gabe von Isoniazid (INH) für 3 Monate .
Falls eine tuberkulostatische Therapie eingeleitet
wurde: Abbruch der BCG-Behandlung .
Bakterielle Aussetzen der BCG-Therapie bis zur
Harnweginfektion Normalisierung des Urinbefundes und beendeter
antibiotischer Therapie .
Andere unerwünschte Effekte Unterbrechung der BCG-Behandlung . Gabe von
im Urogenitaltrakt: Isoniazid (INH) und Rifampicin für 3 bis 6 Monate .
symptomatische granuloma-
töse Prostatitis, Epididymitis Falls eine tuberkulostatische Therapie eingeleitet
und Orchitis, Harnstauung wurde: Abbruch der BCG-Behandlung .
und Nierenabszess
Fieber < 38,5 °C für < 48 h Symptomatische Behandlung mit Paracetamol .
Fortsetzung nächste Seite
11

12
Tab. 3:
Behandlung von Symptomen/
Syndromen
Symptom oder Syndrom Behandlung
Hautausschläge, Unterbrechung der BCG-Behandlung .
Arthralgie oder Arthritis Behandlung mit Antihistaminika oder nichtoder
Reiter-Syndrom steroidalen anti-inflammatorischen Medikamenten .
Falls kein Rückgang der Symptome:
Gabe von Isoniazid für 3 Monate .
Falls eine tuberkulostatische Therapie eingeleitet
wurde: Abbruch der BCG-Behandlung .
Systemische BCG-Reaktion Abbruch der BCG-Behandlung .
ohne Zeichen eines Dreifachtherapie mit Tuberkulostatika
septischen Schocks über 6 Monate .
Evtl . Konsultation eines Spezialisten für
Infektionskrankheiten .
Systemische BCG Reaktion Abbruch der BCG-Behandlung .
mit Zeichen eines Sofortige Dreifachtherapie mit Tuberkulostatika
septischen Schocks kombiniert mit Hochdosistherapie
schnell wirksamer Kortikoide .
Konsultation eines Spezialisten für
Infektionskrankheiten .
1.4.2 Einfluss von Ofloxacin auf die BCG-Nebenwirkungen
Die Arbeitsgruppe von Rischmann (Colombel et al . 2006 und
Rischmann et al . 2007) veröffentlichte die Ergebnisse einer randomisierten,
prospektiven, doppelblinden und placebokontrollierten
Studie, die den Einfluss von Ofloxacin auf BCG-induzierten
Nebenwirkungen untersuchte .
Es wurden 115 Patienten in zwei Gruppen randomisiert und entweder
mit BCG plus Ofloxacin (Gruppe 1, N=57) oder nur mit BCG
(Gruppe 2, N=58) behandelt . Beide Gruppen wurden mit BCG 6x
plus 3x instilliert . Die Gruppe 1 bekam 200mg Ofloxacin 6 h und
12 h nach der BCG-Instillation .
Bei einem follow up von 24 Monaten ist bei der Gruppe 1 das
Auftreten von Nebenwirkungen der Klassen II und III signifikant
reduziert worden, nicht aber die Nebenwirkungen der Klasse I .
Bei der Gruppe 1 haben 80,7% der Patienten alle 9 Instillationen
bekommen verglichen zu 65,5% der Patienten der Gruppe 2 .
Nach 24 Monaten lag die Rezidivrate in der Gruppe 1 und 2 entsprechend
bei 15,8% und 22,4% und die Progressionsrate bei
8,8% und 3,4% .
Die Autoren empfehlen eine längere Nachbeobachtungszeit und
weitere Studien, um diese Ergebnisse verifizieren zu können .

1.5 Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
1.5.1 BCG und Antibiotika
Tab. 4:
BCG und Antibiotika.
Systemische und
lokale Wirkung
(nach Durek et al., 1999)
In der Praxis werden moderne Antibiotika wie Fluorochinolone und
Cephalosporine der 3 . Generation zur Prophylaxe und Therapie
von Harntrakt-Infektionen eingesetzt .
In älteren Publikationen wird BCG als empfindlich gegenüber
den meisten Tuberkulostatika (Ausnahme Pyrazinamid) dargestellt,
wobei keine Unterschiede zwischen den verschiedenen
BCG-Stämmen festgestellt wurden (van der Meijden et al ., 1991) .
Interessanterweise zeigen klinische Studien, dass Isonia zid prophylaktisch
gegeben keine Reduktion der BCG-Wirkung verursacht
(Vegt et al .,1997; Durek et al ., 1999) .
Es sollten nur Antibiotika verwendet werden, die keinen Einfluss
auf die Wirkung von BCG haben (Böhle & Jocham, 2000) . Tab . 4
zeigt die Aufteilung der antibiotischen Substanzen, gegen die BCG
sensibel oder resistent ist .
SySteMIScH
Sensibel Resistent
Tuberkulostatika Pyrazinamid
Chinolone = Gyrasehemmer Cycloserin
(Aminoglykoside) Penicilline
Cephalosporine
Tetracycline
Cotrim
LokAL / BLASe
Sensibel Resistent
Tuberkulostatika Cotrim
Aminoglykoside Nitrofurantoin
ß-Lactame
Cephalosporine
Chinolone = Gyrasehemmer
Tetracycline
(Makrolide)
13

14
1.5.2 BCG und Antikoagulantien
Hudson et al ., untersuchten 1991 den Einfluss gerinnungshemmender
Medikamente auf die BCG-Therapie . Im Tierversuch
zeigte sich, dass eine Stabilisierung des Fibrinkoagels zu einer
Verstärkung der Adhäsion und des Antitumoreffektes führte .
Medikamente, die mit der Blutgerinnung interferierten, führten zu
einer verringerten Retention von BCG in der Mausblase (Hudson
et al ., 1991a) .
In einer retrospektiven klinischen Untersuchung wurde diese
Hypothese an 149 auswertbaren Patienten untersucht (Hudson
et al ., 1991b) . Während 48 % der Patienten, welche Gerin nungsinhibitoren
einnahmen, tumorfrei blieben, zeigten 67 % der
Patienten ohne eine derartige Medikation ein Ansprechen der
Tumoren (p=0,0655) (Hudson et al ., 1991b) .
Andere Ergebnisse zeigten Untersuchungen von Witjes et al .
1993 . Es wurden insgesamt 183 Patienten mit oberflächlichem
Harnblasenkarzinom untersucht und keine signifikanten Unterschiede
zwischen der BCG+Antikoagulantien-Gruppe und der
BCG-Gruppe gefunden . 13 von 42 (31%) der Patienten, die
zusätzlich Antikoagulantien einnahmen, zeigten Rezidive, verglichen
mit 56 von 141 (40 %), die keine solchen Medikamente
bekamen (p=0,92) .
Eine Erklärung für die Ergebnisse von Hudson et al . könnte die
antiphlogistische Wirkung von Aspirin-ähnlichen Substanzen sein,
die den entzündungsauslösenden Effekt von BCG inhibieren können
(Witjes et al ., 1993) . Letzterer ist nötig für die Anti tumorwirkung
von BCG (Lüftenegger et al ., 1996) .
See & Williams haben 1992 das Anhaften an das Urothel als
ein Resultat von Urothelverletzung und Aktivierung der Gerinnungskaskade
beschrieben . Sie konnten demonstrieren, dass
sowohl die Tumorzell- als auch die BCG-Anhaftung durch das
Ausmaß der Urothel-Verletzung bestimmt wird . Tumorzell-Anhaftung
und -Implantation kann durch die Gabe von Heparin verhindert
werden (See & Chapman, 1987, Witjes et al ., 1993) .
In einer unversehrten Blase ist die Oberfläche neutral beladen, da
sie von einer neutral beladenen hydrophilen Glykosamino glykan
Schicht bedeckt ist . In einer verletzten Blase ist die epitheliale
Integrität unterbrochen und die Gerinnungskaskade aktiviert (Witjes
et al ., 1993) .
Der Einfluss von Antikoagulantien könnte der gleiche für die Haftung
sowohl von Tumorzellen als auch von BCG an das verletzte Urothel
sein . Das bedeutet: Eine erniedrigte Tumorzell-Anhaftung kann zu
einer niedrigeren Rezidivrate führen, während eine gestörte BCG-
Anhaftung zu einer Erhöhung der Rezidivrate führen kann . Daher
ist es sehr schwierig, den Einfluss von Antikoagulantien vorherzusehen
.

1.6 Warnhinweise
Die Anhaftung von Tumorzellen an das verletzte Urothel variiert
außerdem sehr zwischen in vivo- und in vitro-Untersuchun gen .
Hudson et al . haben Patienten mit Rezidiv- und multifokalen
Tumoren untersucht, während Witjes et al . nur Patienten mit primären
und monofokalen Tumoren hatten . Es könnte daher auch
sein, dass bei High-risk-Tumoren der Einfluss von Anti koagulantien
stärker ist als bei Low-risk-Tumoren (Witjes et al ., 1993) .
BCG-medac darf nicht subkutan, intradermal, intramuskulär, in travenös
oder zur Impfung gegen Tuberkulose verabreicht werden .
TUR, Blasenbiopsie, traumatische Katheterisierung
BCG-medac sollte erst 15 – 21 Tage nach einer TUR, einer
Blasenbiopsie oder einer traumatischen Katheterisierung instilliert
werden .
Symptome, Symptomenkomplexe und deren Behandlung
siehe Abschnitt 4 .8 .
Anzahl der BCG-Instillationen
Nebenwirkungen einer Behandlung mit BCG-medac sind häufig,
aber im Allgemeinen leicht und vorübergehend . Sie nehmen mit
der Anzahl der Instillationen zu .
Systemische BCG-Infektion/Reaktion
Über systemische BCG-Reaktionen wurde selten berichtet .
Sie werden charakterisiert durch Fieber über 39,5 °C über mindestens
12 Stunden, Fieber über 38,5 °C über mindestens 48
Stunden, miliare Pneumonie, granulomatöse Hepatitis, Abweichungen
im Leberfunktionstest, organische Dysfunktion (außer im
Urogenitaltrakt) mit Granulomen in der Biopsie .
Die Möglichkeit einer schweren BCG-Infektion sollte vor Beginn
der Therapie bedacht werden .
Eine traumatische Instillation kann BCG-bedingte septische
Ereignisse mit möglichem septischem Schock und potenziell
fatalen Folgen fördern .
Eine Infektion des Harntraktes sollte vor jeder Blaseninstillation
von BCG-medac ausgeschlossen werden . Eine Entzündung
der Blasenschleimhaut kann das Risiko einer hämatologischen
Dissemination erhöhen . Wenn eine Infektion des Harntraktes während
einer BCG-Therapie diagnostiziert wird, sollte die Therapie
unterbrochen werden, bis sich der Urinbefund nor malisiert hat und
eine antibiotische Therapie abgeschlossen wurde .
Eine Infektion von Implantaten und Organersatz wurde bei
Patienten mit z . B . Aneurysma oder Prothesen beobachtet .
15

16
Fieber oder Makrohämaturie
Im Falle eines begleitenden Fiebers oder einer Makrohämaturie
sollte die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome verschoben
werden .
Niedrige Blasenkapazität
Das Risiko einer Schrumpfblase kann bei Patienten mit einer niedrigen
Blasenkapazität erhöht sein .
HLA-B27
Bei Patienten mit positivem HLA-B27 kann vermehrt eine reaktive
Arthritis oder ein Reiter-Syndrom auftreten .
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der Umgang mit BCG-medac sollte weder im selben Raum noch
durch dasselbe Personal erfolgen, das Zytostatika zur in tra venösen
Anwendung vorbereitet . Das Präparat sollte nicht durch Personen
mit einer bekannten Immunschwäche zubereitet werden .
Patienten mit Immunschwäche
Patienten mit einer bekannten Immunschwäche sollten den
Kontakt mit Patienten vermeiden, die zeitgleich mit BCG-medac
behandelt werden .
Hauttest auf Tuberkulin
Die intravesikale Behandlung mit BCG-medac kann eine
Empfindlichkeit gegenüber Tuberkulin bewirken und dadurch die
nachfolgende Interpretation eines Hauttests auf Tuberkulin im
Rahmen der Diagnose einer mycobakteriellen Infektion erschweren
. Daher kann ein Test auf Tuberkulin vor einer An wendung von
BCG-medac durchgeführt werden .
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit BCG-medac während der Schwanger schaft
wird nicht empfohlen .
Sexuelle Übertragung
Über eine sexuelle Übertragung von BCG-Bakterien wurde
bisher nicht berichtet; es wird aber empfohlen, während des
Geschlechtsverkehrs für eine Woche nach der BCG-Instillation ein
Kondom zu benutzen .
Verschütten von BCG-medac
Eine verschüttete BCG-Suspension muss mit einem De sin fek tionsmittel
entfernt werden, das gegen gegen Mykobakterien wirkt .

1.7 Dosierung
1.8 Anwendung
Der Inhalt einer Durchstechflasche wird für eine Blasen instil la tion
benötigt .
BCG-medac sollte unter den gleichen Kautelen wie für eine intravesikale
Endoskopie verabreicht werden .
Der Patient sollte 4 Stunden vor und 2 Stunden nach der Instillation
keine Flüssigkeit zu sich nehmen . Die Harnblase muss vor der BCG-
Instillation entleert sein . BCG-medac wird mit Hilfe eines Einmal-
Katheters und mit geringem Druck in die Blase instilliert . Die instillierte
Suspension sollte für etwa 2 Stunden in der Blase verbleiben .
Während dieser Zeit sollte die Suspension einen ausreichenden
Kontakt mit der gesamten Schleimhautoberfläche haben . Es sollte
daher darauf geachtet werden, dass der Patient so weit wie möglich
mobil bleibt . Ein bettlägeriger Patient sollte jede Viertelstunde
aus der Rückenlage in die Bauchlage wechseln und umgekehrt .
Nachdem die Suspension 2 Stunden in der Harnblase geblieben
ist, entleert der Patient sitzend die Blase .
Sofern keine besondere medizinische Gegenanzeige besteht, wird
eine Hyperhydratation des Patienten für 48 Stunden nach jeder
Instillation empfohlen .
BCG-medac sollte nicht bei Kindern angewendet werden, da
Sicherheit und Wirksamkeit bisher in Studien nicht belegt wurden .
Es gibt keine speziellen Hinweise für die Anwendung bei älteren
Patienten .
Vor der Verwendung muss das Präparat unter aseptischen
Bedingungen mit steriler 0,9-prozentiger Natriumchloridlösung
resuspendiert werden (siehe unten) . Die Suspension sollte vor
Anwendung durch leichtes Drehen gemischt werden . Der Einsatz
von Handschuhen wird empfohlen .
Makroskopisch erkennbare Partikel haben keinen Einfluss auf die
Wirksamkeit und Sicherheit des Präparates .
17

18
1.8.1 Applikationsanleitung
1 . Schutzhülle aufreißen und
nicht ganz entfalten! Die
Spitze des Instillationssys-
tems bleibt somit vor
Keimen geschützt .
2 . Die Abdeckkappen von der
Durch stech flasche und vom
Adapter des Instillations systems
entfernen . Ent sorgungs beutel
zurechtlegen .
3 . Durchstechflasche fest in den
Adapter des Instillationssystems
drücken bis dieser einrastet und
mindestens 1x komplett drehen .
4 . Verbindung herstellen: Sollbruchstelle
im Schlauchteil des Adapters durch
Hin- und Herbiegen brechen .

6 . Durchstechflasche nicht abnehmen!
Flasche nach oben halten und Luft
einpumpen . Das gelöste Medikament
so in das Instillationssystem pumpen .
5 . Lösen: Einen Teil der Flüssigkeit in die
Durchstechflasche pumpen .
Wichtig: etwas Luft in der Flasche
belassen . Medikament vorsichtig lösen,
nicht schütteln! Da es sich um eine Sus-
pension handelt, löst sich das Medika-
ment erwartungsgemäß ungleichmäßig .
7 . Die Schutzhülle vollständig entfernen . Katheter
mit Instillationssystem verbinden .
8 . Instillation: Erst jetzt Verschluss mecha nis mus
im Schlauchteil aufbrechen und Lösung instillieren .
Katheter mit Luft frei drücken . Instillationssystem
zusammen gedrückt halten und mit dem Katheter
in den Entsorgungs beutel geben . Als mikrobio-
logischen Abfall behandeln .
19

20
1.9 Sicherheitsaspekte bei der Verwendung von BCG-medac
1.10 Verschreibungsstatus
2.0 Geschichte
Nach den derzeitigen Kenntnissen kann BCG nicht von Mensch zu
Mensch übertragen werden und bei einer intravesikalen Applikation
besteht keine Gefahr für den Anwender oder für dritte unbeteiligte
Personen in der Umgebung .
Desinfektionsmaßnahmen (mit mykobakterienwirksamen Desinfektionslösungen)
sind erforderlich, wenn eine Ampulle oder ein
Behälter mit BCG zerbricht oder aufreißt .
BCG ist im Urin der Patienten nachweisbar, die Mengen an Bakterien
sind allerdings so gering, dass keine Umwelt gefähr dung existiert
(Böhle & Jocham, 2000) .
Bei Nadelstichverletzungen mit BCG besteht die Möglichkeit einer
ungewollten Immunisierung der betroffenen Person . Es hängt
immer davon ab, wie hoch die injizierte BCG-Menge ist . Die
Injektionsstelle sollte sorgfältig gewaschen und desinfiziert werden .
Eine systemische Therapie mit Tuberkulostatika sollte nur dann
erfolgen, wenn die lokalen Maßnahmen nicht gewirkt haben (INH
für 3-6 Wochen) . Bei immunsupprimierten Perso nen sollte eine
antituberkulöse Behandlung sofort erfolgen .
Wenn Augen in Kontakt mit BCG kommen, sollte das betroffene
Auge mit reichlich Wasser für mindestens 15 min gespült werden .
Mit Kanamycin-haltigen Augentropfen sollte für mehrere Wochen
behandelt werden (Böhle & Jocham, 2000) . Alternativ kämen auch
Salben/Tropfen mit Gyrasehemmern in Frage .
BCG-medac ist verschreibungspflichtig .
Im Jahr 1904 isolierte A . Nocard Mycobacterium bovis aus einer
Kuh mit Tuberkulose-Mastitis . Nach Isolierung im Labor zeigten die
Reinkulturen von M. bovis eine starke Tendenz zur Verklumpung .
Um die Adhäsion zu verhindern, gaben Calmette und Guérin 1908
zum Nährmedium Rindergallenflüssigkeit hinzu .
Auf diesem Nährboden verlor M. bovis langsam seine Virulenz
und nach mehreren Passagen auf Kulturmedien wurde 1920
dieses Isolat als avirulent erklärt . Es waren 231 Passagen über 13
Jahre nötig, um dieses Stadium zu erreichen (Guérin, 1957) . Dieser
spezielle M. bovis-Stamm wurde Calmette und Guérin zu ehren
„Bacillus Calmette Guérin,“ kurz BCG, genannt (Crispen, 1989) (s .
Tab . 5 & Abb . 5) .

Tab. 5:
„Stammbaum“ von BCG:
Internationale Verbreitung der
BCG-Kulturen
(nach Crispen, 1989)
Abb. 5:
Stammbaum der internationalen
Verbreitung von BCG-
Kulturen (nach Wittes 1993)
1921 Institut Pasteur FRANKREICH
1924 UdSSR
� nach BULGARIEN 1958
1924 BRASILIEN
1924 NIEDERLANDE
1925 JAPAN
1926 RUMÄNIEN
1926 SCHWEDEN
� nach EKUADOR 1954
� nach NORWEGEN 1966
1930 BELGIEN
1931 DÄNEMARK (Staatl . Serum-Institut)
� in die TSCHECHOSLOWAKEI 1947
� nach ÄGYPTEN 1954
� nach GROSSBRITANNIEN 1952
� in die SCHWEIZ 1959
� nach JAPAN 1965
� nach INDIEN 1967
1934 USA (Chigago) 1937
1937 KANADA (Quebec)
1949 KANADA (Toronto)
1948 USA (New York)
� nach AUSTRALIEN 1951
1957 TUNESIEN
1963 SENEGAL
1965 NIEDERLANDE
1965 CHINA
1966 KOREA
Dänemark, 1931
M. Bovis 1904
Dauerkultur, 1908
BcG-Lille, 1921
RIVM, Holland 1921
Glaxo, 1961 tIce, chicago 1934
evans Merieux Montreal, 1937
tokio, 1965 Pasteur Paris, 1961
connaught, 1948 Frappier
21

22
2.1 Entwicklung von BCG als Impfstoff
2.2 Krebstherapie mit BCG
1921 wurde zum ersten Mal der Stamm vom Institut Pasteur
einem Neugeborenen intrakutan injiziert, dessen Mutter mit
Tuberkulose erkrankt war und aus einer Familie stammt, wo mehrere
Tuberkulosefälle registriert waren . Das Kind hat die Impfung
gut vertragen und wuchs ohne tuberkulöse Infektion auf .
Weitere Impfungen fanden in den folgenden Jahren statt und BCG
wurde somit weltweit als Impfstoff gegen die humane Tuberkulose
verwendet . Zu diesem Zeitpunkt konnte BCG allerdings als
Impfstoff nur aus einer Reinkultur gewonnen werden . Um eine
weltweite Verbreitung zu gewährleisten, wurden verschiedene
Stämme in verschiedenen Ländern etabliert (Crispen, 1989) .
Heute wird BCG als Impfstoff in Konzentrationen von 800 .000 bis
2 .300 .000 CFUs angeboten (Pasteur vaccins) .
Holmgren et al . (1935) haben Patienten mit malignen Tumoren mit
Tuberkulin und/oder BCG behandelt und haben über einige deutliche
Tumorremissionen berichtet . Anderen Gruppen haben ebenfalls
über die erfolgreiche Bekämpfung von Bronchialkarzinomen in
fortgeschrittenen Stadien mit BCG berichtet (Hadziev & Kavaklieva-
Dimitrova, 1969) . Klinische Untersuchungen von Mathé et al . 1969
in Frankreich, die eine kombinierte Immuntherapie der akuten lymphatischen
Leukämie mit BCG und Zytostatika durchführten, lieferten
einen wichtigen Beitrag zur Immuntherapie von Tumoren mit
BCG .
Die anfänglich viel versprechenden Ergebnisse konnten aber in
nachfolgenden Untersuchungen in den USA und Europa nicht
bestätigt werden (Mathé et al . 1969a) .
Morton et al ., 1970, beschrieb die Rückbildung von malignen
Melanomen nach intraläsionaler BCG-Injektion . Diese Arbeit
führte zu einer Zunahme der Untersuchungen mit mehreren BCG-
Stämmen . Bei insgesamt 12 Studien bildeten sich nach intraläsionaler
Injektion 72 von 125 (58 %) Melanomknoten zurück verglichen
mit einer spontanen Rückbildung von 15 aus 110 (14 %) (Morton et
al ., 1970; Morton, 1971; Morton et al . 1971; Krementz et al ., 1971) .
Die besten Ergebnisse konnten bei Patienten mit Melanomen der
Haut, des subkutanen Gewebes und der Lymphknoten gezeigt
werden . Patienten mit Fernmetastasen sprachen auf die BCG-
Therapie nicht an . Bei Patienten, welche tuberkulinpositiv geworden
waren, bildeten sich bis zu 90 % der Melanomläsionen nach
der BCG-Behandlung zurück, wohingegen bei tuberkulinnegativen
Pa tien ten kein Ansprechen auf die BCG-Therapie beobachtet wurde
(Smith et al ., 1973) .

3.0 Wirkmechanismus
3.1 In-vitro Untersuchungen
3.1.1 Zytotoxische Aktivität von BCG
Da sich jedoch trotz des lokalen Ansprechens bei dieser Erkrankung
keine Lebensverlängerung erzielen ließ, verlor BCG weitgehend
seinen Status als Standardtherapie in der Derma tologie .
Im Gegensatz zur systemischen Therapie hat sich die lokale The-
rapie mit BCG bei Blasenkarzinomen seit 1976 etabliert (Hrouda
et al ., 1997) und ist heute in den einschlägigen Leitlinien zur
Behandlung des oberfl . HBCA zu finden (Oosterlink et al ., 2002) .
Nachdem die immunaktivierenden Eigenschaften von BCG entdeckt
wurden, sind Untersuchungen zum Wirkmechanismus
durchgeführt worden . Alle Untersuchungen ergaben bisher, dass
nicht ein einziges Wirkprinzip, sondern eine Reihe immunologischer
Prozesse involviert sind .
Die Untersuchungen zum Wirkmechanismus von BCG weisen
darauf hin, dass die Bindung von BCG an die Blasenwand und
damit die Retention von BCG in der Blase Fibronectin-abhängig
ist . Fibronectin befindet sich reichhaltig im suburothelialen Stroma
und wird durch Elektrokauterisation des Urothels freigelegt .
Weiterhin befindet es sich in Blutgerinnseln, so dass auch durch
Mikrotraumata und hieraus resultierende kleinste Blutgerinnsel
BCG retiniert werden kann (Böhle & Jocham, 2000) .
Die Relevanz möglicher zytotoxischer Mechanismen für die
Wirksamkeit von BCG wurde in In-vitro-Untersuchungen geklärt .
Um die Frage zu klären, ob BCG ebenso wie ein Zytostatikum
rein zytotoxisch wirkt, wurde die direkte zytotoxische Aktivität
von BCG gegen Blasenkarzinomzellen untersucht (Hawkyard
et al ., 1992; Thanhäuser et al ., 1993): Die Koinkubation ansteigender
Konzentrationen von BCG mit den 4 Zielzelllinien und der
Kontrollzelllinie zeigte keine signifikante Zytotoxizität . Es kann
somit angenommen werden, dass unter den bekannten klinischen
Bedingungen ein direkter zytotoxischer Effekt von BCG auf
Blasenkarzinomzellen als Wirkprinzip nicht in Frage kommt .
Um zu klären, inwieweit immunkompetente Zellen in der Lage
sind, Urothelkarzinomzellen abzutöten, wurde die Zytotoxizität von
natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) untersucht (Wang et al ., 1991;
Böhle et al ., 1991): Alle 5 untersuchten Urothelkarzinom-Zelllinien
23

24
waren gegenüber NK-Zellen nahezu resistent . Die zur Kontrolle
mit untersuchte, bekanntermaßen NK-sensitive Leukämiezelllinie
K562, wies im selben Experiment eine ausgeprägte Sensitivität auf .
Auch Kurzzeitkulturen frisch resezierter papillärer Blasen kar zinome
zeigten eine derartige Resistenz gegenüber nicht aktivierten
Immunzellen (Schäfer et al ., 1995), was ein Hinweis für die
Unfähigkeit des Immunsystems ist, ein einmal etabliertes Karzinom
ohne ausreichende Stimulation zu bekämpfen . Auch unterstreicht
dieser Befund die Wertigkeit der aus den Zelllinien gewonnenen
Ergebnisse für die In-vivo-Situation beim Men schen .
Immunzellen können durch Koinkubation mit IL-2 zu einer ausgeprägten,
sog . Lymphokin-aktivierten Killerzell-Zytotoxizität
(LAK-Zytotoxizität) stimuliert werden . Es wurde die Toxizität von
LAK-Zellen gegen BCA-Zellen geprüft . Die Ergebnisse dieser
Untersuchungen zeigten, dass eine ausgeprägte Zytotoxizität
gegen BCA-Zellen und gegen frisch gewonnene Tumorzellen
durch IL-2 und TNF induziert werden konnte (Wang et al ., 1991;
Wang et al ., 1993) .
Dieser Mechanismus kann somit als eines der möglichen
Wirkprinzipien der intravesikalen Immuntherapie mit BCG angesehen
werden .
Nach Vorinkubation von Immunzellen mit BCG über mehrere Tage
konnte eine erhebliche Zytotoxizität gegen mehrere BCA-Linien
induziert werden . Diese BCG-induzierte Zytotoxizität wurde mit
der LAK-Zell-Zytotoxizität verglichen und als BAK-Zellen (BCG-
Aktivierte-Killerzellen) bezeichnet (Böhle et al ., 1998) . BAK-Zellen
zeigten keine Zytotoxizität gegenüber normalen Urothelzellen . LAK-
Zellen lysierten sowohl maligne als auch benigne Zielzellen auch in
Anwesenheit von BCA-Zellen . Umgekehrt waren LAK-Zellen in der
Lage, BCA-Zellen auch in Gegenwart normalen Urothels abzutöten
(Böhle et al ., 1998) . Die LAK-Zellen zeigten eine etwas höhere
Zytotoxizität gegen BCA-Zellen als BAK-Zellen . Beide Zelltypen
wiesen jedoch ein deutlich höheres Ausmaß an Zytotoxizität auf
als unstimulierte NK-Zellen, die weder maligne noch normale
Urothelzellen allein oder in Kombination lysieren konnten (Böhle et
al ., 1998; Thanhäuser et al ., 1993) .
Die Zytotoxizität der LAK-Zellen weist ein Maximum nach 2-3
Tagen Stimulation mit IL-2 auf (Coplen et al ., 1990), während die
der BAK-Zellen bis zum 7 . Tag anstieg .
Im Gegensatz zu BAK-Zellen ließen sich LAK-Zellen auch aus
CD4 + - und CD8 + -depletierten Zellpopulationen generieren .
Aufgrund dieser Tatsache kann geschlossen werden, dass BAK-
Zellen eine andere Zellpopulation darstellen und anders als LAK-
Zellen aktiviert werden (Böhle et al ., 1998) .
Es konnte nachgewiesen werden, dass weder Makrophagen
noch CD4 + -T-Zellen als Effektorzellen in Frage kommen, sondern
T-Zellen, welche die CD3 -, CD8- und CD56-Antigene auf ihrer

Oberfläche exprimieren, verantwortlich für diese BCG-induzierte
Zytotoxizität sind (Böhle et al ., 1998) .
3.1.2 Mechanismen der zellvermittelten Zytotoxizität
Nach Erkennung einer empfänglichen Zielzelle erfolgt deren
Ab tötung . Für die Abtötung erkannter Zielzellen durch Effektorzellen
stehen prinzipiell mehrere Möglichkeiten zur Verfügung:
1 . Die Produktion und Freisetzung von Sauerstoff- oder Stickstoffmonoxidradikalen
. Die Rolle dieser Moleküle bei der zytotoxischen
Reaktion kann durch den Einsatz von NO-Synthetasehemmer L-
N-Mono-Methyl Arginin (L-NMMA) überprüft werden . Es zeigte
sich, dass die Hemmung der NO-Synthetasen keinen Einfluss
auf die BAK-zell-vermittelte Zytotoxizität hatte . Die Radikalbildung
konnte somit als zytotoxisches Prinzip ausgeschlossen werden
(Böhle et al ., 1998) .
2 . Die Interaktion von FAS Ligand (FASL) und CD95 (FAS; APO1)
ist der einzige zytotoxische Mechanismus, der Kalzium-unabhängig
abläuft . Entsprechende Experimente wurden unter
Zugabe von EGTA, einem Kalzium-Chelator, durchgeführt .
Die zytotoxische Reaktion der BAK-Zellen wurde deutlich ab
ca . 2 mM reduziert . Im Gegensatz dazu war keine wesentliche
Beeinflussung der Zytotoxizität von LAK-Zellen feststellbar
(Böhle et al ., 1998) .
3 . Als einziger zytotoxischer Mechanismus für BAK-Zellen blieb
die kalziumabhängige, perforinvermittelte Lyse der BCA-
Zellen . Perforin wird als Monomer in sauren Granula von
zytotoxischen Effektorzellen eingelagert . Nach der Degranulation
im Spalt zwischen Effektor und Zielzelle integrieren
die Perforinmoleküle kalziumabhängig in die Zielmembran
und bilden dort Poren . Hierdurch kann Zellinhalt austreten
und führt zur Nekrose der Zielzellen . Bei neutralem pH jedoch
lagern sich Perforinmonomere zu Oligomeren zusammen, die
nun nicht mehr in die Zielmembran integrieren können . Zur
Untersuchung der perforinvermittelten Zytotoxizität wurde
Concanamycin A (CMA) eingesetzt . CMA inhibiert die ATPabhängigen
Protonenpumpen, welche das saure Milieu der
Granula von zytotoxischen Lymphozyten aufrechterhalten . Die
BAK-Zytotoxizität sank unter der Einwirkung von CMA konzentrationsabhängig,
die LAK-Zell-vermittelte Lyse der BCA-Zellen
hingegen blieb unbeeinflusst . Hierdurch ist die perforininduzierte
Nekrose als zytotoxischer Mechanis mus der BAK-Zellen als
zugrunde liegender Mechanismus belegt (Böhle et al ., 1998) .
25

26
Die Ergebnisse der Zielzelltoxizität können wie folgt zusammengefasst
werden:
• Die Zytotoxizität von BAK-Zellen gegen maligne Urothel zellen
ist perforinvermittelt .
• Die Zytotoxizität von LAK-Zellen gegen maligne Urothel zellen
ist FAS-vermittelt, gegen normale Urothelzellen hingegen perforinvermittelt
.
• NO und TNF spielen keine Rolle .
3.1.3 Vergleich verschiedener BCG-Stämme
Vegt et al . (1995) untersuchten 437 Patienten mit primären oberflächlichen
Harnblasenkarzinomen . Sie verglichen die therapeutische
Effektivität von zwei BCG-Stämmen (RIVM und Tice) und
MMC . Während MMC und BCG-RIVM die gleiche therapeutische
Effektivität besaßen, war zwischen MMC und BCG-Tice ein signifikanter
Unterschied feststellbar . Der Anteil der rezidivfreien Patienten
war unter MMC-Therapie nach drei und mehr Jahren deutlich höher
als unter BCG-Tice (s . Abb . 6) .
Abb. 6:
Kaplan-Meier Kurve für
Primärtumoren, Zeit in Jahren
bis zum Rezidiv
(nach Vegt et al., 1995)
Die Unterschiede zwischen den BCG-Stämmen waren wenig auffälig
bis auf eine Ausnahme: die Behandlung mit BCG-Tice erzeugte
einen erheblich höheren Anteil systemischer Nebenwirkungen als
BCG-RIVM (27,1 % Tice vs . 18,1 % RIVM) (Vegt et al ., 1995) .
Mit einer standardisierten Methodik wurden immuntherapeutisch relevante
Parameter von BCG-Stämmen untersucht (Böhle et al ., 1995) .
Der Adhäsions-Assay bewertet die Adhäsions fähig keit von BCG
an Urothelkarzinomzellen als mutmaßliche Voraussetzung für zytotoxische
Wirksamkeit . Dabei zeigen die Stämme „RIVM“, „Pasteur“
und „Tice“ ein vergleichbar gutes Ad häsions verhalten (s . Abb . 7) .

Abb. 7:
Vergleich des Adhäsionsverhaltens
verschiedener
BCG-Stämme
(nach Böhle et al., 1995)
Abb. 8:
Tumor-Inhibierung durch die
Applikation verschiedener
BCG-Stämme (10 7 CFU/ml)
(nach Rajala et al. 1992)
3.2 Untersuchungen am Menschen
Die Ergebnisse des Zytotoxizitäts-Assays (relative Zytotoxizität
in Abhängigkeit von der Anzahl eingesetzter BCG-Zellen pro
Karzinomzelle) korrelierten mit denen der Adhäsionsfähigkeit . Die
Stämme „RIVM“, „Pasteur“ und „Tice“ zeigten in allen untersuchten
Dosisbereichen eine ausgeprägtere Induktion zellulärer Zytotoxizität
als andere klinisch eingesetzte BCG-Stämme . Noch deutlicher war
der Unterschied im Vergleich zu atypischen Mykobakterien (Böhle
et al ., 1995) .
Rajala et al . haben 1992 die zytostatischen Effekte verschiedener
BCG-Stämme untersucht . Fünf BCG-Stämme (RIVM,
Tice, Connaught, Pasteur und Evans) wurden gegen humane
Karzinomzellen T24 in vitro getestet . Der BCG-Stamm RIVM hat
die höchste zytostatische Aktivität von allen getesteten BCG-
Stämmen . (s . Abb . 8) (Rajala et al ., 1992) .
Die stark immunogene Wirkung mykobakterieller Präparate wurde
von Freund 1956 erforscht und therapeutisch angewendet (Freund,
1956) . 1966 zeigten Coe und Feldmann, dass ebenso wie z .B . die
Haut auch die Harnblase in der Lage ist, mit einer Immunantwort vom
verzögerten Typ (delayed-type hypersensitivity, DTH) auf einen anti-
27

28
Abb. 9:
Zelluläre Charakteristika.
Semiquantitative immunhistolo
gi sche Analyse der BCGbehandelten
Harnblase (Nach
Böhle & Jocham, 2000)
genen Reiz zu reagieren und somit ein ideales Organ für die lokale
Immuntherapie darstellt (Coe & Feldmann, 1966) . Durch diese Untersuchungen
wurde die theoretische Basis für die topische intravesikale
Immuntherapie geschaffen .
Vor der Therapie zeigen die Biopsien aus den nicht tumortragenden
Anteilen der Blase eine nur relativ geringe Präsenz mononukleärer
Zellen . Diese sind überwiegend unmittelbar suburothelial angeordnet,
das Urothel ist weitgehend frei von Entzündungs zellen . Hinsichtlich
der T-Zell-Subpopulationen zeigt sich eine etwas geringere Anzahl
CD4 + -(T-Helfer)Zellen im Vergleich zu den CD8 + -(T-Suppressor)Zellen
. Das Verteilungsmuster der CD8 + -Zellen ist gleich . Das
lokale T-Helfer/T-Suppressor-Zell-Verhältnis in der Blasenwand vor
Therapiebeginn beträgt etwa 1:2 . Makrophagen finden sich ebenfalls
vor Therapiebeginn vereinzelt diffus verteilt im suburothelialen
Stroma .
Nach der 6 . Instillation von BCG zeigt sich eine heftige entzündliche
Reaktion der gesamten Blasenwand . Mononukleäre Zellen und segmentkernige
Granulozyten infiltrieren überwiegend die Submukosa,
sind aber auch im Urothel und in der Muskulatur zu finden . Das
Urothel ist abgeflacht, bildet jedoch eine vollständige Schicht mit
intakter Basalmembran . In allen Biopsien sind unter der Therapie
entstandene Aggregate immunkompetenter Zellen nachweisbar,
welche den so genannten BCG-induzierten Granulomen entsprechen
(El-Demiry et al ., 1987; Papadimitriou & Spector, 1982) .
Diese follikel-ähnlichen Strukturen finden sich nahezu ausschließlich
in der gefäßreichen Submukosa . Das mononukleärzellige Infiltrat
der Blasenwand besteht nach Beendigung der intravesikalen BCG-
Therapie überwiegend aus T-Zellen mit deutlicher Prädominanz der
CD4 + -(T-Helfer/Inducer)Zellen gegen über den CD8 + -(T-Suppressor/
Zytotoxizitäts) Zellen im Granulom . Der Quo-tient submukös nachweisbarer
CD4 + / CD8 + -T-Zellen liegt bei 2:1 und entspricht damit
einer Umkeh rung des ursprünglichen Verhältnisses in der normalen
Blase .
Diese immunhistologischen Charakteristika bleiben auch zu späteren
Untersuchungszeitpunkten nach 6,9 und 12 Monaten nach
Therapiebeginn erhalten . Die semiquantitative Analyse der diversen
Zellpopulationen zeigt einen charakteristischen Verlauf (s . Abb . 9):

Aktivierte, HLA-DR exprimierende Zellen sind bis maximal 6
Wochen nach BCG-Induktionszyklus vermehrt, anschließend ist
ein langsamer Rückgang IL-2-Rezeptor-exprimierender Zellen zu
verzeichnen . Die Zahl der HLA-DR-positiven Zellen bleibt 3 Monate
im Wesentlichen konstant . Die absolute Zahl der T-Zellen zeigt ein
Maximum nach 3 Monaten verbunden mit einem Rückgang der
T-Suppressor/Toxizitäts-Zellen in der Folgezeit und konstantem
Verlauf der T-Helfer-Zellen . Aufgrund dieser Verschiebung ist das
Verhältnis der lokalen T-Helfer/T-Suppres sor-Zellen auch in den
Untersuchungen ein Jahr nach Therapie noch deutlich zugunsten
des T-Helfer-Phänotyps erhöht (Böhle & Jocham, 2000) .
Diese immunhistologischen Untersuchungen nach BCG-Thera pie
weisen auf eine Stimulation des lokalen Immunsystems der Blase
hin, welche sich sowohl in ihrer zeitlichen Ausdehnung als auch
in qualitativer Hinsicht erheblich von einer unspezifischen Zystitis
unterscheidet: Während bei einer unspezifischen Zystitis eine
überwiegend granulozytäre Infiltration vorliegt, wurde nach BCG
eine nahezu ausschließliche Vermehrung mononukleärer Zellen
(Lymphozyten und Makrophagen) festgestellt . Einhergehend mit
dieser quantitativen fällt auch eine qualitative Veränderung des
Zellinfiltrats nach BCG auf: Während vor der Instillation in der normalen
Blase T-Suppres sor-Zellen dominieren, ist das Verhältnis
Helfer/Suppressor-T-Zellen bereits nach der 6 . Instillation umgekehrt
. Die vermehrt nachweisbaren im munkompetenten mononukleären
Zellen exprimieren sog . Aktivierungsmarker (IL-2-R und
HLA-DR) . Dieses charakteristisch aktivierte Zellinfiltrat persistiert
über mindestens 12 Monate überwiegend in den suburothelial
gelegenen Granu lomen und Follikeln . Durch die Ansammlung großer
Mengen immunkompetenter Zellen vorwiegend innerhalb dieser
suburothelialen Granulome und Follikel können sie als Zentren
der langfristig persistierenden lokalen Immunaktivie rung angesehen
werden (Böhle & Jocham, 2000) .
Innerhalb von 24h nach BCG-Instillation kann eine erhebliche
Sekretion der Zytokine Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2) und
Tumornekrosefaktor (TNF) in den Urin festgestellt werden . Nach
der Instillation von BCG differieren die Zytokinwerte im Urin zwischen
einzelnen Patienten erheblich – sowohl bezüglich des zeitlichen
Maximums als auch bezüglich der Höhe der gesamten 24-
Stunden-Ausscheidung . Bereits 2 h nach BCG-Instillation können
signifikant erhöhte Werte mit einem Maxi mum nach 2-8 h nachgewiesen
werden . Die erhöhten Titer fallen inner halb von 24 h auf
Normwerte zurück (de Boer et al ., 1992a) .
TNF, IL-1 und IL-2 werden im Rahmen von immunologischen
Reaktionen gebildet, welche im Gegensatz zur unspezifischen
Entzündung mit einer Antigenerkennung einhergehen . Der starke
29

30
4.0 klinische Daten
Anstieg dieser Zytokine im Urin weist somit auf den immunologischen
Charakter der BCG-induzierten Reaktion hin .
Die starke Sekretion von IL-2 und TNF nach BCG-Behandlung
stellt jedoch eine im Vergleich zur unspezifischen Zystitis qualitativ
andersartige Reaktion dar . Weder IL-2 (Donohue & Rosen berg,
1983; de Boer et al ., 1992a) noch TNF wurden im Urin Gesunder
gefunden und nur in wenigen Ausnahmen war IL-2 bei Patienten
mit unspezifischer Zystitis nachweisbar . IL-2 wird überwiegend
von aktivierten T-Helfer-Zellen produziert . Es wirkt spezifisch bei
der Proliferation und Differenzierung von T-Lymphozyten . Ein
Effekt auf Tumorzellen wird vorwiegend über die Generation von
Lymphokin-aktivierten-Killerzellen (LAK-Zel len) ausgeübt, was als
Behandlungsform fortgeschrittener menschlicher Karzinome auch
klinisch angewendet worden ist (Rosenberg, 1987) .
Die intravesikale Rezidivprophylaxe mit BCG nach kompletter
TUR oder Elektrokoagulation von oberflächlichem Tumor konnte
in zahlreichen kontrollierten Studien eine signifikante Verrin gerung
von Tumorrezidiven und ein verlängertes rezidivfreies Intervall im
Vergleich zur chirurgischen Behandlung (TUR) allein bewirken (Herr
et al ., 1987) .
In der ersten Studie von Lamm et al ., 1980, wurde bei lediglich 37
randomisierten Patienten das Tumorrezidiv durch die intravesikale
und perkutane BCG-Therapie von 42 % bei Patienten mit TUR auf
17 % bei Patienten mit zusätzlicher BCG-Behandlung reduziert, was
ein statistisch signifikanter Unterschied ist (p=0,029) .
In dem anschließenden Bericht über 57 randomisierte Patienten
zeigte sich bei 82 % der Kontrollpatienten ein Rezidiv, während nur
20 % der mit BCG behandelten Patienten ein Tumorrezidiv aufwiesen
(Lamm, 1985) .
Das durchschnittliche rezidivfreie Intervall verdoppelte sich bei den
mit BCG behandelten Patienten von 24 auf 48 Monate . In einer
ähnlich angelegten Studie fanden Herr et al . heraus, dass 40 % der
mit BCG behandelten Patienten über 60 Monate lang rezidivfrei
blieben, während keiner in der nur mit TUR behandelten Gruppe
über einen so langen Zeitraum rezidivfrei blieb (Herr, 1992a) .
Weitere Studien bestätigen die lang anhaltende Wirkung der BCG-
Immuntherapie: Cookson und Sarosdy untersuchten 1992 ein
größeres Patientenkollektiv im Tumorstadium T1, das mit BCG
therapiert wurde und stellten fest, dass 91% der Patienten durchschnittlich
59 Monate rezidivfrei blieben . 69 % der Patienten dieser
Studie blieben nach der Anfangstherapie rezidivfrei, und bei wei-

4.1 therapieschemata
Abb. 10:
Instillationsschema
der Initialtherapie.
F*: Frühinstillation
mit mito-extra ®
4.1.1 Zweiter Instillationszyklus bei cis
teren 22 % war eine zusätzliche TUR und ein weiterer BCG-Zyklus
erforderlich, um rezidivfrei zu bleiben .
Das seit Einführung der BCG-Therapie meistgebräuchliche
Behandlungsprotokoll beinhaltet die wöchentliche Instillation von
ca . 1–5x10 8 lebenden BCG-Keimen über einen Zeitraum von 6
Wochen (Morales et al ., 1976) . Dieses empirische Protokoll stellt
die weltweit anerkannte Basistherapie dar (s . Abb . 10) .
Bei der Initialtherapie ist darauf zu achten, die erste BCG-Instillation
frühestens 2 Wochen nach TUR zu geben .
Eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse nach dem
Induktionszyklus ließ sich im Falle eines Rezidives eines papillären
Tumors bzw . Persistenz von CIS durch einen zweiten
sechswöchigen Behandlungszyklus erzielen (Grünwald et al .,
1997; Brake et al ., 2000) .
Haaff et al . konnten 1986 beim Carcinoma in situ (CIS) nach einem
Zyklus BCG bei 42 % der Patienten Tumorfreiheit erzielen, nach
einem zweiten Zyklus lagen die Ergebnisse in der Gesamtgruppe
mit CIS bei 68 % . Bei papillären Tumoren konnte die Rezidivfreiheit
bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12,8 Monaten von
67 % nach einem Zyklus auf 90 % nach zwei Zyklen BCG gesteigert
werden (Haaff et al ., 1986) .
Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Kavoussi et al . 1988: Während
nach einem Zyklus BCG 37,5 % der Patienten tumorfrei waren, lag
die Erfolgsrate nach einem zweiten Zyklus bei 70 % (Kavoussi et
al ., 1988) .
Catalona et al . wiesen in einer Risiko-Nutzen-Analyse ebenfalls den
Vorteil eines zweiten Behandlungszyklus mit BCG im Falle eines
Rezidives nach . Allerdings stieg das Risiko, im Falle eines erneuten
Rezidives nach zwei Behandlungszyklen einen invasiven oder
metastatischen Tumor zu entwickeln, auf 30 % bzw . 50 % an, so
dass eine weitere Behandlung mit BCG nach zwei erfolgslosen
Zyklen abgelehnt wurde (Catalona et al ., 1988; Bui & Schelhammer,
1997) . Andere Autoren berichten, dass sogar drei Instillationszyklen
mit BCG bei Patienten effektiv sind, die am Anfang nicht reagiert
haben (Okamura et al ., 1996) .
31

32
4.1.2 erhaltungstherapie
Der Langzeiterfolg eines zweiten Instillationszyklus ist nach
Untersuchungen von Bretton et al . abhängig von der Dauer des
Ansprechens auf den ersten Zyklus (Bretton et al ., 1990) .
Der dauerhafte Erfolg einer Immuntherapie hängt von einer lang
anhaltenden oder wiederholt durchgeführten Stimulation des
Immunsystems (Boosterung) ab .
Die Erhaltungstherapie wurde erstmals durch Brosman durchgeführt
(Brosman, 1982; Brosman, 1985) . Er behandelte eine
Gruppe von 61 Patienten mit rezidivierenden oberflächlichen
Harnblasenkarzinomen in einer vergleichenden Studie zwischen
BCG und Thiotepa . Nach einer 6-wöchigen Induktionsphase wurden
die intravesikalen Instillationen alle 2 Wochen für 3 Monate,
danach monatlich bis zu 2 Jahren gegeben . In der BCG-Gruppe
waren keine Rezidive zu verzeichnen, während 40 % der Patienten
in der Thiotepa-Gruppe ein Rezidiv hatten . Die Nebenwirkungen
der BCG-behandelten Patienten waren deutlich größer als bei
den Thiopeta-behandelten Patienten . Brosman schlussfolgerte,
dass die Erhaltungstherapie von Vorteil war, die Neben wirkungen
jedoch zugenommen haben (Brosman, 1985) .
Lamm et al . (2000) untersuchten 660 Patienten mit schnell rezidivierendem
Tumor Ta, T1 oder CIS . Sie erhielten einen 6wöchigen
Standardinduktionszyklus mit BCG . Die Patienten wurden
anschließend stratifiziert nach früherer Therapie, Tumortyp
(Papillär versus CIS) und PPD-Hauttest . Anschließend erfolgte
eine Randomisierung in Nachbeobachtungsarm (192 Patienten)
bzw . den Erhaltungstherapiearm (193 Patienten) . Dieser bestand
aus 3 BCG-Instillationen in wöchentlichen Abständen jeweils zum
Zeitpunkt 3 und 6 Monate und anschließend halbjährlich bis zu 3
Jahren . Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 3,2
Jahren zeigte sich in der Zeit bis zum Auftreten eines histologisch
bestätigten Rezidives ein dramatischer und hoch signifikanter
Vorteil der Erhaltungstherapie . Durch die Erhaltungs therapie wurde
die Tumor-Rezidivrate signifikant gesenkt: 52 % der Patienten mit
einer nur 6-wöchigen BCG-Therapie hatten Rezidive, verglichen
mit nur 25 % der Patienten, die eine Erhaltungstherapie bekommen
hatten (p

Allgemein wurde bei Patienten mit einer Erhaltungstherapie
• die rezidivfreie Überlebensrate von 30 auf 48 % (p

34
Abb. 11:
Instillationsschema der
Erhaltungstherapie
Standardinduktionstherapie ist die Erhaltungs immun the rapie
mit BCG bei Patienten mit Carcinoma in situ und ausgewählten
Patienten mit Ta- oder T1-Blasentumor von Vorteil . Das mediane
rezidivfreie Überleben war im Erhaltungs thera piearm doppelt so
lang und die Patienten hatten ein signifikant längeres progressionsfreies
Überleben (Lamm et al ., 2000) .
Nach dem Kontakt mit einem Immunogen ist die Reaktion der
sekundären Immunantwort schnell und gleichzeitig stark . Dies ist
auch der Grund, warum 3 Instillationen gegenüber 6 für eine optimale
Immunstimulation für die meisten Patienten besser ist .
Studien haben gezeigt, dass bei Patienten, die schon einen
ersten BCG-Therapiezyklus bekommen haben, der Peak der
Immunstimulation während des zweiten BCG-Instillationszyklus
nach der 3 . Instillation seinen höchsten Wert erreicht hat . Eine
Abschwächung der Immunantwort erfolgt dann, wenn weiter eine
vierte, fünfte und sechste Instillation folgt (de Reijke et al ., 1996;
de Reijke et al ., 1999) . Da die lymphozytäre Infiltration nach einer
BCG-Instillation erst nach Monaten verschwindet, wird somit vorgeschlagen,
dass die Erhaltungstherapie alle 6 Monate stattfinden
soll .
Durch eine 3-wöchige BCG-Erhaltungstherapie im 3 ., 6 ., 12 ., 18 .,
24 ., 30 . und 36 . Monat wird eine Reduktion der Tumor rezidive von
52 % auf 15 % erreicht . Vorsicht ist allerdings geboten mit zusätzlichen
BCG-Gaben, da sie zu einer Immun suppression führen können
(Böhle, Jocham, 2000) .
4.1.3 Dosisreduktion (low dose BcG)
Es gibt Bestrebungen, sowohl die Effektivität der Behandlung
durch eine Intensivierung des Behandlungsprotokolls mit Hilfe
weiterer Instillationen zu verbessern als auch die Nebenwir kungen
durch Verringerung der Dosis zu minimieren .
Die optimale Dosis von BCG ist noch nicht klar definiert . Die
Möglichkeit der Dosisreduktion wird kontrovers diskutiert . Vom
immunologischen Standpunkt könnte eine low-dose Immunisierung
vorteilhaft sein (Power et al ., 1998) .
Morales et al ., 1992, zeigten jedoch, dass bei einem Teil der
Patienten die Dosisreduktion zu einem schlechteren Therapieergebnis
führte . In einer vergleichenden Studie mit 97 Patien -

ten wurden entweder 60 mg oder 120 mg BCG während des
6-wöchigen Induktionszyklus pro Instillation verabreicht . Es zeigte
sich, dass die übliche Dosis von 120 mg BCG zu keiner statistisch
signifikanten Verbesserung des Behandlungs erfol ges im Vergleich
zur halbierten Dosis führte . Bei Vorliegen eines papillären Tumors
(Ta) und begleitendem CIS zeigten sich jedoch signifikant bessere
Ergebnisse für die Patienten, die mit der Standardosis von 120 mg
behandelt worden waren . Hier blieben 67 % der Patienten verglichen
zu 37 % der Patien ten, die mit 60 mg behandelt wurden,
rezidivfrei (p

36
Abb. 12:
Krankheitsfreie Überlebens rate
bei 70 Patienten mit Cis (nach
Losa et al., 2000).
Tab. 6:
Verteilung der Rezidiv-
und Progressionsraten nach
Standarddosis (SD) und
low-dose (LD) BCG (nach
Martinez-Pineiro et al., 1999)
Die Gruppe von Martinez-Pineiro et al . zeigte 1995 und 1999,
dass mit low-dose BCG eine geringere Toxizität und kein Wirkungsunterschied
zwischen der Standarddosis und der low-dose
nachzuweisen war . Bei der Rezidivrate zeigte sich kein signifikanter
Unterschied zwischen high- und low-dose BCG . Bei der
Progressionsrate von high risk Tumoren T1G3 und Cis (s . Tab . 6)
war die niedrige Dosierung schwächer wirksam .
Rezidive (%)
SD BCG (204 Pat .) LD BCG (214 Pat .)
Ta 21/58 (36,2) 18/57 31,5 ns
T1 30/129 (23,2) 51/141 36,2 ns
Cis, Cis+ TaT1 3/17 (17,6) 7/16 43,7 ns
Progression (%)
Ta 3/58 (5 .1) 6/57 (10,5) ns
T1 12/129 (9 .3) 15/141 (10,6) ns
T1G3 3/25 (12) 8/17 (47) p

4.1.4 kombinationstherapien
dose BCG (27mg) vs . Very-low-dose BCG (13,5mg) vs . Mitomycin
C (30mg) .
Insgesamt 430 Patienten wurden mit intermediate-risk HBCA in
3 Gruppen randomisiert: 27mg low-dose BCG, 13,5mg very-lowdose
BCG und 30mg Mitomycin C (MMC) .
Instillationen wurden 1x die Woche für 6 Wochen und anschließend
1x alle 2 Wochen für insgesamt 12 Wochen durchgeführt .
Es ergab sich ein signifikant längeres krankheitsfreies Intervall für
BCG 27mg vs . Mitomycin 30mg (p=0,006) . Es gab keine signifikanten
Unterschiede zwischen den beiden BCG-Dosierungen und
auch zwischen 13,5mg BCG vs . MMC 30mg .
Das krankheitsfreie Intervall bei primärer Erkrankung war ebenfalls
signifikant besser bei 27 mg BCG .
Auch lagen keine signifikanten Unterschiede zwischen den 3
Gruppen in der Zeit bis zur Progression und krankheitspezifischer
Überlebenszeit vor .
Es scheint, dass ein Drittel der normalen BCG Dosis (27mg) die
Minimum-Dosierung für die Therapie des HBCA ist . Ein Sechstel
(13,5mg) wirkt zwar ähnlich wie MMC 30mg ist aber mit mehr
Toxizität verbunden (Ojea et al . 2007) .
Die alternierende Therapie von Mitomycin-C (MMC) und BCG wurde
von der Finn Bladder Group beim CIS der Harnblase untersucht
(Rintala et a ., 1995) . In einem Behandlungsarm wurden
40 Patienten mit 20-40 mg MMC behandelt . In dem anderen
Behandlungsarm wurden die Patienten alternierend mit 75 mg
BCG und MMC behandelt . Die erste Instillation von MMC wurde
innerhalb der ersten 48 h nach TUR durchgeführt und weiter
wöchentlich für 4 Wochen . Anschließend wurden die Patienten in
einen MMC- oder alternierenden MMC-/BCG-Arm randomisiert .
Hier erhielten die Patienten einmal pro Monat eine Instillation für
ein Jahr und anschließend jeden 3 . Monat im 2 . Jahr . Nach 12
Monaten waren 59 % der Patienten im MMC-Arm und 82 % der
Patienten im MMC-BCG-Arm tumorfrei, nach 24 Monaten entsprechend
47 % bzw . 74 % . Die Unter schiede waren statistisch
signifikant (p=0,041) .
In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Erfolgsrate der alternierenden
Therapie höher ist als die der alleinigen Chemo therapie,
dass die Erfolge jedoch nicht höher sind als die der alleinigen BCG-
Therapie beim CIS .
In einer Metaanalyse von Smith et al ., 1999, wurden die Leitlinien
der American Urological Association (AUA) erarbeitet . Für die
Metaanalyse wurden zwei Vorgehensweisen gewählt . Zum
37

38
Tab. 7:
Vergleiche der Kombina -
tions therapien des HBCA mit
BCG, MMC und Doxorubicin
(nach Smith et al. 1999)
Abschätzen der Rezidiv- und Progressionsrate wurden mehrarmige,
randomisierte, kontrollierte Studien analysiert . Zur Abschätzung
der Nebenwirkungsrate wurden auch einarmige, nichtkontrollierte
Studien herangezogen .
Die Ergebnisse dieser Metaanalyse werden in Tab . 7 zusammengefasst:
Behandlung A Behandlung B Unterschied
signifikant
TUR allein vs . TUR + BCG Ja
TUR allein vs . TUR + MMC Ja
TUR allein vs . TUR + Doxorubicin Ja
TUR + Doxorubicin vs . TUR + BCG Ja
TUR + MMC vs . TUR + BCG Nein
Schlussfolgerung dieser Analyse ist, dass BCG oder MMC für
die Behandlung des CIS und T1-Tumors zu empfehlen sind .
BCG und MMC sind dem Doxorubicin und Thiotepa überlegen
und es gibt keinen Beweis, dass eine der beiden Therapien die
Progressionsrate beeinflusst .
Malmström et al . berichteten 1999 über ein 5-Jahres-Follow-up
eines randomisierten Vergleichs von BCG und Mitomycin bei 250
Patienten mit nicht invasivem HBCA . Nach einem Follow up von 64
Monaten waren 101 Patienten (42 %) krankheitsfrei . Es wurde ein
signifikanter Unterschied im erkrankungsfreien Überleben zugunsten
von BCG (p=0,04) festgestellt, welcher am ausgeprägtesten
gegen Carcinoma in situ war .
Da BCG und MMC unterschiedliche Wirkmechanismen haben,
ist es denkbar, dass ein additiver Antitumoreffekt erzielt werden
kann . Diese Hypothese beruht auf zwei Argumenten: Ratliff et al .
konnten 1987 zeigen, dass die Bindung von Mykobakterien an
der Blasenwand essentiell für die Entstehung einer Immun antwort
und für eine Antitumoraktivität ist (Ratliff et al ., 1987b; Hudson et
al ., 1990) . Einer dieser Faktoren ist möglicherweise Fibronektin,
welches sowohl nach Elektrokoagulation der Bla senwand als auch
durch Induktion einer chemischen Zystitis nach Instillation von
MMC verstärkt nachweisbar ist . Auf diese Weise könnte die vorherige
Gabe von MMC zur Verbesserung der Adhäsion von BCG
führen und damit eine verstärkte Immun antwort hervorrufen . Die
Autoren konnten in ihren Versu chen jedoch keine Verstärkung der
Immunantwort nach Kombi nationsbehandlung im Vergleich zur
alleinigen Behandlung mit BCG nachweisen .
Die Effektivität einer sequentiellen BCG-Zytostatika-Therapie im
Vergleich zur reinen Zytostatika-Therapie wurde von der Dutch South-
East Co-operative Group geprüft . Nach der TUR wurden in einem
Behandlungsarm 40 mg MMC in 50 ml NaCl gelöst wöchentlich
über 10 Wochen verabreicht . In der sequentiellen Therapie-Gruppe

Tab. 8:
BCG-MMC
Kombinationstherapie
Abb. 13:
Kaplan-Meier Kurve für
die Schätzung der Zeit
bis zum Rezidiv
(nach Kaasinen et al., 2000)
wurde zunächst MMC einmal pro Woche für einen Monat verabreicht,
anschließend wurde ein vollständiger BCG-Induktionszyklus
über 6 Wochen gegeben . Nach einer Nachbeobachtungszeit von
32 Monaten war die Zahl der Rezidive in beiden Gruppen ähnlich .
Dies zeigt, dass die sequentielle Gabe von BCG und MMC in dieser
zeitlichen Abfolge keinen Beitrag zur Effizienz geleistet hat . Die
lokalen Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen gleich (Witjes et
al ., 1998a) .
Tab . 8 zeigt eine Zusammenfassung der Studien mit BCG-MMC
Kombinationstherapie:
Autor kombination Modalität N ergebnis toxizität/NW
v . d . Meiden 1996 MMC/BCG Marker-Tumor Antw .: 32 CR: 16 Lokal: WHO 3°:
Sequentiell NC: 11 6,45 % mild
MMC x 4 wöchent . n .d .: 4
BCG x 6 wöchent . Prog .: 1
Rintala 1996 MMC/BCG MMC x 5 wöchent . Nicht signifikant Lokal: gleich
vs . MMC dann altern . MMC +
BCG x 10 wöchent .
Vs .
92
MMC x 10 monatlich 90
Witjes 1998 MMC/BCG Sequentiell Nicht signifikant Lokal: gleich
vs . MMC MMC x 4 wöchent ./ systemisch: MMC
BCG x 6 wöchent .
vs .
90 besser (p=0,07)
MMC x 10 wöchentl . 92
El-Dein 1999 Epirub ./BCG Wechselnd BCG & Vorteil der Kombination:
vs . BCG Epirub . X 6 wöchent . Kombination Lokal & system .
dann monatl x 10 66 (p=0,05) NW . signifikant
vs . reduziert:
BCG x 10 wöchentl ., (p=0,001)
dann monatl . X 10 58
Kaasinen et al . berichteten 2000 und 2002 über die Behand lung
von 236 Patienten mit Ta- und T1-Harnblasenkarzinom mit einer
Kombinationstherapie von MMC, BCG und Interferon .
Der erste Arm hat 5 x MMC gefolgt von 11 Instillationen BCG über 12
Monate bekommen und der zweite Arm 5 x MMC gefolgt von einer
sequenziellen Therapie mit BCG und Interferon für 12 Monate .
Es hat sich gezeigt, dass die Zeit bis zum ersten Rezidiv bei der
Gruppe mit MMC+BCG signifikant länger war als bei der Gruppe
mit MMC+BCG+Interferon (0 .4 vs . 0,9, p< 0,00001), (s . Abb . 13) .
log rank p < 0,00001
MMC+BCG
MMC+IFN/BCG
39

40
4.2 therapie des Urothelkarzinoms
4.2.1 Papilläres Urothelkarzinom
Die Klassifikation der Blasenkarzinome wird durch Jewett & Strong
im Jahre 1946 (UICC 1979) in oberflächliche und in muskelinvasive
Blasenkarzinome mit unterschiedlicher prognostischer Bedeu tung
unterteilt (Jewett & Strong 1946) .
Diese Autoren konnten bereits in ihrer ersten Arbeit zeigen,
dass bei Infiltration der Submukosa weder Lymphknoten noch
Fernmetastasen vorlagen, bei Infiltration der Muskularis sowohl
bereits Lymphknoten als auch Fernmetastasen zu finden waren .
Den oberflächlichen Harnblasenkarzinomen zugeordnet wurden
die Tumorstadien Carcinoma in situ (intraepitheliale Neo plasie), pTa
(papilläres oder solides Tumorwachstum auf das Urothel begrenzt,
keine Penetration der Lamina propia, keine Invasion des suburothelialen
Stromas) und pT1 (Penetration der Lamina propia, d .h .
der subepithelialen Basalmembran und beginnende Invasion des
subepithelialen Stromas) . Da dieses subepitheliale Stroma lymphgefäß-
und kapillarreich ist, besteht bei Invasion dieser bindegewebigen
Schicht ein erhöhtes Risiko, dass der Tumor Anschluss an
die Gefäße findet und somit schneller hämatogen oder lymphogen
metastasiert .
Nach tierexperimentellen Arbeiten berichteten Morales et al . 1976
erstmals über die intravesikale Immuntherapie des oberflächlichen
Blasenkarzinoms beim Menschen . Diese erfolgversprechenden
Daten konnten in weiteren Untersuchungen in der Folgezeit
bestätigt und verbessert werden (z .B .Lamm et al ., 1981a; Herr
et al ., 1983; Morales, 1984; Brosman, 1985; Pinsky et al ., 1985;
Catalona et al ., 1987; Kavoussi et al ., 1988; Boccon-Gibod et al .,
1989; Bretton et al ., 1990) .
In mehreren multizentrischen Studiengruppen wie der South west
Oncology Group (SWOG) in den USA (Lamm et al ., 1995b), der
European Organisation for Research and Treat ment of Cancer
(EORTC) in Europa (Malmström et al ., 1999) der Niederländischen
Dutch South-East Co-operative Group (Witjes et al ., 1998b),
der Spanischen Kooperation (CUETO) (Martinez-Pineiro et al .,
1995), der Deutschen Gruppe aus Essen (RUTT) (Krege et al .,
1996) und der italienischen Grup pe aus Padua wurden vergleichende,
prospektive Untersu chun gen durchgeführt, die dazu beitrugen,
die Rolle der BCG-Immuntherapie zu bestimmen und die
Behandlungsergebnisse zu verbessern .
Die Behandlung des papillären HBCA ohne vorausgegangene vollständige
transurethrale Entfernung des papillären Tumors ist unüblich .

Tab. 9:
Ergebnisse der topischen
Therapie gegen nicht resezierten
Tumor oder belassene
„Markerläsion“
(nach Böhle & Jocham 2000)
4.2.2 carcinoma in situ
In einer Übersicht über 2 .152 Fälle wurde eine vollständige
Rückbildung verbliebener papillärer Tumoren oder „Marker läsionen“
bei der Behandlung mit Thiotepa in 34 %, bei der Behandlung mit
dem Zytostatikum Doxorubicin in 32 %, bei MMC in 47 %-72 %
und bei Epodyltherapie in 60 % beobachtet . (Malmström, 2002;
van der Meijden et al ., 1996) .
Für die intravesikale Behandlung derartiger Resttumoren mit
BCG lag die Vollremissionsrate bei 63 % von 313 beobachteten
Patienten (Böhle Jocham, 2000) (s . Tab . 9) .
Substanz Patienten Vollremission (% cR)
der Markerläsionen
BCG 313 63 %
MMC 407 47-72 %
Thiotepa 474 34 %
Doxorubicin 585 42 %
Epodyl 373 60 %
Gesamt 2 .152 49 %
Akaza et al . berichteten 1995 über die Ergebnisse dieser klinisch
nicht etablierten Behandlung: Die Vollremissionsrate lag bei
125 Patienten mit papillären Ta- oder T1-Tumoren bei 66,4 %,
etwa 70 % der Patienten hatten kein Rezidiv innerhalb der
Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren .
Die Behandlung des Carcinoma in situ (CIS) der Harnblase ist eine
spezielle und anerkannte Form der intravesikalen The ra pie gegen
einen existierenden Tumor . Dieses hochmaligne Karzinom kann mit
Hilfe der TUR und/oder Laser-Therapie nur unvollständig entfernt
werden (Hudson & Herr 1995; Neumann et al ., 1999) . Durch den
Einsatz der Fluoreszenzendoskopie kann das CIS leichter nachgewiesen
und erfolgreicher reseziert werden (Zaak et al . 2004, 2005) .
Das Carcinoma in situ wird in primäres, sekundäres und begleitendes
CIS unterteilt (Jakse et al ., 2001) .
Primäres CIS: Bezeichnet das CIS ohne begleitenden oder vorbestehenden
papillären Tumor = de novo . Die Tumorprogressionsrate
beträgt 15-37 % (Lamm, 1992) . Bei Patienten, bei denen nach
dem ersten BCG-Therapiezyklus keine Wirkung erzielt wird, kann
ein zweiter Instillationszyklus erfolgreich sein .
41

42
Abb. 14:
Kaplan-Meier Überlebenskurven
von 138 Patienten mit
CIS (nach Cheng et al. 1999).
Sekundäres CIS: bezeichnet ein CIS, dass im Verlauf der
Nachsorge bei Patienten mit primär papillären Tumoren diagnostiziert
wurde .
Begleitendes CIS: Als begleitendes CIS bezeichnet man das
zeitgleich mit einem papillären Tumor diagnostizierte CIS .
Cheng et al . haben das Überleben von 138 Patienten mit multifokalem
CIS und einer medianen Beobachtungszeit nach TUR von
11 Jahren (0,7-25 Jahre) untersucht . Nach 10 Jahren blieben 63 %
der Patienten progressionsfrei . Die karzinomspezifische und allgemeine
Überlebensrate lag bei 79 % bzw . 55 % . Nach 15 Jahren
blieben 59 % der Patienten progressionsfrei . Die tumorspezifische
und allgemeine Überlebensrate lag entsprechend bei 74 % bzw .
40 % (s . Abb . 14) . Es gab keinen signifikanten Unterschied der
Überlebensraten zwischen zystektomierten Patienten und den
Patienten, die ihre Blase behalten haben (p=0,16) (Cheng et al .,
1999) .
Der natürliche Verlauf des CIS ist höchst unterschiedlich . Es
zeigen sich nach TUR/Biopsie Invasionsraten zwischen 3 und
50 % (Lamm 1992a) . Die Erstdiagnose des CIS führte früher zur
Empfehlung der radikalen Zystektomie als Therapie erster Wahl bei
dieser Erkrankung (Utz & Farrow 1984; Utz et al ., 1980) .
Erst mit Einführung der intravesikalen BCG-Immuntherapie auch
für das CIS der Harnblase konnte eine Verbesserung der schlechten
Prognose für die Patienten erreicht werden . Die klinischen
Studien zur Behandlung des CIS (s . Tab . 10) zeigen bei über 700
Patienten eine Erfolgsrate von etwa 70 % bei einer Dauer dieses
Therapieerfolges von durchschnittlich 39 Monaten .

Tab. 10:
Ansprechen auf BCG
bei Patienten mit CIS der
Harnblase.
Literatur Pat. Zahl Patienten mit Vollremission „follow up“
(n) % Monate
Brosman 1985 33 27 82 60
Brosman 1989 40 28 70 35
DeKernion et al ., 1985 19 13 66 15
Enderli 1989 55 47 85 26
Herr et al ., 1986 47 34 72 18
Kavoussi et al ., 1988 59 23 39 24
Kelley et al ., 1985 12 8 67 11
Lamm 1985 14 11 79 14
Morales 1980 7 5 71 23
Prescott et al ., 1989 16 14 88 24
Reitsma 1989 153 107 70 18
Rintala et al ., 1989 10 4 40 21
ISchellhammer et al ., 1986 6 6 100 12
Soloway & Perry 1987 9 5 56 16
SWOG 8216 64 45 70 39
(Lamm et al ., 1991)
SWoG 8507 (Lamm et al., 1992)
6 Wochen 78 55 70 48
6 + 3 72 49 82 48
Gesamt 694 481 69
Eine vergleichende multizentrische Studie von BCG gegen
Doxorubicin beim CIS wurde durch die SWOG durchgeführt
(Lamm et al ., 1991b) .
Bei Patienten mit CIS war die Ansprechrate nach BCG-Behandlung
prozentual signifikant höher: So zeigte sich nach BCG in 70 %
Rezidivfreiheit versus 34 % nach Doxo rubicin (p

44
Tab. 11:
Gefahr der Progression bei
Therapieversagen von BCG bei
der Behandlung von CIS (mod.
nach Hudson & Herr, 1995;
DeJager et al., 1991)
Abb. 15:
Kaplan-Meier Kurve für
die Rezidivfreiheit bei der
Behandlung von CIS mit BCG
(nach Jakse et al. 2001)
Patienten angehoben (Böhle & Jocham, 2000) . Dennoch ist das
CIS ein potentiell gefährlicher Tumor . Bei Nichtansprechen auf eine
BCG-Therapie ist die Gefahr einer Progression hoch (s . Tab . 11) .
Ansprechen n Art der Progression
Wahrscheinlichkeit der
Progression (%)
1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
Vollremission 105 Gesamt 2 11 19
Lokal 1 7 11
T2+ 1 3 7
Metastasen 0 1 1
Teilremission 75 Gesamt 23 60 95
Lokal 20 43 65
T2+ 3 15 25
Metastasen 0 2 5
Jakse et al . von der EORTC-GU-Gruppe berichteten 2001 von
einer Phase II-Studie über die BCG-Behandlung von 103 Patienten
mit primären (n=19), sekundären (n=40) und ge misch ten CIS
(primäres und sekundäres CIS zusammen, n=44) . Die Patienten
wurden sechsmal im wöchentlichen Abstand mit 120 mg BCG
behandelt . Die Patienten, die nicht auf den ersten Zyklus reagiert
haben, wurden mit einem zweiten 6-wöchentlichen BCG-Zyklus
behandelt . 77 (75 %) der 103 Patienten zeigten ein Ansprechen auf
BCG . Bei 6 von 10 Patienten wurde ein zweiter Instillationszyklus
gegeben . Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,6
Jahren lebten 39 der 77 der Patienten (50 %) noch mit ihrer eigenen
Blase, 31 (40 %) ohne Rezidive . 7 Patienten wurden zystektomiert
und waren noch am Leben und 16 sind an den Folgen des
Blasenkarzinoms gestorben . 10 Patienten brachen die Therapie
wegen Neben wirkun gen ab (s . Abb . 15) .

4.2.3 pt1 G3 karzinom
Harnblasenkarzinome pT1 sind bei 30 % der Patienten zu erwarten .
Harnblasenkarzinome des Stadiums pT1G3 sind im urologischen
Patientengut mit einer Häufigkeit von etwa 5 % zu erwarten (Herr,
1990) . Es handelt sich somit um ein im Vergleich zu pTa weniger
häufig vorkommendes Tumorstadium (Kirkali et al .2005), welches
jedoch wegen der Progression und verkürzten Lebens erwar tung
eine große Bedeutung hat (Böhle & Jocham, 2000) .
Ca . 20 % der Patienten mit T1-Tumoren werden innerhalb von 5
Jahren sterben (Heney et al ., 1983; Lutzeyer et al ., 1982; Pryor,
1973; Anderström et al ., 1980) .
Es stellt sich somit die Frage, ob diese Tumore bereits initial wie
muskelinfiltrierende Karzinome radikal mit Zystektomie und Harnableitung
behandelt werden sollten oder konservativ wie die
übrigen nicht muskelinvasiven Karzinome .
Daten zur TUR dieser Tumoren mit einer adjuvanten BCG-
Immuntherapie zeigen gute Ergebnisse . Mehrere retrospektive
Studien bestätigen die Effizienz von BCG bei diesem Pa tien ten gut
(Lebret et al ., 1998a; Lebret et al ., 1998b; Bennett et al ., 1992;
Pham & Soloway, 1997; Zhang et al ., 1996; Gohji et al ., 1999; Lee
et al ., 1997) . Diese Studien zeigen eine An sprechrate zwischen 70
und 80 % . Diese Daten zeigen außerdem, dass ca . 70 % dieser
Patienten mit eigener Harnblase lange überleben (Böhle, 1997a;
Böhle & Jocham, 2000) .
Das pT1G3 Harnblasenkarzinom ist ein potenziell aggressiver
Tumor, welcher nicht als oberflächlich, sondern als oberflächlich
invasiv bezeichnet werden könnte . Das bekannte erhöhte
Rezidiv- und Progressionsrisiko erfordert sorgfältige und individuelle
Therapieentscheidungen . Während das rezidivierende
pT1G3-Karzinom einer radikalen Therapie zugeführt werden sollte,
ist beim primären pT1G3-Karzinom zunächst ein konservativer
Therapieversuch gerechtfertigt . Voraussetzung für einen derartigen
Therapieversuch ist die Resektion des Primärtumors und
Nachresektion bis zur Tumorfreiheit . Die anschließende intravesikale
Prophylaxe sollte vorzugsweise durch BCG mit Erhaltungstherapie
erfolgen, welches zumindest bei dem genannten Risikoprofil eine
erhöhte Effektivität im Vergleich zur intravesikalen Chemotherapie
verspricht (Böhle & Jocham, 2000) .
Die Nachkontrolle sollte alle 3 Monate erfolgen, wobei hier wiederholte
Biopsieentnahmen aus dem ehemaligen Tumorbereich
und weiteren suspekten Arealen zu fordern sind . Falls ein Rezidiv
eintritt, so ist im Tumorstadium T1G3 die Zystektomie zu emp-
45

46
Abb. 16:
Kaplan-Meier Kurve für
die Überlebenszeit unter BCG-
Therapie
(aus Brake et al., 2000)
fehlen . Falls das Rezidiv ein pTa-Tumor ist, kann ein 2 . BCG-
Behandlungszyklus angeschlossen werden . Bei Rezidiv freiheit
sollte eine intravesikale Erhaltungstherapie durch 3-malige BCG-
Instillationen nach 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 Monaten erfolgen
(Lamm et al ., 2000; Böhle & Jocham, 2000) .
Eine derartige Strategie kann die Blase bei etwa 70 % der Patienten
erhalten . Auch bei Patienten, bei denen eine Organerhaltung
im weiteren Verlauf nicht möglich ist, zeigte sich kein erhöhtes
Metastasierungsrisiko verglichen mit Pa tien ten, die gleich radikal
zystektomiert werden (Böhle & Jocham, 2000) .
Brake et al . haben 2000 die Entstehung von Rezidiven und den
Progressionsverlauf beim pT1-Harnblasenkarzinom bei 123
Patienten untersucht . Bei 44 (36 %) dieser Patienten war der
Differenzierungsgrad G3 festzustellen . Von diesen Patienten blieben
36 (82 %) tumorfrei nach 1 oder 2 BCG-Zyklen . Rezidive sind bei 5
(11%) der Patienten aufgetreten und 7 (16 %) der Pa tienten zeigten
eine muskelinvasive Progression . Eine Rad ikale Zystektomie wurde
in 4 (9 %) Fällen durchgeführt und 5 (11%) Patienten verstarben
an den Folgen des Tumors (s . Abb . 16) .
Diese Untersuchung zeigt ebenfalls, dass eine radikale Zystektomie
nach einer intravesikalen Therapie mit BCG für die meisten Fälle
nicht nötig ist (Brake et al ., 2000) .
Hurle et al . haben 1999 51 pT1G3-Karzinom-Patienten mit BCG
behandelt . Diese Patienten wurden nach der TUR sowohl mit
Induktions- als auch mit Erhaltungstherapie behandelt . Nachbeobachtungszeit
war mindestens 5 Jahre oder bis zum Tod . Die
mediane Nachbeobachtungszeit von progressionsfreien Patienten
war 85 Monate (64 bis 108) . In dieser Zeit blieben 32 (62,7 %)
progressionsfrei, 9 (17,6 %) hatten eine Tumorpro gression, 8
(15,7 %) starben aus anderen Gründen und 2 (3,9 %) hatten die
Nachbeobachtung abgebrochen . Sieben Patienten hatten extravesikale
Befunde (Tumor des oberen Harntraktes, Prostatakarzinom) .
Krankheitsspezifisches Über leben war 86,3 % (s . Abb . 17) .

Abb. 17:
Progressionsfreie
Überlebensrate bei
51 Patienten mit pT1G3-
Harnblasenkarzinom
(nach Hurle et al.,1999)
1998 haben Baniel et al . 78 Patienten mit pT1G3-Karzinom nach
TUR mit BCG behandelt . Mediane Nachbeobachtungs zeit war 56
Monate .
Nach dem BCG-Initialzyklus waren 52 (67 %) Patienten tumorfrei .
22 Patienten (28 %) zeigten Rezidive nach einer medianen Zeit von
7 Monaten . Progression zeigten 6 (7,7 %) Patienten nach durchschnittlich
18 Monaten .
Pansadoro et al . haben zwischen 1989 und 1997 670 Patien ten
transurethral reseziert . 81 davon (12 %) hatten pT1G3 und wurden
nach TUR mit BCG therapiert . Die BCG-Behandlung wurde in vier
Instillationszyklen unterteilt, wobei in jedem Zyklus sechsmal instilliert
wurde . Im ersten Zyklus wurde in wöchentlichem Abstand, im
zweiten alle 2 Wochen, im dritten monatlich und im vierten alle 3
Monate instilliert .
69 Patienten (84 %) haben mindestens die ersten zwei Instillationszyklen
abgeschlossen . Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit
von 76 Monaten lag die Gesamtrezidivrate bei 33 %
(27 von 81 Pat .) . Von diesen Patienten zeigten 12 (15 %) eine
Progression nach im Mittel 16 Monaten . Eine Zystektomie wurde
bei 7 (8 %) durchgeführt . Die Gesamtmortalität betrug 6 %
(5 der 81 Pat .) . 60 Patienten (74 %) waren am Leben nach einer
Nachbeobachtungszeit von 79 Monaten . Von diesen leben 56 Pat .
(69 %) mit ihrer eigenen Harnblase (Pansadoro et al ., 2002) .
Davis et al. behandelten zwischen 1981 und 1989 98 Patienten mit
high risk oder rezidivierenden Karzinomen mit TUR und anschließenden
ein- oder sechswöchigen Instillationszyklen mit BCG .
Die Patienten wurden weiter bis ins Jahr 2000 sorgfältig beobachtet
. Es wurde dabei keine BCG-Erhaltungstherapie durchgeführt
. Bei 44 der Patienten wurde CIS mit oder ohne papilläre
Tumoren, bei 35 pT1G3 diagnostiziert . Bei 27 der 98 Patienten
mit einem Minimum follow up größer als 10 Jahre zeigte sich eine
Progression in das T2-Stadium innerhalb von 30,7 Monaten . Bei
16 davon wurde eine Zystektomie durchgeführt . Das progressionsfreie
10-Jahres-Überleben lag bei 67 %, und das progressionsfreie
47

48
Abb. 18A:
Progressionsfreies
Überleben von Patienten mit
T1-Tumoren und mit oder
ohne begleitendes CIS
(nach Davis et al., 2002).
Abb. 18B:
Krankheitsspezifisches
Überleben bei Patienten mit
T1-Tumor und mit oder ohne
begleitendes CIS
(nach Davis et al., 2002).
Überleben mit erhaltener Harnblase betrug 59 % (s . Abb . 18A/B) .
Die Gesamtzystektomierate war 26 % . Das krankheitsspezifische
10-Jahres-Überleben lag bei 85 % (Davis et al ., 2002) .
Die optimale Therapie des T1G3-CA wird in der Publikation von
Manoharan & Soloway et al . 2005 erläutert .
Bei Vorliegen eines T1G3-Karzinoms sind die folgenden prognostischen
Faktoren zu berücksichtigen:
• Frühes Rezidiv nach TUR und BCG
• Begleitendes CIS
• Tumorbeteiligung in der prostatischen Urethra
• Tiefe der Lamina propria-Invasion
Die Durchführung der Frühinstillation unmittelbar nach TURB und
die Nachresektion sind zwei Schlüsselfaktoren, die zur Rettung der
Blase und des Patienten beitragen können .
Manoharan & Soloway et al . empfehlen folgendes Therapie-
Stufenschema:

Tab. 12:
Progressionsraten des HBCA
(nach Malmström et al., 1987;
Heney et al.,1983,
Lamm, 1992).
Schlechte prognostische
Faktoren
Zystektomie
4.2.4 tumorprogression und BcG-therapie
T1G3
TUR +
Frühinstillation
Begleitende Zystoskopie +
Zytologie
Auch Nieder et al . 2005 stellen in ihrer Publikation das Management
des T1-Blasentumors vor .
Sie empfehlen neben der TURB und reTURB zunächst eine
Frühinstillation . Das Vorliegen von prognostischen Faktoren wie CIS
und die Tiefe der Lamina-propria-Invasion indiziieren Zystektomie .
Daneben ist die intravesikale Therapie mit BCG Mittel der Wahl .
Die Patienten sollten vorab über die Risiken beider Behandlungsmethoden
informiert werden .
Die reTUR spielt eine entscheidende Rolle: Erst wenn eine Muskelinvasion
ausgeschlossen ist, soll mit BCG therapiert werden .
Eines der wichtigsten Ziele der Therapie des Harnblasen karzinoms
ist die Verhinderung der Progression des Tumors in ein muskelinvasives
Stadium .
Die Progressionsraten beim Ta-, T1- und CIS-Karzinom sehen wie
folgt aus: (s . Tab . 12)
Tumortyp % Progression
Ta 4-15
T1 29-50
CIS 15-37
ReTUR innerhalb 4 Wochen
Wöchentlich BCG 6x
Kein Tumor Low grade/stage T1G3/ CIS T2
Erhaltungstherapie
mit BCG
TUR + BCG (INF
oder MMC)
Nachbeobachtung Nachbeobachtung
Zystektomie
Zystektomie
(Chemo + Radiatio)
Ob BCG den Zeitpunkt der Progression verhindert oder verzögert,
wird immer noch kontrovers diskutiert . Manche Studien zeigen
einen Einfluss, andere aber nicht . Diese Diskrepanz liegt zum größ-
49

50
Abb. 19:
Studien und Progression
(Vorteil mit und
ohne BCG-Therapie)
(nach Sylvester et al., 2002)
ten Teil an den kurzen follow up Zeiten und der kleinen Anzahl von
Progressionen, die bei individuellen Studien beobachtet werden .
Sylvester et al ., 2002, haben im Rahmen einer Metaanalyse den
Einfluss von BCG auf die Progression analysiert .
Es wurden 24 Studien mit insgesamt 4 .863 Patienten zusammengefasst
mit einem medianen follow up von 2,5 Jahren (s . Abb .
19) . In der mit BCG behandelten Gruppe (2 .658 Pat .) zeigten
260 Patienten eine Progression . In der Nicht-BCG-Gruppe
(2 .205 Pat .) zeigten 304 eine Progression . Das bedeutet eine
Reduktion der Progression in der BCG-Gruppe um 27 % . Dies ist
die erste Metaanalyse, die einen positiven Effekt von BCG auf die
Progression belegt .
Insgesamt zeigten relativ wenig Patienten eine Progression (6,4 %
mit papillären Tumoren und 13,9 % mit CIS) . Dies liegt am kurzen
follow up und der Tatsache, dass viele Patienten mit Low-risk-
Tumoren in diese Studien eingebracht wurden .
Der positive Effekt der BCG-Behandlung war außerdem nur bei
Durchführung einer Erhaltungstherapie nachweisbar .
Fälle/Patienten Fälle/Patienten Statistik mit BCG Ohne BCG
Publ. Jahr Autor (Gruppe) ohne BCG mit BCG (O-E) Var.
1997 Cookson (MSKCC) 23/43 23/43 0 5,4
1991 Pagano (Padova) 11/63 3/70 -4,4 3,1
1987 Badalament (MSKCC) 6/46 6/47 -0,1 2,6
200 Lamm (SW8507) 102/192 87/192 -7,5 24,1
2001 Palou 2/61 3/65 0,4 1,2
1996 Rintala (Finnbl 2) 3/90 3/92 0 1,5
1995 Rintala (fFinnbl 2) 4/40 2/28 -0,5 1,3
1998 Witjes (Dutch) 4/92 5/90 0,5 2,2
1995 Lamm (SW8795) 24/186 15/191 -4,8 8,8
1999 Malmström (Sw-N) 22/125 15/125 -3,5 7,9
2001 Noguiera (CUETO) 8/127 10/247 -1,9 3,9
1991 Rintala (Finnbl 1) 2/58 3/51 0,7 1,2
1995 Vegt (Dutch) 8/148 15/289 -0,2 4,9
1998 Witjes (EORTC Dutch) 12/173 21/171 4,6 7,5
2001 de Reijke (EORTC) 18/84 10/84 -4 5,9
2001 vd Meijden (EORTC) 19/279 24/558 -4,7 9,1
1982 Brosman (UCLA) 0/22 0/27 0 0
1990 Martinez-Pineiro 4/109 1/67 -0,9 1,2
1999 Witjes (Eur Bropir) 2/25 1/28 -0,6 0,7
1997 Jimenez-Cruz 7/61 6/61 -0,5 2,9
1994 Kälble 2/35 0/32 -1 0,5
1991 Kälble 2/17 0/21 -1,1 0,5
1993 Melekos (Patras) 7/99 2/62 -1,5 2
1988 Ibrahiem (Egypt) 12/30 5/17 -1,1 2,6
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0
Therapieeffekt: p=0,001
Verglichen mit der Arbeit von Sylvester et al . haben Shahin et al .
2002 153 Patienten mit primärem pT1G3-Tumor mit BCG behandelt
und u .a . Progression, Rezidiv- und Überlebensrate untersucht .
92 Patienten haben nach TUR eine zusätzliche BCG-Therapie
erhalten im Gegensatz zu den übrigen 61, die nur mit TUR behandelt
wurden . Es bekamen jedoch nur 22 % dieser Patienten mehr
als einen Instillationszyklus BCG .
Die Progressionsrate lag bei 33 % im TUR+BCG-Arm verglichen
mit 36 % im TUR-Arm . Die Autoren berichten, dass durch die
BCG-Therapie der Zeitpunkt des Auftretens von Rezidiven und
der Zystektomie verschoben wird, allerdings wird das End ergeb nis
nicht signifikant beeinflusst .

4.3 Urotheltumoren spezieller Lokalisationen
4.3.1 oberer Harntrakt
Karzinome des oberen Harntraktes sind eher selten . Es wird angenommen,
dass sich 5 % der Urothelkarzinome im oberen Harntrakt
befinden (Tawfiek & Bagley, 1997) . Die Nephroure terektomie stellt
die Therapie der Wahl dar . Nur in Ausnahme fällen kann oder muss
eine organerhaltende Behandlung durchgeführt werden . Nach derartigen
organerhaltenden Behand lungen oberflächlicher Tumoren
wird die Rezidiv häufigkeit auf der ipsilateralen Seite mit 7-28 %
beschrieben . Tumoren im kontralateralen oberen Hohlsystem treten
in 0,5 bis 2 % auf (Blute et al ., 1989; Kantor et al ., 1986) .
Während die intravesikale BCG-Instillationstherapie oberflächlicher
Urothelkarzinome der Harnblase eine anerkannte und hoch effektive
Therapie darstellt, ist diese Behandlung für Karzinome im oberen
Harntrakt aufgrund der geringen Inzidenz bisher nicht etabliert .
Es liegen in der Literatur diverse Berichte zu dieser Therapie vor
(Studer et al . 1989; Böhle et al ., 1989a; Böhle et al ., 1992c; Böhle
et al ., 1992b; Sharpe et al ., 1993; Bellman et al ., 1994) . So führten
Studer et al . 1989 eine BCG-Perfusion des oberen Hohlsystems
zur Behandlung des ureteralen CIS bei 8 Patienten durch .
Seitdem haben mehrere Gruppen über ihre Erfahrungen in diesem
Gebiet berichtet (Yokogi et al ., 1996; Schnapp et al ., 1996; Patel &
Fuchs, 1998; Clark et al ., 1999; Bassi et al ., 2001; Irie et al ., 2002;
Tavolini et al ., 2002; Okubo et al ., 2002; Iborra et al ., 2003) .
Böhle et al . berichteten 1992 über eine prospektive klinische
Untersuchung, bei der die Verträglichkeit und Langzeit ergebnisse
der Rezidivprophylaxe mit BCG im oberen Harntrakt bei 15
Patienten analysiert wurden .
Die Behandlung wurde wie folgt durchgeführt:
Nach vollständiger Wundheilung, d .h . etwa 4-6 Wochen nach offener
Operation bzw . 2-4 Wochen nach endoskopischer Resektion,
erfolgte die BCG-Instillation in das obere Hohlsystem: Entsprechend
der für die Blase vorgesehenen BCG-Instillationsmenge wurde perfusorgesteuert
über 2 Stunden instilliert . Die Perfusorspritze wurde
an ein 3-Wege-System angeschlossen, wobei ein Schenkel
15 cm oberhalb des Hohlsystems abgeschnitten und an einem
Infusionsständer in dieser Höhe fixiert wurde . Hierdurch konnten
intrapelvine Drucke >15 cm Wassersäule vermieden werden, so dass
ein pyelovenöser Influx mit konsekutiv möglicher Einschwemmung
von BCG vermieden wurde . Die Instillation erfolgte über eine perkutane
Nephrostomie in 10 Hohlsysteme und über einen jeweils vor
Instillation in Lokalanästhesie eingelegten 4 Charr . Ureterenkatheter
(UK) in 7 Hohlsysteme (Böhle & Jocham, 2000) (s . Tab . 13) .
51

52
Tab. 13:
Nebenwirkungen und
Ergebnisse der BCG-
Therapie im oberen Harntrakt.
Auswertung von
126 Instillationen
(nach Böhle et al., 1992c).
4.3.2 Prostata
Zweiter BCG-Zyklus 4 Hohlsysteme
Anzahl Zyklen 21
Anzahl Instillationen 126
Nebenwirkungen
Temperatur < 38,5 °C 60 %
Fieber > 38,5 °C 9 %
systemische . Infektion 0
verlängerte Hospitalisierung 3 %
Nachbeobachtungszeit 42 (8-51 Monate)
Behandlungsergebnisse
rezidivfrei 12 Pat . (80 %)
lebend 10 Pat . (67 %)
verstorben 2 Pat . (13 %)
verstorben an Tumor 3 Pat . (20 %)
Zusammenfassend kann die Rezidivprophylaxe des Urothelkarzinoms
im oberen Hohlsystem mit BCG als mögliche konservative
Therapie bezeichnet werden .
Das Urothelkarzinom der prostatischen Harnröhre ist schwierig
zu behandeln und hat eine schlechte Prognose (Schellhammer &
Whitemore, 1976) . Die radikale Prostatektomie ist in diesen Fällen
ein häufig praktiziertes Verfahren .
Das CIS der prostatischen Harnröhre hat ein von der Infiltrationstiefe
abhängiges hohes Progressionspotential . So zeigten sich bei 11 %
der Patienten mit Urothelkarzinom der Prostata Metastasen, während
100 % der Patienten mit Invasion des Stromas trotz radikaler
Operation Fernabsiedlungen entwickelten (Wishnow & Ro, 1988) .
Wenn jedoch das CIS nur auf das Urothel der prostatischen
Harnröhre beschränkt ist, ist eine Behandlung mit BCG möglich .
Hillyard et al . behandelten 1988 8 Patienten mit CIS der prostatischen
Harnröhre, welches lediglich auf die Mukosa beschränkt
war . Es wurde BCG nicht direkt in die prostatische Harnröhre
instilliert und auch nicht die Prostata reseziert, sondern es wurde
eine normale intravesikale Instillation durchgeführt . Dennoch konnte
eine vollständige Remission des CIS der Prostata bei 7 dieser 8
Patienten erzielt werden (Hillyard et al ., 1988) .

4.3.3 Distale Urethra
5.0 therapie von Risikogruppen
Bassi et al . (1997) behandelten zwischen 1989 und 1996 27
Patienten mit intravesikaler BCG-Immuntherapie . Die Indikation
für diese Therapie war Tumor der urethralen Mukosa . Die
Patienten haben 6x BCG in wöchentlichem Abstand bekommen .
Ein zusätzlicher 6wöchiger BCG-Zyklus wurde gegeben, wenn
Rezidive ohne Progression dokumentiert wurden . Wenn nach
der Induktionstherapie oder dem zweiten Instillations zyklus eine
Remission auftrat, wurde eine BCG-Erhaltungs therapie einmal
monatlich im ersten Jahr und einmal jedes Quartal im zweiten Jahr
gegeben . Zusätzlich wurden alle papillären Tumore mit TUR entfernt
.
Die lokale Responserate betrug 78 % (21 Patienten) . Lokale
Progression wurde bei 3 Patienten (11 %) festgestellt . Fünf der
Responder (19 %) haben Rezidive der prostatischen Urethra während
des follow up ohne Anzeichen von Progression ent wickelt .
Diese Arbeiten zeigen, dass eine Therapiemöglichkeit des CIS der
prostatischen Urethra mit BCG-Instillation besteht . Die empfohlene
Methode ist nach dem Durchführen einer üblichen Instillation,
die letzten 5-10 ml des Instillats unter Zurückziehen des Katheters
in die Urethra zu platzieren . Zweckmäßigerweise komprimiert der
Patient selbst beim Entfernen des Katheters den Meatus, so dass
das Instillat nicht herausläuft (Böhle & Jocham, 2000) .
Neben der prostatischen Urethra, kann die distale Urethra bei individuellen
Fällen ebenfalls mit BCG behandelt werden . Es ist allerdings
ein direkter Kontakt zwischen Urothel und BCG erforderlich,
um eine effektive Therapie zu erreichen, d .h . BCG muss direkt
in die Urethra appliziert werden (Böhle & Jocham, 2000; Herr &
Whitmore, 1987) .
5.1 BcG-therapie bei immunsupprimierten Patienten
Die Erkennung von immunsupprimierten Patienten und deren
prophylaktischer Ausschluss von einer BCG-Therapie ist von
großer Bedeutung: Nahezu alle tödlichen Verläufe nach BCG-
Immunisierung im Rahmen einer intrakutanen Tuberkulose-
Prophylaxe (35 von 1500 Millionen Impfungen) betrafen Kinder
mit zellulären Immundefekten . Die intravesikale BCG-Instillation
bei zwei HIV-positiven Patienten führte allerdings zu keiner
Komplikation, wenngleich auch kein therapeutischer Effekt zu
53

54
erkennen war (Lamm, 1993) .
Zur Gruppe der immunsupprimierten Patienten zählen solche
mit aktiver Tuberkulose, angeborenen Immunmangelsyndromen
oder HIV-positive Patienten . Auch Patienten mit Leukämie oder
Morbus Hodgkin haben gelegentlich zelluläre Immundefekte .
Transplantierte Patienten sollten ebenfalls kein BCG erhalten . BCG
sollte auch nicht während der Schwangerschaft und der Stillzeit
angewendet werden (Böhle & Jocham, 2000) .
5.2 BcG-therapie bei vorbestrahlten Patienten
5.3 BcG-therapie bei Reflux-Patienten
Grossman berichtete 1993, dass sich bei vorbestrahlten Patienten
nach BCG-Therapie eine Schrumpfblase entwickelt hat . Dies
machte eine Zystektomie mit supravesikaler Harn ableitung erforderlich
. Alle Fälle waren mit mindestens 40 Gy vorbestrahlt .
Konträre Ergebnisse sind allerdings von Zietman et al . 1998 und
Palou et al . 1999 vorgestellt worden .
Zietman berichtet von eine Serie von Patienten, die gegen muskelinvasive
Tumore radiotherapiert waren . Bei 3 Patienten, die erfolgreich
intravesikal mit BCG behandelt wurden, sind oben erwähnte
Komplikationen nicht aufgetreten .
Palou hat 13 vorbestrahlte Patienten mit BCG nachbehandelt,
ohne dass weitere Nebenwirkungen beobachtet wurden .
Diese Daten zeigen eine gute Verträglichkeit von BCG auch wenn
die Patienten vorbestrahlt sind . Sollte die Strahlendosis 40 Gy
überschritten haben, muss die intravesikale Behandlung mit BCG
mit äußerster Vorsicht stattfinden und nur dann angewendet werden,
wenn keine andere Therapiemöglichkeit besteht (Böhle &
Jocham, 2000) .
Nach wiederholter TUR kann in 19-48 % ein vesikoureteraler bzw .
vesikorenaler Reflux auftreten (Freed 1979; Gottfries 1975) .
Böhle et al ., 1990, berichteten über die BCG-Therapie bei 14
Patienten mit vesikorenalem Reflux . Bei einem Patienten mit Doppel-
J-Katheter kam es infolge einer Katheterobstruktion zu einer hochfiebrigen
Reaktion . Alle anderen Patienten tolerierten einen sechswöchigen
Instillationszyklus oder zwei Zyklen (6/14 Pat .)
Die topische intravesikale Therapie des Urothelkarzinoms mit BCG
erscheint bei Vorliegen eines vesikorenalen Refluxes gefahrlos
durchführbar und im Hinblick auf das multifokale Auftreten des
Urothelkarzinoms besonders in dieser Patienten gruppe wünschenswert
zu sein .

6.0 Vergleich mit anderen therapeutika
6.1Vergleich mit Immuntherapeutika
Interferon
Kälble et al ., führten 1994 eine Studie mit 78 Patienten durch,
in der die Patienten entweder 120 mg BCG oder 107 Einheiten
Interferon α 2b erhielten . Instillationen erfolgten einmal pro Woche
für 6 Wochen, anschließend einmal pro Monat für 4 Monate und
danach zweimal in vierteljährlichen Abständen, so dass insgesamt
12 Instillationen im ersten Jahr verabreicht wurden .
Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 24 Monate
(6-32 Monate) . 15,6% der Patienten entwickelten nach BCG einen
Rezidivtumor, wobei ein Progress bei 6,3% der Patienten zu verzeichnen
war . In der Interferon-Gruppe hatten 60% der Patienten
ein Rezidiv, welches in 11,4% mit einem Progress einherging .
Die Unterschiede hinsichtlich der Rezidivhäufigkeit sind statistisch
signifikant (p=0,001) . Auch die Stratifikation hinsichtlich
der T1-Tumoren zeigte eine statistisch signifikant geringere
Rezidivhäufigkeit nach Behandlung mit BCG (Kälble et al ., 1994) .
Eine weitere prospektive Studie von BCG vs . Interferon wurde von
Jimenez-Cruz et al ., 1997 durchgeführt . 122 Patienten mit pT1
G1-G3 wurden mit 150 mg BCG oder mit INF-α 2b 54 MU behandelt
. Die Rezidivrate betrug 96,4% in der INF-Gruppe und 39,3%
in der BCG-Gruppe . Die Anzahl der Rezidive betrug für die beiden
Gruppen 28 vs . 47 Monate und die krankheitsfreie Zeit betrug 19,3
bzw . 15,3 Monate . Alle Werte waren zugunsten von BCG statistisch
signifikant (p=0,001) .
Keyhole-Limpet-Haemocyanin
Keyhole-Limpet-Haemocyanin (KLH) ist eine weitere immunmodulierende
Substanz zur Rezidivprophylaxe des HBCA . Sie wird aus
der Hämolymphe der Schlüssellochnapfschnecke (Keyhole limpet)
gewonnen, ist ein blaues, kupferhaltiges Protein und entspricht
etwa dem Hämoglobin der Säugetiere . KLH wird als Antigen in der
Immunforschung verwendet .
Kälble et al . haben 1991 KLH mit BCG bei der Rezidivprophylaxe
des urothelialen HBCA in einer prospektiv randomisierten Studie
verglichen . Nach einer Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten
(8-32 Monaten) entwickelten 41,2 % der KLH- und 14,3% der
BCG-behandelten Patienten ein Rezidiv (p=0,061) (s . Tab . 14) . Die
KLH-Gruppe zeigte eine höhere Rezidivrate im Vergleich zur BCG-
Gruppe, wobei trotz kleiner Fallzahl der Unterschied in der Gruppe
mit pT1-Tumoren statistische Signifikanz erreichte (p=0,024)
(Kälble et al ., 1991)
55

56
Tab. 14:
Vergleichende Studien
von BCG gegen andere
Immuntherapeutika
(nach Kälble et al., 1991)
6.2 Vergleich mit chemotherapeutika
therapie Rezidiv Progress Autor
BGC 15 % 6 % Kälble et al ., 1994
INF 60 % 11 % p

Datensammlung und Analyse: Die Eignung der Studien hinsichtlich
ihrer methodischen Qualität und Datenherkunft wurde unabhängig
von 2 Reviewern eingeschätzt . Die Zeit bis zum Ereignis wurde
mittels log hazard ratios analysiert und eine Sensitivitätsanalyse für
Subgruppen entsprechend dem Rezidivrisiko durchgeführt .
25 Artikel wurden gefunden, aber nur 7 wurden als geeignet
betrachtet . Diese umfassten insgesamt 1901 Patienten, 820 randomisiert
zu Mitomycin und 1081 zu BCG . 6 Studien hatten ausreichend
Daten für eine Metaanalyse und umfassten 1527 Patienten,
693 im Mitomycin-Arm und 834 im BCG-Arm . Das mittlere gewichtete
log hazard ratio (Varianz) für ein Tumorrezidiv dieser 6 Studien
war –0,022 (0,005) . Dies war nicht signifikant zwischen MMC und
BCG (p = 0,76) . Allerdings zeigte die Metaanalyse eine signifikante
Heterogenität zwischen den einzelnen Studien (p = 0,001) .
Eine Subgruppenanalyse von 3 Studien, die nur high risk Ta und
T1 Patienten enthielten, zeigte keine Heterogenität (p = 0,25) und
die log hazard ratio (Varianz) für ein Rezidiv von -0 .371 (0,012) .
Nimmt man Mitomycin als Kontrolle in der Metaanalyse, zeigt eine
negative Ratio einen Vorteil von BCG an, der in diesem Fall hoch
signifikant ist (p = 0,0008) .
Die siebte Studie benutzte BCG low dose in zwei Armen (27mg
und 13,5mg) im Vergleich zu einer Standarddosis Mitomycin C
(30mg) . Sie gab eine signifikant reduzierte Rezidivrate mit BCG
27mg im Vergleich zu Mitomycin C an (p = 0,001) .
Nur zwei Studien lieferten genügend Daten zur Analyse der
Progression und des Überlebens . Diese repräsentierten 681
Patienten; davon 338 BCG- und 343 MMC-Patienten . Hier gab
es keinen signifikanten Unterschied zwischen MMC und BCG hinsichtlich
einer Progression (log hazard ratio und Varianz: 0,044 +
0,04, p = 0,16), für Überleben (-0,112 + 0,03 p = 0,5) .
Lokale Nebenwirkungen (Dysurie, Zystitis, Pollakisurie und
Hämaturie) waren sowohl mit MMC (30 %) als auch BCG (44 %)
assoziiert . Systemische Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Fieber
und allgemeines Krankheitsgefühl waren mit MMC und BCG zu
12% bzw . 19 % assoziiert, wobei Hautausschläge häufiger bei
Mitomycin auftraten .
Die Daten dieser Metaanalyse zeigen, dass ein Tumorrezidiv mit
BCG im Vergleich zu MMC signifikant nur in der Subgruppe der
high risk Patienten reduziert werden kann . Es gab jedoch keinen
Unterschied in Bezug auf Tumorprogression oder Überleben Die
Entscheidung, welche Substanz verwendet wird, könnte somit von
Nebenwirkungen und Kosten abhängig gemacht werden .
57

58
Huncharek & Kupelnick 2003 haben den Einfluß der intravesikalen
Chemotherapie versus BCG Immuntherapie auf Rezidive oberflächlicher
Übergangsepithelkarzinome der Blase untersucht .
In dieser Arbeit wird eine Metaanalyse zur Untersuchung der existierenden
Daten zu dieser Thematik durchgeführt, um den relativen
Effekt beider Behandlungsmodalitäten auf das Tumorrezidiv
zu quantifizieren . Ein prospektives Protokoll für die Metaanalyse
wurde entwickelt, gefolgt von einer sorgfältigen Suche der publizierten
Literatur mit strengen Auswertungskriterien . 9 randomisierte
Studien wurden gefunden, die die Spezifikation des Protokolls
erfüllten . Diese beinhalteten Daten von 2261 Patienten, die statistisch
mit dem Peto-Modell kombiniert wurden . Endpunkt war der
Anteil von Patienten mit Rezidiven nach 1, 2 und 3 Jahren intravesikaler
Therapie (d .h . eine „Summen odds ratio“, ORp) .
Bei der Kombination aller 9 Studien zum 1-Jahres-Rezidivzeitpunkt
zeigte sich eine kombinierte odds ratio zum Vorteil von BCG von
0,89 bei allerdings signifikanter statistischer Heterogenität . Letztere
schließt ein statistisches Pooling der Daten aus . Es wurde daraufhin
eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, um die Ursache für die
Heterogenität zu finden . Es zeigte sich, dass eine Vorbehandlung
der Patienten mit Chemotherapie in einer großen Zahl der randomisierten
Studien einen Vorteil zugunsten von BCG bewirkte .
Nachdem die Daten nach Vorhandensein und nicht Vorhandensein
einer Vorbehandlung mit intravesikaler Chemotherapie stratifiziert
wurden, zeigte die intravesikale Chemotherapie eine Reduktion der
1, 2 und 3 Jahresrezidive von 21 - 82 % gegenüber BCG, abhängig
vom Endpunkt .
Die zur Verfügung stehenden Daten zeigen, dass klinische
Untersuchungen, die intravesikales BCG mit einer intravesikalen
Chemotherapie vergleichen, nach Vorhandensein oder
nicht Vorhandensein einer Vortherapie mit Chemotherapie stratifiziert
werden müssen . Rezidive nach Vorbehandlung mit intravesikaler
Chemotherapie sprechen schlechter auf eine erneute
Chemotherapie an als chemotherapie-naive Patienten .
Die z . Zt . empfundene Überlegenheit der BCG-Therapie könnte
daher ein Artefakt dieses Phänomens sein, weil die meisten
randomisierten Studien auch Chemotherapie-Versager in ihre
Chemotherapie-Behandlungsarme randomisiert haben .
2007 wurde die Arbeit von Gårdmark et al . aus Schweden vorgestellt
.
Ziel dieser Arbeit ist es, die Ergebnisse der Nachbeobachtungszeit
von 10 Jahren bei high-risk HBCA-Patienten, die entweder mit
40mg Mitomycin C oder BCG behandelt wurden, zu dokumentieren
. Viele der vorhandenen Studien haben eine kurze

Abb. 20:
Kaplan-Mayer Kurve des
Follow-up nach BCGbzw.
Chemotherapie
(nach Gårdmark et al.2007)
7.0 Ausblick
Nachbeobachtungszeit, daher war der Bedarf an Langzeitdaten
über das Progressions- und Überlebensverhalten dringend nötig .
Zwischen 1987 und 1992 wurden 261 Patienten mit T1G3, primären
CIS oder schnell rezidivierenden Ta/T1G1-2 randomisiert
und entweder mit Mitomycin C 40mg oder BCG (Dänischer Stamm
1331) behandelt . Sie wurden zunächst 6x in wöchentlichem
Abstand und dann über ein Jahr 1x im Monat und schließlich 1x
alle 3 Monate im 2 . Jahr instilliert .
Medianer follow-up waren 123 Monate . 58 Patienten (23%) zeigten
eine Progression; davon 23 in der Mitomycin-Gruppe und 24 in
der BCG-Gruppe (p=0,26) . Von den 140 Patienten, die starben,
gehörten 68 zur BCG-Gruppe und 72 zur Mitomycin-Gruppe
(p=0 .98) . Die meisten (95% bzw . 68%) starben an anderen
Ursachen als Blasenkrebs .
FAZIT: Diese follow-up Ergebnisse zeigen, dass kein signifikanter
Wirkungsunterschied zwischen Mitomycin 40mg und BCG bei
Progression und Gesamtüberleben besteht .
Betrachtet man die Ergebnisse dieser Studie von Anfang an, die
zunächst von Lundholm et al . 1996 und dann von Malmström et al .
1999 publiziert wurde, sieht man, dass BCG anfänglich besser als
Mitomycin 40mg war . Mit zunehmender Nachbeobachtungszeit,
wurde deren Wirkung aber ausgeglichen (s . Abb . 20) .
Überlebenswahrscheinlichkeit
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
MMC
0
0 25 50 75 100 120
Monate nach TUR
Die intravesikale Therapie mit BCG stellt heute eine sehr wirkungsvolle
Alternative für die Therapie des nichtmuskelinvasiven
Harnblasenkarzinoms dar .
Die Reduktion der Rezidiv- und vor allem der Progressionsrate
durch die konsequente Durchführung der Initial- und Erhaltungstherapie
sprechen dafür, dass diese Therapie Mittel der ersten Wahl
zur Behandlung des high-risk nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinoms
sein sollte .
BCG
59

60
8.0 Stichwortverzeichnis
Seitenzahl
A
Adhäsion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14, 20, 26, 27, 38
Antibiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7, 13
Antikoagulantien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14, 15
Applikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18, 20, 27
Arthralgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7, 8, 9, 12
Arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7, 8, 12, 16
B
BAK-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24, 25, 26
BCG-Stämme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9, 13, 22, 26, 27
Blutgerinnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
c
CD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24, 25, 28
CIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31, 32, 33, 35-38, 41-44, 47-53, 59
Connaugh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9, 21, 27
D
Desinfektionslösung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Doppel-J-Katheter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54
Doxorubicin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38, 41, 43
DTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27
e
Epididymitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7, 8, 9, 11
F
Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22, 40
Fibronektin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38
H
Hämaturie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6, 8, 10, 16, 35, 57
Hautrötung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
Heparin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
Hepatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7, 8, 9, 15
HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5, 53, 54
HLA-DR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
I
IL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24, 29, 30
Immunologische Reaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34
Impfstoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22
Instillationszyklus . . . . . . . . . . .10, 11, 31, 32, 34, 35, 41, 44, 50, 53, 54
Interferon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39, 55
intraepitheliale Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40

k KLH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55, 56
L LAK-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24
low-dose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34-37
Lymphozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25, 29, 30
M Makrophagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24, 28, 29
Markerläsion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41
Miktionsfrequenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8, 10
miliare Pneumonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7, 8, 15,
MMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26, 37, 38, 39, 41, 49, 56, 57, 59
muskelinvasiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10, 11, 40, 45, 46, 49, 54, 59
N Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . .6-12, 15, 26, 32-35, 39, 44, 52, 54, 57
Nephritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
Nephrostomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51
NK-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23, 24
P Pasteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9, 21, 22, 26, 27, 35
Pneumonitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
Progression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36, 37, 44-47, 49, 50, 53, 56, 57, 59
pT1G3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45, 46, 47, 50
R Rezidivrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12, 14, 32, 36, 47, 55, 57
RIVM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4, 9, 21, 26, 27
S Sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7, 8, 9
septischer Schock . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7, 12, 15
Suppressor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28, 29
SWOG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40, 43
Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6-12, 15, 16
Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11, 12, 54
t Tice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9, 21, 26, 27
TNF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24, 26, 29, 30
Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11, 24, 35, 36, 37, 39
Tuberkulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5, 15, 20, 22, 53, 54
TUR . . . . . . . . . . . .5, 11, 15, 30, 31, 34, 35, 37, 38, 41, 42, 45-50, 53, 54, 59
U Überlebensrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33, 36, 42, 47, 50
Z Zystektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42, 45, 46, 47, 49, 50, 54
Zystitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6, 8, 9, 29, 30, 35, 38, 57
Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29, 30
Zytotoxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23-27
61

62
9.0 Literaturverzeichnis
Akaza H., Hinotsu S., Aso y., kakizoe t., koiso k. (1995)
Bacillus Calmette-Guérin Treatment of Existing Papillary Bladder Cancer and Carcinoma In
Situ of the Bladder
Cancer, 75:552-9
Anderström c., Johannsson S., Nilson S. (1980)
The significance of lamina propria invasion on prognosis of patients with bladder tumors
J . Urol ., 124: 23-36
Baniel J., Grauss D., engelstein D., Sella A. (1998)
Intravesical Bacillus Calmette-Guérin Treatment For Stage T1 Grade 3 Transitional Cell
Carcimoma Of The Bladder
Urology, 52: 785-789
Bassi P., Piazza N., Abatangelo G., Saraeb S carando R., et al. (1997)
Intravesical therapy of high risk superficial bladder cancer BCG immunotherpy of high risk
superficial bladder cancer .
Proceedings of the first Lübeck symposium on bladder cancer .No 37
Bassi P., Iafrate M., Longo F., Ianello A., Mostaccio G., Ingrassia A.,
Repele M., tavolini I.M. (2001)
Intracavitary Therapy of Noninvasive transitional Cell Carcinoma of the Upper Urinary Tract
Urol . Int ., 67: 189-194
Bellman G.c., Sweetser P., Smith A.D. (1994)
Complications of intracavitary Bacillus Calmette Guérin after percutaneous resection of
upper tract transitional cell carcinoma
J . Urol ., 151: 13-15
Bennett c.F., chiang M.y., chan H., Shoemaker J.e., Mirabelli c.k. (1992)
Cationic lipids enhance cellular uptake and activity of phosphorothiotate antisence oligonucleotides
Mol . Pharmacol ., 41: 1023-1033
Blute M.L., Segura J.W., Patterson D.e., Benson R.c. Zincke H. (1989)
Impact of endourology on diagnosis and management of upper urinary tract urothelial cancer
Eur . Urol ., 21, 304-308
Boccon-Gibod L., Leleu c., Herve J.M., Belas M., Steg A. (1989)
Bladder tumors invading the lamina propria (stage A/T1): Influence of endovesical BCG therapy
on recurrence and progression
Aur . Urol ., 16: 401-404
Böhle A., Wang M.H., Flad H.D., Ulmer A.J. (1991)
In vitro cellular cytototxity against human bladder carcinoma celllines . In Investigative
Urology 4 Eds D . Jocham, J .W . Thüroff H . Rüben . Berlin Springer Verlag pp .: 131-139
Böhle A., knipper A., Hofstetter A.G. (1989a)
Rezidivprophylaxe des Urothelcarcinoms im oberen Harntrakt mit BCG
Z . Urologie Poster 2: 99-100
Böhle A., Lemburg F., knipper A., Fornara P., Jocham D. (1992a)
Recurrence prophylaxis with Bacillus Calmette-Guérin in the upper urinary tract .
Long term results of 15 Patients .
Urology Eds L .Giuliani & P . Puppo, Bologna: Monduzzi Editore: 141-143
Böhle A., Lemburg F., knipper A., Fornara P., Jocham D. (1992b)
Recurrence prophylaxis with Bacillus Calmette-Guérin in the upper urinary tract .
Long term results of 15 Patients .
European Association of Urology Xth Congress July 22-25 1992 Genoa: Abst . 256

Böhle A., Schäfer I., Ulmer A.J., Rüsch-Gerdes S., Flad H.D., Jocham D. (1995)
Standardisierter Vergleich der immuntherapeutischen Potenz verschiedener Stämme
von Bacillus Calmette-Guérin
Urologe A, 34: (Suppl .), 17 (Abstr .)
Böhle A., Durek c., Schäfer I., Brandau S., Ulmer A.J., Flad H.D., Jocham D. (1998)
Die BCG-aktivierte Killerzelle: Untersuchung spezifischer Erkennungs- und
Tötungsmechanismen zur Charakterisierung des Wirkprinzips der intravesikalen
Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guérin .
Akt . Urol ., 29: 157-187 .
Böhle A., Jocham D. (2000)
Intravesical immunotherapy with Bacillus Calmette-Guérin . Facts figures and results
Urban & Fischer, München, Jena
Brake M., Loertzer H., Horsch R., keller H. (2000)
Recurrence and progression of stage T1, Grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder
following intravesical immunotherapy with bacillus calmette-guérin\NLN\
J . Urol ., 163: 1697-1701
Bretton P.R., Herr H.W.,Whitmore W.F., Badalament R.A., kimmel M., Provet J.,
oettingen H.F., Melamed M.R., Fair W.R. (1990)
Intravesical Bacillus Calmette-Guérin therapy for in situ transitional carcinoma involving the
prostatic urethra
J . Urol ., 141: 853-856
Brosman S.A. (1982)
Experience with Bacillus Calmette-Guérin in patients with superficial bladder carcinoma
J . Urol ., 141, 853-856
Brosman S.A. (1985)
The use of Bacillus Calmette Guérin in the therapy of bladder carcinoma in citu
J . Urol ., 134: 36-39
Brosman S.A. (1992)
Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy
Urol .Clin .N .Am ., 19: 557-564
Bui t.t., Schelhammer P.F. (1997)
Additional Bacillus Calmette-Guérin therapy for recurrent transitional cell carcinoma after an
initial complete responce
Urology, 49 (5): 687-691
catalona W.J.,Hudson M.A., Gillen D.P., Andriole G.L., Ratliff t.L. (1987)
Risks and benefits of repeated courses of intravesical Bacillus Calmette-Guérin therapy for
superficial bladder cancer
J . Urol . 137: 220-224
chapman P.B. Houghton A.N. (1993)
Non-antibody immunotherapy of cancer
Curr . Opin . Immunol 5: 726-731
cheng L., cheville J.c., Neumann R.M., Leibovich B.c., egan k.S. Spotts B.e.,
Bostwick D.G. (1999)
Survival of patients with carcinoma in situ of the urinary bladder
Cancer, 85: 2469-74
clark P.e., Streem S.B., Geisinger M.A.
13-Year Experience With Percutanceous Management of Upper Tract Transitional Cell
Carcimoma . J . Urol ., 161: 772-776
coe J.e., Feldmann J.D. (1966)
Extracutaneous delayed hypersensitivity, particularly in the guinea pig bladder
Immunol ., 10: 127-136
63

64
colombel M, Saint F, chopin D, Malavaud B, Nicolas L, Rischmann P. (2006)
The effect of ofloxacin on bacillus calmette-guerin induced toxicity in patients with superficial
bladder cancer: results of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled,
multicenter study .
J Urol . Sep;176(3):935-9
coplen D.e., Marcus M.D., Myers J.A., Ratliff t.L., catalona W.J. (1990)
Long term follow up of patients treated with 1 or 2, 6-week courses of intravesical Bacillus
Calmette-Guérin: Analysis of possible predictors of responce free of tumor
J . Urol ., 144 652-657
cookson M.S., Sarosdy M.F. (1992)
Management of Stage T1 Superficial Bladder-Cancer with intravesikal Bacillus-Calmette-
Guérin Therapy
J: Urol:, 148:787-801
crispen R. (1989)
History of BCG and ist Substrains .
In EORT Geniourinary Group Monograph 6; BCG in Superficial Bladder Cancer . Eds F .M .J .
Debruyne, L . Denis & A .P .M . van der Meijden . New York: Alan R . Liss, Inc . Pp . 53-50
Davis J.W., Sheth S.I., Doviak M.J., Schellhammer P.F. (2002)
Superficial Bladder Carcinoma Treated with Bacillus Calmette-Guérin: Progression-Free
And Desease Specific Survival with Minimum 10-Year follow-up
J . Urol ., 167: 494-501
De Boer e.c., De Jong W.H., Steerenberg P.A., Aarden L.A., tetteroo e., De Groot
e.R., van der Meijden A.P.M., Vegt P.D.J., Debruyne F.M.J., Ruitenberg e.J. (1992a)
Induction of urinary interleukin-I (IL-1), IL-2, IL-6, and tumor necrosis factor during intravesical
immunotherapy with Bacillus Calmette-Guérin in superficial bladder cancer .
Cancer Immunol . Immunother . 34 306-312
De Reijke t.M., de Boer e.c., kurth k.H., Schamhart D.H.J. (1996)
Urinary cytokines during intravesical Bacillus Calmette Guérin therapy for superficial bladder
cancer: processing, stability and prognostic value
J . Urol ., 155: 477-482
De Reijke t.M., de Boer e.c., kurth k.H., Schamhart D.H.J. (1999)
Urinary interleukin-2 monitoring during prolonged Bacillus Calmette-Guérin treatment: can it
predict the optimal naumber of instillations?
J . Urol ., 161: 67-71
DeJager R., Guinan P.D., Lamm D.L., khanna o.P., Brosman S.A., et al. (1991)
Long term complete remission in bladder carcinoma in situ with intravesical Tice Bacillus
Calmette Guérin . Overview analysis of six phase II clinical trials
Urology, 38: 507-513
Donohue J.H., Rosenberg S.A. (1983)
The fate of interleukin 2 after in vivo admistration .
J . immunol ., 130: 2203-22308
Durek c., Rüsch-Gerdes S., Jocham D., Böhle A. (1999)
Interference of Modern Antibacterials with Bacillus Calmette-Guérin Viability
J Urol; 162, 6: 1959-1962
el-Demiry M.I.M., Smith G., Ritchie A.W.S., James cumming J.A., Hargraeve t.B.,
chisholm G.D. (1984)
Local immune responses after intravesical BCG treatment for carcinoma in situ
Brit . J . Urol ., 60: 543-548
Freund J. (1956)
The mode of action of immunologic adjuvants
Adv . Tuderc . Res ., 7: 130-148
Gårdmark t, Jahnson S, Wahlquist R, Wijkstrom H, Malmstrom PU. (2007)
Analysis of progression and survival after 10 years of a randomized prospective study comparing
mitomycin-C and bacillus Calmette-Guerin in patients with high-risk bladder cancer .
BJU Int ., 99(4):817-20

Gohji k., Nomi M., okamoto M., takenaka A., Hara I., okada H., Arakawa S.,
Fujii A., kamidono S. (1999)
Conservative therapy for stage T1b grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder
Urology, 53: 308-313
Grossman H.B. (1993)
Bladder Contracture following intravesical BCG Immunotherapy
Urology, 41:4
Grünwald L.e., SteinA., Rashcovitsky R., Shifrone G., Lurie A. (1997)
A 12 versus 6-week course of Bacillus Calmette-Guérin prophylaxis for the treatment of
high risk superficial bladder cancer
J . Urol ., 157: 487-491
Guérin c. (1957)
Early history of BCG .
In BCG Vaccination Against Tuberculosis . Ed S .R . Rosenthal . Boston: Little Brown
pp . 48-53
Haaff e.o., Dresner S.M., Ratliff t.L, catalona W.J. (1986)
Two courses of intravesical Bacillus Calmette-Guérin for transitional cell carcinoma of the
bladder
J . Urol ., 136: 820-824
Hadziev S. & kavaklieva-Dimitrova S. (1969)
Applikation du BCG dans le cancer chez l’homme .
J . Folia Med . Neerl ., 11, 8-14
Hawkyard S.J., Jackson A.M., James k., Prescott S., Smyth J.F., chisholm G.D.
(1992)
The inhibitory effects of interferon gamma on the grwth of bladder cancer cells
J . Urol ., 147: 1399-1403
Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M.J., et al. (1983)
Superficial bladder cancer: Progression and recurrence
J . Urol ., 130: 1083-1086
Herr H.W., Pinsky c.M., Whitmore W.F., oetggen H.F., Melamed M.R. (1983)
Effect of intravesical BCG on carcinoma in situ of the bladder
Cancer, 51: 1323-1326
Herr H.W., Laudome V.P., Whitmore W.F. (1987)
An overview of intravesical therapy for superficial bladder tumors
J . Urol ., 138: 1363-1368
Herr H.W., Whitmore W.F. (1987)
Urethral carcinoma in situ after successful intravesical therapy for superficial bladder
tumors: Incidence, posible pathogenesis and management
J . Urol ., 138, 292-294
Herr H.W. (1992a)
Intravesical BCG: current results, natural history, and implications for urothelial cancer prevention
J . Cell . Biochem ., Suppl ., 161: 112-119
Hillyard R.W., Ladaga L., Schellhammer P.F. (1988)
Superficial Transitional Cell Carcinoma Of The Bladder Associated With Mucosal
Involvement Of The Prostatic Urethra: Results Of Treatment With Intravesical Bacillus
Calmette-Guérin
J . Urol ., 139: 290-293
Holmgren I. (1935)
La tuberculine et le BCG chez les cancereux
Schweiz . Med . Wochenschr ., 65: 1203-1206
Hrouda D., Muir G.H., Dalgleisch A.G. (1997)
The role of immunotherapy for urological tumors
Brit . J . Urol ., 79: 307-316
65

66
Hudson M.A., Ritchey J.k., catalona W.J., Brown e.J., Ratliff t.L. (1990)
Comparison of the Fibronectin-binding Ability and Antitumor Efficacy of Various
Mycobacteria
Cancer Res ., 50: 3843-3847
Hudson M.A., Brown e.J., Ritchey J.k., Ratliff t.L. (1991a)
Modulation of fibronectin-mediated bacillus calmette guérin attachment to murine bladder
mucosa by drugs influencing the coagulation pathways
Cancer Res ., 51: 3726-3732
Hudson M.A., yuan J.J., catalona W.J., Ratliff t.L. (1991b)
Adverse impact of fibrin clot inhibitors on intravesical bacillus calmette-guérin therapy for
superficial bladder tumors
J . Urol ., 144: 1362-1364
Hudson M.A., Herr H.W. (1995)
Carcinoma In Situ Of The Bladder
J . Urol ., 153; 564-572
Huncharek M., kupelnick B. (2003)
Impact of intravesical chemotherapy versus BCG immunotherapy on recurrence of superficial
transitional cell carcinoma of the bladder . Metaanalytic reevaluation
Am J Clin Oncol; 26(4): 402-407
Hurle R., Losa A., Manzetti A., Lambo A. (1999)
Intravesical Bacille Calmette-Guerin In Stage T1 Grade 3 Bladder Cancer Therapy: A 7-Year
Follow-Up
Urology, 54: 258-263
Irie A., Iwamura M., kadowaki k., ohkawa A., Uchida t., Baba S. (2002)
Intravesical instillation of bacille calmette-guérin for carcinoma in situ of the urothelium involving
the upper urinary tract using vesicoureteral reflux created by a double-pigtail catheter
Urology, 59 (1): 53-57
Jakse G., Hall R., Bono A., Höltl W., carpentier P., Spaander J.,
van der Meijden A.P.M., Sylvester R. (2001)
Intravesical BCG in Patients with Carcinoma in situ of the Urinary Bladder: Long-term
results of EORTC GU Group Phase II Protocol 30861
Eur .Urol ., 40: 144-150
Jewett H.J., Strong G.H. (1946)
Infiltrating carcinoma of the bladder: Relation of depth of penetration of the bladder wall to
incidence of local extention and metastases
J . Urol ., 55: 366
Jimenez-cruz J.F., Vera-Donoso c.D., Leiva o., Pampola M., et al., (1997)
Intravesical immunoprophylaxis in recurrent superficial bladder cancer (stage T1): multicenter
trial comparing Bacille Calmette-Guerin and interferon-alpha .
Urology, 50: 529-535
kälble t., Möhring k., Ikinger U., et al. (1991)
Intravesikale Rezidivprophylaxe beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom mit BCG und KLH
Urologe A, 30; 118-121
kälblet., Beer M., Mendoza e., Ikinger U., Link M., et al. (1994)
BCG vs . Interferon A zur Rezidivprophylaxe beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom
Urologe A, 33 133-137
kantor A.F., McLaughlin J.k., curtis R.e., Flannery J.t., Fraumeni J.F. (1986)
Risk of a second malignacy after cancers of the renal parenchyma, renal pelvis and ureter
Cancer, 58: 1158
kavoussi L.R., torrence R.J., Gillen D.P., Hudson M.A., Haaff e.o., Dresner S.M.,
Ratliff t.L. (1988)
Results of 6 weekly intravesical Bacillus Calmette-Guérin instillations on the treatment of
superficial bladder tumors
J . Urol ., 139, 935-940 .

kirkali et al. Bladder cancer: epidemiology, Staging and Grading and Diagnosis (2005).
Urology 2005; 66: 4-34
koss L.G. (1975)
Tumors of the urinary bladder
Armed Forces Institut of Pathology 2 nd series, fasc . 11: 16-17
krege S., Giani G., Meyer R., otto t., Rübben H. (1996)
A Randomized Multicenter trial of adjuvant therapy in superficial bladder cancer:
Transurethral resection only versus Transurethral Resection plus Mitomycin C versus
Transurethral resection plus Bacillus Calmette-Guérin
J Urol; 156: 962-966
krementz e.t., Samuels M.S., Wallace J.H. (1971)
Clinical experiences in immunotherapy of cancer
Surg . Gynecol . Obstet ., 133: 209-217
Lamm D.L. (1985)
Bacillus Calmette Guérin immunotherapie for bladder cancer .
J . Utol ., 134: 40-47
Lamm D.L. (1992a)
Long-Term Results of Intravesical Therapy for Superficial Bladder Cancer
Urol .Clin .N .Am ., 19:573-580
Lamm D.L (1992b)
Complications of Bacillus Calmette Guérin immunotherapy
Urol . Clin . N . Am . 19: 573-580
Lamm D.L. (1995a)
BCG in perspective: advances in the treatment of superficial bladder cancer
Eur . Urol ., 27 (suppl 1), 2-8
Lamm D.L., Blumenstein B.A., crawford e.D., et al. (1995b)
Randomized intergroup comparison of BCG immunotherapy and MMC chemotherapy prophylaxis
in superficial transitional cell carcinoma of the bladder .
Urol Oncol ; 1: 119-126
Lamm D.L., thor D.e., Harris S.c., Reyna J.A., Stogdill V.D., Radwin H.M. (1980)
Bacillus Calmette Guérin immunotherapy of superficial bladder cancer .
J . Urol ., 124: 38-42
Lamm D.L., thor D.e., Stogdill V.D., Radwin H.M. (1981a)
BCG Immunotherapy of bladder cancer: Inhibition of tumor recurrence and associated
immune responses
Cancer, 48: 82-82
Lamm D.L., Stogdill V.D., Stogdill B.J., et al. (1986)
Complications of bacillus calmette guérin immunotherapy in 1,278 patients with bladder
cancer
J . Urol ., 135: 272-274
Lamm D.L., Steg A., Boccon-Gibod L., Morales A., Hanna M.G., Pagano F., et al.
(1989)
Complications of Bacillus Calmette Guerin immunotherapy: A review of 2062 patients and
comparison of chemotherapy complications . In EORTC Genito-Urinary Group Monogr . 6:
BCG in superficial bladder cancer . Eds . F .M .J . Debruyne, L . Denis & A .P .M . v .d . Meijden .
New York: Liss pp . 335-355
Lamm D.L., Blumenstein B.A., crawford e.D., et al. (1991b)
A randomized trial of intravesical doxorubicin and immumotherapy with bacille calmette
guérin for transitional cell carcinoma of the bladder
N .Engl .J .Med ., 325: 1205-1209
Lamm-D.L., MorgantownW.V., Blumenstein B., Seattle-W.A., Sarosdy M.F.,
Grossman-H.B., crawford e.D. (1997)
Significant long-term patient benefit with BCG maintenance therapy: a
southwest oncology group study
J . Urol ., 157(Suppl .): 213 (Abstr . 831f)
67

68
Lamm D.L., Blumenstein B.A., crissman J.D., Montie J.e., Gottesman J.e.,
Lowe B.A., Sarosdy M.F., Bohl R.D., Grossman H.B., Beck t.M., Leimert J.t.,
crawford e.D. (2000)
Maintenence Bacillus Calmette-Guérin Immunotherapy For Recurrent Ta, T1 and Carcinomain Situ
Transitional Cell Carcinoma Of The Bladder: A Randomized Southwest Oncology Group Study
J . Urol ., 163: 1124-1129
Lebret t., Gaudez F., Hervé J.M., Barré P., Lugagne P.M., Botto H. (1998a)
Low Dose BCG instillations in the treatment of stage T1 grade 3 bladder tumors:
Recurrence, progression and success . Eur . Urol ., 34: 67-72
Lebret t., Becette V., Barbagelatta M., Hervé J.M., Gaudez F., Barré P., Lugagne
P.M., Botto H. (1998b)
Correlation between p53 over expression and response bacillus calmette-guérin therapy in
a high risk select population of patients with T1G3 bladder cancer
J . Urol ., 159:788-791
Lee e., Park I., Lee c. (1997)
Prognostic markers of intravesical Bacillus Calmette Guérin therapy for multiple, high grade,
stage T1 bladder cancers
Int . J . Urol ., 4 552-556
Losa A., Hurle R., Lembo A. (2000)
Low Dose Bacillus Calmette-Guérin For Carcinoma In Situ Of The Bladder: Long-Term
Results
J . Urol ., 163: 68-72
Lüftenegger W., Ackermann D.k., Futterlieb A., kraft R., Minder c.e., Nadelhaft P.,
Studer U.e. (1996)
Intravesical Versus Intravesical Plus Intradermal Bacillus Calmette-Guérin: A Prospective
Randomized Study In Patients With Recurrent Superficial Bladder Tumors
J . Urol ., 155: 483-487
Lutzeyer W., Rübben H., Dahm H. (1982)
Prognostic Parameters In Superficial Bladder Cancer: An Analysis Of 315 Cases
J . Urol ., 127: 250-252
Malmström P.U., Wijkström H., Lundholm c., Wester k., Busch c., Norlen B.J.
(1999)
5-Year Follow up Of A Randomized Prospective Study Comparing Mitomycin C And
Bacillus Calmette-Guérin In Patients With Superficial Bladder Carcinoma
J . Urol ., 161: 1124-1127
Manoharan M. Soloway M.S. (2005)
Optimal management of the T1G3 bladder cancer .
Urol Clin North Am . 32(2):133-45
Marinez-Piniero JA., Solsona e., Flores N., Isorna S. (1995)
Cooperative Group (CUETO) . Improving the saftety of BCG immunotherapy by dose reduction
Eur Urol; 27(Suppl): 13-18
Martínez-Piñeiro JA, Martínez-Piñeiro L, Solsona e, Rodríguez RH, Gómez JM,
Martín MG, Molina JR, collado AG, Flores N, Isorna S, Pertusa c, Rabadán M,
Astobieta A, camacho Je, Arribas S, Madero R; club Urológico español de
tratamiento oncológico (cUeto). (2005)
Has a 3-fold decreased dose of bacillus calmette-guerin the same efficacy against
recurrences and progression of t1g3 and tis bladder tumors than the standard dose?
results of a prospective randomized trial
J Urol ., 174(4 Pt 1):1242-7
Mathe G., Amiel J., Schwarzenberg L., Schneider M., catton A., Schlumberger J.,
Hayat M., Vassal F. (1969a)
Acute immunotherapy for acute lymphoblastic leukemia .
Lancet ., 1 679-699
Morales A., eidinger D., Bruce A.W. (1976)
Intracavitary bacillus Calmette-Guérin in the treatment of superficial bladder tumors
J . Urol ., 116: 180-183

Morales A. (1984)
Long-Term Results and Complications of Intracavitary bacillus Calmette-Guérin Therapy for
Bladder Cancer
J . Urol ., 132: 457-459
Morales A., Nickel J.c., Wilson J.W.L. (1992)
Dose-response of bacillus calmette-guérin in the treatment of superficial bladder cancer
J . Urol ., 147: 1256-1258
Morton D.L., eilber F.R., Malmgren R.A. (1970)
Immunological factors which influence response to immunotherapy in malingnant melanoma
.
Surgery, 68: 158-164
Morton D.L. (1971)
Immunological studies with human neoplasms
J . Reticuloendothel Soc .; 10, 137-160
Morton D.L., Holmes e.c., eilber F.R. (1971)
Immunological aspects of neoplasia: a rational basis for immunotherapy
Ann . Intern . Med ., 74: 587-604
Neumann R.M., cheng L., cheville J.c., Leibovich B.c., Spotts B.e.,
Bostwick D.G. (1999)
Long-Term Follow-Up Of Patients With Carcinoma In Situ Of The Urinary Bladder
J . Urol ., 161 (Suppl .): A
Nieder A.M., Brausi M., Lamm D., o‘Donnell M., tomita k., Woo H., Jewett MA. (2005)
Management of stage T1 tumors of the bladder: International Consensus Panel .
Urology; 66(6 Suppl 6A):108-25
ojea A, Nogueira JL, Solsona e, Flores N, Gomez JM, Molina JR, chantada V,
camacho Je, Pineiro LM, Rodriguez RH, Isorna S, Blas M, Martinez-Pineiro JA,
Madero R; Members of the cueto Group (club Urologico espanol De tratamiento
oncologico).(2007)
A Multicentre, Randomised Prospective Trial Comparing Three Intravesical Adjuvant Therapies
for Intermediate-Risk Superficial Bladder Cancer: Low-Dose Bacillus Calmette-Guerin
(27 mg) versus Very Low-Dose Bacillus Calmette-Guerin (13 .5 mg) versus Mitomycin C .
Eur Urol .;52(5):1398-406
okamura t., tozawa k., yamada y., Sakagami H., Ueda k., kohri k. (1996)
Clinicopathological evaluation of repeated courses of intravesical Bacillus Calmette-Guérin
instillation for preventing recurrence of initially resistannt superficial bladder cancer .
J . Urol ., 156: 967-971
Pagano F., Bassi P., Milani c., Meneghini A., Maruzzi D., Garbeglio A. (1991)
A low dose bacillus calmette guérin regimen in superficial bladder cancer therapy: is it effective?
J . Urol ., 146: 32-35
Pagano F, Bassi P, Piazza N, Abatangelo G, Drago Ferrante GL, Milani c. (1995)
Improving the efficacy of BCG immunotherapy by dose reduction .
Eur Urol .;27 Suppl 1:19-22
Palou J., Sanchez-Martin F.M., Rosales A., Salvador J., et al. (1999)
Intravesical Bacillus Calmette Guérin in the treatment of carcinoma in situ or high grade
superficial bladder carcinoma after radiotherapy for bladder cancer
BJU . Int ., 83: 429-431
Pansadoro V, emiliozzi P, de Paula F, Scarpone P, Pansadoro A, Sternberg cN (2002)
Long-Term Follow-up of G3T1 Transitional Cell Carcinoma of the Bladder Treated with
Intravesical Bacille Calmette-Guérin: 18-Year Experience
Urology, 59 (2): 227-230
Papadimitriou J.M., Spector W.G. (1982)
The ultrastructure of high- and low-turnover inflammatory granulomata
J . Pathol ., 106: 37-37
69

70
Patel A., Fuchs G.J. (1998)
New techniques for the administration of topical adjuvant therapy after endoscopic ablation
of upper urinary tract transitional cell carcinoma
J . Urol ., 159: 71-75
Pham H.t., Soloway M.S. (1997)
High-risk superficial bladder cancer: Intravesical therapy for T1 G3 transitional cell carcinoma
of the urinary bladder
Sem .Urol .Oncol ., 15,3: 147-153
Power c.A., Wie G., Bretscher P.A. (1998)
Mycobacterial dose defines the Th1/Th2 nature of the immune responce independently of
whether immunization is administered by the intravenous, subcutaneous or intradermal route .
Infect . Immun ., 66 (No .12): 5743-5750
Pryor J.P. (1973)
Factors influencing the survival of patients with transitional cell tumors of the urinary bladder
Br . J . Urol ., 45: 586-592
Rajala P., kaasinen e., Rintala e., et al. (1992)
Cytostatic effect of different strains of bacillus calmette-guérin on human baldder cancer
cells in vitro alone and in combination with mitomycin C and interferon-alpha
Urol . Res ., 20: 215-217
Ratliff t.L., Gillen D.P., catalona W.J. (1987b)
Requirement of a thymus-dependent immune response for BCG- mediated antitumor activity
J . Urol ., 137: 155-158
Ratliff t.L., Hudson M.A., catalona W.J. (1991)
Strategy for improving therapy of superficial bladder cancer
World J . Urol ., 9: 95-98
Reynolds R., Stogdill V.D., Lamm D.L., Herr H.W. (1995)
Disease progression in BCG-treated patients with transitional cell carcinoma of the bladder
J . Urol ., 133: 211 A
Rintala e., Jauhiainen k., Rajala P., Ruutu M., kaasinen e., Alfthan o.,
the Finnbladder Group (1995)
Alternating Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guérin instillation therapy for carcinoma in
situ of the bladder
J . Urol ., 154:2050-2053
Rischmann P., Saint F., Nicolas L., colombel M. (2007)
Ofloxacin to prevent bcg-induced toxicity in patients with superficial bladder cancer: results
of a randomised prospective, double-blind, placebo-controlled, multicentre study
Eur Urol, Suppl 6(2) Abstr . 152: 60
Rosenberg S.A. (1987)
A progress report on the treatment of 157 Patients with advanced cancer using lymphokine-activated
killer celles and interleukin-2 or high dose interleukin-2 alone
N . Eng .J .Med ., 316, 889-897
Schäfer I., Braasch H., Wang S., Ulmer A.J., Flad H.D., Jocham D., Böhle A. (1995)
The zytotoxity of natural killer cells ex-vivo against isolated autologous human urothelial
bladder tumor cells .
Urol Res ., 23: 286 (Abstr .)
Schellhammer P.F., Whitmore W.F. (1976)
Transitional cell carcinoma in the urethra of men having zystectomy for bladder cancer
J . Urol ., 115 46-48
Schnapp D.S., Weiss G.H., Smith A.D., (1996)
Fever following intracavitary bacillus Calmette-Guérin Therapy for upper tract transitional
cell carcinoma
J . Urol ., 156:386-388

See W.A., chapman P.H. (1987)
Hepatin prevention of tumor cell adherence and implantation on injured urothelial surfaces .
J, Urol ., 138: 182-186
Sharpe J.R., Duffy c., chin J.L. (1993)
Intrarenal Bacillus Calmette Guérin therapy for upper urinary tract carcinoma in situ
J . Urol ., 149: 457-460
Smith G.V., Morse P.A.Jr., Deraps G.D. (1973)
Immunotherpy of patients with cancer
Surgery; 74: 59-68
Smith J.A., Labasky R.F., cockett A.t.k., Fracchia J.A., Montie J.e.,
Rowland R.G. (1999)
Bladder cancer clinical guidelines panel summary report on the management of non muscle
invasive bladder cancer (Stages Ta, T1 and TIS)
J . Urol ., 162: 1697-1701
Studer U.e., casanova G., kraft R., Zingg e.J. (1989)
Percutaneous Bacillus Calmette-Guérin Perfusion Of The Upper Urinary Tract for
Carcinoma In Situ
J . Urol ., 142: 975-977
Sylvester R., van der Meijden APM., oosterlink W., casetta G., Hoeltl W.,
Bono A. (2003)
The side effects of Bacillus Calmette Guérin in the treatment of Ta T1 bladder cancer do not
predict its efficacy: Results from an EORTC genitourinary group phase III trial
Eur . Urol . (Suppl): 2, 1: Abstr . 753
Sylvester-RJ, Van der Meijden-APM, Lamm-DL (2002)
Intravesical Bacillus Calmette-Guérin Reduces the risk of Progression in Patients with
superficial Bladder Cancer: A meta Analysis of the Published Results of Randomized
Clinical Trials .
J . Urol . ,168, 1964-1970
tavolini I.M., Gardiman M., Benedetto G., Bassi P. (2002)
Unmanageable fever and granulomatous renal mass after intracavitary upper urinary tract
Bacillus Calmette-Guérin therapie
J . Urol ., 167: 244-245
tawfiek e.R., Bagley D.H. (1997)
Uppertract transitional cell carcinoma
Urology, 50 (3): 321-329
thanhäuser A., Böhle A., Flad H.D., ernst M., Mattern t., Ulmer A.J. (1993)
Induction of Bacillus Calmette-Guérin-activated killer cells from human peripheral blood
mononuclear cells against human bladder carcinoma cells lines in vitro
Cancer Immunol, Immunother ., 37: 105-111
Utz D.c., Farrow G.M., Rife c.c., Segura J.W., Zincke M. (1980)
Carcinoma in situ of the bladder
Cancer, 45: 1842-1848
Utz D.c., Farrow G.M. (1984)
Carcinoma in situ of the urinary tract
Urol . Clin . N . Am ., 11:735-735
Vegt P.D.J., Witjes A., Witjes W.P.J., Doesburg W.H., Debruyne M.J., van der
Meijden A.P.M. (1995)
A randomized study of intravesical Mitomycin C, Bacillus Calmette-Guérin Tice and Bacillus
Calmette-Guérin RIVM treatment in pTa-pT1 papillary carcinoma and carcinoma in situ of
the bladder
J . Urol ., 153: 929-933
71

72
Vegt P.D.J., van der Meijden A.P.M., Sylvester R., Brausi M., Höltl W.,
de Balincourt c. (1997)
Does isoniazid reduce side effects of intravesical Bacillus Calmette Guérin therapy in superficial
bladder cancer? Interim results of european organization for research and treatment of
cancer protocol 30911
J . Urol ., 157: 1246-1249
yokogi H., Wada y., Mizutani M., Igawa M., Ishibe t. (1996)
Bacillus Calmette-Guérin perfusion therapy for carcinoma in situ of the
upper urinary tract
Br . J . Urol ., 77: 676-679
Wang M.H., Flad H.D., Böhle A., chen y.Q., Ulmer A.J. (1991)
Cellular cytotoxity of human natural killer cells and lymphokine activated killer cells against
bladder carcinoma cells lines
Immunol . Lett ., 27: 191-198
Wang M.H., chen y.Q., Gercken J., ernst M., Böhle A., Flad H.D., Ulmer A.J. (1993)
Specific activation of human pripheral blood t/d+T lymphocytes by sonicated antigens of
mycobacterium tuberculosis: Role in vitro in killing human bladder carcinoma cell lines
Scand . J . Immunol ., 38: 239-246
Wishnow k.I., Ro J.y. (1988)
Importance of early treatment of transitional cell carcinoma of prostatic ducts
Urology, 32: 11-14
Witjes J.A., van der Meijden A.P.M., Doesburg W., et al. (1993)
Influence of fibrin clot inhibitors on the efficacy of intravesical bacillus calmette-guérin in the
treatment of superficial bladder cancer
Eur . Urol ., 23: 366-370
Witjes J.A., caris c.t.M., Mungan N.A., Debruyne F.M.J., Witjes W.P.J. (1998a)
Results of a randomized phase III trial of sequential intravesical therapy with Mitomycin C and
Bacillus Calmette-Guérin versus Mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer
J . Urol ., 160:1668-1672
Witjes JA., van der Meijden APM., Sylvester Lc et al. (1998b)
Long term follow up of an EORTC randomized prospective trial comparing intravesical
bacille Calmette-Guérin-RIVM and Mitomycin C in superficial bladder cancer
Urology; 52: 403-410
Wittes (1993)
BCG in Prophylaxe und Therapie des oberflächlichen Blasenkarzinoms: ein Überblick über
klinische Studien .
Der Urologe (B) (33) Beilage Heft 1: 9
Zaak-D, Hungerhuber-e, Reich-o, et al. (2004)
Detection of bladder cancer with 5-ALA-results of 1713 fluorescence endoscopies
Eur-Urol (Suppl) 2004; 3 (2): pp 95 Abstr . 370
Zaak-D, karl-A, knüchel-R, Stepp-H, Hartmann-A et al. (2005)
Diagnosis of urothelial carcinoma of the bladder using fluorescence endoscopy
BJU-International 2005; 96: 217-222
Zhang G.k., Uke e.t., Sharer W.c., Borkon W.D., Bernstein S.M. (1996)
Reassessment Of Conservative Management For Stage T1N0M0 Transitional Cell
Carcinoma Of The Bladder
J . Urol ., 155: 1907-1909
Zietman A.L., Shipley W.U., kaufman D.S., Zehr e.M., Heney N.M., Althausen A.F.,
McGovern F.J. (1998)
A phase I/II Trial of transurethral surgery combined with concurrent Cisplatin, 5-Fluorouracil
and twice daily radiation followed by selective bladder preservation in operable patients with
muscle invading bladder cancer
J . Urol ., 160:1673-1677

BcG-medac, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zur intravesikalen
Anwendung . Zus.: Nach Rekonst. enth. 1 Durchstechfl.: BCG (Bacillus Calmette-
Guérin) Bakterien (Stamm RIVM abgeleitet von Stamm 1173-P2) 2 x 10 8 bis 3 x 10 9 lebensfähige
Einheiten. And. Best.: Pulver: Polygeline, wasserfreie Glucose, Polysorbat 80.
Lösungsmittel: NaCl, Wasser f. Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Nicht-invasive
urotheliale Harnblasenkarzinome: kurative Behandl. eines CIS. Rezidivprophylaxe: Ta
G1-G2 multifokale Tu. u./o. Rezidiv-Tu.;Ta G3; T1; CIS. Gegenanz.: Überempfindlichk.
geg. BCG od. Hilfsstoffe; angeborene od. durch Erkrank. od. Therapie erworbene
Immunschwäche; aktive Tuberkulose (Ausschluss bei pos. Hauttest auf Tuberkulin erforderl.).
Vorherig. Radiotherapie d. Blase; Schwangerschaft u. Stillzeit. Nebenwirkungen:
häufig, aber meist milde u. vorübergehende Sympt., Zunahme im Verlauf d. Therapie.
Sehr häufig: Übelkeit; Zystitis, Granulomata der Blase, erhöhte Miktionsfrequenz mit
Schmerzen u. Unwohlsein; asymptomatische granulomatöse Prostatitis. Fieber < 38.5°C,
Unwohlsein, Fieber, Schüttelfrost als Zeichen der gewünschten beginnenden immunolog.
Reaktion. Häufig: Fieber > 38.5°C. Gelegentlich: Zytopenie, Anämie; Reiter-Syndrom; miliare
Pneumonie, Lungengranulomatose; Hepatitis. Exantheme, Hautabszesse; Arthritis,
Arthralgie. HWI, Makrohämaturie, Einschränkung d. Blasenkapazität, Harnstauung;
Orchitis, Epididymitis. Arterielle Hypotonie. Selten: BCG-Sepsis; Gefäßinfektionen, Nierenabszess;
symptomatische granulomatöse Prostatitis. Sehr selten: BCG-Infektion von
Implantaten u. umgebenden Gewebe. Zervikale Lymphadenitis, regionale Lymphknoten-
infektion; Hypersensitivitätsreakt.; Osteomyelitis, Knochenmarkinfektion, Psoas-Abszess;
Chorioretinitis, Konjunktivitis, Uveitis. Gefäßfisteln; Erbrechen, intestinale Fisteln, Peritonitis;
gegenüber Tuberkulostatika resistente Orchitis od. Epididymitis, Infektion d. Glans
Penis. Verschreibungspflichtig.
medac GmbH, Fehlandtstr . 3, D-20354 Hamburg . 6/2008
mito-medac ® / mito-extra ® Pulver zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen
Anwendung . Zusammensetzung: 1 Durchstechflasche mito-medac ® mit 500 mg
Pulver enthält 20 mg Mitomycin . 1 Durchstechflasche mito-extra ® mit 1000 mg Pulver
enthält 40 mg Mitomycin . Sonstige Bestandteile: NaCl . Zusätzlich: Applikationssystem
mit 20ml (mito-medac ® ) bzw . 40ml (mito-extra ® ) steriler 0,9%iger NaCl-Lösung; Katheter .
Anwendungsgebiet: Intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem
Harnblasenkarzinom . Gegenanzeigen: Intravesikale Therapie: Blasenwandperforation;
Harnblasenentzündung als relative Kontraindikation; Stillzeit. Nebenwirkungen:
Intravesikale Therapie: Häufig allergische Hautreaktionen in Form lokaler Exantheme (z .B .
Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmar- und Plantarerythemen), selten generalisierte
Exantheme . Häufig Zystitis (u .U . hämorrhagischer Natur), Dysurie, Nykturie, Pollakisurie,
Hämaturie, lokale Blasenwandirritation . Auftretende Zystitis sollte symptomatisch
durch lokale antiphlogistische und analgetische Maßnahmen behandelt werden . Meist
kann die Therapie mit Mitomycin, ggf . dosisreduziert, fortgesetzt werden . Sehr selten
nekrotisierende Zystitis, allergische (eosinophile) Zystitis, die Therapieabbruch erfordert;
Stenosen der ableitenden Harnwege; Einschränkung der Blasenkapazität . Zusätzliche
Anwendungsgebiete, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen zur systemischen Therapie
siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig .
medac GmbH Fehlandtstraße 3, D-20354 Hamburg . Stand: Oktober 2009

medac GmbH
Theaterstraße 6 · 22880 Wedel
Tel. 0800 1030300 · Fax 04103 8006-328
www.medac.de
WU-1014/06.2008