Entwicklungsphysiologie und -pathologie - Frauenarzt

FORTBILDUNG + KONGRESS
990
FRAUENARZT-SERIE MÄDCHEN-SPRECHSTUNDE TEIL 7
Entwicklungsphysiologie
und -pathologie
Endokrinologie von Wachstum und Reifung
bei jungen Mädchen
Alfred S. Wolf
Die altersentsprechende Menstruation wird von jungen Mädchen
und erst recht von deren Müttern als Zeichen der reproduktiven
Gesundheit und Reife bewertet, Störungen werden
entsprechend negativ gesehen. In der siebten Folge unserer Serie
Mädchen-Sprechstunde werden zunächst die physiologischen
Grundlagen kurz rekapituliert und anschließend häufige Pathologien
vorgestellt.
Zum besseren Verständnis der auftretenden
Pathologien von Reifung,
Wachstum und Zyklusfunktion ist Wissen
zur Entwicklungsphysiologie notwendig.
Entwicklungsphysiologie
des Zyklus
Zeitlicher Beginn und endokriner Ablauf
von Reifung und Zyklusfunktion
werden von Hypothalamus und
Hypophyse gesteuert (s. Abb. 1). Die
gonadale Reifung setzt schrittweise
mit Beginn der Pubertät ein: Ein
Pulsgenerator im Nucleus arcuatus
produziert neurophysiologische Signale
in Form von pulsartigen Ausschüttungen
des Gonadotropin-Releasing-Hormons
(GnRH). Zunächst
werden einzelne, dann vorwiegend
schlafassoziierte GnRH-Pulse mit
steigender Frequenz emittiert, bis
schließlich der zirkhorale Erwachsenenrhythmus
mit einer Frequenz von
einem Puls pro 1,5–2 Stunden erreicht
wird.
GnRH (= LHRH) gelangt über das
Pfortadersystem des Hypophysenstiels
in die gonadotropen Zellen der Hypophyse
und stellt den physiologischen
Reiz zur Produktion und Freisetzung
von follikelstimulierendem
(FSH) und luteinisierendem Hormon
(LH) dar, mit pulsartigen Anstiegen
FRAUENARZT � 46 (2005) � Nr. 11
von LH. Die Gonadotropine stimulieren
das Ovar, FSH vornehmlich die
Die Initiative Mädchen-Sprechstunde
Granulosazellen, LH die Zellen der
Theka interna. Ovar und Hypophyse
sind in einem sensiblen Rückkopplungssystem
verbunden, wobei steigende
Estradiol-Konzentrationen des
Ovars die LH-Synthese steigern, die
FSH-Freisetzung jedoch blockieren.
Durch diese Aktivierung wird die Ovarialfunktion
schrittweise angeregt
(s. Abb. 2).
Am Ende dieses funktionellen Kontinuums
steht die Menarche als Zeitpunkt
der ersten vom Ovar gesteuerten
Regelblutung. Der 28-tägige
Rhythmus ist das Resultat der Eigensteuerung
im Ovar mit einem fest limitierten
Zeitbedarf von 14 Tagen für
die Follikelreife und weiteren 14 Tagen
für die Gelbkörperphase. Die Menarche
tritt ein, wenn das Ovar mehr
als 30 pg Estradiol (E2) pro ml Plas-
Gegründet wurde die Initiative Mädchen-Sprechstunde
von der Grünenthal GmbH mit wissenschaftlicher
Unterstützung der Ärztlichen Gesellschaft
zur Gesundheitsförderung der Frau (ÄGGF). Ziel der
Initiative ist es, spezielle Gesprächsangebote für
junge Mädchen bei Gynäkolog(inn)en zu etablieren
– eine Zielsetzung, die auch der Berufsverband der
Frauenärzte unterstützt. Eine Folge in sich abgeschlossener Beiträge wird daher
im FRAUENARZT die wichtigsten Aspekte bei der Einrichtung einer Mädchen-Sprechstunde
erläutern.
Bisher erschienen:
Teil 1: Aufklärung junger Mädchen in der gynäkologischen Praxis,
von Dr. Gisela Gille, Vorsitzende der ÄGGF (FRAUENARZT 5/05).
Teil 2: Organisation, von Dr. Ingeborg Voß-Heine (FRAUENARZT 6/05).
Teil 3: Juristische Aspekte der Mädchen-Sprechstunde:
Der Behandlungsvertrag, von Claudia Halstrick (FRAUENARZT 7/05).
Teil 4: Juristische Aspekte der Mädchen-Sprechstunde: Verordnung von
Kontrazeptiva, von Claudia Halstrick (FRAUENARZT 8/05).
Teil 5: Gesprächsführung in der Mädchen-Sprechstunde, von Christine Klapp
und Martina Rauchfuß (FRAUENARZT 9/05)
Teil 6: Die psychosexuelle Entwicklung junger Mädchen, von Gisela Gille
(FRAUENARZT 10/05)
Das Info-Angebot der Initiative Mädchen-Sprechstunde
� Broschüre Mädchen-Sprechstunde – praktische Tipps für Gynäkologen
� Praxis-Aufsteller, -Poster und Infoheftchen für Mädchen
� Gynäkologen-Suchliste unter www.maedchensprechstunde.de
� Fortbildungsseminare für Gynäkologen
� Infotalk-Ringmappe
Zu beziehen sind die Materialien über die Mitarbeiter der Grünenthal GmbH oder
per Fax 0241/569-1112 oder per Mail maedchensprechstunde@grunenthal.de

Steuerung der Zyklusfunktion
ma produziert und sich damit der Entzug
als Abbruchblutung bemerkbar
macht. Das mittlere Menarchealter
beträgt in Deutschland 12,4 ± 2 Jahre
(5).
Als Faustregel der Pubertäts-Entwicklung
junger Mädchen kann folgender
Zeitablauf gelten:
– Pubarche: 10 ± 2 Jahre,
– Thelarche: 11 ± 2 Jahre,
– Adrenarche: 12 ± 2 Jahre,
– Menarche: 13 ± 2 Jahre.
Entwicklungspathologie:
Die gestörte GnRH-Aktivität
Das Wissen über die neuroendokrinen
Reifungsschritte macht verschiedene
pathologische Verläufe verständlich
(s. Abb. 2). Eine vorzeitige Aktivierung
der GnRH-Aktivität resultiert in einer
Pubertas praecox. Entsprechend findet
man bei Verzögerung der natürlichen
Reifung eine Pubertas tarda. Regressionen
der GnRH-Aktivität sind zu
jedem Zeitpunkt und bei jedem Niveau
der GnRH-Pulsatilität möglich (wie z.B.
bei der Anorexia nervosa).
Primäre Amenorrhoe
Abb. 1: Funktionelle
Einheit von Hypothalamus
(mit Nucleus arcuatus),
Hypophyse und Ovar. Im
N. arcuatus werden neurophysiologische
Signale
produziert, die in Form
von GnRH-Pulsen in die
Hypophyse gelangen und
dort die Produktion und
Freisetzung von FSH und
LH bewirken. LH stimuliert
die Androgen-Bildung
in der Theka interna,
FSH die Reifung der
Granulosazellen im Ovar.
Leptin regt via Neuropeptid
Y (NPY) die GnRH-
Pulsfrequenz im Hypothalamus
an (nach 11).
Die primäre Amenorrhoe stellt häufig
ein Symptom einer anderen Grund-
erkrankung dar. Die überwiegende Zahl
der jungen Mädchen mit primärer
Amenorrhoe zeigt Leitsymptome wie
Entwicklungsstörungen, Minderwuchs,
Infantilismus oder Intersexualität. Im
Gegensatz zur sekundären funktionellen
Amenorrhoe stehen bei der primären
Amenorrhoe kongenitale anatomische
und gonadale Störungen im
Vordergrund.
Aus klinisch-praktischer Sicht hat sich
zur Vermeidung von kostspieliger Überdiagnostik
ein an Leitsymptomen orientiertes
Vorgehen bewährt. Dabei stehen
folgende Punkte im Vordergrund:
� Regelrechte Pubertätsentwicklung:
Zur Beurteilung sind meist Inspektion
und Sonographie ausreichend.
Mögliche Ursachen von Störungen
sind:
– testikuläre Feminisierung
(„hairless woman“) und
– uterovaginale Agenesie wie z.B.
Hymenalatresie, Vaginalplasie
(Mayer-Rokitanski-Küstner-Hauser-Syndrom).
� Verspäteter Pubertätsbeginn
(= erste Pubertätszeichen erst nach
Aktivierung der Ovarialfunktion durch GnRH-Pulse
Abb. 2: Frequenz-Verlauf der GnRH-Pulse von der Geburt bis zur Menarche (nach 11). Die GnRH-
Frequenz steigt über nächtliche vereinzelte Pulse (a), einzelne diurnale (b) GnRH-Pulse mit
zunehmender Frequenz (c) bis zum erwachsenen zirkhoralen Muster von einem Puls alle 90
bis 120 Minuten (d). Parallel zur gonadalen, hypothalamisch/hypophysären Reifung steigt die
Konzentration von Estradiol und damit die typischen Reifezeichen (Tanner 1–5) an. Abweichungen
in diesem Entwicklungsgang in Form der verfrühten Reifung (Pubertas praecox), der
verspäteten Reifung (Pubertas tarda) und der Regression (Anorexia nervosa und hypothalamische
Amenorrhoe) sind dagestellt.
FORTBILDUNG + KONGRESS
FRAUENARZT � 46 (2005) � Nr. 11 991

FORTBILDUNG + KONGRESS
992
dem 12. Lebensjahr). Ursächliche
Krankheitsbilder sind:
– konstitutionelle Entwicklungsverzögerungen
(KEV) und
– Pubertas tarda (idopathisch oder
durch Leistungssport wie Ballett,
Turnen, rhythmische Sportgymnastik,
Langstreckenlaufen).
� Infantilismus (= Zeichen der sexuellen
Reifung fehlen völlig). Die Diagnostik
umfasst Hormonbestimmungen
(FSH, E2, Prolaktin) und Chromosomenanalyse.
Mögliche Ursachen
sind:
– Ovarialdysgenesie (z.B. Ullrich-
Turner-Syndrom),
– Anorexia nervosa,
– ZNS- bzw. Hypophysentumor (Kraniopharyngeom,
Meningeom) und
– Swyer-Syndrom (XY-Konstellation
und Dysgenesie) und
– Prolaktinom (selten).
Die Therapie richtet sich stets nach
der Grunderkrankung.
� Minderwuchs (Körpergröße 15 ng/ml,
– Ovarialinsuffizienz:
FSH >25 mU/ml,
– metabol-endokrine Amenorrhoe:
Über- bzw. Untergewicht, Diabetes,
Hypothyreose (TSH >2,5
uE/ml),
– hyperandrogenämische Amenorrhoe:
Androgene (Testosteron,
Androstendion, DHEAS, Androstandiol-Glukuronid
einzeln oder
in Kombination) erhöht;
– ZNS- bzw. Hypophysen-Tumor:
Röntgen Sella, CT, NMR pathologisch,
– hypothalamische Amenorrhoe:
sämtliche Befunde normal, Estradiol
meist erniedrigt (> 1.
Formen der sekundären Amenorrhoe
sind (nach Häufigkeit) die hyperandrogenämische,
die hypothalamische,
die hyperprolaktinämische,
die metabolisch-endokrine Amenorrhoe
und die primäre Ovarialinsuffizienz:
� Hyperandrogenämische
Amenorrhoe
Häufigste Ursache einer hyperandrogenämischen
Amenorrhoe ist das
PCO/HAIR-Syndrom (polycystische
Ovarien, Hyperandrogenämie-Insulinresistenz-Syndrom),
das bereits perimenarchal
mit Einsetzen der Ovarialfunktion
beginnen kann. Hinweise
auf diese Störung sind
– häufige Corpus-luteum-Insuffizienz,
– sonographisch: Follikelkranz,
– erhöhtes Plasma-Testosteron und
-Androstendion und
– erhöhte LH-Werte mit deutlicher
Veränderung des LH/FSH-Quotienten
(>2).
Die Genese ist meist dual (= dual defect
hypothesis nach Poretzki und Piper:
Für die Ausprägung des Syndroms
reicht eine pathologische Kondition
nicht aus, sondern es müssen zumeist
zwei oder mehrere bestehen.) Adipositas
allein prädisponiert nicht zum
PCOS, sondern es erfordert eine sog.
Zweite Pathologie, z.B. die Insulinresistenz
zur klinischen Ausprägung
von PCOS), häufig mit Adipositas, Insulinresistenz,
metaboler Dysfunktion
und Hyperandrogenämie mit Zykluspathologien.
Die Diagnostik des PCO-HAIR-Syndroms
umfasst
– Inspektion, BMI, Taillen-Umfang
(normal

Überfunktion der NNR Dexamethason
0,5–1,5 mg/Tag oder Prednisolon
2,5–5 mg/Tag, bei ovarieller Hyperandrogenämie
antiandrogenhaltige
orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol
plus Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat
oder Dienogest).
Die Therapie ist meist lebenslang notwendig.
Im Rahmen der Prävention sollte die
Bedeutung von Adipositas und PCOS
für junge Mädchen verdeutlicht werden.
Neben den sozioökonomischen
Problemen wie erschwerte Berufsfindung,
eingeschränkte Mobilität,
Ächtung und höhere Versicherungsprämien
ist mit gravierenden Spätfolgen
und gehäuft auftretenden
Folgeerkrankungen zu rechnen, vor
allem
– Sterilität,
– Typ-2-Diabetes,
– Fettstoffwechselstörungen,
– kardiovaskulären Erkrankungen
(Herzinfarkt, Schlaganfall),
– metabolischem Syndrom und
– Mamma-, Endometrium- und
Kolonkarzinom.
� Hypothalamische Amenorrhoe
Die hypothalamische Amenorrhoe ist
gekennzeichnet durch eine Alteration
von Frequenz und Amplitude der
hypothalamischen GnRH-Episoden bis
zu deren völligem Verschwinden. Ursachen
sind endogene Inhibition der
GnRH-Pulsatilität durch Neurotransmitter-Blockade
(Endorphin, CRF etc.)
als Folge von chronischem Stress,
idiopathisch psychische bzw. psy-
chosomatische Ursachen, seltener
ZNS-wirksame Pharmaka oder Kerndefekt
bzw. Kernhypoplasien (in Verbindung
mit Anosmie = Kallmann-Syndrom).
Sonderformen der hypothalamischen
Amenorrhoe sind
– die psychogene Amenorrhoe: Die
Diagnose wird aufgrund auffälliger
psychischer Veränderungen gestellt
(Depressionen, Minderwertigkeitsgefühle,
Kontaktstörung und mangelndes
Durchsetzungsvermögen).
Häufige körperliche Begleitsymptome
sind Sexualstörungen, vegetative
Dysfunktion und anorektische Reaktionen
mit kurzfristigem Gewichtsverlust
von 15 bis 20 %.
– die sekundäre Amenorrhoe in Verbindung
mit Ess- und Körperbildstörungen
wie Anorexia bzw. Bulimia
nervosa: Hier ist dringend eine
psychotherapeutische Intervention erforderlich.
Anorexia nervosa (KG mehr
als 15 % unter Erwartungsgewicht)
und Bulimia (zwei Heißhungerattacken
pro Woche innerhalb von sechs
Monaten) sind ernstzunehmende und
oft folgenschwere Krankheiten mit ungünstiger
Prognose. Als Folge des gesellschaftlichen
„Schlankheitswahns“
benötigen die Betroffenen und ihre
Umgebung therapeutische Hilfen.
– die Sportler-Amenorrhoe: Ausdauerbelastende
Leistungssportlerinnen
haben in 30 bis 50 % längerfristige
Amenorrhoen. Prädisponierend sind
ästhetische Ausdauersport-Disziplinen
mit hoher Trainingsintensität und
niedrigem Körperfettgehalt (Langstreckenlauf,
rhythmische Sportgymnastik,
Turnen, Ballett).
Bei den genannten Störungen führen
verminderte Energiezufuhr und dünner
Fettmantel zu einer Minderproduktion
von Leptin und NPY mit nachfolgender
Minderung der GnRH-Puls-
Frequenz.
Der Schweregrad der hypothalamischen
Dysfunktion ist korreliert mit
– dem Grad der Fehlernährung:
totale tägliche Kalorien-Aufnahme
>1 und Estradiol
vermindert, ist eine hypothalamische
Amenorrhoe/Oligomenorrhoe diagnostiziert.
Typisches sonographisches
Zeichen ist die Kombination von dünnem
Endometrium und multifollikulären
Ovarien (MFO-Ovarien).
FORTBILDUNG + KONGRESS
FRAUENARZT � 46 (2005) � Nr. 11 993

FORTBILDUNG + KONGRESS
994
Bei hypoestrogener Konstellation
von mehr als sechs Monaten ist eine
Osteodensitometrie mit Bestimmung
des z- und t-Werts notwendig.
Eventuell werden zusätzlich biochemische
Marker wie β-Crosslaps (Ctx)
im Serum oder Crosslinks im Morgenurin
als osteokataboler, Osteokalzin
als osteoanaboler Marker sowie
25-OH-Vitamin D3 (im Serum)
als Marker der Vitamin-D-Versorgung
gemessen.
Patientinnen mit Anorexie oder Bulimie
benötigen eine Psychotherapie,
ggf. unter klinischen Bedingungen.
Bei Estrogenmangelzeichen (Depressivität,
Osteopenie, Ermüdungsbruch)
ist eine sequentielle Estradiol-Progesteron/Progestagen-Substitution
indiziert, bei Osteoporose/Ermüdungsfrakturen
zusätzlich eine antiresorptive
und osteoanabole Therapie
(Krafttraining, Bisphosphonate,
Kalzium 1.200 mg/Tag, Vitamin D 800
IE/Tag).
Längerfristige Folgen von Estrogenmangel
und Amenorrhoe können sein:
– Osteopenie, Osteoporose (Osteodensitometrie
t-Wert