Schutzgruppen in der organisch-chemischen Synthese - Leibniz ...

Leibniz Universität Hannover
Organisch-chemisches Seminar für Fortgeschrittene
Wintersemester 2010/2011
Schutzgruppen in der organisch-chemischen
Synthese
Vortragender: Tobias Thimm
Assistent: Olaf Hartmann
Vortrag am: 22. November 2010
1

Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 3
2. Verschiedene Typen von Schutzgruppen 3
2.1 Alkoholschutzgruppen 3
2.2 Carbonylschutzgruppen 6
2.3 Carboxylschutzgruppen 6
2.4 Aminschutzgruppen 7
2.5 Alkenschutzgruppen 8
2.6 Alkinschutzgruppen 9
3. Literatur 10
2

1. Einleitung
Schutzgruppen spielen eine wichtige Rolle in der Synthese von komplexen organischen
Molekülen. Sie maskieren Gruppen innerhalb eines Molekül, so dass diese keine Reaktionen
eingehen können und sorgen somit dafür, dass andere, weniger reaktive, Gruppen reagieren
können.
Bei der Auswahl geeigneter Schutzgruppen gibt es verschiedene Kriterien, die beachtet
werden müssen. Zum einen sollten sie preiswert erhältlich oder leicht herzustellen sein und
auch möglichst schnell und effektiv ins Molekül einzubringen bzw. abzuspalten sein. Zum
anderen sollte bei einer solchen Reaktion keine Änderung der Stereochemie stattfinden.
Des Weiteren sollten die Schutzgruppen unter möglichst vielen verschiedenen Reaktions-
bedingungen stabil sein. Hierbei gibt es das Prinzip der orthogonalen und der labilen
Stabilität. Bei der orthogonalen Stabilität können bestimmte Schutzgruppen unter ganz unter-
schiedlichen Reaktionsbedingungen abgespalten werden, ohne das andere Schutzgruppen
angegriffen werden. Bei der labilen Stabilität können Schutzgruppen unter gleichen
Reaktionsbedingungen, aber mit unterschiedlicher Empfindlichkeit, abgespalten werden.
Wobei zu beachten ist, dass die labilste Schutzgruppe selektiv abgespaltet werden kann ohne
dass andere Schutzgruppen angegriffen werden und dass die stabilste Schutzgruppe nicht
abgespaltet werden kann.
2. Verschiedene Typen von Schutzgruppen
2.1 Alkoholschutzgruppen
Hydroxygruppen sind nukleophil, acid und können oxidiert werden, so dass sie vor einer
Vielzahl von unerwünschten Reaktionen geschützt werden müssen. Normalerweise werden
Alkohole als Alkyl- und Silylether geschützt. Die Schützung als Alkylether wird z.B. bei der
Williamson-Ethersynthese angewandt.
Weiterhin können Alkohole in Grignard-Reaktionen geschützt werden. So würde bei einer
ungeschützten Grignard-Reaktion mit 3-Brom-1-propanol ein Carbanion entstehen, welches
den Alkohol deprotonieren würde. Stattdessen wird der Alkohol, durch Umwandlung in ein
Derivat, geschützt und anschließend wieder in den Alkohol überführt.
3

ungeschütze Grignard-Reaktion:
HO Br
geschütze Grignard-Reaktion:
HO Br
1. E
2. H 2 O
- MgBr(OH)
Abb. 1: ungeschützte und geschützte Grignard-Reaktion
Hauptsächlich werden Alkohole allerdings als Silylether geschützt wird, da diese relativ leicht
herzustellen sind, da das Silicium eine sehr große Affinität zum Sauerstoff hat. In der Regel
sind sterisch gehinderte Silylgruppen stabiler.
Die Veretherung verläuft über einen basenkatalysierten Substitutionsmechanismus mit z.B.
Trimetyhlsilylchlorid (TMSCl) oder Trimethylsilyltriflat (TMSOTf). Als Basen werden z.B.
Imidazol, Pyridin oder 4-(Dimethylamino)-pyridin (DMAP) verwendet.
Im Mechanismus wird zunächst die Hydroxy-Gruppe deprotoniert und DMAP an die
Silylschutzgruppe angelagert. Dabei verlässt Triflat als Abgangsgruppe das Molekül.
Anschließend greift das Alkoholat das Siliciumatom nukleophil an, wobei DMAP
zurückgewonnen wird. Die Entschützung wird meistens mit schwachen Säuren (z.B.
Essigsäure) durchgeführt.
Mg
1. NaH
2. PhCH 2Br
Schützung
δ −
H δ +
H O
O MgBr
MgBr
O E
O Br
-
H 2
[Pd auf C]
H
Entschützung
Mg
H O E
O MgBr
4

Cl
R 2
Schützen:
R3 OH
R1
Entschützen:
R3 R 2
O
R 1
Base
Si HAc
Abb. 2: Mechanismus der Schützung eines Alkohols als Silylether
Hydroxy-Gruppen können auch unter Säurekatalyse als Stickstoff- oder Schwefelester
geschützt werden. Da Ester säurestabil sind, kann die Entschützung meistens unter milden
basischen Bedingungen durchgeführt werden.
Eine weitere Möglichkeit um Alkohole zu schützen ist die Bildung einer photolabilen
Schutzgruppe. Hierbei findet eine Reaktion zwischen einem Alkohol und Nitroveratryloxy-
carbonylchlorid (NVOCCl) unter basischen Bedingungen statt. Entschützt wird das Molekül
in dem sie mit Licht bestrahlt wird, wobei die Schutzgruppe in einem radikalischen
Abbauprozess zerfällt.
O
O
O
H H
O
Nitr overatryloxyca rbonylchloride
H +
NO 2
ROH
R 2
R3 O
R1 R3 R2 O
R3 R2 OH
O
+
R 1
O
R 1
N N Si
Si
O NO2 O
O
N
R
O O
H
R
O O
O
H
H H
hν
O
O
H
O O
R H
O
O
N O
H
-H +
4-(Dimethylamino)-pyridin
Abb. 3: Mechanismus der Schützung eines Alkohols mit einer photolabilen Schutzgruppe
H
O
O
N
O
O
O
O
N
N
+
O
O
R
O O
H
+ CO 2 + ROH
O
CF3 S
O
O Si
Silylschutzgruppe
O
N O
OH
H +
5

Diese Methode ermöglicht den Umgang mit extrem sensiblen Molekülen, die inkompatibel
mit Säuren und/oder Basen sind.
Diole werden mit Hilfe von Acetalen, Ketale und Dialkylsilanen geschützt, wobei
thermodynamisch stabile 5- bis 7-Ringe entstehen.
R 1
O O
Abb. 4: Beispielverbindungen von geschützten Diolen
2.2 Carbonylschutzgruppen
Das elektrophile Carbonyl-Kohlenstoffatom in Aldehyden und Ketonen kann mit Hilfe von
Diolen, in einem säurekatalysierten Mechanismus, als Acetal bzw. Ketal geschützt werden.
Dabei entstehen cyclische und acyclische Verbindungen. Außerdem gibt es Thioacetale,
welche aus Thiolen gebildet werden. Die Stabilität gegenüber sauerer Hydrolyse nimmt von
den Thioacetalen über die cyclischen zu den acyclischen Acetalen ab.
Die cyclischen Acetale sind leichter herzustellen als acyclische und sich bei tiefen
Temperaturen gegenüber Grignard-Reagenzien stabil.
Die Entschützung von Acetalen erfolgt über saure Hydrolyse. Bei Thioacetalen wird diese
durch den Einsatz von Hg(II)-Salzen katalysiert.
2.3 Carboxylschutzgruppen
n
R 2
Isopropylidenketal
(mit Aceton)
O
O
R 1
O O
Abb. 5: Verschiedene Acetal-Typen
Carbonsäuren können mit Basen relativ leicht reagieren, so dass das acide Proton z.B. in der
Peptidsynthese geschützt werden muss. Dies geschieht meistens in dem die Carboxy-Gruppe
als Ester geschützt wird. Je nach verwendeter Reagenz bilden sich auch unterschiedliche
Ester. So bildet sich z.B. mit Isobuten ein t-Butylester und mit Benzyl ein Benzylester.
Ph
R 2
Benzylidenacetal
(mit Benzaldehyd)
R 2
R 1
Si
O O
n n
OMe
OMe
R 1
cyclisches Acetal acyclisches Acetal Thioacetal
S
S
R 2
Di-tert-butylsilylen
(mit t-Bu 2 SiCl 2 )
6

Zur Entschützung der gebildeten Ester sind verschiedene Reaktionen möglich. Ein t-
Butylester wird z.B. durch eine E1-Reaktion im sauren und ein Methylester durch eine
basenkatalysierte Hydrolyse entschützt. Ein Allylester hingegen wird über eine Pd-
katalysierte Decarboxylierung zerstört.
Weiterhin sind Schutzgruppen mit Oxazolinen besonders wertvoll, da diese auch bei
Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, Organolithium oder Grignard-Reagenzien stabil
sind.
Am Anfang des Mechanismus wird zunächst aus einer Carbonsäure und Thionylchlorid, unter
Abspaltung von Schwefeldioxid und eines Chlorid-Ions, das Säurechlorid gebildet. Im
zweiten Schritt bildet sich dann die eigentliche Schutzgruppe aus, in dem das Säurechlorid
z.B. mit einer Aminosäure reagiert, wobei erneut ein Chlorid-Ion abgespalten wird. Danach
findet eine intramolekulare Cyclisierung mit anschließender Tautomerisierung statt. Zum
Schluss wird Wasser eliminiert und die Carboxy-Gruppe ist als Oxazolin geschützt.
R OH
O
O
R Cl
Herstellung des Säurechlorids:
Abb. 6: Bildung eines Oxazolins
Mit Hilfe von starken Säuren wird dann das Oxazolin wieder zerstört.
2.4 Aminschutzgruppen
Amine lassen sich beispielsweise durch Verwendung von Urethanen oder Säureamiden
schützen.
O
Cl S Cl
-H +
Einbringung der Schutzgruppe:
HO
-H +
NH 2
O
R O
O Cl
R N H
Cl
O
S
Cl
OH
O O
R O Cl
Diese Schützung erfolgt relativ leicht, wo hingegen die Entschützung, über saure oder
basische Hydrolyse, nur unter speziellen Bedingungen durchzuführen ist.
Cl -
R O Cl
Cl
Als Alternative kann die Trifluoracetyl-Gruppe verwendet werden. Diese kann bereits unter
milden basischen Bedingungen hydrolysiert werden und ist gegenüber Trifluoressigsäure
O
-Cl - R N H
OH
O O
HO
R
O
H
N
- SO 2
- Cl -
-H 2O
O
R Cl
R
N
O
7

stabil. In diesem Fall wird das Amin in wasserfreier Trifluoressigsäure mit Trifluoressigsäure-
anhydrid umgesetzt.
In der Peptidsynthese wird die Aminogruppe als Carbamat geschützt. Hierbei wird die Boc-
Schutzgruppe (Di-tert-Butyldicarbonat) angewendet. Zunächst wird das zu schützende Amin
über eine Additions-Eliminierungs-Reaktion mit anschließender Decarboxylierung geschützt.
Im zweiten Schritt wird eine säurekatalysierte SN1-Reaktion durchgeführt. Das dabei
gebildete Carbanion kann dann in einer E1-Reaktion zu einem Alken weiter reagieren.
Abb. 7: Mechanismus der Schützung eines Amin mit der Boc-Schutzgruppe
2.6 Alkenschutzgruppen
Die Doppelbindung in Alkenen kann im Laufe einer Synthese oxidiert oder reduziert werden.
Des Weiteren kann sie unter bestimmten Reaktionsbedingungen (z.B. hohe Temperaturen,
starke Säuren) isomerisieren. Um diese, gegebenenfalls, nicht erwünschten Reaktionen zu
verhindern, kann die Doppelbindung als Dibromid geschützt werden. Zurückgewonnen wird
das Alken am Ende über eine reduktive Eliminierung.
R1 R2 Br2 R1Br R2 R3
Einbringung:
Abspaltung:
R 4
R NH 2
Bromierung
R 3
Br
anti
R 4
Abb. 8: Schützung eines Alkens als Dibromid
R
H
N O
O
H
O
O
O
O
-CO 2
O - CO 2
R NH 2
Additions-Eliminierungs
Mechanismus
-
O
Zn, HAc
-H
redutive Eliminierung
+
R
E1
H
N O
O
R 1
R3
R 2
R 4
8

Weiterhin ist es möglich Diene als Diels-Alder-Addukte zu schützen. Es ist sinnvoll Diene
schützen, wenn die Doppelbindungen sterisch und/oder elektronisch unterschiedlich sind. Bei
der Schützung als Diels-Alder-Addukt bleibt die Konfiguration der Doppelbindung erhalten.
R 1
R 2
R 3
R 4
Abb. 9: Schützung eines Diens als Diels-Alder-Addukt
2.7 Alkinschutzgruppen
Um die Isomerisierung von terminalen Alkinen mit aciden Protonen zu verhindern, werden
diese mit Hilfe von Silyl-Gruppen geschützt.
Im ersten Schritt wird das acide Proton durch Zugabe von Butyllithium abgespalten und es
entsteht eine Organolithium-Verbindung. Durch Reaktion mit TMSCl wird dann die Silyl-
Gruppe in die Verbindung eingebracht und Lithiumchlorid abgespalten.
Die Entschützung verläuft unter relativ milden Bedingungen mit Kaliumcarbonat und
Methanol.
+
Einbringung:
R
C CH
R C C Li
Abspaltung:
Diels-Alder
Abb. 10: Schützung eines Alkins
Interne Alkine bilden durch Deprotonierung Propargylkationen, welche durch Bildung von
mesomeren Grenzstrukturen stabilisiert werden. Auf Grund dieser Stabilisierung können z.B.
Nucleophile an zwei Positionen im Molekül angreifen.
R1
R C C Si
R 2
C C C
R 3
OR
Abb. 11: Mesomere Grenzstrukturen des Propargylkations
R 3
R 4
R 1
R 2
R
C C
Retro-Diels-Alder
BuLi Li +
TMS-Cl
-LiCl
K 2 CO 3 , MeOH,
THF
- Si(OH)Me 3
+H +
-HOR
R1
R C C Si
R
C C
R 2
C C C
R 3
MeOH
- MeO -
R 1
R 2
R 3
R 4
R C C Li
R
R1
C CH
R 2
C C C
R 3
+
9

Um dies zu verhindern, werden interne Alkine mit Hilfe von Dicobalt-Komplexen geschützt.
Bei dieser als Nicholas-Reaktion bekannten Reaktion bilden sich alkylierte Alkine.
Es wird zunächst ein Alkin mit Dicobaltoctacarbonyl umgesetzt, wobei sich der Dicobalt-
Komplex bildet. Aus diesem wird dann durch Zugabe einer Lewis-Säure ein Kation gebildet.
Das angreifende Nucleophil kann nur noch an einer Position angreifen. Durch oxidative
Spaltung des Komplexes wird am Ende das gewünschte alkylierte Alkin erhalten.
R2 R3 OR 4
R 1
3. Literatur
Co 2(CO) 8
Nucleophil
R2 R3 OR 4
Abb. 12: Mechanismus der Nicholas-Reaktion
[1] Philip. J. Kocieński, Protecting Groups, 3. Edition 2004, Georg Thieme Verlag.
[2] Clayden, Greeves, Warren and Wothers, Organic Chemistry, 1.Edition 2001,
Oxford, University Press.
Co(CO) 3
Co(CO) 3
[3] R. Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, 2004, Spektrum.
[4] M. Schelhaas, H. Waldmann, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2056-2083.
[5] J. R. Hanson, Protecting Groups in Organic Synthesis, 1. Edition 1999, Sheffield,
Sheffield Academic Press Ltd.
[6] http://de.wikipedia.org/wiki/Nicholas-Reaktion
R 1
R2 R3 R 1
Nuc
Co(CO) 3
Co(CO) 3
Lewis Säure
Oxidation
R2 R3 R 1
R2 R3 Co(CO) 3
Co(CO) 3
Nuc
R 1
R2 R3 R 1
Co(CO) 3
Co(CO) 3
10