Asymmetrische Transferhydrierung Noyori, Tatiana Knaub, 17.05.10

Handout
Asymmetrische Transferhydrierung
NOYORI
Vortrag im Rahmen des OCF-Seminars
17. Mai 2010
Tatiana Knaub

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung -3-
2. Asymetrische Transferhydrierung NOYORI -5-
2.1 Ru II -Katalysator-System -5-
2.2 Metall-Ligand-bifunktionelle Katalyse -7-
2.3 Asymmetrische Transferhydrierung von Iminen und
Ketonen mit Ru II - Katalysator-System -8-
3. Asymmetrische Transferhydrierung in der Synthese -9-
3.1 Kinetische Racematspaltung -9-
3.2 Desymmetrisierung -10-
3.2.1 ML-236A1 -11-
3.2.2 FK-506 -11-
3.3 Phosphatase Inhibitor Cytostatin -12-
4. Literaturverzeichnis -13-
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2

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
1. Einleitung
Die asymmetrische Transferhydrierung zählt zu den enantioselektiven, katalytischen
Reaktionen. Dabei findet eine Wasserstoff-Übertragung von einem H-Donor, wie
Isopropanol, HCOOH/Et3N und H2O/HCOONa, auf ein Keton, Imin, Olefin oder eine
ähnliche Struktur statt.
X Katalysator XH
H
R
1
R' H2D D R
2
R'
Abbildung 1: vereinfachte Darstellung einer Transferhydrierung [1]
Ein Beispiel für eine Transferhydrierung stellt die Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)-
Reduktion dar.
O OH
H
Al(OiPr) 3
R'
R
C
H
C
OAl(OiPr) 2
∗ H
O
R
3
R'
4
O O
Al
R
5
R'
6
PrO i i OPr
Abbildung 2: Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion [1]
Die nach ihren Entdeckern benannte Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)-Reduktion ist die
chemoselektive Reduktion von Carbonylsubstraten mit Aluminiumalkoxiden, normalerweise
Al(O i Pr)3, als Katalysatoren und i PrOH 4 als Hydridquelle. Dabei wird ein reversibler
Hydridtransfer von einem Alkoholat auf einen Carbonylakzeptor 3 über einen sechsgliedrigen
Übergangszustand eingeleitet, indem die Carbonylgruppe durch Koordination an ein Lewis-
saures Aluminiumzentrum aktiviert wird. Das dabei gebildete Aceton 6 kann anschließend
aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert werden. Das Aluminiumalkoholat 5 wird nach der
wässrigen Aufarbeitung zum gewünschten Alkohol.
Die Oppenauer-Oxidation (OPP) – die Rückreaktion – hat eine geringere Bedeutung. In
typischen Oppenauer-Oxidationen wird ein Überschuss an Aceton eingesetzt, wodurch sich
das Gleichgewicht in Richtung des gewünschten Produktes verschiebt.
Alte Verfahren der beiden vorgestellten Reaktionen sind nicht selektiv genug, es ergeben sich
folgende Nachteile:
• der im Überschuss benötigte Alkohol als Hydridquelle
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3

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
• geringe Reaktionsgeschwindigkeiten
• die Bildung von Kondensationsprodukten und die notwendige Durchführung bei
höheren Temperaturen, damit durch Entfernen des Acetons das Gleichgewicht auf die
Seite des gebildeten Alkohols verschoben wird
• Nebenreaktionen wie die Aldolkondensation und die Tischtschenko-Reaktion, die zu
Carbonsäureestern führt, vor allem mit reaktiveren Aldehyden
Der Hydridtransfer von der Aluminium(III)-katalysierten MPV-Reduktion, bei der Keton und
Alkohol über den Sauerstoff an das Metallzentrum binden, verläuft nach hydridischem Weg
und nicht über ein Metalloxid.
Beim hydridischen Weg wird ein labiler Ligand durch das im basischen gebildete
2-Propanolatanion 8 substituiert. Durch eine β-Hydrideliminierung entsteht ein Metallhydrid-
Komplex 11, der mit dem Substrat 3 eine Insertion eingeht und damit im stereoselektiv
entscheidenden Schritt das hydridische Wasserstoffatom überträgt. Eine anschließende
Alkoholyse mit dem Lösungsmittel 4 setzt den gebildeten chiralen Alkohol 14 frei.
7
8
14
4
Abbildung 3: Der Hydridmechanismus der Transferhydrierung [2]
In den letzten Jahren wurden immer mehr neue Verfahren zu der asymmetrischen
Transferhydrierung entwickelt. Die Spezialisierung liegt dabei auf der Weiterentwicklung von
Übergangsmetall-Katalysatoren und der Metall-Ligand-bifunktionellen Katalyse. Eine der
wichtigsten Vertreter in diesem Bereich ist die Gruppe um NOYORI, welcher 2001 einen
Nobelpreis für die Entwicklung des neuen chiralen Liganden BINAP (1974) erhielt.
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9 10
13
6
12
11
3
4

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
2. Asymmetrische Transferhydrierung
2.1 Ru
II
-Katalysator-System [4]
NOYORI
Einer der neuen Vertreter dieser Übergangsmetall-Katalysatoren ist der chirale Ru II -Aren-
Komplex. Dieser katalysiert die asymmetrische Transferhydrierung von Ketonen oder Iminen
mit stabilen organischen H-Donoren wie 2-Propanol 4 oder Ameisensäure. Hierbei lassen sich
Reaktivität und Enantioselektivität hervorragend durch Zusatz von Derivaten bestimmter 1,2-
Diamine oder β-Aminoalkohole modifizieren.
O
15
[{RuCl2(η 6 -Aren)}2]
(S,S)-TsDPEN, KOH
OH
4
O
OH
Abbildung 4: Darstellung von (S)-1-Phenylethanol
In Abbildung 4 ist die Darstellung von (S)-1-Phenylethanol 16 aus 0,1 M Acetophenon 15 in
2-Propanol 4 mit [{RuCl2(Aren)}2], (S,S)-TsDPEN und KOH als Katalysatorkomplex zu
sehen. Keton 15, Ru-Komplex, Diamin und KOH werden im Verhältnis 200 : 1 : 1 : 2
eingesetzt und bei 28 °C für 10 Stunden stehen gelassen. Die Ausbeute beträgt 98 % und die
Enantiomerenreinheit liegt bei 97 %.
H
Ru
H 2N
NTs
Ph
Ph
HN
5
Ru
Ph
16
NSO 2C 6H 4-p-CH 3
Ph
A B
Abbildung 5: Reaktive Zwischenstufe des Katalysators A (Metallhydrid) und der eigentliche
Katalysator B
Die Vorstufe des Katalysators wird aus {[RuCl,-(η 6 -p-Cymol)}2], (S,S)-TsDPEN und KOH
im Verhältnis 1 : 1 : 1 bei Raumtemperatur in CH2Cl2 nach Abbildung 6 hergestellt.
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5

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RuCl 2
η 6
2
Ph
Ph
Ts
NH
NH 2
KOH
Abbildung 6: Herstellung der Katalysatorvorstufe C
-KCl, -H2O
Katalysatorvorläufer C wurde in Form orangefarbener Kristalle erhalten. Die Einkristall-
Röntgenstrukturanalyse belegt für diesen 18-Elektronen-Ru II -Komplex eine verzerrt-
oktaedrische Koordinationssphäre. Die Chiralität des (S,S)-TsDPEN-Liganden, der mit dem
Metall einen fünfgliedrigen Ring bildet, bestimmt die (R)-Konfiguration des Ru-Zentrums.
Der eigentliche Katalysator B ergibt sich durch HCl-Eliminierung aus der Zwischenstufe C in
Form von tiefvioletten Kristallen. Die Röntgenstrukturanalyse zeigt B als einen Ru II -Komplex
mit 16 Elektronen und quadratisch-planarer Geometrie. Das Ru-Ion ist an zwei
Stickstoffatome und den Benzolring koordiniert.
HN
Ru
Ph
NSO 2C 6H 4-p-CH 3
Ph
B
OH
O
4 6
Abbildung 7: Gleichgewichtsreaktion von Katalysator B und der Zwischenstufe A
6
Der Ru-katalysierte Wasserstofftransfer zwischen Alkoholen und Ketonen verläuft reversibel
über die bifunktionellen Metall/Ligand-Katalysatoren B und A und über einen
sechsgliedrigen, cyclischen Übergangszustand.
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O
OH
4
H
Ru
H 2N
Cl
Ru
H2N
C
NTs
Ph
NTs
Ph
Ph
A
Ph
6

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
2.2 Metall-Ligand-bifunktionelle Katalyse[3]
Bei der Metall-Ligand-bifunktionellen Katalyse findet der konzertierte Wasserstofftransfer in
einem zyklischen Übergangszustand statt, an dem sowohl das Metallzentrum als auch der
Ligand des Metallhydridkomplexes und das Substrat beteiligt sind.
Aus der Katalysatorvorstufe C wird durch Basenzugabe der katalytisch aktive, violette 16-
Elektronenkomplex B erzeugt, der unter Dehydrierung von 2-Propanol 4 diastereoselektiv
zum (R)-konfigurierten, orangen Hydridkomplex A weiterreagiert. Die Phenylsubstituenten
im Chelatring des Liganden bevorzugen äquatoriale Positionen. In einem sechsgliedrigen
Übergangszustand werden anschließend in einem Schritt das hydridische Wasserstoffatom
und das axiale Aminproton auf das prochirale Substrat übertragen. Eine anziehende π-
Wechselwirkung zwischen dem Phenylring des Substrats 15 und den Protonen des
gebundenen Arenliganden begünstigt die Koordination der Carbonylgruppe.
16
Abbildung 8: Metall-Ligand-bifunktionelle Katalyse
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C
B
4
15
5
A
7

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
2.3. Asymmetrische Transferhydrierung von Iminen und Ketonen mit Ru
II
-
Katalysator-System [6]
Abbildung 9: Asymmetrische Transferhydrierung von Iminen und Ketonen
Ru II -Aren-Komplexe besitzen chirale 1,2-Diaminderivate als Liganden, die effizient die
asymmetrische Transferhydrierung von Iminen zu Aminen katalysieren. Die funktionellen
Diamineinheiten dieser Katalysator-Systeme sind bemerkenswert selektiv. Mit ihnen sind
Imine im Vergleich zu den Ketonen 1000mal reaktiver und können auch leichter reduziert
werden.
Abbildung 10: Ru II -Katalysatoren mit Ar=p-Cymen=4-CH3C6H4
Um die Selektivität der Reaktion von Iminen und Keton besser zu verstehen, müssen sowohl
sterische als auch elektronische Aspekte berücksichtigt werden. Das Hydrid kann während der
Katalyse sowohl am Ruthenium als auch am Stickstoff binden (Abbildung 11). Der
Hydridtransfer von einer Ruthenium-Hydrid-Spezies zu einem Keton oder Imin erfordert eine
Interaktion aus der Ebene zwischen den Ru-H-Einheit und der C=X Bindung (X=O, NR)
heraus. Der Wasserstoff-Transfer über die Stickstoff-Hydrid-Verknüpfung findet durch die
Bildung einer Wasserstoffbrücke mit dem X-Atom statt und kann so über den
Übergangszustand stabilisierend wirken.
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(S,S)-C-B
(R,R)-C-B
(S,S)-C
(R,R)-C
(S,S)-C
(R,R)-C
8

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
δ -
H
C
X
Ru N
δ +
H
Abbildung 11: Sechsgliedriger zyklischer Übergangszustand beim Hydridtransfer mit
X=O,NR
Der sterische Verlauf der Imin-Reduktion findet am Stickstoffatom von der N-Hydrid-Seite
statt. Bei der Keton-Reduktion wird das Hydrid von der Ru-Hydrid-Seite an das Carbonyl-C-
Atom addiert, da die beiden freien Elektronenpaare des Sauerstoffs keine Hydridaddition
erlauben. So führt geeignete molekulare Struktur von chiralen Übergangsmetall-Komplexen
gekoppelt mit geeigneter Auswahl an Reaktionsbedingungen zu erfolgreichen
asymmetrischen Reduktion von Keton und Iminen. Damit findet die Reduktion einen großen
Anwendungsbereich in der organischen Synthese.
3. Asymmetrische Transferhydrierung in der Synthese
3.1 Kinetische Racematspaltung [5]
Wie schon erwähnt katalysieren die Ru II -Komplexe mit chiralen Diaminderivaten als
Liganden unter Verwendung von 2-Propanol 4 als Wasserstoffquelle die enantioselektive
Reduktion prochiraler Ketone unter milden Bedingungen. Weil diese asymmetrische Reaktion
reversibel ist, hängt deren Effizienz sehr von den Redoxeigenschaften der gebildeten
Alkohole und darüber hinaus von der Fähigkeit des chiralen Katalysators bei der chiralen
Erkennung ab. Deshalb kann für Alkohole mit einem hohen Reduktionspotential, wie
1-Phenylethanol 16 mit einer Elektronendonorgruppe, eine hohe Enantioselektivitat nicht
erreicht werden. Gerade dieser große Schwachpunkt der ansonsten attraktiven
asymmetrischen Katalyse bietet aber eine Möglichkeit zur kinetischen Racematspaltung
dieser sekundären Alkohole 17-18.
OH OH
17 18
O
6
(S,S)-B, 5h
O OH
R
19 18
Abbildung 12: kinetische Racematspaltung der Allylalkohole durch Ru II -katalysierte
Transferhydrierung
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OH
4
9

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
Die in Abbildung 12 dargestellte Reaktion von racemischem Allylalkohol 17-18 mit dem
violetten (S,S)-Ru II -Komplex B liefert die langsam reagierenden R-Alhokol 18 mit 95 % ee
und einer Ausbeute von 46%. Die Reaktion ist besonders wertvoll, da mit den bislang
verfügbaren Methoden die Reduktion von 2-Cyclohexenon oder seiner in 3-Stellung
alkylierten Derivate nur mit geringen Enantioselektivität gelingt. Die Verwendung von (S,S)-
B ist einer der Hauptgrunde für den Erfolg der Reaktion, da diese unter fast neutralen
Bedingungen abläuft. Zwar 1ässt sich durch Umsetzung des (S,S)-C mit KOH die katalytisch
aktive Spezies in situ erzeugen, doch verursacht die Base, die im Überschuss vorliegt,
schwerwiegende Nebenreaktionen. Dazu gehört die Aldolreaktion von Aceton, die den
ansonsten gut funktionierenden Katalysezyklus stört.
3.2 Desymmertrisierung [5]
Neben der kinematischen Racematspaltung kann die Transferhydrierung nach Noyori auch
zur Desymmetrisierung von meso-Verbindungen genutzt werden.
OH
OH
O
(S,S)-B
OH
20 21
Abbildung 13: Desymmetrisierung eines meso-Cyclohexendiols
6
Meso-Cyclohexendiol 20 wurde mit Aceton 6 und (S,S)-B behandelt, wobei das R-
konfigurierte 21 mit 87% ee und 56% Ausbeute erhalten wurde. Umsetzung von meso-
Cyclohexendiol 20 mit (R,R)-B-Katalysator, würde S-Produkt 21 ergeben.
Kommerziell ist meso-Cyclohexendiol durch die Addition vom Singulettsauerstoff an
Cyclohex-1,3-dien 22 und anschließender Umsetzung mit Thioharnstoff nach Abbildung 14
erhältlich.
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1 O2, hv
22 23
S
R
O
O O H 2N NH 2
OH
20
OH
Abbildung 14: Herstellung von meso-Cyclohexendiol
10

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
Die Struktur von 21 wurde nach Derivatisierung vom Wasserstoffatom am Sauerstoffatom
zum tert-Butyldimethylsilylether bestimmt, der in den Synthesen von ML-236A1 und FK-506
als Zwischenstufe auftritt.
3.2.1 ML-236A1 [7]
Abbildung 15: ML 236A1
3.2.2 FK 506 [8]
OTBS
∗
HO
OH
H
O
PMP
Me
O
O
OH
Me
Me
Abbildung 16: FK 506
Der tert-Butyldimethylsilylether wurde in der Synthese für den
Cholesterinsenker ML-236A1, was in der Abbildung 15 zu sehen ist,
nach DANISHEFKY verwendet. Tert-Butyldimethylsilylether wurde hier
1989 in einer sechs stufigen Synthese hergestellt, erst 1997 wurde die
drei stufige Synthese wie oben gezeigt entdeckt und verwendet.
3.3 Phosphatase Inhibitor Cytostatin [9]
In der Synthese von dem Immuninhibitor (T-Zell-
Hemmer) FK 506, der bei Organtransplationen
eingesetzt wird um Abstoßung zu verhindern, wird
auch der tert-Butyldimethylsilylether verwendet.
Die Noyori Reduktion wurde von der MARSHALL-Gruppe für die Herstellung des Phosphatase
Inhibitors Cytostatin verwendet.
H
H
Abbildung 17: Cytostatin
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O
OMe
OTBS
11

Asymmetrische Transferhydrierung NOYORI
Bei der Synthese wurde (R,R)-B-Katalysator, rot hervor gehoben, verwendet und iso-
Propylalkohol im Überschuss dazugeben um das Gleichgewicht auf die Seite des (R)-
Alkohols 28 zu verschieben. Der Katalysator-Angriff auf Verbindung 27 erfolgt rückseitig. Es
wurde eine 100 % Ausbeute von 28 mit einem dr > 95:5 erreicht. Bei der zweiten NOYORI-
Reduktion wurde 33 in einem Diastereomerenverhältnis von 95:5 und einer 62 % Ausbeute
erhalten.
TBSO
O
24
TBSO
OMOM
28
1.
Dess-Martin, NaHCO 3
(100%)
OMs
Pd(OAc) 2, Ph 3P,
Et 2Zn (71%)
2. MOMCl (82%)
OH
MOM
TBSO
OMOM O
33
OBn
TBSO
OMOM
25
100psi H 2/Pd(OH) 2, NEt 3
EtOAc (97%)
MOM
TBSO
OMOM O
ODPS
TMS
31
O
H
K 2CO 3, MeOH (89%)
O
Me(MeO)N OBn
26
BuLi (92%)
TBSO
OMOM
1.Lithio TMS Acetylen
29
2.Dess-Martin, NaHCO 3
(90%, Zwei Schritte)
MOM
TBSO
OMOM O
Abbildung 18: Synthese vom Schlüsselfragment 34
34
TBSO
OMOM
27
O
OBn
Ph
Ph
OMOM
H2/Pd-C OBn
EtOH (97%)
TBSO
OMOM
30
MOM
TBSO
OMOM O
ODPS
H
32
O
TMS
OH
Ts
N
Ru
N
H
OMOM
OH
1.Noyori-Reduktion (62%)
2.DPSCI, Im, DMF (100%)
Bemerkenswert bei der vorliegenden Synthese ist die nahtlose Integration der asymmetrischen
Transferhydrierung nach NOYORI, die unempfindlich gegenüber der stereochemischen
Umgebung der Carbonylgruppe ist.
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4. Literaturverzeichnis
[1] T. Ooi, T. Miura und K. Maruoka, Angew. Chem. 1998, 110, 2524-2526
[2] G. Zassinovich, G. Mestroni, S. Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051
[3] M. Yamakawa, H. Ito, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1466
[4] K. Haack, S. Hashiguchi, A. Fujii, T. Ikariya und R. Noyori, Angew. Chem. 1997, 109,
297-300
[5] S. Hashiguchi, A. Fujii, K. Haack, T. Ikariya und R. Noyori, Angew. Chem. 1997, 109,
300-303
[6] R. Noyori, S. Hashiguchi, Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97-102
[7] S. J. Danishefsky, B. Simoneau, J. Am. Chem. SOC. 1989, 111 , 2599-2604
[8] A. B.Jones, M. Yamaguchi, A. Patten, S. J. Danishefsky, J. A. Ragan, D. B. Smith, S. L.
Schreiber, J. Org. Chem. 1989, 54, 17-19
[9] J. A. Marshall, K. Ellis, Tetrahedron Letters 45 (2004),1351–1353
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