Cholinerges System

Pharmakologie und Toxikologie Cholinerges System MM-
und N-Cholinozeptoren
Acetylcholin als Transmitter Nicotinischer Acetylcholinrezeptor
Acetylcholin ist einer der wichtigsten Neurotransmitter des Menschen. Die quartäre
Ammoniumverbindung (Abb. 1) wird durch das Enzym
Aminoalkohol Cholin und dem Acetyl-CoA
und anschließend über einen Protonen/Acetylcholin
Speichervesikel aufgenommen. Durch das Enzym
extrazelluläres Acetylcholin nach Freisetzung in den synaptischen S
Rezeptorbindung hydrolytisch in einen Acetyl
wird über einen Na + der wichtigsten Neurotransmitter des Menschen. Die quartäre
Ammoniumverbindung (Abb. 1) wird durch das Enzym Cholinacetyltransferase aus dem
CoA im Cytosol der Nervenendigungen gebildet
Protonen/Acetylcholin-Antiporter in neurosekretorische
Speichervesikel aufgenommen. Durch das Enzym Acetylcholinesterase kann
extrazelluläres Acetylcholin nach Freisetzung in den synaptischen Spalt und
Rezeptorbindung hydrolytisch in einen Acetyl-Rest und Cholin gespalten werden. Cholin Abb.1: Strukturformel Acetylcholin
/Cholin-Kotransporter
Kotransporter in die präsynaptische Endigung
aufgenommen und zur Neusynthese von Acetylcholin wiederverwendet. Die Wiederaufnahme von Cholin aus dem
Extrazellularraum ins Axoninnere kann durch Hemicholinium-3 gehemmt werden.
Acetylcholin ist der Transmitter aller präganglionären Neurone des Sympathikus und Parasympathikus sowie der
postganglionär-parasympathischen Neurone des Vegetativums. Cholinerg sind außerdem zahlreiche Neurone des enterischen
Nervensystems und die sympathische Innervation der Schweißdrüsen, während alle anderen postganglionären Neurone des
Sympathikus Noradrenalin als Transmittersubstanz verwenden. Die Zellen des NNebennierenmarks
ebennierenmarks werden direkt von
präganglionären Neuronen versorgt und somit cholinerg innerviert. Auch die EErregungsübertragung
rregungsübertragung an den neuromuskulären
Endplatten wird von Acetylcholin vermittelt. Zwei weitere zentrale cholinerge Systeme sind das Corpus s sstriatum
mit cholinergen
Interneuronen, welche normalerweise durch nigro nigro-striatale striatale Dopaminneurone gehemmt werden, und cholinerge Fasersysteme,
die vom Nucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde und von der Formatio septalis medialis zum Hippocampus ziehen un und an
Lernen und Gedächtnis Beteiligung finden.
Abb.2: Aufbau des nikotinischen
Acetylcholinrezeptors
Seit 1914 unterscheidet man zwei Gruppen von Cholinozeptoren, die nach ihren selektiven
Agonisten benannt werden: Nicotinrezeptoren (Nicotin als Alkaloid der Tabakpflanze
Nicotiana tabacum) und Muscarinrezeptoren (Muscarin als Gift in Pilzen der Gattung
Inocybe).
Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind membranständige Rezeptoren mit
Ionenkanalfunktion in Skelettmuskel- und Nervenzellen und werden zu den ionotropen
Rezeptoren (= ligandengesteuerte Ionenkanäle) gezählt, welche in drei Klassen eingeteilt sin sind:
• pentamere Rezeptoren der nikotinischen Acetylcholin
Acetylcholin-Rezeptor Rezeptor-Superfamilie
• tetramere ionotrope Glutamatrezeptoren
• trimere ATP ATP-Rezeptoren der P2X-Familie
Für die Nicotinrezeptoren können folgende Struktur Strukturmerkmale merkmale (Abb. 2) beschrieben werden:
• Pentamere mit fünf Proteinuntereinheiten
Proteinuntereinheiten: : für den Muskeltyp (α1)2β1δε (Hinweis: fetale
Nikotinrezeptoren enthalten anstelle der ε-Untereinheit heit die γ-Untereinheit) und für den
Neuronentyp ( (α4)2 (β2)3
• jede di dieser eser Untereinheiten besteht aus einem integralen Membranprotein mit vier
Transmembranhelices (M1 (M1-M4)
• die M2 M2-Transmembrandomänen Transmembrandomänen (rot) der fünf Untereinheiten (UE) bilden eine Pore
• zwei Acetylcholinmoleküle (blau) binden zwischen den α-
und γ-UE sowie zwischen
den α- und δ-UE des Rezeptors
• N- und C-Terminus liegen extrazellulär
Nicotinische Acetylcholinrezeptoren findet man an den
autonomen Ganglien, im ZNS und im Nebennierenmark
es durch Ladungsverschiebungen und allosterische Formveränderungen
unspezifische Kationenkanal wird für Na + - und K
liegt und das Membranpotential der postsynaptischen Zelle zwischen
Kraft für Na + -Ionen ins Zellinnere zu strömen und die Zelle zu depolarisieren.
Depolarisation leicht entgegenwirken. Dennoch überwiegt netto der Einstrom positiver Ladungen und generiert ein
exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP)
bezeichnet wird. Erreicht das EPSP durch passive elektrotonische Ausbreitung den Axonhügel oder wird d
erreicht, öffnen spannungsabhängige Na + Nicotinische Acetylcholinrezeptoren findet man an den Muskelendplatten quergestreifter Muskulatur
und im Nebennierenmark (neuronaler Typ) . Nach Bindung zweier Acetylcholinmoleküle kommt
es durch Ladungsverschiebungen und allosterische Formveränderungen zu einer Weitung der Kanalpore auf 0,65 nm und der
und K
-Kanäle und
eine Kontraktion in Form einer Einzelzuckung auslöst.
Der ligandenbesetzte Rezeptor kommt in zwei Konformationszuständen vor: geschlossen und offen. Die geschlossene Form
kann dabei vorübergehend in eine inaktivierte Konformation übergehen, bis die Acetylcholinmoleküle abdiffundiert sind
Absinken der Acetylcholinkonzentration durch die Aktivität der Acetylcholinesterase regeneriert der Rezeptor zur
ursprünglichen, aktivierbaren Konformation.
veresternde Inhibitoren, wie Donepezil) oder
darüber hinaus das Enzym (Organophosphate, wie Parathio
synaptischen Spalt ansteigt. Diese Wirkung nutzt man therapeutisch bei der
Autoantikörper gegen den nicotinischen Acetylcholinrezeptor zu einer f
+ Muskelendplatten quergestreifter Muskulatur (muskulärer Typ), in den
Nach Bindung zweier Acetylcholinmoleküle kommt
zu einer Weitung der Kanalpore auf 0,65 nm und der
-Ionen Ionen durchgängig. Da das Gleichgewichtspotential für Na
liegt und das Membranpotential der postsynaptischen Zelle zwischen -60 mV und -80 mV beträgt, besteht eine starke treibende
Ionen ins Zellinnere zu strömen und die Zelle zu depolarisieren. Gleichzeitig wird der Kaliumausstrom der
Depolarisation leicht entgegenwirken. Dennoch überwiegt netto der Einstrom positiver Ladungen und generiert ein
otential (EPSP), welches an der neuromuskulären Endplatte als
bezeichnet wird. Erreicht das EPSP durch passive elektrotonische Ausbreitung den Axonhügel oder wird d
Kanäle und die Zelle bildet ein Aktionspotential aus, welches bei einer Muskelzelle
eine Kontraktion in Form einer Einzelzuckung auslöst.
Der ligandenbesetzte Rezeptor kommt in zwei Konformationszuständen vor: geschlossen und offen. Die geschlossene Form
in eine inaktivierte Konformation übergehen, bis die Acetylcholinmoleküle abdiffundiert sind
Absinken der Acetylcholinkonzentration durch die Aktivität der Acetylcholinesterase regeneriert der Rezeptor zur
Konformation. Cholinesterase-Inhibitoren bilden entweder nur einen Komplex (
, wie Donepezil) oder carbamylieren (Physostigmin, Neostigmin, Rivastigmin) und
darüber hinaus das Enzym (Organophosphate, wie Parathion = E605, Sarin, Tabun), womit die Acetylcholinkonzentration im
synaptischen Spalt ansteigt. Diese Wirkung nutzt man therapeutisch bei der Autoimmunerkrankung Myasthenia gravis
Autoantikörper gegen den nicotinischen Acetylcholinrezeptor zu einer fortschreitenden Muskelschwäche führen.
+ -Ionen bei +55 mV
80 mV beträgt, besteht eine starke treibende
Gleichzeitig wird der Kaliumausstrom der
Depolarisation leicht entgegenwirken. Dennoch überwiegt netto der Einstrom positiver Ladungen und generiert ein
, welches an der neuromuskulären Endplatte als Endplattenpotential
bezeichnet wird. Erreicht das EPSP durch passive elektrotonische Ausbreitung den Axonhügel oder wird das Schwellenpotential
die Zelle bildet ein Aktionspotential aus, welches bei einer Muskelzelle
Der ligandenbesetzte Rezeptor kommt in zwei Konformationszuständen vor: geschlossen und offen. Die geschlossene Form
in eine inaktivierte Konformation übergehen, bis die Acetylcholinmoleküle abdiffundiert sind. Nach
Absinken der Acetylcholinkonzentration durch die Aktivität der Acetylcholinesterase regeneriert der Rezeptor zur
bilden entweder nur einen Komplex (nicht-
(Physostigmin, Neostigmin, Rivastigmin) und phosphorylieren
n = E605, Sarin, Tabun), womit die Acetylcholinkonzentration im
Autoimmunerkrankung Myasthenia gravis, bei der
ortschreitenden Muskelschwäche führen.
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Pharmakologie und Toxikologie Cholinerges System MM-
und N-Cholinozeptoren
Nicotinischer Acetylcholinrezeptor Muskarinischer Acetylcholinrezeptor
Neuromuskulär blockierende Stoffe
Die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren können kompetitiv durch das nicht-depolarisierende Muskelrelaxans d-Tubocurarin
gehemmt werden, wobei die Herztätigkeit und das ZNS aufgrun aufgrund der undurchlässigen Blut-Hirn--Schranke
für das lipophobe d-
Tubocurarin unbeeinflusst bleiben. Aufgrund ungünstiger Nebenwirkungen ( (Histaminfreisetzung, Histaminfreisetzung, Ganglienblockade) werden in
der Anästhesie anstelle des Tubocurarins Nachfolgersubstanzen, wie Atracurium, Vecuronium oder Mivacurium verabreicht.
Das Schlangengift α-Bungarotoxin hemmt irreversibel die Anlagerung von Acetylcholinmolekülen an den Nicotinrezeptor. Als
depolarisierendes Muskelrelaxans ist Suxamethonium bekannt, welches sich als Agonist an de den Nicotinrezeptor bindet, ihn
aktiviert und die postsynaptische Membran depolarisiert. Aufgrund der Inaktivierung spannungsabhängiger Na
Sarkolemm unerregbar. Dieser Depolarisationsblock lässt sich mit Cholinesterase
Cholinesterase-Inhibitoren nicht aufh
Muskellähmung induziert auch Botulinumtoxin
Botulinumtoxin, welches insbesondere das Synaptobrevin als Protein des Vesikelfusions
Apparates spaltet und die Exozytose der transmittergefüllten Vesikel in den synaptischen Spalt verhindert.
+ -Kanäle wird das
Inhibitoren nicht aufheben. Eine
, welches insbesondere das Synaptobrevin als Protein des Vesikelfusions-
Apparates spaltet und die Exozytose der transmittergefüllten Vesikel in den synaptischen Spalt verhindert.
Neuronal wirkende Nicotinrezeptor-Agonisten Agonisten und -Antagonisten
Nikotin, Coniin (Alkaloid des Schierlings), Cystisin und Lobelin sind Agonisten und das Hexamethonium als Ganglienblocker
Antagonist des Nikotinrezeptors vom neuronalen Typ.
Cholinerge Rezeptoren in den postsynapt postsynaptischen Membranen der parasympathisch innervierten Erfolgsorgane sowie der
sympathisch innervierten Schweißdrüsen sind muskarinische Acetylcholinrezeptoren
Acetylcholinrezeptoren. Diese membranständigen
Rezeptorproteine stellen selbst keinen Ionenkanal dar und zählen somit zu den metabotropen Rezeptoren
Rezeptoren. Bindungsstellen für
die Transmitter und Effektorproteine liegen getrennt lokalisiert und sind über eine G-Protein Protein-vermittelte Signalkaskade
miteinander verknüpft (Abb. 3). Für die Muskarinrezeptoren vom Typ M1 bis M5 können folgen folgende Strukturmerkmale und
Funktionscharakteristika beschrieben werden:
• G-Protein-gekoppelte gekoppelte Rezeptoren, die die Plasmamembran mit sieben Transmembrandomänen durchspannen und
daher als heptahelikale oder Serpentin Serpentin-Rezeptoren bezeichnet werden
• der N-Terminus liegt iegt extrazellulär, der CC-Terminus
intrazellulär
• desweiteren eine große intrazelluläre Schleife zwischen der 5. und 6. Transmembrandomäne
• am Signaltransduktionsmechanismus sind immer heterotrimere ( (α,β,γ) G-Proteine Proteine beteiligt, die mittels kovalenter
Verknüpfung pfung mit hydrophoben Molekülen (Myristoylierung, Palmitoylierung) in der Zellmembran verankert sind
• der ligandenaktivierte Rezeptor dient als guanine nucleotide exchange factor (GEF) und bewirkt GDP GDP->GTP an α-UE
• das aktivierte G-Protein Protein zerfällt in seine α- und βγ-Untereinheit, Untereinheit, welche mit den Effektorproteinen assoziieren
Die Ligandenbindung des first messengers an extrazelluläre Regionen muss über Konformationsänderungen in ein
cytoplasmatisches Signal übersetzt werden, womit eine Signalkaskade initiiert wird:
• M1, M3, M5: Gq-gekoppelt -> > Stimulation der Phospholipase C-β, welche PIP2 in IP3 und DAG spaltet
• M2 und M4: Gi-gekoppelt -> > Öffnen von KK-Kanälen
Kanälen und Hemmung der Adenylatcyclase, wodurch die cAMP-
Konzentration abfällt und die Aktivität der Proteinki Proteinkinase A und der CNG-Kationenkanäle Kationenkanäle herunterreguliert werden
Abb.3: Signaltransduktion trimerer G-Proteine Proteine
Muskarinerge Rezeptoren vom Typ M1 kommen typischerweise auf Neuronen uronen des Corpus striatum vor, während die M2-
Rezeptoren die negativ dromo-, chrono-
und d inotropen Wirkungen am Herzen vermitteln und an den postganglionärsympathischenpathischen
Vasokonstriktoraxonen die Freisetzung von Noradrenalin und seinen Cotransmittern hemmen. M3-Rezeptoren
findet man an glatten Muskelzellen, Drüsenzellen und Gefäßendothelien
Gefäßendothelien, , wo sie speziell die Synthese von NO anregen. Die
Wirkung des M2-Rezeptorsubtyps Rezeptorsubtyps in den Schrittmacherzellen des Herzens wird über zwei Mechanismen erreicht: Die G GGβγ-UE
öffnet GIRK-Kaliumkanäle Kaliumkanäle und führt neben einer schnelleren Repolarisation zur Stabilisi Stabilisierung erung und Negativierung des
diastolischen Potentials. Die Gα-UE UE hemmt die Adenylatcyclase und der geringe cAMP cAMP-Spiegel verringert die
Offenwahrscheinlichkeit der HCN-Kanäle, Kanäle, wodurch der Schrittmacherstrom gehemmt wird.
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Pharmakologie und Toxikologie Cholinerges System MM-
und N-Cholinozeptoren
Muskarinischer Acetylcholinrezeptor Zusammenfassung der cholinergen Signaltransduktion
M-Cholinozeptoragonisten
Da die Muskarinrezeptor-Agonisten die Wirkungen des Parasympathikus nachahmen, nennt man sie
Parasympathomimetika. Zu den Agonisten gehören Acetylcholin, , welches aber einem schnellen Abbau unterliegt, und die
Carbaminsäureester Carbachol und Bethanechol
Bethanechol, welche gegen die Acetylcholinesterasen resistent sind. Neben Muscarin als
Hauptgift des ziegelroten iegelroten Risspilzes gehören das schweißtreibende und speichelflussanregende Alkaloid Pilocarpin und das
euphorisierende und halluzinogene Wirkung ausübende Arecolin der Betelnuss s zur Agonistengruppe.
M-Cholinozeptorantagonisten
Diese als Parasympatholytika wirkenden Substanzen haben keine intrinsische Aktivität und sind kompetitive Antagonisten
gegen freigesetztes Acetylcholin. Atropin und Scopolamin sind natürliche Alkaloide der er Tollkirsche, des Bilsenkrauts und des
Stechapfels. Aufgrund der lang andauernden mydriatischen Wirkung des Atropins bedient man sich in der Augenheilkunde an
den kürzer wirkenden Mydriatika Cyclopentolat und Tropicamid. Neben den nicht subtypselektiven Antagonisten
Butylscopolamin und Ipratropium hat Pirenzepin eine Präferenz für den M1-Rezeptortyp und Darifenacin und Tiotropium für den
M3-Rezeptortyp.
Blockade der
Cholin-Carrier durch
Hemicholinium-3
führt zur Verarmung
an Acetylcholin
Blockade der
Cholinesterasen
durch Donepezil,
Physostigmin oder
Alkylphosphate
Aktivierung der
nicotinischen Acetylcholin-
Rezeptoren durch Nicotin
und Suxamethonium
Blockade der nicotinischen
Acetylcholin-Rezeptoren
durch d-Tubocurarin und
Hexamethonium
Aktivierung der muskarinische
Acetylcholin-Rezeptoren durch
Muskarin, Carbachol,
Bethanechol, Pilocarpin und
Arecolin
Hemmung der Freisetzung
von Acetylcholin durch
Calcium-Mangel,
Magnesium-Überschuss,
Lokalanästhetika und
Botulinusneurotoxine
Hemmung der Anlagerung
von Acetylcholin-Molekülen
an den Nicotin-Rezeptor
durch α-Bungarotoxin
Blockade der
Muskarinrezeptoren
durch Atropin und
Scopolamin
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