Demenz - alexander-joerk.de

Neurodegenerative Erkrankungen - vom Molekül zur Therapie 

Demenz bei 

Morbus Alzheimer [F 00.0 – 00.2] 

• Definition und Epidemiologie 

• Genetik und Neuropathologie 

• Klinisches Erscheinungsbild 

• Diagnostik 

• Risikofaktoren und Prävention 

• Therapie 

05.09.2010 Alexander Jörk - Friedrich-Schiller-Universität Jena 

1

ICD-10-Definition Demenz: 

Demenz (lat. dementia: „ohne Geist“) 

Demenz ist ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des 

Gehirns mit Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, 

Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen im 

Sinne der Fähigkeit zur Entscheidung. Das Bewusstsein ist nicht getrübt. Für die Diagnose einer 

Demenz müssen die Symptome nach ICD über mindestens 6 Monate bestanden haben. Die Sinne 

(Sinnesorgane, Wahrnehmung) funktionieren im für die Person üblichen Rahmen. Gewöhnlich 

begleiten Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation 

die kognitiven Beeinträchtigungen; gelegentlich treten diese Syndrome auch eher auf. Sie kommen 

bei Alzheimer-Krankheit, Gefäßerkrankungen des Gehirns und anderen Zustandsbildern vor, die 

primär oder sekundär das Gehirn und die Neuronen betreffen. 

DMS-IV-Definition Demenz: 

Die kognitiven Defizite verursachen eine signifikante Beeinträchtigung der sozialen und 

beruflichen Funktionen und stellen eine deutliche Verschlechterung gegenüber einem früheren 

Leistungsniveau dar. Zur Beeinträchtigung des Gedächtnisses muss noch mindestens eine der 

folgenden Störungen hinzukommen: 

• Aphasie (= Störung der Sprache) 

• Apraxie (= eingeschränkte Motorik) 

• Agnosie (= Unfähigkeit, Gegenstände zu erkennen) 

• Dysexekutives Syndrom (= gestörte Organisation und Planung) 


2

Zusammenfassung Definition Demenz 

• Demenz-Syndrome sind auf eine fortschreitende kortikale und/oder subkortikale Atrophie 

des Hirnparenchyms zurückzuführen und von der physiologischen zerebralen Involution 

zu unterscheiden 

• Kombinationen von Defiziten in kognitiven, emotionalen und sozialen Fähigkeiten, die zu 

einer Beeinträchtigung der Wahrnehmung von sozialen und beruflichen Aufgaben führen 

• Leitsymptom sind Gedächtnisstörungen: 

am Anfang Störungen des Kurzzeit- 

Gedächtnisses, insbesondere die Aufnahme 

und Wiedergabe neuer Informationen 

Verlust von erlernten Fertigkeiten und 

Verhaltensroutinen des prozeduralen 

Gedächtnisses erst in späteren Stadien 

Bei Morbus Alzheimer (links) ist die Gehirnmasse verkleinert, die Liquorbereiche 

sind vergrößert und die Durchblutung ist verringert (rote Färbung) 

(http://aerzteblatt.lnsdata.de/bilder/2006/09/img121183.jpg) 


3

Prävalenz der Anzahl der Demenzkranken steigt exponentiell mit dem Alter 

S3-Leitlinie Demenzen November 2009: Seite 19, Abb. 2: Altersabhängige Prävalenz der Demenz. Daten aus 

europäischen und amerikanischen Erhebungen und Meta-Analysen (aus Ziegler und Doblhammer 11) 

• Zahl der Demenzkranken wird 

in Deutschland auf über 

1 100 000 geschätzt 

• sofern kein Durchbruch bei 

Therapie und Prävention gelingt, 

wird sich die Zahl der Demenz- 

Kranken aufgrund des 

demographischen Wandels in 

Deutschland bis 2050 auf 

2,6 Millionen erhöhen 


4

Inzidenz (= Zahl der Neuerkrankungen) an Demenz ist ebenfalls stark altersabhängig 

S3-Leitlinie Demenzen November 2009: Seite 20, Abb. 3: Inzidenz von Demenz pro 100 gelebten 

Personenjahren in verschiedenen Studien (aus Ziegler und Doblhammer 11) 

• Anzahl der Neuerkrankungen an 

Demenz pro Jahr in Deutschland 

wird auf ca. 244.000 geschätzt 

• das jährliche Neuerkrankungsrisiko 

steigt von durchschnittlich 0,4 % 

unter den 65- bis 69-Jährigen bis 

auf über 10 % unter den 

Höchstbetagten an 

• aufgrund der unterschiedlichen 

Lebenserwartung von Männern 

und Frauen und des hohen 

Frauenanteils unter den über 

85-Jährigen entfallen 70 % der 

Demenzerkrankungen auf 

Frauen und nur 30 % auf Männer 

• das Alter ist der Hauptrisiko- 

Faktor für die LOAD 


5

15 % 

15 % 

Häufigkeitsverteilungen der Demenzformen 

10 % 

60 % 

Alzheimer-Demenz: knapp 700 000 Menschen in Deutschland leiden an dieser Demenzform 

Vaskuläre Demenz: zerebrale Mikroangiopathie, ischämisch-hypoxische Hirnläsionen 

Gemischte Demenz: subsumiert Patienten mit gemischter Alzheimer- und vaskulärer Demenz 

Andere Demenzformen: Lewy-Body-Demenz, frontotemporale Demenz, Demenz infolge HIV, 

Schädel-Hirn-Trauma, Parkinson, Chorea Huntington, Creutzfeld-Jakob-Krankheit 


6

25.11.1901: Begegnung von Alois Alzheimer mit der Patientin Auguste Deter 

• im Jahr 1901 beschrieb der deutsche Psychiater und 

Neuropathologe Alois Alzheimer den ersten Fall der Krankheit, 

welche später als Alzheimer-Krankheit bekannt wurde 

• am 25.11.1901 begegnete er der 51-Jährigen Auguste Deter, die 

keine Orientierung über Zeit oder Aufenthaltsort hatte, sich 

kaum an Einzelheiten aus ihrem Leben erinnern konnte und oft 

Antworten gab, die in keinerlei Bezug zur Frage standen 

Alois Alzheimer (1864-1915) 

(http://farm3.static.flickr.com/2071/2121210469 

_914d5ab832.jpg?v=0) 

Auguste Deter 

(http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Auguste 

_D_aus_Marktbreit.jpg&filetimestamp=20070124092544) 

• nach dem Tod von Auguste Deter im Jahr 1906 ließ sich Alzheimer 

die Krankenakte und das atrophierte Gehirn von Auguste Deter nach 

München schicken 

• mikroskopische Untersuchung ergab Plaques in degenerierten Neuronen 

• Alzheimer stellte seine Erkenntnisse auf einer Fachtagung in Tübingen 

als eigenständige Erkrankung vor 


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05.09.2010 

„Krankheit des Vergessens“ – Morbus Alzheimer als häufigste Demenzform 

ICD-10-Definition Alzheimer-Demenz: 

Die Alzheimer-Krankheit ist eine primär degenerative zerebrale Krankheit mit progredienter 

Demenz, weitgehend unbekannter Ätiologie und charakteristischen neuropathologischen und 

neurochemischen Merkmalen. Sie beginnt meist schleichend und entwickelt sich langsam aber 

stetig über einen Zeitraum von mehreren Jahren. 

LOAD = „late-onset AD“ 

= senile Form der AD; 

typischerweise spätmanifeste, 

nach dem 65. Lebensjahr 

sporadisch auftretende AD 

EOAD = „early-onset AD“ 

= präsenile Form der AD; 

entweder sporadisch oder 

familiär ( FAD) noch vor dem 

65. Lebensjahr auftretende AD; 

< 5 % aller AD 

FAD = „familiar AD“; 

autosomal-dominant erbliche, 

frühmanifeste Form der EOAD; 

Erkrankungsbeginn < 60 Jahre 

Unterscheidung von LOAD und FAD anhand molekulargenetischer Methoden und Familienanamnese 

(http://aerzteblatt.lnsdata.de/pdf/103/15/a1010.pdf, Tabelle 2) 

Alexander Jörk - Friedrich-Schiller-Universität Jena 

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Genetische Risikofaktoren der „late-onset“ Alzheimer disease (LOAD) 

Strukturmodell des Apolipoproteins ε4 als bedeutender 

genetischer Risikofaktor für die senile Form der AD 

(http://www.gladstone.ucsf.edu/gladstone/files/annualreport/ 

AR2007/ctrfig1.gif) 

• positive Familienanamnese weist auf die Möglichkeit 

eines genetischen Risikofaktors hin 

• 1993: Identifikation einer Assoziation zwischen Morbus 

Alzheimer und dem Apolipoprotein E (ApoE)-Gen 

• das humane (menschliche) ApoE-Gen befindet sich auf 

Chromosom 19 und zeigt einen Polymorphismus mit drei 

wichtigen Allelen: Apoε2, Apoε3 und Apoε4 

• an allen untersuchten Populationen ist das ε4-Allel mit 

erhöhtem LOAD-Risiko assoziiert, wobei die Assoziation mit 

erhöhter Aß42-Prozessierung von APP unverstanden bleibt 

• bei Mitteleuropäern ist bei ApoE-ε4-positivem Genotyp 

gegenüber ApoE-ε4-negativem Genotyp mit einem Anstieg 

des Risikos für LOAD auf das 1,7- bis 2,4fache zu rechnen 

• 10-20 % aller LOAD auf das ε4-Risikoallel zurückzuführen 

• wegen mangelnder prädiktiver Wertigkeit ist Bestimmung nicht zur Diagnostik empfohlen 

• ein substanzieller Anteil der nichtdementen älteren Bevölkerung ist allerdings ApoE-ε4-positiv 

und ein relativ noch größerer Anteil der LOAD-Patienten ApoE-ε4-negativ -> daher wird die 

Existenz noch weiterer Risikoallele, z.B. die Mutationsvariante des SORL1-Gens, und 

noch weitere Risikofaktoren, wie mikrovaskuläre Veränderungen des Gehirns, vermutet 


9

Down-Syndrom ist häufig mit AD-typischer Histopathologie vergesellschaftet 

• bei Patienten mit Down-Syndrom (Trisomie 21) 

werden bereits im Alter zwischen 30 und 40 

Jahren fortgeschrittene, AD-typische histopathologische 

Veränderungen des Gehirns 

beobachtet 

• verursachend ist erhöhte Expression von APP, 

das auf Chromosom 21 lokalisiert ist 

• Nachweis der Demenz ist bei Menschen mit 

dieser Genommutation durch eine meist 

vorliegende kognitive Beeinträchtigung 

erschwert 

Karyogramm bei Trisomie 21 mit dem freifachen Vorhandensein des 

Chromosoms 21 in allen Körperzellen 

(http://genetik-praxis.de/images/trisomie_21.png) 


10

Genetische Komponente der Familial Alzheimer Disease (FAD) 

• von EOAD-Patienten erfüllen 13% (also 0,6 % aller Alzheimer-Dementen) die Kriterien 

einer familiären Form mit autosomal dominantem Verlauf, definiert durch einen direkten 

Vererbungsmodus über zwei vorherige Generationen im Stammbaum des Betroffenen 

frühmanifeste Demenzform mit einem Krankheitsbeginn vor dem 60. Lebensjahr 

wird als familiäre Alzheimer-Krankheit (FAD) bezeichnet 

• in über 70 % der Fälle von FAD-Patienten wurden 

pathogene Mutationen in einem der drei FAD-Gene 

beschrieben: 

Gen für das Amyloid-Precursor-Protein (APP) 

auf Chromosom 21 (31 bekannte Mutationen) 

Gen für das Präsenilin 1 (PS1) auf Chromosom 14 

(zurzeit 175 bekannte Mutationen) 

Gen für das Präsenilin 2 (PS2) auf Chromosom 1 

(zurzeit 14 bekannte Mutationen) 

• Häufigkeitsverteilung für heterozygote Mutationen 

in den FAD-Genen PSEN1, APP und PSEN2: 

LOAD 

EOAD 


11 

FAD 

non-FAD 

81 15 4 

PSEN1 APP PSEN2

Präseniline sind Bestandteile des Gamma-Sekretase-Komplexes 

• Präseniline sind eine Familie von Transmembranproteinen, die als Aspartatproteasen wirken und 

zusammen mit Nicastrin, PEN-2 und APH-1 den Gamma(γ)-Sekretase-Komplex bilden 

• beim Menschen unterscheidet man zwei Präsenilin-Gene: 

PSEN1 auf Chromosom 14, das die Erbinformation für das Präsenilin 1 (PS 1) enthält 

PSEN2 auf Chromosom 1, das die Erbinformation für das Präsenilin 2 (PS 2) enthält 

• sowohl die vielfältigen Mutationen in den Präsenilinen als enzymatische Komponenten der 

Gamma-Sekretase, als auch Mutationen im APP als Substrat der Gamma-Sekretase bewirken 

eine Erhöhung der Synthese des zur Aggregation neigenden Amyloid-Proteins Aß 1-42 

• Gamma(γ)-Sekretase-Komplex prozessiert auch den Notch-Rezeptor 

Topologie der neun Transmembranhelices von Präsenilin 

(http://www.nature.com/embor/journal/v8/n2/images/7400897-f1.jpg) 

Aufbau des Gamma-Sekretase-Komplexes, der im ER und in Mitochondrien vorkommt 

(http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Gamma-secretase-schema.svg&filetimestamp 

=20091126184519) 


12

Akkumulation von ß-Amyloid im Gehirn stellt das primäre pathogenetische Ereignis dar 

• vor über 20 Jahren wurde auf Chromosom 21 das Gen identifiziert, das für das 

ß-Amyloid-Vorläuferprotein kodiert: ß-Amyloid Precursor Protein = APP 

• APP ist ein über 750 Aminosäuren großes Transmembranprotein und wird durch drei Klassen 

von Proteasen enzymatisch verstoffwechselt, die als α-, β- und γ-Sekretasen bezeichnet werden 

• nicht-amyloidogener Stoffwechselpfad: α-Sekretase schneidet in der Mitte des potentiellen 

Aß-Peptids, wodurch APPsα mit neuroprotektiven Eigenschaften entsteht 

• amyloidogener Stoffwechselpfad: sequentielle Spaltung durch β-Sekretasen und nachfolgend 

durch γ-Sekretasen mit Freisetzung einer Vielzahl unterschiedlich langer Aß-Peptide: 

Aß 1-40 mit einer Länge von 40 Aminosäuren 

Aß 1-42 (5-10%) mit einer Länge von 42 Aminosäuren und erhöhter Tendenz zur Aggregation 

• Mutationen in den APP-Genen und 

Präsenilin-Genen sowie ApoE-ε4-Allel 

fördern die amyloidogene 

Prozessierung von APP und erhöhen 

den Aß 42/Aß 40-Quotienten 

• amyloide Kaskaden-Hypothese: 

Aß 1-42 -> Inhibition des UPR-Komplexes 

-> Dysfunktion des Komplexes I der 

Atmungskette mit ROS-Synthese -> 

Begünstigung der Tauhyperphosphorylierung 

http://de.wikipedia.org/wiki/Datei:APP-Schema.jpg 


13

Amyloid-haltige Plaques im zerebralen Kortex 

(http://neuropathology.neoucom.edu/chapter9/images9/9-ADbeta.jpg) 

Histopathologische Trias von Morbus Alzheimer 

• Morbus Alzheimer ist nicht nur durch eine 

klinisch objektivierbare Demenz definiert, sondern 

zeichnet sich im mikroskopischen Befund durch 

folgende histopathologische Trias aus: 

senile (neuritische) Plaques (= Drusen) im 

Neuropil mit zentralem Amyloidkern 

Amyloidangiopathie mit Aß-Ablagerungen in 

leptomeningealen und kortikalen Gefäßen 

aggregierende Neurofibrillenbündel im Perikaryon 

von Neuronen („neurofibrilläre tangles“) 

Morbus Alzheimer als Tauopathie 

• im fortgeschrittenen Stadium der Alzheimer-Demenz entwickelt sich auf Grundlage 

dieser charakteristischen Morphologien eine ausgeprägte, kortikale Hirnatrophie 

• Neurofibrillenveränderungen und senile Plaques entwickeln sich 10 bis 30 Jahre vor 

der Manifestation klinischer Symptome (kompensierte Frühstadien) 

-> Korrelation zwischen Ausbreitung von Alzheimer-Fibrillen und kognitiven Defiziten 


14

Hauptbestandteil seniler Plaques sind extrazelluläre Ablagerungen von Beta-Amyloid 

• senile Plaques sind bis 100 µm große, extrazelluläre Herde im Neuropil und finden sich 

vorwiegend im Hippocampus, den Corpora amygdaloidea und Temporallappen, 

später auch im übrigen Kortex, Striatum, Dienzephalon, Hirnstamm und Cerebellum 

• Plaques bestehen insbesondere aus Ablagerungen von fibrillenbildendem 

Amyloid-ß 42-Protein mit ß-Faltblattstruktur 

• bei Alzheimer-Demenz Plaques mit einer Dichte > 15 Läsionen pro mm² Kortex 

• geringe Zahl diffuser seniler Plaques tritt im Rahmen der Altersphysiologie auf 

• neuritischer Plaque als besondere Plaqueform: 

zentraler Amyloidkern, der von einem Kranz 

dystropher Neuriten mit τ-Protein-Aggregaten 

und Astrozytenfortsätzen umgeben ist 

INFOBOX 

Das Neuropil, welches sich zwischen den Nervenzellkörpern in der 

grauen Substanz befindet, besteht vor allem aus 

nichtmyelinisierten Dendriten benachbarter Zellen und 

Gliazellfortsätze und wirkt mikroskopisch amorph. 

Neuritische Plaques mit zentralem Amyloidkern und 

degenerierenden Nervenzellfortsätzen 


15

Zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) provoziert Gefäßstenosierungen und Mikroaneurysmata 

• bei einem hohen Prozentsatz von Patienten mit AD sind Aß-Ablagerungen in kleinen 

leptomeningealen und kortikalen Gehirngefäßen nachweisbar 

• auch Bezeichnung als kongophile Angiopathie, weil sich die CAA durch eine 

Kongorotfärbung oder immunhistochemisch mit Antikörpern gegen Aß darstellen lässt 

Ablagerung von Amyloid (rot) in der Gefäßwand hyalinisierter meningealer Gefäße 

(http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0c/Amyloidangiopathie_Kongorot.jpg) 

• Amyloidablagerung in der Media 

• Gefäßwandverdickung und Hyalinose 

• Myozytenapoptose 

• Gefäßwandbrüchigkeit mit Gefahr des 

Auftretens von Mikroaneurysmata und 

von multizentrischen, rezidivierenden 

Blutungen 


16

Zusammenhang zwischen extrazellulären Aß-Aggregaten und intrazellulären Neurofibrillen 

• Kinasen überladen die zur 

Stabilisierung der Mikrotubuli 

notwendigen Tau-Proteine mit 

Phosphatgruppen, woraufhin 

verfilzte Tau-Protein-Knäuel 

entstehen 

• Folgen: Desintegration der 

Mikrotubuli und Einschränkung 

des Mikrotubuli-assoziierten 

Molekültransports sowie Bildung 

neurofibrillärer Läsionen mit 

Apoptoseeinleitung 

Spektrum der Wissenschaft, Heft September 2006, 

Artikel: Medikamente gegen den Hirnzerfall 


17

Hyperphosphorylierung helikaler Tau-Filamente bedingt neurofibrilläre Läsionen 

• bei den intrazellulär gelegenen Neurofibrillen- 

Bündel („neurofibrillary tangles“) handelt es 

sich um Zytoskelettaggregate im Perikaryon 

• bei der Alzheimer-Erkrankung wird 

hyperphosphoryliertes Tau-Protein vom Axon 

ins Perikaryon und in den Dendritenbaum 

verlagert, wo es Alzheimer-Fibrillen aggregiert 

und dendritische Neuropilfäden bildet 

Immunhistochemische Darstellung neurofibrillärer Tangles mit einem 

Antikörper gegen tau (τ)-Protein 

(Böcker: Pathologie, Elsevier Urban & Fischer, 4. Auflage, 2008 München, Abb. 8.54, S. 311) 

Immunmarkierung von Alzheimer-Fibrillen 

(http://www.emz.uniklinikum-jena.de/img/emz_/AB.jpg) 

• abnorme Hyperphosphorylierung der gepaarten 

helikalen Tau-Filamente (PHF = paired helical 

filaments) führt zu einem nicht funktionellen 

Protein: keine Interaktion mit Mikrotubuli 

-> PHF-Ablagerungen als neurofibrilläre Läsionen 

in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten 

-> Braak-Stadien: entorhinaler Kortex (Braak I+II), 

Hippocampus (III+IV) und Neokortex (Braak V+VI) 

• Morbus Alzheimer als bekannteste Tauopathie 


18

Massiver Neuronenverlust verursacht ein Defizit an Acetylcholin 

• durch Kumulation von Amyloid-Plaques im Synapsenspalt und 

die Mikrotubulidestabilisierung mit synaptischer Dysfunktion ist 

die kortikale und limbische Informationsweiterleitung gestört 

progredienter Synapsenverlust 

• Dysfunktion des cholinergen Vorderhirnsystems: 

Abnahme präsynaptischer cholinerger Enzyme 

(Cholinacetyltransferase und Acetylcholinesterase) 

Verlust cholinerger Nikotin- und Muskarin-Rezeptoren, 

die mit Zellverlust im Nucleus basalis Meynert 

und dem cholinergen Projektionskern korrelieren 

• Messung der kortikalen Aktivität der Acetylcholinesterase mittels C-11-N-Methyl-4-Piperidyl-Acetat 

bei leichter AD bereits AChE-Aktivitätsverlust im Kortex, während im Nucleus basalis Meynert noch 

die normale Aktivität aufrecht erhalten blieb -> axonale retrograde Degeneration 

• Schrumpfung der großen kortikalen Neurone und Neuronenverlust im entorhinalen Kortex durch 

oxidativen Stress und Aktivierung von NMDA-Rezeptoren (Exzitotoxizität) münden in eine diffuse 

Hirnatrophie mit Schmälerung der Gyri und Verbreiterung der Sulci 

• Mikro- und Astrogliazellaktivierung induziert neuroinflammatorische Signalkaskaden 

(Anstieg von Akute-Phasen-Proteine und der Interleukine IL-1 und IL-6) 


19

100% 

Hypothetisches Modell der Entwicklung einer Alzheimer-Demenz 

Kognitiver Leistungsknick ab der 

klinischen Phase 

abnorme Amyloidablagerung 

bei Alzheimer-Demenz 

physiologisch zunehmende 

Amyloidablagerung 

normaler, altersbedingter 

Kognitionsverlust 

Vorklinische Phase (15 - 30 Jahre) Klinische Phase (5 - 10 Jahre) 


20 

MCI 

Zeit

Symptomatologie bei Alzheimer-Demenz 

• Lernen und Gedächtnis: zunächst Kurzzeitgedächtnisstörungen, während Langzeitgedächtnis, 

gewohnte Tätigkeitsabläufe und Emotionen erst im fortgeschrittenen Stadium betroffen sind 

• Sprache: reduzierter Sprachfluss und verarmter Wortschatz mit Wortfindungsstörungen -> Aphasie 

• Exekutive Funktionen (Funktionen, die zielgerichtetes und flexibles Handeln ermöglichen) 

zunehmend eingeschränkt (z.B. dual tasks) 

• Visuoperzeption und Visuokonstruktion sind unbefriedigend: örtliche und zeitliche Desorientierung, 

Nichterkennen von Angehörigen und Freunden, fehlende Krankheitswahrnehmung -> Agnosie 

• Apraxie: Störung feinmotorischer Bewegungsabläufe bis hin zur Agraphie 

• Verhalten/Persönlichkeit: im fortgeschrittenen Stadium unbegründete Wut- und Gewaltausbrüche, 

Wahnvorstellungen, psychomotorische Unruhe, anfangs ist Verhalten fassadenhaft, Wechsel 

zwischen Euphorie und Depression, Interessensverlust, Halluzinationen 

alle Defizite führen zu einer deutlichen 

Einschränkung der Alltagsaktivitäten mit 

Immobilität und Kommunikationsverfall auf 

gestische Äußerungen im Endstadium 


21

Mild Cognitive Impairment (MCI) als Prädemenzstadium neurodegenerativer Erkrankungen 

• Syndrom der leichten kognitiven Störung 

("Mild Cognitive Impairment", MCI) wurde als Prodromaloder 

Risikosyndrom einer Demenz konzeptualisiert 

• MCI ist definiert als objektivierbare kognitive Einbuße 

bei erhaltener Alltagskompetenz und beinhaltet 

keine ätiologische Zuordnung 

• MCI mit Gedächtnisstörungen als Leitsymptom 

("amnestic MCI") ist in besonderem Maße mit dem Risiko 

für eine Alzheimer-Demenz assoziiert 

• die jährliche Übergangshäufigkeit von MCI zur Demenz 

wird zwischen 10% und 30% angegeben 

• Kurztests wie der MMST, der DemTec und der TFDD haben 

keine hinreichende Sensitivität für die Feststellung des MCIs 

• Ursachen: beginnende neurodegenerative Demenz, vaskuläre Läsionen, 

Depression, Medikamentennebenwirkungen und Alkoholabusus 

• bei AD-positiver Liquordiagnostik und PiB-sensitiven PET-Bildern 

ist die Gabe von Acetylcholinesterase-Hemmern sinnvoll, ansonsten 

gibt es keine Evidenz für eine wirksame Pharmakotherapie zur 

Risikoreduktion des Übergangs von MCI zu einer Demenz 

http://www.nzhb.de/pics/dendriten.jpg 


22

Alzheimer-Demenz lässt sich unabhängig vom Prä-Demenz-Stadium in drei Stadien unterteilen 

• durchschnittlich beträgt die Lebenserwartung nach Diagnosestellung von Morbus Alzheimer 

noch etwa sieben bis zehn Jahre 

• die meisten Patienten sterben an infektbedingten Komplikationen der Bettlägerigkeit 

(z.B. Inkontinenz, Pneumonie, Exsikkose) 


23

Im Vergleich zur Intellektualität bleibt das Verhalten und die Persönlichkeit lange erhalten 

• Ausschlusskriterien für eine Alzheimer-Erkrankung nach NINCDS-ADRDA : 

plötzlicher, apoplektischer Beginn 

fokale neurologische Zeichen wie Hemiparese, sensorische Ausfälle, Gesichtsfelddefekte 

oder Koordinationsstörungen 

epileptische Anfälle oder Gangstörungen zu Beginn oder in frühen Stadien der Erkrankung 


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Klinische Diagnosekriterien für die Alzheimer-Demenz nach NINCDS-ADRDA 

I Wahrscheinliche Alzheimer-Demenz 

• Nachweis einer Demenz unter Einbeziehung neuropsychologischer Testverfahren 

• Defizite in mindestens zwei kognitiven Bereichen 

• Progrediente Störungen des Gedächtnisses und anderer kognitiver Funktionen 

• Keine Bewusstseinsstörungen 

• Beginn zwischen dem 40. und 90. Lebensjahr, meistens nach dem 65. Lebensjahr 

• Kein Hinweis für andere ursächliche System- oder Hirnerkrankungen 

II Unterstützende Befunde für die Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Demenz 

• Zunehmende Verschlechterung spezifischer kognitiver Funktionen, wie z.B. der Sprache (Aphasie), 

der Motorik (Apraxie) oder der Wahrnehmung (Agnosie) 

• Beeinträchtigung von Alltagsaktivitäten und Auftreten von Verhaltensänderungen 

• Familienanamnese ähnlicher Erkrankungen (insbesondere, wenn neuropathologisch gesichert) 

III Klinische Befunde, die nach Ausschluss anderer Ursachen mit Alzheimer-Demenz vereinbar sind 

• Vorübergehender Stillstand im Verlauf der Erkrankung 

• Begleitbeschwerden wie Depression, Schlaflosigkeit, Inkontinenz, Illusionen, Halluzinationen 

• Wahnvorstellungen, plötzliche aggressive Ausbrüche, sexuelle Dysfunktionen und Gewichtsverlust 

• Neurologische Auffälligkeiten, wie erhöhter Muskeltonus, Myoklonien oder Gangstörungen 

• Epileptische Anfälle bei fortgeschrittener Erkrankung 


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Drei Säulen der Demenzdiagnostik bei Morbus Alzheimer 

Neurologisch-psychologische 

Untersuchung 

• Anamnese zur Identifikation von Ätiologie, 

Erstsymptom und Psychopathologie 

(Gedächtnissprechstunde) 

• Medikamenten-, Sozial- und Fremdanamnese 

• kognitive Kurztests: Minimental-Status-Test 

(MMST), DemTect, Uhren-Zeichen-Test (UZT) 

• Nachweis von Hirnleistungsstörungen, wie 

Aphasie, Alexie, Akalkulie, Agnosie 

• neurologischer Status: Reflexdifferenzen 

und Pyramidenbahnzeichen, Hypokinese, 

Hyposmie, Gangunsicherheit, Miktionsstörung 

Labor 

• Blutbild, Elektrolyte, 

Schilddrüsenparameter, 

Blutzucker, Folsäure, 

Leber-/Nierenfunktion 

• Liquor: Gesamt-TAU, 

Phospho-TAU, Aß 1-42, 

Isoprostan (IsoP) 

• Serologie: Lues, HIV, 

Parathormon 

• Genetik: ApoE, CADASIL 

• Nachweis autosomaldominanter 

Mutationen 

Bildgebende Verfahren 

• Elektroenzephalogramm (EEG) 

• Latenzzeit visuell evozierter 

Potenziale (VEP) 

• cCT und cMRT zur Beurteilung der 

diffusen Hirnatrophie 

• nuklearmedizinische Verfahren: 

Positronen-Emissions-Tomographie 

(PET) mit Fluordesoxyglucose 

(FDG-PET) und Messung der zerebr. 

Perfusion ( 99m Tc-HMPAO-SPECT) 

• charakteristische Veränderung 

der Biomarker im Liquor bei 

Alzheimer-Demenz: 

Gesamt-Tau ↑ 

Phospho-Tau ↑ 

Aß 1-42 ↓ 

FDG-PET bei einem Alzheimer-Patienten 

(http://www.pmod.com/technologies/gallery/neurology/ 

PALZ/case3/Excl_orig_short.jpg) 


26

Kognitive Kurztests: MMST und Uhrentest zur Schweregrad-Abschätzung und Verlaufskontrolle 

Minimental-Status-Test (MMST) 

Schweregrad-Einteilung: 20 bis 26 Punkte: leichte Alzheimer-Demenz 

10 bis 19 Punkte: mittelschwere Alzheimer-Demenz 

< 10 Punkte: schwere Alzheimer-Demenz 

Uhrentest Uhrentest nach Shulman nach Shulman 

am Beispiel (am „Zehn Beispiel nach „Zehn Zehn“ nach Zehn“) 


27

Vertiefte neuropsychologische Diagnostik 

Kombination aus defizitärer Visuokonstruktion und Apraxie 


28

10-Kanal-EEG eines gesunden Menschen (oben) und eines Patienten mit 

Alzheimer-Demenz (unten) mit Verlangsamung des Grundrhythmus 

(http://www.leidenuniv.nl/en/researcharchive/content_images/research/eeg-grafiek.jpg) 

EEG-Veränderungen bei Alzheimer-Demenz 

• da das EEG Altersveränderungen unterliegt, 

ist es im Einzelfall in der Frühphase einer 

Demenzerkrankung nahezu unmöglich, 

normal und pathologisch zu unterscheiden 

• Verlangsamungen sind das hervorstechende 

Merkmal von Demenzen 

treten im fortgeschrittenen Demenz-Stadium 

überwiegend generalisiert auf und 

können aperiodisch oder kontinuierlich sein 

auch isolierte Verlangsamungen des 

okzipitalen Alpha-Rhythmus möglich 

• in der Frühphase der Alzheimer-Demenz 

besteht ein Normalbefund oder subtile 

Verlangsamungen des Alpha-Grundrhythmus 

• bei auffälligen EEG-Befunden während Diagnose 

der Demenz oft ungünstige Prognose 

• bei bestimmten Verdachtsdiagnosen indiziert 

(Anfallsleiden, Delir, Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung) 


29

strukturell 

funktionell 

Alzheimer-Demenz in der Bildgebung 

• mediotemporale (MTL-) Atrophie mit Aufweitung 

der umgebenden Liquorräume, besonders 

deutlich in frontalen, »koronalen« oder 

transversalen Schnitten 

• hochparietale Furchenaufweitung 

• mit hoch auflösenden MRT ist bei frontaler 

Schnittführung eine Verschmächtigung des 

Nucleus basalis Meynert erkennbar 

• temporoparietale Hypoperfusion 

• Hypometabolismus 

• Differentialdiagnosen: 

Demenz mit Lewy-Körperchen: geringere mediotemporale 

Atrophie und weiter okzipitale Hypoperfusion 

frontotemporale Degeneration: frontal betonte, meist 

asymmetrische Atrophie und Hypoperfusion 

vaskuläre Demenz: Nachweis vaskulärer Hirnveränderungen 

ist obligat 

Oben: MRT-Scan eines normalen Gehirns 

Unten: MRT-Scan eines Patienten mit AD 

Markierung: Hippocampus (rot), entorhinaler Kortex 

(blau) und perirhinaler Kortex (grün) 

(http://www.elements4health.com/images/stories/conditions 

/Alzheimers-MRI-brain-scans.jpg) 


30

Positronen-Emissions-Tomographie mit [ 18 F]-Fluor-2-Desoxy-D-Glucose (FDG) 

http://www.mpg.de/bilderBerichteDokumente/dokumentation/jahrbuch/2004/ 

neurologische_forschung/forschungsSchwerpunkt/Web.jpeg 

• [ 18 F]-Fluor-2-Desoxy-D-Glucose ist ein 

wichtiger PET-Tracer, der bis heute in der 

Demenz-Diagnostik einen hohen Stellenwert 

genießt 

• FDG bildet den Glukosemetabolismus im 

Hirngewebe (cerebral metabolic rate of 

glucose = CMRGlc) zuverlässig ab und eignet 

sich zur Einschätzung des zerebralen 

Funktionszustands, da der Energiebedarf des 

Gehirns unter physiologischen Bedingungen 

fast ausschließlich durch oxidativen 

Glukose-Abbau gedeckt wird 

• bei Alzheimer-Demenz Verminderung des 

Glukosemetabolismus 

• Durchblutungs- und Stoffwechselminderungen im Rahmen der Alzheimer-Demenz betreffen den: 

temporo-parietalen Assoziationskortex (Gyrus angularis, hinterer Gyrus cinguli) 

später den präfrontalen Assoziationskortex 

lange unbeeinträchtigt sind Gebiete des Primärkortex (z.B. Area 17), Basalganglien, Cerebellum 

und Thalamus 


31

Positronen-Emissions-Tomographie mit Pittsburgh Compound B (PIB) 

PIB-PET-Aufnahmen von Hirnschnitten verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen: Rote und gelbe Areale weisen 

auf hohe Konzentrationen von ß-Amyloid hin 

• radioaktiver Pittsburgh Compound B ( 11 C-PIB)-Marker ermöglicht die Sichtbarmachung von 

Beta-Amyloid-Ablagerungen -> Korrelation des PET-Signals mit den kognitiven Fähigkeiten 

• SPECT-Untersuchung mit radioaktivem 123I-Ioflupan (FP-CIT) weist dagegen einen 

Dopamintransporter-Mangel nach, wie er bei Lewy-Körper-Demenz auftritt 

• Ausblick: Protein TDP-43 in pathologischen Einschlüssen der frontotemporalen Demenz 


32

Risikofaktoren und Prävention 

• Risikofaktoren: 

Alter und genetische Prädisposition 

vorangegangenes Schädel-Hirn-Trauma 

ischämische oder hämorrhagische Schlaganfälle (Multiinfarktdemenz) 

asymptomatische ischämische Hirnläsionen 

Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Bluthochdruck, Diabetes, 

Herzinsuffizienz/Herzinfarkt (Hypoperfusionsdemenz), Hyperhomocysteinämie und 

Hypercholesterinämie sowie obstruktive Schlafapnoe 

• Prävention: 

aktiver Lebensstil mit ausreichender Bewegung, sportlicher und sozialer Betätigung 

ausgewogene Ernährung (mediterrane Diät) mit Vermeidung von Übergewicht 

Nikotinverzicht 

• weiterhin stellt die Therapie behandelbarer vaskulärer Risikofaktoren (Hypertonie, diabetische 

Stoffwechsellage, Hypercholesterinämie, Vorhofflimmern) eine präventive Maßnahme 

zur Verringerung einer neuronalen Desintegration dar 

• Gingko biloba und Hormontherapien werden nicht zur Prävention empfohlen 

• der Einfluss eines hohen Ausbildungsniveaus und die lebenslange Auseinandersetzung 

mit geistig anspruchsvollen Tätigkeiten („Gehirnjogging“, Gedächtnissport) korreliert mit dem 

klinischen Erscheinungsbild stärker als mit dem neuropathologischen Befund 


33

Medikamentöse Therapie der Alzheimer-Demenz mit zwei Wirkstoffgruppen 

Acetylcholinesterase-Hemmer 

• Wirkung: reversible Hemmung der Acetylcholinesterase mit vermindertem Abbau von Ach 

es resultieren klinische Effekte, wie Verbesserung der kognitiven Leistungen und 

verminderte Verhaltensauffälligkeiten 

• Anwendung: bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz 

häufigste Fehler für unzureichende Wirkung: zu niedrige Dosis oder Therapiepausen 

kein Wirksamkeitsunterschied zwischen den Cholinesterasehemmern 

• cholinerge Nebenwirkungen: Übelkeit und Diarrhoe (> 10%), Erbrechen (1 – 10%), Magen-Darm- 

Ulzera (0,1 – 1%), gastrointestinale Blutungen (0,1 – 1%), aber auch Erregung, Halluzinationen, 

Kopfschmerzen, Muskelkrämpfe, Bradykardie, Bronchokonstriktion 

deshalb langsame Aufdosierung beachten 

Wirkstoffgruppe Acetylcholinesterasehemmer 

Substanzen Donezepil Galantamin Rivastigmin 

Handelsname Aricept® Reminyl® Exelon® 

Halbwertszeit 70-80 h 5-7 h 2 h 

tägliche Maximal-Dosis 10 mg 24 mg 12 mg (Kapsel), 9,5 mg (TTS) 

Ausscheidung Leber 50% Leber, 50% Niere Niere 

Cytochrom P 450 ja ja nein 

Indikation leichte bis mittelschwere Alzheimer-Demenz 


34

Cholinesterase-Inhibitoren und NMDA-Rezeptor-Antagonisten dienen symptomatischer Therapie 

NMDA-Rezeptor-Antagonisten 

• Wirkung: nicht-kompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor 

Hemmung der bei neurodegenerativer Demenz pathologisch erhöhten 

Glutamatkonzentration 

• Anwendung: bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz 

bisher keine Zulassung für Kombination von Cholinesterasehemmern und Memantin 

• Nebenwirkungen: Halluzinationen, Verwirrtheit, Schwindel, Müdigkeit, Obstipation, Hypertonie, 

selten Krampfanfälle 

• Dosierung: initial 5 mg/d, wöchentliche Steigerung um 5 mg bis auf Erhaltungsdosis von 20 mg/d 

Wirkstoffgruppe NMDA-Rezeptor-Antagonisten 

Substanz Memantin 

Handelsname Axura®, Exiba® 

Halbwertszeit 60-80 h 

Ausscheidung Niere 

Cytochrom P450 nein 

Indikation mittelschwere bis schwere Alzheimer-Demenz 


35

Weitere medikamentöse Therapieempfehlungen der Alzheimer-Demenz 

• bei therapiebedürftiger Depression selektive 

Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI) 

tri- oder tetracyclische Antidepressiva sollten wegen 

anticholinerger Nebenwirkungen nicht angewendet 

werden 

• bei therapiebedürftiger Agitiertheit, Aggressivität und 

psychotischen Syndromen ist niedrigdosiert 

Risperidon für geriatrisch demente Patienten zugelassen 

Blätter des Gingko biloba haben hohen Wirkstoffgehalt 

(http://daten.didaktikchemie.uni-bayreuth.de/umat/ginkgo/ 

ginkgo_biloba.jpg) 

• Vitamin E als Antioxidantium ist bei Alzheimer-Erkrankung leicht neuroprotektiv 

adjuvante Gabe zu Acetylcholinesterase-Hemmern ist möglich, wird aber wegen 

Nebenwirkungsrate nicht empfohlen 

• eine Vielzahl weiterer Medikamente zur Abwendung des Verlustes geistiger Fähigkeiten im Alter, 

wie Geriatrika und Nootropika halten der kritischen Empirie von klinischen Studien nicht stand 

so konnte für das Mutterkornalkaloid-Derivat Dihydroergotoxin, oder für den Calcium- 

Kanalblocker Nimodipin sowie den Extrakten aus Gingko biloba kein signifikanter 

Unterschied im Vergleich zur Placeboeinnahme festgestellt werden 

zur Wirkung von Ibuprofen und anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) laufen 

derzeit noch epidemiologische Studien und Interventionsstudien 


36

Nicht-medikamentöse Interventionen und Therapieverfahren der Alzheimer-Demenz 

• diese Therapieformen sollen in Kombination mit medikamentöser Therapie angeboten werden 

• kognitive Trainingsprogramme bei leichter und mittelschwerer Demenz können sich auf 

Gedächtnis, Orientierung, Sprache und Alltagskompetenz positiv auswirken 

• Einsatz von Mnemotechniken: Assoziationsketten, Keyword-Methode, Zahl-Symbol-System, 

Loci-Methode, Gedächtnispalast, therapeutische Einbeziehung mnemotechnischer 

Mentalfaktoren 

• psychomotorische Übungen (Ergometrie) unterstützen den Trainingseffekt 

• nicht kognitive Verfahren, wie milieutherapeutische Maßnahmen, Biographiearbeit, Tanz-/ 

Musik-Therapie, Kunsttherapie, Aromatherapie, Lichttherapie, Snoezelen, tierunterstützte 

Therapie wirken positiv auf die Befindlichkeit, die Stimmung und das Verhalten und können 

auch bei schwerer Demenz zum Einsatz kommen 

• Selbsthilfegruppen mit kontinuierlichem Informationsaustausch und Trainingsprogramme für 

Angehörige können die häusliche Betreuung unterstützen 


37

ß-Sekretase-Inhibitoren verhindern Spaltung des APP zum ß-Amyloid-Peptid 

In den unbehandelten Zellen links findet sich viel grün fluoreszierendes ß-Amyloid, 

während nach Zugabe der ß-Sekretase-Inhibitoren auf der rechten Seite nur noch die 

Zellkerne rot leuchten und kein ß-Amyloid entstanden ist 

(http://www.mpg.de/bilderBerichteDokumente/multimedial/mpForschung/2008/heft02/002/index.html) 

• Wirkmechanismus der Inhibitoren 

besteht in der Blockade der 

ß-Sekretase (= BACE I): CTS-21166 

• ohne Enzymhemmung bewerkstelligt 

die ß-Sekretase die erste essentielle 

Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins 

(APP) zur Erzeugung des ß-Amyloids (Aß) 

• Haupthindernis zur Anwendung: Passage 

der Blut-Hirn-Schranke 

Zur endozytotischen Aufnahme ins Zellinnere werden die ß-Sekretase- 

Hemmer über Ankerproteine an Lipid rafts gekoppelt – sogenannte 

Cholesterin-reiche Mikrodomänen, die an der Oberfläche der 

Lipiddoppelschicht der Biomembran wie Flöße entlang gleiten 

(http://pics.livejournal.com/sciuro/pic/0000krgt) 

http://de.wikipedia.org/wiki/Datei:APP-Schema.jpg 


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Aktive und passive Immunisierung gegen Beta-Amyloid 

Spektrum der Wissenschaft, 

Heft September 2006, 

Artikel: Medikamente gegen 

den Hirnzerfall, Abb. Seite 33 

• aktive Immunisierung: Injektion von Aß oder Abschnitten von Aß als Antigene mit Aufbau einer 

Immunreaktion und Bildung von Antikörpern, welche hirneigene Immunzellen – die Mikrogliazellen – 

zur Attackierung der ß-Amyloid-Aggregate bewegen 

im Tierversuch Verbesserung der Lernleistung und des Gedächtnisses 

bei Anwendung in der klinischen Prüfungsphase II erkrankten jedoch einige Patienten an 

einer aseptischen Meningoenzephalitis, so dass der Versuch 2002 abgebrochen wurde 

• passive Immunisierung: Verabreichung von humanen monoklonalen Antikörpern oder Nanokörperchen 

Vorteil: keine unerwünschten Immunreaktionen, Nachteil: Wiederholung der Immunisierung 


39

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