Neuronale Ceroid Lipofuszinose - Nicht nur eine ... - NCL-Stiftung
Neuronale Ceroid Lipofuszinose - Nicht nur eine ... - NCL-Stiftung
Neuronale Ceroid Lipofuszinose - Nicht nur eine ... - NCL-Stiftung
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<strong>Neuronale</strong> <strong>Ceroid</strong> <strong>Lipofuszinose</strong>:<br />
Dr. Frank Stehr<br />
<strong>NCL</strong>-<strong>Stiftung</strong><br />
Holstenwall 10<br />
20355 Hamburg<br />
T: 040-35004491<br />
F: 040-35004493<br />
www.ncl-stiftung.de<br />
<strong>Nicht</strong> <strong>nur</strong> <strong>eine</strong> Erkrankung<br />
der Netzhaut<br />
Mitglied der
Es gibt mindestens 10 <strong>NCL</strong>-Gene.<br />
Es fehlen Enzyme oder Membranprot<strong>eine</strong>.<br />
Klassische L<strong>NCL</strong><br />
[CLN2 (TPP1)]<br />
Tripeptidyl Peptidase 1<br />
I<strong>NCL</strong> [CLN1 (PPT1)]<br />
Palmitoyl Protein<br />
Thioesterase 1<br />
Congenital<br />
[CLN10 (CatD)]<br />
Cathepsin D<br />
J<strong>NCL</strong> [CLN9]<br />
J<strong>NCL</strong> [CLN3]<br />
Lysosomales<br />
Membranprotein<br />
<strong>Neuronale</strong> <strong>Ceroid</strong><br />
<strong>Lipofuszinose</strong><br />
“Nordische” Epilepsie<br />
[CLN8]<br />
ER-Membranprotein<br />
D: 24 (infantil), 186 (spät-infantil), 180 (juvenil), 19 (adult)<br />
Quelle: <strong>NCL</strong>-Register, Hamburg<br />
A<strong>NCL</strong><br />
Kufs‘-Disease,<br />
Parry Disease<br />
[?/CLN4]<br />
L<strong>NCL</strong> Finnische<br />
Variante [CLN5]<br />
Membran und<br />
extrazellulär<br />
L<strong>NCL</strong> Indisch-Iberische<br />
Variante [CLN6]<br />
Membranprotein<br />
L<strong>NCL</strong> Türkische<br />
Variante [CLN7]<br />
Membranprotein
Arbeiten die <strong>NCL</strong>-Prot<strong>eine</strong> zusammen?<br />
RE<br />
L<br />
CLN6<br />
CLN8<br />
CLN2<br />
CLN1<br />
EE<br />
CLN10<br />
LE CLN3<br />
CLN7<br />
CLN5
CLN3 kodiert ein lysosomales Membranprotein<br />
Die <strong>Stiftung</strong> gegen <strong>NCL</strong> soll gezielt helfen.<br />
DNA<br />
CLN3-Gen (Chr. 16p12.1); 1314 bp cDNA<br />
Exon: 1 2 3 4 56<br />
78 9 10-13 14 15<br />
5‘<br />
Proteintopologie<br />
(Kyttälä et al., 2004)<br />
- 43 kDa<br />
- phosphoryliert<br />
- C-terminale Lipid-Modifikation<br />
- N-glycosyliert<br />
3‘
Die Mutation verursacht <strong>eine</strong> drastische Kürzung<br />
der Proteinlänge<br />
Die <strong>Stiftung</strong> gegen <strong>NCL</strong> soll gezielt helfen.<br />
DNA<br />
CLN3-Gen<br />
Exon: 1 2 3 4 56<br />
78 9 10-13 14 15<br />
5‘<br />
Proteintopologie<br />
(Kyttälä et al., 2004)<br />
1,02 kb Deletion, 80% der Patienten (J<strong>NCL</strong>: ∆462-677)<br />
+ Splice-Varianten<br />
153 + 28 neue AS (Verschiebung des<br />
Leserahmens und frühzeitige Termination)<br />
Lysosomale Ablagerungen;<br />
Hauptkomponente: c-UE der<br />
ATP-Synthase<br />
3‘
Tims Schicksal<br />
Sommer 2001: Ein „R“ wird zu <strong>eine</strong>m „P“ wie<br />
Papa. Nach wochenlangen augenärztlichen<br />
Untersuchungen die erste (häufige Fehl-)<br />
Diagnose: RP. Retinitis Pigmentosa, <strong>eine</strong><br />
Augenkrankheit, die ebenfalls zur Erblindung<br />
führt.<br />
Herbst 2001: Nach <strong>eine</strong>r Blut- und <strong>eine</strong>r<br />
humangenetischen Untersuchung wird im<br />
Hamburger Universitätsklinikum die tödliche<br />
Stoffwechselkrankheit <strong>NCL</strong> diagnostiziert.<br />
Winter 2001: Mit Unterstützung von Round<br />
Table startet Tims Vater <strong>eine</strong> Projektinitiative<br />
gegen <strong>NCL</strong>. Ein Wettlauf mit der Zeit beginnt,<br />
der National Contest for Life_<strong>NCL</strong>.<br />
Sommer 2002: Die <strong>NCL</strong>-<strong>Stiftung</strong> wird gegründet.<br />
Tim hat inzwischen schon 90% s<strong>eine</strong>r<br />
Sehfähigkeit verloren. Manchmal fragt Tim:<br />
„Papa, hast Du schon <strong>eine</strong> Medizin gefunden?“
Tims Schicksal<br />
Frühling 2003: Tim hat Geburtstag. Er wird acht<br />
Jahre alt. In weniger als 2 Jahren hat er sein<br />
Augenlicht verloren. Und das ist erst der<br />
Anfang. Doch davon weiß er zum Glück nichts.<br />
Frühling 2005: Tim ist mittlerweile 10 Jahre alt<br />
und besucht <strong>eine</strong> Blindenschule. Seit er nicht<br />
mehr mit s<strong>eine</strong>n Freunden draußen herumtollen<br />
kann, sind s<strong>eine</strong> Stofftiere ihm wieder sehr<br />
wichtig geworden. Noch kennt er alle Namen<br />
s<strong>eine</strong>r 40 Tiere auswendig. Aber es gibt erste<br />
Anzeichen, dass s<strong>eine</strong> Gedächtnisleistung<br />
abnimmt.<br />
Frühjahr 2006: Gerade hatte Tim s<strong>eine</strong>n 11.<br />
Geburtstag. S<strong>eine</strong> Schritte werden immer<br />
kürzer. Das Gehen fällt ihm schwer. Die<br />
Sprache leidet auch unter der Krankheit. Die<br />
Worte kommen nicht mehr so raus, wie er es<br />
will.
Der Verlauf der Krankheit „J<strong>NCL</strong>“ ist bekannt.<br />
Er führt unweigerlich zum Tod.<br />
Krankheitsverlauf der juvenilen <strong>NCL</strong><br />
0 6 8 10 15 25 Lebensjahre<br />
Verlust der Sehkraft<br />
Geistiger Abbau<br />
Wesensveränderung<br />
Sprachlicher Abbau<br />
Epilepsie<br />
Pflegebedürftigkeit<br />
(Rollstuhl, Bettlägerigkeit)<br />
Tod
Massives Absterben der Neuronen im Gehirn.<br />
Gesundes Gehirn <strong>NCL</strong>-geschädigtes Gehirn<br />
(Quelle: Taina Autti, Helsinki)
Der Vorstand setzt sich aus Steuerberatern und <strong>eine</strong>m<br />
Betriebswirt zusammen.<br />
<strong>Stiftung</strong>sorgane: Vorstand<br />
Dr. Frank Husemann: Bis 2005 war er als Strategieberater bei<br />
Accenture tätig. Heute engagiert er sich für <strong>eine</strong>n international<br />
tätigen Anlagenbauer der Energiewirtschaft mit Sitz in Hamburg.<br />
Er ist Gründer und Stifter der <strong>NCL</strong>-<strong>Stiftung</strong>.<br />
Martin Hartleif: Dipl.-Betriebswirt, selbstständiger Steuerberater in<br />
Dortmund. Martin Hartleif ist Mitglied von Round Table (Dortmund).<br />
Dr. Christian Borchard: Selbständiger Steuerberater <strong>eine</strong>r<br />
Hamburger Sozietät. Mitglied bei den Lions (Hamburg).
Organisation der <strong>NCL</strong>-<strong>Stiftung</strong>.<br />
WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT (AUSZUG)<br />
• Prof. R. Baumeister<br />
• Prof. C. Hübner<br />
• Prof. K. Rüther<br />
• Prof. P. Sandhoff<br />
•IT: J. Nörskau<br />
• Grafik: E. Koch<br />
• Recht: T. Schneider<br />
• Steuern: I. Steffen<br />
FORSCHUNG<br />
UND<br />
MARKETING<br />
• Dr. F. Stehr<br />
<strong>NCL</strong>-NETZWERK (AUSZUG)<br />
• Prof. H.-H. Goebel<br />
• Prof. A. Jalanko<br />
• Prof. A. Kohlschütter<br />
• Prof. K. Saftig<br />
• Dr. C. Borchard<br />
• Dr. F. Husemann<br />
• M. Hartleif<br />
UNTERSTÜTZUNGSFUNKTIONEN (AUSZUG) VORSTAND
Die Die <strong>Stiftung</strong> vier Säulen gegen der <strong>NCL</strong> <strong>Stiftung</strong>sarbeit.<br />
soll gezielt helfen.<br />
Ziele und Aktivitäten<br />
Medical Fortbildungen training<br />
Symposia<br />
Publications<br />
Publikationen<br />
Awareness Information training<br />
Kooperation Proactivity Forschungsinitiierung<br />
Research initiation<br />
Anschubfinanzierung<br />
Seed funding Cooperation<br />
Eigeninitiative<br />
<strong>NCL</strong>-<br />
Foundation <strong>Stiftung</strong><br />
<strong>NCL</strong>-congress<br />
<strong>NCL</strong>-Kongress<br />
Networking<br />
Vernetzung<br />
Fundraising<br />
Persönliche Personal Besuche visits<br />
Presentations<br />
Präsentationen<br />
Pressearbeit PR work<br />
Charity Benefiz-Veranstaltungen<br />
events Sponsored Sponsoren events
Die Ziel: <strong>Stiftung</strong> Früherkennung gegen <strong>NCL</strong> & Vermeidung soll gezielt helfen. von Fehldiagnosen<br />
Weg: INFORMATION<br />
1. Ausrichtung Ärztlicher Fortbildungen & Initiierung von Vorträgen<br />
• Augenärzte: Veröffentlichung, Bonn, Zürich, Berlin<br />
• Humangenetiker: Kiel, Rostock, München<br />
• Kinderpsychiater/-psychologen: Örebro<br />
• (Neuro)pädiater: Bremen, Erlangen, <strong>NCL</strong>-Merkblatt, Tübingen, Jena<br />
• Neurologen: Veröffentlichung, Wanderversammlung<br />
2. Integration in die Lehre<br />
• Schüler, Referendare, Lehrer: Biologie up-to-date, Lehrerfortbildung<br />
• Studenten (Biologie, Biochemie, Medizin)
Erstellung von Informationsmaterial und dessen<br />
gezielte Die <strong>Stiftung</strong> Verteilung gegen <strong>NCL</strong> soll gezielt helfen.<br />
<strong>NCL</strong>-Merkblatt<br />
Fundus mit charakteristischer<br />
Schießscheibenmakulopathie.
Die Ziel: <strong>Stiftung</strong> Auf- und gegen Ausbau <strong>NCL</strong> <strong>eine</strong>s soll gezielt wissenschaftlichen helfen. Netzwerkes<br />
Weg: VERNETZUNG<br />
1. Ausrichtung des Nationalen <strong>NCL</strong>-Kongresses<br />
• 6. <strong>NCL</strong>-Kongress: 1. Oktober 2007, München<br />
2. Gezielte Kontaktaufnahme zu Wissenschaftlern<br />
• Blut-Hirn-Schranke-Treffen: 2.-4. Mai 2005, Bad Herrenalb<br />
• Göttinger Symposium: 27.-28. Mai 2005<br />
• Int. <strong>NCL</strong>-Kongress: 5.-8. Juni 2005, Helsinki, Juli 2007, Rochester<br />
• Stammzell-Symposium: 27. September 2005, Berlin
<strong>NCL</strong>-Models:<br />
Die Ein <strong>Stiftung</strong> Europäisches gegen<strong>NCL</strong>-Forschungsprogramm. <strong>NCL</strong> soll gezielt helfen.<br />
<strong>Neuronale</strong> <strong>Ceroid</strong> <strong>Lipofuszinose</strong>n: Von Genen zur Funktion (2004-2006)<br />
Deutschland, Finnland, Großbritannien, Niederlande
Die Ziel: <strong>Stiftung</strong> Entwicklung gegenmedizinischer <strong>NCL</strong> soll gezielt Heilungsansätze<br />
helfen.<br />
Weg: Kooperative Forschungsinitiierung<br />
• Co-finanziertes Doktorandenstipendium (<strong>Stiftung</strong> / Uni)<br />
„Analyse der Expressionsveränderungen von Genen im Gehirn der<br />
CLN3 defekten Mäuse. Aufklärung der unbekannten Funktion des<br />
CLN3-Proteins.“<br />
(S. Pohl, AG Prof. Braulke, UKE, Hamburg)<br />
• Co-finanziertes Forschungsprojekt (<strong>Stiftung</strong> / <strong>Stiftung</strong>)<br />
„Funktionelle und morphologische Untersuchung der Netzhaut des<br />
CLN3-knock-in Mausmodells.“ (Prof. Rüther, Charité, Berlin)<br />
• Eigeninitiative<br />
„Untersuchung des Alterungsprozesses der Neurone am C.<br />
elegans-Modell.“ (APOPIS; Prof. Baumeister, Universität Freiburg)<br />
Kooperation mit Firmen: z.B. Cellzome (Heidelberg)
Ziel: Spenden & Sponsoring<br />
Die <strong>Stiftung</strong> gegen <strong>NCL</strong> soll gezielt helfen.<br />
Weg:<br />
1. PR<br />
• Zeitungsartikel<br />
• Fernsehbeiträge<br />
• Jahresbericht<br />
• <strong>Stiftung</strong>sbroschüre<br />
Eva Luise Köhler
Ziel: Spenden & Sponsoring<br />
Die <strong>Stiftung</strong> gegen <strong>NCL</strong> soll gezielt helfen.<br />
Weg:<br />
2. Fundraising<br />
• Charity-dinner<br />
• Galaball<br />
• Golfturnier<br />
• Gospel Konzert<br />
• Serviceorganisationen<br />
• Sponsoren
Sind Sie unser neuer Kooperationspartner?<br />
Information<br />
Aufklärung<br />
Synergismen<br />
Motivation<br />
• Austausch von<br />
Wissen<br />
• Wissen weitergeben<br />
• Überschneidung zu<br />
eigener Forschung<br />
• <strong>NCL</strong>-Forschung starten<br />
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
<strong>NCL</strong>-Diagnostik<br />
Kleinkind (Krämpfe, Entwicklungsstillstand)<br />
Differenzialdiagnose: Rett-Syndrom, Krabbe-<br />
Leukodystrophie, <strong>NCL</strong>-Varianten<br />
K<strong>eine</strong> PPT1-<br />
Aktivität<br />
K<strong>eine</strong> TPP1-<br />
Aktivität<br />
Beide<br />
Aktivitäten ok<br />
EM<br />
Schulkind (Retinopathie, Demenz)<br />
Retinopathia pigmentosa, andere<br />
lysosomale Speicherkrankheiten<br />
Lymphozytenvakuolen<br />
- +<br />
CLN1 CLN2 CLN5-8<br />
CLN3<br />
Endgültig: Mutationsanalyse<br />
(<strong>NCL</strong> mutation database www.ucl.ac.uk/<strong>NCL</strong>; Quelle: www.ncl-netz.de)
J<strong>NCL</strong>-Fall: Der Augenarzt ist häufig der Erstdiagnostiker<br />
Juvenile <strong>NCL</strong>: Spielmeyer-Vogt-Krankheit, Batten disease<br />
• Visus: rasche Sehverschlechterung nach normaler Entwicklung<br />
• Gesichtsfelduntersuchung: progrediente konzentrische Einengung<br />
• Augenhintergrund: Schießscheibenmakulopathie<br />
• ERG: k<strong>eine</strong> Potentiale nachweisbar<br />
• wasserhelle Vakuolen in Lymphozyten<br />
• molekularbiologische Untersuchung → humangenetische Beratung<br />
Bei generalisierter tapetoretinaler Degeneration im Kindesalter:<br />
An <strong>eine</strong> Speicherkrankeit denken.<br />
Kontrolluntersuchung spätestens nach 1 Jahr.
Augenhintergrund: Bull‘s eye<br />
(Quelle: Prof. K. Rüther, Charite´, Berlin)<br />
Fundusbild <strong>eine</strong>s <strong>NCL</strong>-Patienten mit deutlicher<br />
schießscheibenartigen Strukturierung der Makula.
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