eisenaufnahme in astroglia-reichen primärkulturen - E-LIB ...

EINLEITUNG
1.2.6 Neurodegenerative Erkrankungen aufgrund von Eisenakkumulationen
1.2.6.1 Aceruloplasminämie
Die Aceruloplasminämie ist eine autosomale rezessive neurodegenerative Erkrankung bei der
es als Folge einer Störung des zellulären Eisenexportes zu massiven Eisenakkumulationen im
adulten Gehirn kommt (Harris 2003; Ponka 2004; Moos und Morgan 2004). Diese Störung
wird durch multiple Mutationen des für Cp kodierenden Gens hervorgerufen (Yoshida et al.
1995; Daimon et al. 1995; Harris et al. 1996; Okamoto et al. 1996; Hellman et al. 2002). Ein
Funktionsverlust des Cps führt zur Hemmung des zellulären Eisenexports via Ferroportin
(Jeong und David 2003). Im Gehirn wird Cp vorwiegend von Astrocyten in einer
membranverankerten Form exprimiert (Patel und David 1997). Man nimmt an, dass Neuronen
zum Export von Eisen ebenfalls die extrazelluläre astrogliale Ferroxidaseaktivität benötigen
(Moos und Morgan 2004).
Die Symptome der Aceruloplasminämie sind Augenlidkrämpfe verbunden mit einer
Degeneration der Retina, Diabetes mellitus sowie eine Degeneration von Neuronen und
Gliazellen, vorwiegend in den basalen Ganglien und der Substantia nigra (Miyajima et al.
1987). Diese Symptome gehen zwar einher mit einer generellen Abwesenheit von Cp, hohem
Ferritin- sowie niedrigem Eisengehalt im Blutplasma, einer Verminderung der Erytrocyten-
anzahl (Anämie), sowie einer Eisenüberladung auch in anderen Organen (Morita et al. 1995;
Andrews 2000; Harris 2003; Ponka 2004). Doch überwiegt im Krankheitsverlauf die Folgen
der neuronalen Degeneration. Diese macht sich auf zellulärer Ebene durch eine Zunahme der
Lipidperoxidation, einer Schädigung mitochondrialer Enzyme sowie der oxidativen
Modifikation des Astrocyten-Markerproteins gliales fibrilläres saures Protein (GFAP)
bemerkbar (Miyajima et al. 1996; Yoshida et al. 2000; Kohno et al. 2000; Kaneko et al.
2002a). Dies sind Anzeichen für eine Zunahme des oxidativen Stresses im Gehirn.
Phänotypisch treten Symptome erst im fortgeschrittenen Alter (> 50 Jahre) auf (Miyajima et
al. 1987; Harris 2003). Letztlich kann die Erkrankung der Aceruloplasminämie als Beweis für
eine Eisenaufnahme des adulten Gehirns angesehen werden.
1.2.6.2 Neuroferritinopathie
Ähnlich wie bei der Aceruloplasminämie, kommt es auch bei der Neuroferritinopathie zu
einer Degeneration von Neuronen und Gliazellen, hervorgerufen durch die Toxizität von
zellulären Eisenakkumulationen in zahlreichen Bereichen des Gehirns (Ponka 2004; Moos
und Morgan 2004). Symptome dieser Erkrankung machen sich ebenfalls erst im
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