Interessenkonflikt - Hochschule Regensburg

Interessenkonflikte
und Integrität der
Wissenschaft
David Klemperer
Consumer Healthcare,
Berlin, 13.6.2012

Interessenkonflikt
Gefahr für das
Urteilsvermögen
Bias
Gefahr für Patienten
Klemperer

Offenlegung poten,eller Interessenkonflikte
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposi,on Hochschule Regensburg
2. Beratungstä,gkeit
Wiss. Beirat UPD (§ 65b SGB V)
Wiss. Beirat AOUA (§137a SGB V),
Bertelsmann-Stiftung zu Faktencheck Gesundheit
3. Ak,enbesitz
BNP PARIBAS L1 EQUITY GERMANY (CLASSIC) C
CONCENTRA - A – EU
WS VERMOEGENSBILDUNGSFONDS
4. Honorare 2011 / 2012
- Bertelsmann-Stiftung 2011 € 3.200 (4 Beratungstage)
- NAKOS € 3.000 Beitrag Beeinflussung und Interessenkonflikte
(gespendet an BUKO-Pharmakampagne)
- 3 bezahlte Vorträge zu Gesundheitspolitik, Interessenkonflikte € 400, 600, 1.000
- 3 Vorträge am Klinikum Nürnberg, Honorar insgesamt € 2.500 geht an BUKO-
Pharmakampagne
5. Finanzierung wissenschaIlicher Untersuchungen keine
6. Gutachtertä,gkeit
- Evaluation HTA@DIMDI
- externer Gutachter für HTA-Bericht € 2.000
7. Andere finanzielle Beziehungen keine

1. Interessenkonflikte sind gegeben wenn ein Risiko
besteht, dass ein sekundäres Interesse überhand
nimmt und das primäre Interesse beeinträchtigt.
2. Interessenkonflikte können professionelles
Urteilsvermögen und Handeln beeinträchtigen.
Den betroffenen Personen entgeht die
Beeinflussung zumeist.
3. Verzerrte Urteile sind erkennbar, aber nicht im
juristischen Sinne nachweisbar.
4. Interessenkonflikt sind zu regeln, um Bias zu
verhindern.
5. Marketing vor Evidenz, Umsatz vor Sicherheit –
zahlreiche Beispiele bei Arzneimittelstudien.
Gegenmittel: Transparenz

1. Interessenkonflikte sind
gegeben wenn ein Risiko besteht, dass ein
sekundäres Interesse überhand nimmt und das
das primäre Interesse beeinträchtigt.

Interessenkonflikt ≠ Korruption
Finanzielle Beziehungen
• mit angemessener fachlicher Gegenleistung: ok
aktive Teilnahme an Kongressen, Vorträge, Forschung
• ohne angemessene fachliche Gegenleistung: nicht ok
passive Teilnahme an Kongressen
• zur bewussten Umgehung geltender Regeln: nicht ok
Fehlverhalten, Korruption
IKR-Diskussionspapier, DNEBM 2011, S. 5

Thompson NEJM 1993
Institute of Medicine 2009
„Interessenkonflikte sind definiert als
Gegebenheiten, die ein Risiko dafür schaffen,
dass
professionelles Urteilsvermögen oder
Handeln, welches sich auf
ein primäres Interesse beziehen, durch ein
sekundäres Interesse unangemessen
beeinflusst werden.“
Empfehlungen der AWMF zum Umgang mit Interessenkonflikten bei Fachgesellschaften, 2010

Klemperer
Primäres Interesse
• bestmögliche Behandlung der Patienten
• valide nützliche Forschung
• objektive Lehre
è�Anliegen der Berufsausübung

Qualität der Versorgung
Qualität bezeichnet das Ausmaß, in dem
Gesundheitsleistungen für Individuen und Populationen
die Wahrscheinlichkeit erwünschter gesundheitlicher
Behandlungsergebnisse erhöhen und mit dem
gegenwärtigen professionellen Wissensstand
übereinstimmen. SVR Gesundheit 2001, Institute of Medicine 1990
The degree to which health services for individuals and
populations increase the likelihood of desired health outcomes
and are consistent with current professional knowledge
Institute of Medicine 1990

The quality of a clinical decision, or its
patient-centeredness, is the extent to which
it reflects the considered needs, values, and
expressed preferences of a well-informed
patient and is thus implemented.
Klemperer
Sepucha et al. Health Aff 2004

... Wahrscheinlichkeit erwünschter gesundheitlicher
Behandlungsergebnisse
è� fairer Vergleich – randomisierte kontrollierte Studie

sekundäre Interessen
alles was persönlich vorteilhaft oder angenehm ist
Geld Honorare Vorträge / Beratung, Lizenzen, Aktien Geschenke Einladungen
Karriere, Anerkennung, Prestige, Einfluss, Vorteile
für nahestehenden Personen
è� materiell
è� nicht materiell psychologisch / sozial
Klemperer

Interessenkonflikt
= Risiko dafür, dass das
sekundäre Interesse mehr Gewicht erlangt als
das primäre Interesse.
è� „ex ante“ Beurteilung aus früherer Sicht
è� ob oder ob nicht ist nicht relevant
Klemperer
Zustand, nicht Ergebnis
� Risikosituation

Schwere eines Interessenkonflikts
The severity of a conflict depends on
(1) the likelihood that professional judgment in the
relevant circumstances will tend to be unduly
influenced by a secondary interest, and
(2) the seriousness of the harm or wrong that is likely to
result from such influence
Emanuel und Thompson 2008, S.763

1) Wahrscheinlichkeit von unangemessener
Beeinflussung likelihood of undue influence
Kriterien für Höhe des Risikos bzw. der Eintrittswahrscheinlichkeit
Wert des Sekundärinteresses value of the secondary interest
z.B. finanzieller Gewinn absolut / relativ
Ausmaß des Konfliktes scope of conflict
z.B. einmalige Interaktion vs. dauerhafter Beziehung
Ausmaß der Ermessensfreiheit extent of discretion
Spielraum bei der professionellen Beurteilung: anerkannte Autorität vs. Mitglied
eines Teams von Peers, Data Safety and Monitoring Board (DSMB)
Emanuel und Thompson 2008, S. 367 f.
Strech D, Klemperer D, Knüppel H, Kopp IB, Meyer G, Koch K. Interessenkonfliktregulierung:
Internationale Entwicklungen und offene Fragen. Ein Diskussionspapier, 2011.
Klemperer

2) Größe des möglichen Schadens seriousness of possible harm
Kriterien für Schweregrad
Wert des Primärinteresses value of the primary interest
Integrität der Forschung, medizinischer Nutzen bzw. Schaden, Geld
Ausmaß der Konsequenzen scope of consequences
Schäden für Patienten, Forscher, Institutionen
Ausmaß an Verantwortlichkeit extent of accountability
Are the potentially harmful outcomes discoverable by others and reversible?
Is there review by independent researchers or an outside body?
Wahrscheinlichkeit von Sanktionen bei Fehlverhalten
Emanuel und Thompson 2008, S. 367 f.
Strech D, Klemperer D, Knüppel H, Kopp IB, Meyer G, Koch K. Interessenkonfliktregulierung:
Internationale Entwicklungen und offene Fragen. Ein Diskussionspapier, 2011

Urteil
Urteilsvermögen
prüfende, kritische Beurteilung,
abwägende Stellungnahme Duden Dt. Universalwörterbuch 2007
judgement
opinion
an opinion that you form, especially after thinking carefully about something
ability to decide
the ability to make sensible decisions about what to do and when to do it
è� kognitive Fähigkeit
Longman online

keine gute Idee:
Klemperer
“Conflict of interest exists when an author,
reviewer, or editor has financial or personal
relationships that inappropriately influence
(bias) his or her actions.”
Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals 2009
weil:
„ex post“ – Nachweis nicht möglich

Interessenkonflikt – nicht neu
Hippokratischer Eid / Berufsordnung für Ärzte
Die Erhaltung und Wiederherstellung der Gesundheit meiner Patientinnen und Patienten soll
oberstes Gebot meines Handelns sein.
Physician Charter
Principle of primacy of patient welfare. This principle is based on a dedication to serving the
interest of the patient. Altruism contributes to the trust that is central to the physician–patient
relationship. Market forces, societal pressures, and administrative exigencies must not
compromise this principle.
è� Spannungsfeld zwischen
Arztinteressen und Patienteninteressen
Klemperer

Spannungsfeld
Medizin, Pflege, Forschung
Klemperer
• Vergütungsordnungen EBM, GOÄ, DRGs, Pflege
• Impact-Faktoren
• Leistungsorientierte Mittelvergabe (LOM)
(…)
Industrie
Shareholder / Patienteninteressen
è� strukturell angelegte Interessenkonflikte

Klemperer
DÄB
17.2.2012

Arzneimittelgesetz
Qualität nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln
Sicherheit bezüglich toxischer Wirkungen
Wirksamkeit bei den angegebenen Anwendungsgebieten angemessen wirksam
Deutscher Ärztetag 1990
Klemperer

27.2.2011

2. Interessenkonflikte können professionelles
Urteilsvermögen und
Handeln beeinträchtigen.
Den betroffenen Personen entgeht die
Beeinflussung zumeist.

System 1
schnell, intuitiv, unbewusst
Heuristiken, Bauchgefühl, Faustregeln
Bias, kognitive Illusionen
Klemperer
System 2
langsam, prüfend, logisch,
anstrengend
è�System 2 kontrolliert System 1
Fast and slow thinking

Reziprozität
Gefühl der Verpflichtung zur Erwiderung einer
Gefälligkeit
funktioniert
• ohne materiellen Schwellenwert
• ohne bewusste Entscheidung
• unabhängig von der Sympathie des
Empfängers für den Geber
è� Gegengaben im Wert unverhältnismäßig
Klemperer
Reziprozität und Freundschaft

materiell fast wertlos, trotzdem wirksam
• Schreibblock und Klemmbrett
• Lipitor® : Name und Logo
è�verändert Einstellung zu Lipitor®
Klemperer Grande et al. Arch Intern Med 2009;169:887-893
Reziprozität und Freundschaft

Freundschaft, Sympathie
Fugh-Bergman, Ahari. PLoS Medicine 2007;4:e150.
Liking/Friendship.
People prefer to say yes to those they know and like
Klemperer
Robert Cialdini . Six universal principles of influence .http://www.influenceatwork.com
Reziprozität und Freundschaft

Klemperer
niedergelassener Arzt
• ∅ 7 Kontakte pro Woche
• 40% ≥8 Kontakte
• der persönliche Kontakt zum Pharmarvertreter
für 65 % ein positiver Aspekt
Gebuhr 2008
Reziprozität und Freundschaft

The human understanding when it has once
adopted an opinion (...) draws all things else to
support and agree with it. And though there be a
greater number and weight of instances to be
found on the other side, yet these it either neglects
and despises, or else by some distinction sets
aside and rejects; in order that by this great and
pernicious predetermination the authority
of its former conclusions may remain
inviolate.
Francis Bacon 1620 / 1863
motivierte Evaluation / Bestätigungsbias

motivierte Evaluation / Bestätigungsbias
Bestätigungsbias
starke Vorerwartung an die Daten
• tatsächliche Struktur wird nicht erkannt
• lässt einen Zusammenhänge sehen, die
objektiv gar nicht vorhanden sind
Felser und Klemperer 2011
„We are pattern seekers,
believers in a coherent world.“ Kahneman 2011, S.115
BBBGGG
GGGGGG
BGBBGB

Klemperer
"It is difficult to get a man to understand
something, when his salary depends
upon his not understanding it!"
Upton Sinclair
Candidate for Governor: And How I Got Licked (1935)
motivierte Evaluation / Bestätigungsbias

Motivierte Evaluation
eine von mehreren möglichen Schlussfolgerungen
entspricht Erwartungen / erscheint vorteilhaft
è�Wahrnehmung und Gewichtung
• bestätigende Anteile der Evidenz �
• widersprechende Anteile der Evidenz �
è� Gefühl der Objektivität
è� unbewusster kognitiver Bias
Dana, Institute of Medicine 2009
Klemperer
motivierte Evaluation / Bestätigungsbias
Resistenzillusion

„llusion der Unverwundbarkeit“
è� wer sich als resistent oder nicht beeinflussbar
wahrnimmt, ist besonders anfällig für Beeinflussung
Sagarin et al. 2002
Klemperer
„bias blind spot“
Resistenzillusion
Suche nach Bias
• bei uns selbst: Ergebnis negativ
• bei anderen: Ergebnis positiv
Selbst-Evaluation von Bias è� systematischer Bias
Pronin et al. 2002, Ehrlinger al. 2005

3. Verzerrte Urteile sind
erkennbar, aber nicht im juristischen
Sinne nachweisbar.

Avastin bei metastasiertem Brustkrebs
European Medicines Agency November 2011
Nutzen höher als Schaden � Zulassung
U.S. Food and Drug Administration 18.11.2011
Schaden höher als Nutzen �
Zulassung entzogen

„... composed of independent European experts selected
according to their specific expertise“
ein unabhängiger (?) deutscher Experte:
Consultancy
Glaxo Smithkline, Bayer Healthcare, Pfizer,
Wyeth, Biogen, Roche
Principal Investigator
Roche, Novartis, Pfizer, Bayer Healthcare,
Biogen, Cytavis, Wyeth/Pfizer
Investigator
16 Studien von 11 Firmen
26.4.2012

motivierte Evaluation / Bestätigungsbias
Zum Verordnungsausschluss zu Lasten der GKV
von Glitazonen und Gliniden durch den GBA
17.6.2010
(...) Die Beschlüsse des GBA in den letzten 2 Jahren hinsichtlich der
Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 haben zur Folge, dass diese
Therapie auf den Stand der frühen 80ziger Jahre
zurückgeworfen wird. Die GBA Beschlüsse stehen außerdem
im Widerspruch zu den Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft
und zu internationalen Leitlinien zur medikamentösen Therapie des Diabetes
mellitus Typ 2. Ferner steht das GBA Urteil im Widerspruch zu den
Maßgaben der nationalen und internationalen Zulassungsbehörden.

Süddeutsche Zeitung
25.12.2009, S.16
motivierte Evaluation / Bestätigungsbias

14.7.2007 NEJM. Nissen und Wolski.
Metaanalyse: Erhöhung der Mortalität
durch Herz-Kreislauf-Krankheiten
motivierte Evaluation / Bestätigungsbias
18.3.2010 BMJ Wang et al.
Veröffentlichungen Stand 10 April 2009
Bewertung von Rosiglitazon durch Autoren
mit Interessenkonflikt: positiv
ohne Interessenkonflikt: negativ

2000
7 gynäkologische Fachgesellschaften DÄB 29.9.2000
"In großen prospektiven amerikanischen Studien wurde
festgestellt, dass die Sterblichkeit postmenopausaler Frauen
durch eine Hormonsubstitution um circa 50 Prozent
gesenkt wird, was in erster Linie auf die günstigen
Auswirkungen der Östrogenpräparate auf das Herz-
Kreislauf-System zurückzuführen ist."
2009
motivierte Evaluation / Bestätigungsbias
S3-Leitlinie zur Hormontherapie in der
Peri- und Postmenopause, September 2009
WHI, HERS – kein Einfluss auf kardiale Mortalität
(…)

• Zwischenanalyse: Progredienz verlangsamt
• Novartis: Abbruch aus „ethischen Gründen“
• EMA: Endpunkt möglicherweise klinisch nicht
relevant, aber klinischer Nutzen „reasonably likely“
Keller M. Der Preis des Lebens. Die ZEIT 20.1.2011, S. 13-15.
GBA. Beschluss zu Everolimus,17.12.2009
Klemperer
motivierte Evaluation / Bestätigungsbias

4. Interessenkonflikte
regeln um
Bias verhindern

Klemperer
Interessenkonfliktregulierung
Bias verhindern um
• Patienten zu schützen
• Integrität der professionellen
Urteilsfähigkeit und des professionellen
Handelns zu schützen
• Vertrauen der Öffentlichkeit zu bewahren
„Ich werde mit allen meinen Kräften die Ehre und die edle Überlieferung des
ärztlichen Berufes aufrechterhalten“ Ärztliche Berufsordnung 2011
• dem Staat zuvoruzkommen
USA Physician Payment Sunshine Act 2009

Strategien der Regulierung von
Interessenkonflikte
• disclosure notwendig, zumeist nicht hinreichend
• management z.B. Überwachung, Kontrolle der Daten
• prohibition z.B. keine Tätigkeit in Bereichen, in denen der Interessenkonflikt
schwerwiegende Konsequenzen haben kann
IOM-Report 2009, Kapitel 3, S. 62-96,
DNEBM-Diskussionspapier 2011, S.15
primäre Prävention: vermeiden, wenn möglich
Klemperer

Transparenz
ja, aber:
unerwünschte Effekte
von Offenlegung
• strategische Übertreibung
(strategic exaggeration) stärkere Verzerrung um der
Korrektur durch den Rezipienten entgegenzuwirken
• moralische Genehmigung (moral licensing):
verzerrte Information, weil der Rezipient ja gewarnt war
Loewenstein et al. JAMA 22./29.2 2012

Mitwirkende mit Interessenkonflikten, die (…) als
befangen bewertet wurden, sollen nicht an der
Bewertung der Evidenzen und der Konsensfindung
mitwirken Empfehlung IOM 4.1
Klemperer

(Muster-) Berufsordnung für die deutschen
Ärztinnen und Ärzte (Stand 2011)
§ 32 Unerlaubte Zuwendungen
(1) Geschenke nicht gestattet, wenn „hier durch der
Eindruck erweckt wird, dass die Unabhängigkeit der
ärztlichen Entscheidung beeinflusst wird.“
(2) „Die Annahme von geldwerten Vorteilen in
angemessener Höhe ist nicht berufswidrig, sofern diese
ausschließlich für berufsbezogene Fortbildung
verwendet werden.“
$
� $Wissenschaft der Beeinflussung
noch nicht umgesetzt
Klemperer

5. Marketing vor Evidenz,
Umsatz vor Sicherheit –
zahlreiche Beispiele bei
Arzneimittelstudien.
Gegenmittel: Transparenz

Eine fruchtbare Zusammenarbeit zwischen Herstellern
von Arzneimitteln und Medizinprodukten auf der einen
Seite und Forschern und Wissenschaftlern auf der
anderen Seite ist möglich.
Dafür muss die Industrie in Zweifelsfällen dem
Patientennutzen Vorrang geben vor dem
Gewinnstreben.
In zahlreichen Fällen haben Hersteller von Arzneimitteln
grob und vorsätzlich gegen die Patienteninteressen
verstoßen, indem sie in Arzneimittelstudien die
wissenschaftliche Integrität verletzt haben: „Marketing
vor Evidenz, Umsatz vor Sicherheit“

Die gesamte Wissensbasis im Arzneimittelbereich
ist fragwürdig.
Zur Schließung der bestehende Glaubwürdigkeitslücke
kann die Industrie durch Anerkennung und Lösung der
Probleme beitragen.
Die Gesetzgeber sind gefragt, dass erforderliche Maß an
Transparenz und Öffentlichkeit in allen Phasen einer
Arzneimittelstudie herzustellen.
„Nicht schaden“ muss auch für die pharmazeutische
Industrie oberstes Gebot werden.

Industriefinanzierung
Schott et al. 2010 Nov. 2002 bis Dez. 2009
Bekelman et al. 2003 OR 3.60 Jan. 1980 bis Okt. 2002
Lexchin et al. 2003 OR 4.05 Jan. 1966 bis Dez. 2002
è�„sponsorship bias“

Klemperer

Themenfelder von Untersuchungen zum Einfluss
pharmazeutischer Unternehmen auf Arzneimittelstudien
è� Einer Studie einen Drall in die gewünschte
Richtung zu geben, ist in jeder Phase des
Forschungsprozesses möglich.
Schott et al. 2010

Studienprotokoll / "Designbias"
• Ein- und Ausschlusskriterien
z.B. Krebspatienten in relativ gutem Allgemeinzustand
• Endpunkte nicht relevant
• Kontrollgruppe Plazebo
• Vergleichssubstanz Dosierung
• Studiendauer
z.B. stoppen bei positivem Surrogatparameter

Publikationsbias
è�selektives Publizieren
• Zulassungsstudien FDA: 25-50% nicht veröffentlicht
• positive Outcomes veröffentlicht, teils mehrfach
• negative Studien bzw. Outcomes nicht veröffentlicht
• negative Outcomes positiv dargestellt
• häufigeres Zitieren
�Zulassungsbehörden und Öffentlichkeit erhalten
verzerrte Informationen
�Nutzen von Arzneimitteln wird überschätzt,
Schäden werden unterschätzt
Turner et al. 2008 Antidepressiva / Spielmans und Parry 2010 Psychopharmaka /
Rising et al. 2008

Seroquel besser
Seroquel schlechter
Quetiapin (Seroquel®)
„The data don’t look good. In fact, I don’t know how we can get a
paper out of this”. interne Email. Tumas 2000
Quetiapin zu Haldol
schlechter: Symptome subjektiv, psychotische Episoden
besser: kognitive Funktionen
Marketing: “… appears to have a positive impact on important
domains of cognitive performance that have been found to predict
role function and community outcomes in patients with
schizophrenia”
Spielmans und Parry 2010

z.B.
Hersteller hält Studien zurück
Oseltamivir Tamiflu® Roche
Roche hält zurück: 42 von 67 Studien; GSK zanamivir (Relenza®) hält nicht zurück
Reboxetin Edronax® Pfizer
Pfizer hielt 10 von16 Studien zurück Daten mit 74% der Probanden (3033/4098)
Hersteller hält Informationen über schwere
unerwünschte Arzneimittelwirkungen zurück
z.B.
Cerivastatin Lipobay® 1997 / 2001
Rofecoxib Vioxx® 1999 / 2004
Rosiglitazon Avandia® 2000 / 2010

ghostwriting / guest authors
Rolle und Einfluss des Sponsors wird verborgen
Frage der Aufrichtigkeit und Ehrlichkeit der Autorenschaft
Klemperer

Firmen sponsern die Kreation einer Krankheit
disease mongering
Female Sexual Dysfunction
è� Pfizer: Viagra
Durchblutungsstörung
è� Procter and Gamble: Testosteronpflaster
Hormonmangel
è� Boehringer Ingelheim: Flibanserin
Transmitterstörung
Medikamente gescheitert –
wissenschaftliches Gebäude erhalten
Ray Moynihan
BMJ 2010

Bias in klinischen Studien
Klemperer

Klemperer

Ten Recommendations for Closing the Credibility Gap in
Reporting Industry-Sponsored Clinical Research: A Joint
Journal and Pharmaceutical Industry Perspective
Mayo Clinic Proceedings
Volume 87, Issue 5 , Pages 424-429, May 2012
Funded by Amgen, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb,
GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research
& Development, LLC, Merck, Pfizer, and Takeda Pharmaceuticals
North America. Bristol-Myers Squibb, Johnson & Johnson
Pharmaceutical Research & Development, LLC, Merck, and
Takeda Pharmaceuticals North America joined the initiative after
the 2010 MPIP roundtable meeting
Klemperer

1. Ensure Clinical Studies and Publications Address Clinically
Important Questions
2. Make Public All Results, Including Negative or Unfavorable
Ones, in a Timely Fashion, While Avoiding Redundancy
3. Improve Understanding and Disclosure of Authors' Potential
Conflicts of Interest
4. Educate Authors on How to Develop Quality Manuscripts and
Meet Journal Expectations
5. Improve Disclosure of Authorship Contributions and Writing
Assistance and Continue Education on Best Publication
Practices to End Ghostwriting and Guest Authorship
6. Report Adverse Event Data More Transparently and in a More
Clinically Meaningful Manner
7. Provide Access to More Complete Protocol Information
8. Transparently Report Statistical Methods Used in Analysis
9. Ensure Authors Can Access Complete Study Data, Know
How to Do So, and Can Attest to This
10. Support the Sharing of Prior Reviews From Other Journals

Klemperer
Transparenz
x
Strukturelle Interessenkonflikte zwischen
Patientenwohl und Gewinnstreben mindern