HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE

Synthèse Bibliographique0 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]LES EFFETSHEPATOTOXIQUESDU CHLORDECONESIMON LETACONNOUXMaster 2 Biologie Gestion & MarketingUniversité Rennes 1 – UFR Sciences de la vieet de l’environnementTUTRICE:Madame Claire Piquet-PellorceIRSET-Inserm U1085SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE] 1Remerciement:Je tiens tout particulièrement à adresser mes remerciements au Professeur et Chercheur, Madame ClairePiquet-Pellorce, pour avoir accepté d’encadrer ce travail de synthèse bibliographique ainsi que pour sadisponibilité au cours de ce projet, et l’ensemble de ses indications et précieux conseils qui ont rendu cetravail possible.Note des responsables du diplôme :« Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l’étudiant, l’orienterdans ses recherches bibliographiques, l’aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de manièrelogique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l’étudiant. Il ne peuts’engager vis à vis d’éventuelles erreurs ».SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

2 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONES. Letaconnoux *Master Biologie-Gestion, Université de Rennes 1263 avenue du Général Leclerc. CS 74205 – 35402 RENNES CEDEXRésumé :Le foie est constamment attaqué par des stress environnementaux. Le Chlordecone (CD) entraîne denombreuses atteintes hépatiques. La cicatrisation à répétition suite à la destruction des cellules hépatiquespuis la régénération de celles-ci, peut entraîner à terme, lors d’attaques chroniques, des fibroseshépatiques. Les récentes études ont montré un lien entre détoxification et inflammation. Le CD provoqueégalement des modifications structurelles et des changements des taux de protéines et lipides hépatiques etplasmatiques. La molécule toxique engendre également une potentialisation des effets d’autres polluants (letétrachlorure de carbone) ainsi que des atteintes virales existantes. Les chercheurs ont montré quecertaines tumeurs hépatocellulaires pouvaient entraîner, à terme, le décès de l’individu. Les récentes étudespeuvent à terme contribuer à guérir des patients d’un âge avancé pour lesquels les blessures hépatiquessont irréversibles.Mots-clés : Fibrose – Chlordecone – Inflammation – Cholestérol – PotentialisationSommaire :1- Introduction……………………………………………………………………………………………………..-3,4-2- Les voies de détoxification du Chlordécone et les voies de la réponse inflammatoire………………..4 à 7-a. Le récepteur prégnane X et le Cytochrome P450……………………………………………...-4 à 6-b. Le rôle du facteur nucléaire Kappa B (NF-KB)…………………………………………………-6 à 7-3- Modifications structurelles des protéines et des lipides dans le foie associées au Chlordécone…...-5 à 8-a. Impact duchlordécone sur les acides gras et le mécanisme du métabolisme des graisses...-5,6-b. Protéine de liaison régulatrice de stérol et cassette ATP-liaison, acteurs du métabolisme duCholestérol…………………………………..………………………………..………………………-6,7-c. Les récepteurs Récepteur Farnesoid X et Récepteur X du Foie………………………………..-7,8-4- L’association du chlordecone avec le tétrachlorure de carbone renforce la toxicité de ce dernier(dépendant de l’âge et du sexe)….……………………………………………………………………...-11 à 14-a. Les effets hépatotoxiques de tétrachlorure de crabonecouplé au Chlordécone……………….-12-b. Les fibroses hépatiques. L’inflammation du foie et le développement de tumeurshépatocellulaires provoqués par le chlordécone……………………………………………….-12,13-c. Insuffisance hépatique, les activités des COX-2 et la phospholipase A2……………………-13,14-5- Conclusion………………………………………….……………………………………………………………-15-6- Bibliographie………………………………………….……………………………………………………-16 à 21-7- Annexes………………………………………….……………………………………………………… ..-22 à 25-8- Table des abréviations………………………………………….………………………………………………-26-SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE] 31- IntroductionLe chlordecone (CD), appelé également Képone, est un polluant organique persistant (POP) que l’onclasse parmi les composés organochlorés présents dans la longue liste des molécules toxiques à éliminerdans le monde, par l’accord international de la convention de Stockholm de mai 2001 (Cabidoche et al.,2009). Il n’est plus utilisé aux Etats-Unis depuis plus de trois décennies (Shery et al,. 2009).Le CD a été largement utilisé comme insecticide dans les Antilles françaises pour lutter contre un insecteravageur, dans les champs de bananiers, le charançon, avant d’être interdit en 1993 (Cabidoche et al.,2009). Certaines populations des Antilles pouvaient, à l’époque de son utilisation, présenter desconcentrations de CD dans le sang de l’ordre de 1 µg/L (Guldner et al., 2011). Depuis peu, des traitementsplus écologiques ont été développés pour lutter contre ce petit coléoptère.Les POP sont des molécules caractérisées par leurs fortes toxicités (impacts nuisibles sur la santé), leurspersistances dans l’environnement (elles ne sont pas contrariées par les dégradations naturelles) et leursbioaccumulations dans les tissus du corps humain dont le foie. La demi-vie du CD est de l’ordre de plusieursmois et l’élimination de ce polluant se fait par les fèces.Dans certaines situations de stress comme des infections virales (Hépatite B comme exemple), unehépatectomie partielle pouvant aller jusqu’à 70% de la taille du foie ou bien des blessures engendrées pardes molécules toxiques peuvent se produire. Suite à ces traumatismes, les cellules hépatiques peuvent serégénérer (Guegan et al., 2012). De nombreuses études ont montré que le CD entrainait une hépatotoxicitéimportantecomme décrite précédemment (Dalu et al., 1995). D’autres pathologies peuvent être associéesaux xénobiotiques dont le CD. En effet, certains cancers peuvent être déclenchés par l’exposition auxtoxines ainsi que des pathologies comme l’obésité mais aussi le diabète de type 2 (Ambolet-Camoit et al.,2012). On sait que ces perturbateurs affectent la modification de l’expression de certains gènes par laliaison à certains récepteurs spécifiques ou non.Les résultats des dernières recherches démontrent que le CD est préférentiellement accumulé dans lescellules hépatiques plutôt qu’au sein des cellules du tissu adipeux. L’accumulation hépatique du CD estpossible grâce, d’une part, à l’existence de protéines de liaison avec la molécule organochlorée dans leparenchyme du foie. D’autre part, le CD a une grande affinité avec les lipoprotéines de haute densité (HDL).Par contre, comme cela est le cas pour d’autres molécules chimiques phytosanitaires organochloréescomme le beta-hexachlorocyclohexane, le CD ne se lie pas aux vésicules lipoprotéiques de très hautedensité ou de faible densité.Après exposition à cette molécule organochlorée, issue des eaux superficielles de bassins versants deculture de bananiers, aux Antilles françaises, on observe chez les hommes et mammifères, deshépatomégalies et des problèmes fonctionnels associés au foie. En effet, le foie subit des fibroses etinflammations à répétitions. On parle de cirrhose lorsque l’architecture hépatique est désorganisée parl’alternance de lésions de fibrose avec des plages de régénérations cellulaires. Ces régénérations àSIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

4 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]répétition peuvent entrainer des insuffisances hépatiques engendrant, dans le pire des cas, le décès del’individu affecté (Hepatochlor, CESA-2011).Des faibles doses de CD n’entraînant pourtant pas d’effets délétères sur les fonctions du foie peuvent,associées à des doses non-toxiques de tétrachlorure de carbone (CCL 4 ), fortement augmenterl’hepatotoxicité de ce dernier. L’association CD + CCL 4 est caractérisée par la récurrence d’insuffisanceshépatiques, plus ou moins importantes selon le sexe et l’âge des individus exposés. Le diagnostique de cesaltérations hépatiques se base sur la concentration en enzyme du sérum analysé mais également despigments. Les élévations des taux d’aspartate amino transférase (AST), d’alanine amino transférase (ALT)et de bilirubine, sont le signe de cytolyses hépatiques (Hillary M. Carpenter et al., 1996).L’activité mitotique quant à elle, après l’exposition d’un individu à une dose non toxique de CCL 4, apporteune information importante sur la reconstitution du tissu cellulaire. Par contre, après association simultanéedu CCL 4 avec du CD, une nécroinflammation du foie plus importante et un processus de réparation plus lentsont constatés.De plus en plus d’études suggèrent un lien entre le chlordécone et des atteintes hépatiques diverses. Cetravail va permettre de faire l’état des lieux sur les dernières acquisitions de connaissances sur l’impact duCD, d’une part, par les voies d’assimilation et les changements induits dans l’homéostasie lipidique et,d’autre part, sur les atteintes hépatiques graves et la potentialisation de l’hépatotoxicité du CCL 4 . Pourcomprendre ces atteintes hépatiques, il est nécessaire dans un premier temps de s’intéresser aux voies dedétoxification du CD ainsi qu’aux voies de la réponse inflammatoire afin de recenser un certain nombred’acteurs intervenant dans ces signalisations.2- Les voies de détoxification du Chlordécone et les voies de laréponse inflammatoirea- Le récepteur Prégnane X et le Cytochrome P450Les cytochromes P450 (CYP450) sont une famille d’isoenzymes qui vont permettre de catalyserl’oxydation d’un certain nombre de composés organiques comme les molécules exogènes, lesxénobiotiques (Abass et al., 2010). Ces CYP450 sont principalement exprimés dans le foie (Carpenter et al.,1991). Les CYP450 sont situés du côté cytoplasmique de la membrane des réticulum endoplasmique lissedes cellules hépatiques.De nombreuses études ont montré que l’activité de certains cytochromes a un rôle important avecl’administration d’OC dans le déclenchement de blessures hépatiques, cirrhoses et hépatites (Villeneuve etPichette,. 2004).Le CD est un agoniste des récepteurs prégnane X (PXR) et en se liant à son récepteur, le CD engendreune augmentation de l’expression de l’apolipoprotéine A-1 (ApoA1) qui est spécifique du métabolismelipidique (Istrate et al., 2010). ApoA-1 est une protéine majeure des HDL dans le plasma sanguin. CetteSIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE] 5protéine va donc permettre de recruter le CH depuis les différents tissus jusqu’au foie pour permettre sonélimination.Le PXR est un récepteur orphelin qui a un rôle dans l’expression de gènes impliqués dans les phénomènesde détoxification cellulaire. Il va en particulier exprimer fortement les gènes du cytochrome P450.Le PXR et les CYP ont donc un rôle important dans la détoxification du CD (Villeneuve et Pichette., 2004).En effet, comme d’autres récepteurs nucléaires de type II, le PXR forme un hétérodimère avec le récepteurrétinoide X (RXR). Ce complexe peut se lier ensuite à un brin d’ADN via des éléments de la réponsehormonale pour réguler l’expression de gènes dont ceux des CYP450 que nous avons cités précédemment(Figure 1). Cette enzyme oxydative (Type I), qui participe au métabolisme des drogues, va être surexpriméelors de l’exposition au CD. De plus, le complexe hétérodimère nouvellement formé, va réguler les enzymesconjuguées de type II dont la glutathione-S-transférase (GST). Ces enzymes catalysent un certain nombrede réactions et acceptent les substrats xénobiotiques (Habig et al., 1974). La GST va permettre de rendreles composés cibles plus solubles. Cette protéine va également avoir un rôle dans le transport des toxines.Le schéma général depuis l’absorption du CD jusqu’à la clairance a été étudié et bien décrit lors de cesdernières années (Figure 2).CDRExcrétionEliminationPXRRXREMXPhase II:UGTSULTGSTRPXR RXRPXRECoactivateursGènesciblesEMTPhase I:CYP3ACYP2BOHNoyauAutresgènesCytoplasmeFigure 1 : Schéma de la voie de signalisation de l’hétérodimère PXR et RXR, et du métabolisme du CD(Ambolet-Camoit et al., 2012)La liaison de l’hétérodimère avec le CD (Etoile noire) se lie sur la séquence PXRE (PXR élément deréponse) afin de réguler des gènes. Ce métabolisme fait entrer en jeu des enzymes du métabolisme desxénobiotiques (EMX) afin de permettre l’élimination du CD. Abréviations : CYP, cytochrome P450 ; UGT,UDP-glucuronosyltransférase ; GST, glutathion-S-transféraseSIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

6 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]CDStéroidesPhase ICYPsFoieOH-CDOH-StéroidesPhase IIEnzymesconjuguéesPXR/SXRIntestinCDconjuguésStéroidesconjuguésPhase IIITransporteursClairanceFigure 2 : Représentation schématique de la réponse chez le mammifère après exposition au Chlordecone(Xie et Evans,. 2002)Les récepteurs PXR et SXR pourraient avoir un rôle important dans la régulation de la réponse suite àl’exposition au Chlordécone pour permettre la clairance de celui-ci. Les récepteurs agissent sur les phasesenzymatiques I et II ainsi que les transporteurs de drogues. Abréviations : OH, hydroxylé ; PXR, récepteurprégnane X ; SXR, récepteur stéroïde et xénobiotiqueLa voie de détoxification (médiée par PXR/SXR) est étroitement liée à celle de la réponse inflammatoire(médiée par NF-KB).b- Le rôle du facteur nucléaire Kappa B (NF-KB)Il a été prouvé cliniquement que l’inflammation et l’infection pouvaient réduire le métabolisme des drogueset ainsi altérer la fonction immune. De récentes études ont également montré qu’il existe une suppressionmutuelle entre voies de signalisation PXR/SXR et NF-KB (Xie et Tian,. 2006). Cela montre qu’il y a un lienpossible entre le métabolisme du CD et l’inflammation (Figure 3). La rencontre avec un agent infectieuxentraine pour l’organisme le déclenchement de défense immunitaire que l’on qualifie de innée et/ouadaptative. Le PXR a un rôle important dans la suppression de l’expression des gènes régulateurs de NF-KB.SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE] 7ChlordeconeLPS, TNFalphaPXR/SXRNF-KBPXRRXRP65P50PXREEnzymes dumétabolisme du CDNF-KB SiteCOX-2, ICAM-1,InterleukinesRéponsexénobiotiqueRéponsesinflammatoiresFigure 3 : Représentation schématique de la répression mutuelle entre les voies de signalisations PXR/SXRet NF-KB (Xie et Tian,. 2006)Cette suppression pourrait avoir un rôle dans le métabolisme du CD et la réaction inflammatoire.Abréviations : ICAM,molécule d’adhésion intracellulaire ; LPS, lipopolysaccharide; SXR, récepteur stéroïdeet xénobiotique ; NF-KB, facteur nucléaire kappa B ; PXR, récepteur prégnane X ; TNF, Tumeur nécrosefacteur3- Modifications structurelles des protéines et des lipides dansle foie associées au ChlordéconeLésion hépatique en raison de l’hydrolyse des phospholipides membranaires des hépatocytes.a. Impact de CD sur les acides gras et le mécanisme du métabolisme des graisses.Le cholestérol est une graisse qui est en partie produite par le foie. Une anormalité entre les taux de« bons et mauvais cholestérol » peut contribuer à la formation de plaques d’athéromes qui vont au fil dutemps obstruer les artères, on parle d’arthérosclérose. Ce risque de maladie cardio-vasculaire est d’autantSIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

8 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]plus fort que le LDL-Cholestérol est élevé (Lee et al,. 2008b). Les LDL, les lipoprotéines de faible densité, etles VLDL, les lipoprotéines de très forte densité, vont distribuer le CH dans les tissus périphériques dont letissu adipeux. Les HDL, lipoprotéines de forte densité, vont permettre de transporter le CH depuis les tissuspériphériques jusqu’à l’organe hépatique pour permettre sa sécrétion par les sels biliaires par l’intermédiairede la voie inverse CH.Des recherches ont montré que le CD déstabilisait l’architecture des cellules hépatiques suite à labioaccumulation de celui-ci. Les effets sur les protéines et lipides hépatiques sont notables. Les quantitésen acide gras sont également modifiées après absorption de CD par l’organisme (Tableau 1). Aprèstraitement aux CD à des concentrations assez élevées (40mg/kg), le profil d’acides gras est ainsi trèsdifférent de celui présenté pour les sujets témoins. Les teneurs en acides arachidoniques (20 : 4n6) sontbien supérieurs. L’augmentation de la concentration en acide arachidonique révèle une réponseinflammatoire suite au traitement à forte dose de CD.Le CD provoque un gonflement assez important des mitochondries hépatiques, augmente la présence deréticulum endoplasmique lisse et également des peroxysomes (ANNEXE 3). On observe également, aprèstraitement, une diminution des gouttelettes lipidiques contenues dans le cytoplasme des cellules hépatiques(ANNEXE 1 et 2). Le CD modifie donc le transport des lipides hépatocellulaires, les voies métaboliques ainsique le stockage de ces lipides.Le CD est donc responsable d’une activité sécrétoire supérieure à la normale des gouttelettes lipidiquescontenues dans le cytoplasme des cellules hépatiques. La modification des peroxysomes indique quant àelle une action du CD sur la Béta-oxydation des acides gras et intervient donc dans le mécanisme dumétabolisme des graisses.L’activité ATPase de la mitochondrie est réduite et par conséquent l’activité bioénergétique du foie estdiminuée. Les cellules participent alors à une compensation énergétique. En effet, l’oxydation des acidesgras entraine une baisse du nombre de gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme des cellules hépatiques.(Carpenter et al,. 1996)Tableau 1 : Composition relative en acide gras des hépatocytes après traitement au Chlordécone àdifférentes concentrations. Ces résultats ne présentant que les acides gras pour lesquels la différence s’estavérée significative (Carpenter et al,. 1996)Traitement au chlordecone (prétraitement/Traceur)Acides gras 0/0 0/5 5/5 40/5Composition relativeFoie16:0/16:1 23.9 +/-0.6 26.2 +/- 0.4 23.5 +/-0.4 22.2 +/-0.5*18:0 7.9 +/-0.7 5.9 +/-0.3 8.6 +/-0.3 10.7 +/-0.6*18:1n9 19.0 +/-1.0 20.1 +/-0.2 18.4 +/-0.3 16.2 +/-0.5*18:3n6 1.2 +/-0.1 1.1 +/-0.0 0.6 +/-0.2 0.3 +/-0.2*20:4n6 14.3 +/-1.2 12.2 +/-0.4 14.8 +/-0.5 16.6 +/-0.8*SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE] 9L’augmentation de l’activité sécrétoire des gouttelettes lipidiques contenues dans le cytoplasme descellules hépatiques est en partie expliquée par l’impact du CD sur l’altération de la distribution du HDL-CH.En présence de CD, une diminution importante de l’ordre de 300% du taux hépatique et rénal de CH estobservée. L’externalisation par les sels biliaires est triplée en présence de CD (Lee et al., 2008b).En effet, le CD va entrainer une diminution de la distribution du cholestérol au sein du cytosol et lesmicrosomes des cellules hépatiques. A des doses supérieures à une concentration de 5mg CD/kg, celaprovoque une diminution du ratio HDL/non-HDL dans le plasma sanguin. Ce traitement engendre uneaugmentation du taux de non-HDL dans le sang de plus de 80%.Les cellules possèdent des membranes dont la bi-couche lipidique, constituée de protéines et dephospoholipides, contient également des molécules de cholestérol qui sont une des unités de base de saconstitution. Ce CH est aussi un important composant pour d’autres produits de voies métaboliques dont lasynthèse des hormones stéroïdes et la fabrication des acides biliaires. Ces acides ont deux rôlesimportants. Les sels biliaires ont d’une part un rôle dans l’élimination des grosses fractions lipidiques,apportées par l’alimentation, par la lipase pancréatique mais également un rôle de protection de l’organismecontre des attaques bactériennes dans la flore intestinale de l’appareil digestif même si certains pathogènesont mis en place des stratégies pour lutter contre ces acides.Ce rôle important du CH peut également s’avérer néfaste dans l’organisme comme nous avons pu leconstater précédemment d’après son rôle dans le développement de troubles cardiaques et d’impuissance.b. SREBP et ABC, acteurs du métabolisme du CHLe métabolisme du cholestérol fait entrer en jeu deux éléments importants, une protéine de liaisonrégulatrice de stérol (SREBP) et une cassette ATP-liaison (ABC). Le récepteur de classe B type (SR-BI),plus couramment appelé récepteur physiologique au cholestérol de haute densité, est très sélectif dans laprise en charge d’esters de cholestérol et également du CH (Sheri et al., 2009). Ce récepteur est importantdans la clairance du HDL-CH depuis le plasma sanguin. Le récepteur de classe B type II (SR-BII) est quantà lui exprimé au sein même des hépatocytes et conduit à une médiation importante du signald’internalisation du HDL-CH pour l’évacuation par les sels biliaires. On est donc amené à se poser laquestion d’un rôle du CD sur une altération de la fonction même de ce récepteur (Lee et al., 2008a).D’autres éléments présents dans l’organe hépatique ont un rôle dans le transport du CH. Les cassettestransporteurs ATP-liaison G5 (ABCG5) et G8 (ABCG8) apportent un soutien dans le transport du CH depuisles hépatocytes jusqu’à la formation des acides biliaires (Repa et al., 2002).c. Les récepteurs LXR et FXRDans les foies de souris perfusés avec du CD, la baisse de la prise de HDL amène à penser qu’il existeune interaction probable entre le CD et le CH (Gilroy et al., 1994). En réalité, le CD va inhiber modérémentles récepteurs LXRα (Récepteur X alpha du foie) et inhiber assez fortement les récepteurs LXRβ (RécepteurX béta du foie). L’activation de ces récepteurs par le CH est importante pour la régulation de l’expressiondes cassettes ABCG5 et ABCG8 (Lee et al., 2008b).SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

10 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]On a donc en présence de CD une augmentation de l’activité des cassettes ATP-liaison et cela a pourconséquence d’augmenter la sécrétion du CH par les sels biliaires.D’autres travaux ont montré que le CD était un faible agoniste d’autres récepteurs dont le récepteur BAR(récepteur à l’acide biliaire) ou plus communément appelé le récepteur FXR (Farnesoid X récepteur). Si leCD avait été agoniste de ces récepteurs, cela aurait pu expliquer en partie l’effet hypercholestérolémiant decette molécule chimique (Figure 4). Le récepteur FXR est hautement exprimé dans l’organe hépatique (HuaTu et al,. 2000).Le Rôle du récepteur FXRAcétateCYP7A1CholestérolFXRAcides BiliairesIBABPIBATCirculationentérohépathiquedes acides biliairesSéquestrants d’acides BiliairesSécrétionFigure 4 : Proposition de voie métabolique apportant des informations sur le rôle du récepteur FXR dansl’homéostasie de l’acide biliaire (Hua Tu et al,. 2000)Le récepteur FXR va entrainer la suppression du gène du cytochrome CYP7A1 et activer l’expression dugène de la protéine de liaison à l’acide biliaire intestinale (IBABP). Les agonistes de FXR peuvent avoir uneffet hypercholestérolémiant.Il a également été prouvé que le CD, à des doses supérieures à 5mg/kg, augmente la quantité de pompessodium-potassiumATPase (NA + /K + ATPase) dans les membranes des cellules hépatiques (Figure 5). Cetteaugmentation de canaux est une réponse à l’inhibition de ces derniers par le CD. On a également unedemande bioénergétique plus importante caractérisée par la demande plus importante en NA + /K + ATPasepour catalyser l’hydrolyse de l’adénosine tri-phosphate (ATP) en adénosine bi-phosphate (ADP)(Sheri et al,.2009).SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]11Figure 5 : Augmentation des protéines NA / K ATPase après traitement à différentes doses de CD(Sheri et al,. 2009)Après traitement au CD à des concentrations de 5mg/kg et 15mg/kg, on observe une augmentationsignificative du nombre de pompesNA + /K + ATPase dans les membranes des cellules hépatiquesLe CD engendre donc un certain nombre de modifications structurales de la composition en acides grasaux dérèglements même des voies métaboliques dans la synthèse et l’élimination du cholestérol apporté enpartie par l’alimentation. La diminution du nombre de non-HDL-CH est un facteur important de risquescardiovasculaires dont la cause du problème vient, comme nous l’avons vu précédemment, d’impacts sur lefoie.4 - L’association du Chlordecone (CD) avec le tétrachlorurede carbone (CCL 4 )renforce la toxicité de cedernier(dépendant de l’âge et du sexe)SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

12 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]a - Les effets hépatotoxiques de CCL 4 couplé au CDDes études ont démontré une importance de la potentialisation du CD et du CCL 4 et des effets létauxassociés à cette combinaison (Belfiore et al., 2007). Cependant, l’âge et le sexe peuvent influer sur le degréde toxicité induite par le polluant organochloré (Blain et al., 1999). En effet, le foie de jeunes rats a une plusimportante plasticité dans le processus de régénération alors que les adultes souffrent davantage d’un étatquiescent plus long, ne leurs permettant pas de réagir assez vite. Dans le cas présent, les blessures sontplus souvent marquées (Mehendale et al., 1990).La stimulation de la régénération hépatocellulaire est importante dans le retour à la « normale » après desdoses limitées de CD. L’association des deux polluants provoque une progression effrénée des blessureshépatiques conduisant rapidement à la mort (A.Dalu et al., 1995).Il a été démontré à de nombreuses reprisesqu’il y a un effet notable de la potentialisation de la toxicité duCD avec l’administration de CCL 4 . La combinaison des deux engendre des nécroses hépatiques visibles aumicroscope optique (ANNEXE 4). La quiescence hépatocellulaire à un âge avancé entraine une réponseplus longue car le passage de la phase G1 à la phase S de la mitose des cellules demande davantage detemps (ANNEXE 5).Une simple dose de CCL 4 non-toxique peut, en présence de CD, se révéler hépatotoxique.b – Les fibroses hépatiques. L’inflammation du foie et le développement de tumeurshépatocellulaires provoqués par le CDLa réponse du foie à l’attaque chronique du CD est un processus de réponses inflammatoiresadaptatives. En effet, le foie, pour se protéger, déclenche une réponse inflammatoire précédant leprocessus de réparation via la synthèse de composants de la matrice extracellulaire. Ce processus derégénération répétée peut entrainer à terme une accumulation anormale des constituants de cette matricedans le parenchyme hépatique. La progression de cette accumulation peut engendrer la cirrhose. Cettedernière étape de la fibrose dans la pathologie du foie entraine des problèmes dans la vascularisation deslobules (regroupement de cellules hépatiques) (Hepatochlor., 2011).Lorsque l’architecture du foie est très touchée, des nodules peuvent évoluer vers un stade avancé decarcinome (Bataller et al., 2005).Quels sont donc les mécanismes cellulaires responsables de ces pathologies hépatiques ?Les cellules épithéliales, les cellules biliaires et hépatocytes, sont formées par un nombre important decellules plus ou moins différenciées. On trouve d’une part les macrophages et les cellules endothélialesrichement vascularisées mais d’autre part les cellules Ito, dont la fonction n’est pas très bien connue. Cescellules pourraient avoir un rôle de cellules présentatrices d’antigènes (Winau et al., 2007). Il y a égalementdes cellules immunitaires. La matrice extracellulaire, évoquée précédemment, a un rôle important à jouerSIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]13dans la fonction du foie même et se localise entre les hépatocytes et les cellules endothéliales. Ce sont lesmacrophages responsables de la production de facteurs de croissance épidermique (EGF) ainsi que descytokines dont le TGF-β qui vont induire l’activation et la prolifération des cellules Ito.Lors de l’inflammation du foie, des globules blancs du système immunitaire, fabriqués dans la moelleosseuse, vont être recrutés ainsi que des cytokines pro-inflammatoires dont les interleukines 6 (IL-6)permettant de stimuler la sécrétion des protéines aigües de l’inflammation (APP).Lors des fibroses du foie, il y a une diminution de la synthèse des protéases bien spécifiques, responsablesde la dégradation de la matrice extracellulaire. Le tissu régénéré et proliférant anarchiquement est constituéde fibres de collagènes dont les fibres sont différentes de celles originellement présentes à l’état sain(Hepatochlor., 2011).c - Insuffisance hépatique, les activités des COX-2 et sPLA2Lors d’une insuffisance hépatique provoquée par le CD, une activité anormale de la phospholipase A2(sPLA2), dans l’espace intracellulaire, est la résultante d’une progression de la nécrose cellulaire. La forteactivité de la phospholipase A2 induit un signal pour déclencher la cascade de voies métaboliques,permettant de débuter la régénération du foie et donc de l’activité de réplication de l’ADN des celluleshépatiques.Après traitement aux CCL 4 à des doses de 2 à 3 ml/kg, l’activité plasmatique de sPLA2 est augmentée.La sécrétion de celle-ci, par les cellules hépatiques, dans la circulation systémique, est plus importante.L’activité pro-inflammatoire associée à l’exposition au CCL 4 , induit la sécrétion de vésicules, contenant dessPLA2, dans l’espace intercellulaire. L’induction de cette sécrétion va permettre le nettoyage des débrisnécrotiques par cette phospholipase.L’enzyme cyclo-oxygénase 2 (COX-2) permet quant à elle de synthétiser des prostaglandines à partir del’acide arachidonique (comme nous avons pu le voir précédemment, cet acide est présent en quantité plusimportante après traitement au CD) pour baisser l’inflammation en cours et participer à la voie de signalpour la régénération du foie (Figure 4). L’acide arachidonique provient de l’action des sPLA2 sur lamembrane phospholipidique. Cet acide arachidonique est également un substrat privilégié des 5-lipoxygense (5-LO) pour la fabrication de lipoxines et de leucotriènes, dont nous avons parléprécédemment.Une forte dose de CCL 4 devrait augmenter la concentration en COX-2, pourtant on constate que l’inverse seproduit. Cela veut donc dire que la concentration d’un régulateur de cette enzyme baisse. Cette protéinerégulatrice est le facteur nucléaire kappa B (NF-KB). Il s’agit d’une protéine importante pour la réponse austress cellulaire et pour envoyer des signaux anti-apoptotiques.Il faut également bien comprendre que si la sPLA2 peut attaquer les débris cellulaires, elle peut égalemententraîner la destruction de cellules viables sans l’activité prononcée de COX-2.Le ratio COX-2/SPLA est important pour mesurer la gravité de l’hépatotoxicité (Bhave et al., 2008a, 2008b).SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

14 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]CD induit une nécrose celullairePhosphollipides(débris membranaires)sPLAAcide arachidonique5-LOLeukotriènesLipoxinesCOX-2Prostaglandines (PGs)PGJ PGE PGFBaisse de TNF-alphaBaisse de l’inflammationLigands se liant aux récepteurs pourtransduction du signalRégénération du foie et retour à la normaleFigure 5 :Voie métabolique (Bhave et al., 2008b)Induction de la nécrose cellulaire hépatique jusqu’au signal de régénération du foie par le chlordecone.Implication de l’enzyme cyclo-oxygénase COX-2 et du facteur de nécrose tumorale TNF-alpha. Rôleimportant de COX-2 dans l’atténuation des effets de la phospholipase A2 en régulant la production deprostaglandines et de cytokines anti-inflamatoires. Le maintien dela prostaglandine E (PGE) est trèsimportant pour le foie.SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]155- ConclusionLa co-exposition d’agents exogènes comme le xénobiotique CD, avec des virus de l’hépatite B etC aux Etats-Unis et aux Antilles françaises, a été très peu voire à peine abordée lors de ces dernièresannées (Li et al., 2012). Les problèmes hépatiques engendrés par les virus hépatites, les cirrhoses dues àune forte consommation alcoolique et les hépatotoxicités infligées par le CD au foie, ont été traités de façondistinctes ces dernières années (Lee et al., 2012). La distinction faite entre les impacts des virus hépatites etles agents chimiques organochlorées s’expliquent sûrement par la faible récurrence de ces co-expositions,malgré l’intérêt de ces études. Malgré tout, les atteintes hépatiques par le virus de l’hépatite B, sur l’archipeldes Antilles françaises, est trois fois plus important qu’en France métropolitaine. Ce virus est la cause decarcinome hépatocellulaire important (Kazuo Tarao et al., 2012).Il semblerait que, à ce jour, les chercheurs travaillent également sur les risques de développement decancer de la prostate sur des populations habitant dans les Antilles françaises (Multigner et al., 2010).Au cours de la dernière décennie, de nombreuses études se sont portées sur la toxicité du CD au niveaudes atteintes neurologiques, des atteintes lors de l’embryogénèse, mais également sur l’appareilreproducteur et plus particulièrement des défaillances lors de la spermatogénèse (Cecchi et al., 2012 ;Laessig et al., 2007).L’ensemble des dernières études sur les atteintes hépatiques provoquées par le CD s’attèle àl’apport d’informations concernant les processus de détoxification et de bioaccumulation dans le foie et desmodifications de la structure ou de l’expression de certaines protéines et lipides entrainant des pathologiesparfois graves ou létales. De plus, de nombreuses études ont déterminé de significatives potentialisationsdes effets conjugués de la CD et du CCL 4 sur le foie.Le CD, qui s’accumule préférentiellement dans les cellules hépatiques, interagit avec un certain nombre derécepteurs et de protéines au sein de l’organe hépatique (Heatherington et al., 1998). Ce polluantorganochloré entraine des modifications structurelles importantes dont tous les mécanismes ne sont pasconnus.Le CD entraine des inflammations via les cytokines pro-inflammatoires, dont IL-6, et une perted’hépatocytes due à l’attaque chronique de l’agent toxique. La substitution d’hépatocytes, suite à larégénération, modifie la fonction de celle-ci par la présence d’un nombre important de collagène de type I.Les mécanismes moléculaires sous-jacents faisant entrer plus rapidement et efficacement les celluleshépatiques en régénération, chez les sujets jeunes, peuvent à terme contribuer à guérir des patients d’unâge avancé pour lesquels les blessures hépatiques amènent des fibroses importantes.SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

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[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]21AUTRES REFERENCES :SUPPORT ELECTRONIQUE :‣ Page de garde, image d’un avion épandant des pesticides. Image libre de droit.http://fr.globedia.com/effet-negatif-pesticide-sur-les-nourrissons-antillaisConsulté le 10 Janvier 2013‣ Site internet :http://fr.globedia.com/effet-negatif-pesticide-sur-les-nourrissons-antillaisConsulté les 10, 13 et 14 Janvier 2013http://www.lemonde.fr/planete/article/2012/09/17/le-chlordecone-a-des-effets-nefastes-sur-lenourrisson_1761355_3244.htmlConsulté le 4 Janvier 2013SUPPORT PAPIER :‣ Rapport interne et article de référence :Document scientifique. Hepatochlor. Impact du Chlordecone sur l’hépatite chronique active. CESA-2011.ANR (Agence nationale de la recherche)SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

22 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]ANNEXES :ANNEXE 1 : Micrographies électroniques de foie de souris témoins traités avec du [14C]CD (5mg/kg). Lessouris ont été tués 16h après l’injection du traceur et préparées pour l’observation au microscopeélectronique.Présences d’hépatocytes et de cellules stellaires (FSC) (anciennement cellules de ITO). Leshépatocytes présentent de nombreuses gouttelettes lipidiques cytoplasmiques. La barre de légendereprésente 10µm (Carpenter et al., 1996).L : Gouttelettes lipidiquesANNEXE 2 : Micrographies électroniques de foie de souris prétraités au CD (5mg/kg) et traitésavec du[14C]CD (5mg/kg) après 3 jours. Les souris ont été tués 16h après l’injection du traceur préparées pourl’observation au microscope électronique. Présences d’hépatocytes et de cellules stellaires (anciennementcellules de ITO). Les hépatocytes présentent un manque ou une réduction des gouttelettes lipidiquescytoplasmiques. La barre de légende représente 10µm (Carpenter et al., 1996).SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]23L : Gouttelettes lipidiquesANNEXE 3 :Micrographies électroniques de foie de souris prétraités au CD (40mg/kg) et traités avec du[14C]CD (5mg/kg) après 3 jours. Les souris ont été tués 16h après l’injection du traceur préparées pourl’observation au microscope électronique. Plus fort grossissement d’une section représentative. On observedes irrégularités au niveau des mitochondries, une prolifération périphérique des réticulum endoplasmiquelisse, un périphérique et le noyau. La barre de légende représente 1µm (Carpenter et al., 1996).G : Appareil de golgiM : MitochondrieP : PeroxysomeS : réticulum endoplasmique lisseSIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

24 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]Nu : NoyauANNEXE 4 : Photo de coupe microscopique de foie avec une coloration à l’hématoxyline et à l’éosine aprèsexposition au CCL 4 de 3 groupes de rats (3 mois, 14 mois et 24 mois) maintenus dans du chlordeconependant 15 jours.(grossissement X200) (B.Murali et al., 2004)SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]25A : Control, groupe de rats âgés de 3 mois avec un régime normalB : Temps pour lequel les blessures sont maximales (48h), groupe de rats âgés de 3 mois (CCL 4 + CD)C : Control, groupe de rats âgés de 14 mois avec un régime normalD : Temps pour lequel les blessures sont maximales (48h), groupe de rats âgés de 14 mois (CCL 4 + CD)E : Control, groupe de rats âgés de 24 mois avec un régime normalF : Temps pour lequel les blessures sont maximales (48h), groupe de rats âgés de 24 mois (CCL 4 + CD)N : Nécrose ; C : Veine centraleANNEXE 5 :Microphotographie représentative de PCNA (Proliferating cell nuclear antigen)immunohistochimie de coupe de foie après exposition au CCL 4 de 3 groupes de rats (3 mois, 14 mois et 24mois) maintenus dans du chlordecone pendant 15 jours. (grossissement X200) (B.Murali et al., 2004)SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

26 [LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]A : Control, groupe de rats âgés de 3 mois avec un régime normalB : Temps à 48h, groupe rats âgés de 3 mois (CD+CCL 4 )C: Control, groupe de rats âgés de 14 mois avec un régime normalD: Temps à 48h, groupe rats âgés de 14 mois (CD+CCL 4 )E : Control, groupe de rats âgés de 24 mois avec un régime normalF : Temps à 48h, groupe rats âgés de 14 mois (CD+CCL 4 )TABLE DES ABBREVIATIONS :SIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013

[LES EFFETS HEPATOTOXIQUES DU CHLORDECONE]27ABCG5 : cassettes transporteurs ATP-liaison G5ABCG8 : cassettes transporteurs ATP-liaison G8ApoA1 : apolipoprotéine A-1ALT : Alanine amino transféraseAST : Aspartate amino transféraseBB : BilirubineCCL 4 : Tétrachlorure de carboneCD : ChlordeconeCLD : Gouttelettes lipidiques cytoplasmiquesCYP :Cytochrome P450CH : CholestérolEGF : Facteur de croissance épidermiqueEMX : Enzymes du métabolisme des xénobiotiquesFSC : Fat storage cellFXR : Récepteur Farnesoid XGST : Glutathion S-transféraseHDL : Lipoprotéine de haute densitéIBABP : Protéine de liaison à l’acide biliaire intestinaleLDL : Lipoprotéine de faible densité5-LO : 5-lipoxygenseLXRα : Récepteur X alpha du foieLXRβ : Récepteur X béta du foieMEK : MAPK/ERK KinaseNA + /K + ATPase : pompe sodium-potassium ATPaseNF-KB : Facteur Nucléaire Kappa BOC : OrganochloréOH : HydroxyléPOP : Polluants organiques persistantsPXR : Récepteur pregnane XPXRE : Récepteur pregnane X élément de réponseRXR : Récepteur rétinoide XSXR : Récepteur stéroïde et xénobiotiqueVHDL : lipoprotéine de très haute densitéSIMON LETACONNOUX Synthèse Bibliographique MASTER BIOLOGIE-GESTION 2012/2013