CONSULTANCE PHARMACOCINÉTIQUE

CONSULTANCE
PHARMACOCINÉTIQUE
Dosage des antibiotiques aux soins intensifs
C. Danguy
Hôpital A. Vésale

Plan
• Introduction
• Présentation du projet
• Cas clinique
• Conclusion

Coordination du projet
Département des
soins intensifs
Laboratoire de
biologie clinique
Département des
maladies
infectieuses
Pharmacie clinique

Antibiothérapie aux soins intensifs
• 50% des patients hospitalisés aux S.I.
• Efficacité antibiothérapie
• Initiation rapide
• Choix approprié
• Paramètres PK/PD
Vincent JL. JAMA 2009;302:2323-9.
Kumar A,Crit Care Med 2006;34:1589-96.
Zaragoza R, Clin Microbiol Infect 2003;9:412-8
Roberts JA, Crit Care Med 2009;37:926-33
• Effets indésirables
• Sélection de résistances microbiennes Eggimann P. Chest 2001;120:2059-93.
• Majoration du risque de toxicité Naeije G, Arch Neurol 2011;68:1303-7

Pharmacocinétique
• Etudes PK sur individus sains ou patients sélectionnés
• Facteurs physiopathologiques modifiant les propriétés PK
des antibiotiques
• Volume de distribution augmenté : sepsis, hypoalbuminémie,
expansion volémique, …. augmenter la dose de charge
• Clairance rénale diminuée : insuffisance rénale, technique
d’épuration extrarénale ,… diminuer et adapter les doses
• Clairance rénale augmentée : état d’hyperfiltration glomérulaire,
vasopresseurs augmenter les doses
Pea F, Viale P. Clin Pharmacokinet 2005;44:1009-34

Paramètres PK/PD
Antibiotique
Site
infectieux
Germe
+
CMI*
Physiopathologie
* Concentration minimale inhibitrice
Pea F et al.Clin Infect Dis 2006;42:1764-71.

Dosage des antibiotiques
• Altération significative de l’efficacité et toxicité
• Doses insuffisantes de vancomycine
• Patient septique et en choc septique Ocampos-Martinez E 2012
• Doses insuffisantes βlactames et carbapénème
• Patient septique et en choc septique Taccone FS 2010, Taccone FS 2011
• Patient septique sous CVVH Seyler L. 2011
• Patient avec clairance rénale augmentée Udy AA Chest 20121
• Patient obèse Hites M, Antimicrob Agents Chemother 2012
Dosage concentrations plasmatiques
Individualisation des traitements

Objectifs du projet
Consultance pharmacocinétique
• Individualisation des traitements
•Antibiotiques
•Antifongiques
• Optimiser les paramètres PK /PD
•Concentrations sériques des antibiotiques
•Résultats microbiologiques
•Paramètres cliniques du patient

Objectifs du projet
• Septiques
Patients
• Pharmacocinétique particulière
• Fonction rénale instable
• Technique d’épuration extra rénale
• Patients obèses
• ….
• Infection à germes multirésistants

Objectifs du projet
Antibiotiques
• Vancomycine
• Piperacillline-tazobactam, céfépime, ceftazidime
• Meropenem
• Voriconazole

Approche méthodologique
Projet
Plan
Do
• Revue de la littérature
• Rédaction du projet
• Présentation à la direction
• Laboratoire de biologie clinique
• Recommandations locales
• Formation
Check
• Développement du projet
Act
• Consultance pharmacocinétique

Approche méthodologique
Rôle du pharmacien
Revue littérature
Audit
Recommandations
locales
Consultance
pharmacocinétique
Formation

Phase pré-analytique
Phase analytique
Préparation Analyse Vérification
Prélèvement
Demande d’analyse
Choix thérapeutique
Equipe
multidisciplinaire
Therapeutic Drug
Monitoring
Intensiviste
Pharmacien
Infectiologue
Laboratoire
Résultats
Communication
Interprétation
Phase post- analytique
Question clinique
Adaptation posologique
Individualisation des traitements

Phase pré- analytique
Rôle du pharmacien :
Consultance pharmacocinétique
Prélèvement
Quand et comment?
• Premier prélèvement?
• Prélèvement suivant ?
• A quelle heure?
• Quelle technique?
Demande d’analyse
Choix thérapeutique
Quels patients? • Septique
• PK particulière
• Germe résistant, site
infectieux
Question clinique
A quelle dose?
• Charge
• Entretien
• Site infectieux
• Données microbiologiques,
• Caractéristiques du patient

Phase post-analytique
Rôle du pharmacien :
Consultance pharmacocinétique
Résultats
Communication
Interprétation
Lecture des résultats
Quel objectif PK/PD ?
• Calculer le paramètre PK/PD
• Site infectieux
• Données microbiologiques
• Paramètres individuels
Adaptation posologique
Quelle stratégie?
• Adaptation posologique
• Stratégie d’administration

Evaluation
• Développement du projet
• Nbre de molécules
• Nbre de patients
• Nbre de notes du pharmacien clinicien dans le dossier médical
• Evaluation des recommandations locales
• Objectif PK/PD est-il atteint?
• Quand est-il atteint ?
• A quelle dose ?
• Quelle stratégie?
• Effet indésirable ?

Perspectives
• Consultance pharmacocinétique
• Hôpital A. Vésale : 12 lits SI
• Hôpital Civil de Charleroi : 24 lits SI
• Etudes PK
• Tester le/les schémas d’adaptation posologique
• Population de patients cible
• PK individuelle

Cas clinique
• H 38 ans
• Admission
• Chute dans les escaliers en état éthylique
• ATCD
• Ethylisme chronique
• Oesophagite
• Abus de BZD
• Traitement à domicile
• Alprazolam , Prothipendyl

Cas clinique
• A l’admission:
• Trauma cérébral
• Trauma crânien
• Comateux
• Antibiothérapie
• Amoxicilline/acide clavulanique 1 g 4x / 24h en IV
• Plaies infectées d’une fracture du crâne ouverte
• Evolution (5° jour )
• Nouvelle altération de l’état de conscience
• Pyrexie > 38°C
• Aggravation du syndrome inflammatoire
• Pneumonie droite, Plaie inflammatoire au crâne

Cas clinique
• Plan
• Réaliser de nouvelles cultures
• Ponction lombaire (exclure une méningite post-traumatique)
• Antibiothérapie empirique
• Ceftazidime 2 g 3x/24h IV (foyer pulmonaire)
• Vancomycine (plaie cutanée)
Poids 60kg
• Charge 1,5 g Bolus 90min (25mg/kg)
• Entretien 2 g/24h IVContinue (30 mg/kg)

Evolution durant le WE: état de choc septique nécessitant une remise en
ventilation mécanique et administration pendant 48 heures de noradrénaline
en IV continu. Amélioration lente
Date Taux Créat MDRD Diurèse Bolus Heure Entretien
μg/ml mg/dl ml/min ml/24h g h g/24h
J0 0,34 290 790 1,5 17 2
J1 23,9 0,48 195 1065 2,5
J2 19 0,28 363 3090 0,5 13 3
J3 21,5 --- ----
Choc septique – Hyperfiltration glomérulaire
Proposition
Objectif thérapeutique 20 – 25 μg/ml
Dose : 3,5 g/24h
Dosage le lendemain

Evolution: récidive de pyrexie
Résultats de la culture de LCR : Rothia mucilaginosa
Date Taux Créat MDRD Diurèse Bolus Heure Entretien
μg/ml mg/dl ml/min ml/24h g h g/24h
J0 0,34 290 790 1,5 17 2
J1 23,9 0,48 195 1065 2,5
J2 19 0,28 363 3090 0,5 13 3
J3 21,5 --- ---- 2930 3,5
J4 20,7 0,34 290
Hyperfiltation glomérulaire – infection compliquée du SNC
Proposition Modification d’objectif thérapeutique 25 -30 μg/ml
Bolus 500mg + augmenter IVC à 4 g/24h
Dosage le lendemain

Evolution : progressivement mieux et extubation
Date Taux Créat MDRD Diurèse Bolus Heure Entretien
μg/ml mg/dl ml/min ml/24h g h g/24h
J0 0,34 290 790 1,5 17 2
J1 23,9 0,48 195 1065 2,5
J2 19 0,28 363 3090 0,5 13 3
J3 21,5 --- ---- 2930 3,5
J4 20,7 0,34 290 2800 0,5 4
J5 27,1 0,3 330
Bien dosé
Proposition: Objectif 25 -30 μg/ml
Doses : 4 g/24h
Dosage le lendemain

Date Taux Créat MDRD Diurèse Bolus Heure Entretien
μg/ml mg/dl ml/min ml/24h g h g /24h
J0 0,34 290 790 1,5 17 2
J1 23,9 0,48 195 1065 2,5
J2 19 0,28 363 3090 0,5 13 3
J3 21,5 --- ---- 2930 3,5
J4 20,7 0,34 290 2800 0,5 4
J5 27,1 0,3 330 1950 4
J6 23,7 0,28 363
Objectif de 25 – 30 μg/ml non atteint
Proposition: Dose : 4,5 g/24h

Date Taux Créat MDRD Diurèse Bolus Heure Entretien
μg/ml mg/dl ml/min ml/24h g h g/24h
J0 0,34 290 790 1,5 17 2
J1 23,9 0,48 195 1065 2,5
J2 19 0,28 363 3090 0,5 13 3
J3 21,5 --- ---- 2930 3,5
J4 20,7 0,34 290 2800 0,5 4
J5 27,1 0,3 330 1950 4
J6 23,7 0,28 363 500ml à 13h
Objectif de 25 – 30 μg/ml non atteint
Proposition: Dose : 4,5 g/24h
Demander créatinine urinaire – dosage à 18h

Evolution : durant la nuit nouveau sepsis compliqué d’un œdème pulmonaire
lésionnel nécessitant une nouvelle intubation, remplissage vasculaire en
raison d’une hypotension artérielle
Date Taux Créat MDRD Diurèse Bolus Heure Entretien
μg/ml mg/dl ml/min ml/24h g h g/24h
J0 0,34 290 790 1,5 17 2
J1 23,9 0,48 195 1065 2,5
J2 19 0,28 363 3090 0,5 13 3
J3 21,5 --- ---- 2930 3,5
J4 20,7 0,34 290 2800 0,5 4
J5 27,1 0,3 330 1950 4
J6 23,7 0,28 363 500ml à 13h 4,5
J6 31,4 à 18h

Evolution : durant la nuit nouveau sepsis compliqué d’un œdème pulmonaire
lésionnel nécessitant une nouvelle intubation, remplissage vasculaire en
raison d’une hypotension artérielle
Date Taux Créat MDRD Diurèse Bolus Heure Entretien
μg/ml ml/24h g h g/24h
J0 0,34 290 790 1,5 17 2
J1 23,9 0,48 195 1065 2,5
J2 19 0,28 363 3090 0,5 13 3
J3 21,5 --- ---- 2930 3,5
J4 20,7 0,34 290 2800 0,5 4
J5 27,1 0,3 330 1950 4
J6 23,7 0,28 363 500ml à 13h 4,5
J6 31,4 à 18h
J7
Stop IVC Vancomycine à 8h au J7
Attendre les résultats du laboratoire

Evolution : nouvelle infection pulmonaire
Date Taux Créat MDRD Diurèse Bolus Heure Entretien
μg/ml mg/dl ml/min ml/24h g h g/24h
J0 0,34 290 790 1,5 17 2
J1 23,9 0,48 195 1065 2,5
J2 19 0,28 363 3090 0,5 13 3
J3 21,5 --- ---- 2930 3,5
J4 20,7 0,34 290 0,5 4
J5 27,1 0,3 330 1950 4
J6 23,7 0,28 363 500ml à 13h 4,5
J6 31,4 à 18h
J7 27,1 Stop à 8h
Changement de l’antibiothérapie
Arrêt Cefta/ Vanco
Initiation de Meropenem 1g 3x/ 24 h

Cas clinique
• Evolution favorable
• Phase de revalidation
• Vancomycine : dosage en routine clinique

Conclusion
• Dosage des antibiotiques un processus complexe
• Individualisation des traitements
• Suivi journalier
• Concentrations plasmatiques
• Données microbiologiques
• Evolution de la pathologie et des modifications des caractéristiques
PK du patient

Conclusion
• Valeur ajoutée du pharmacien clinicien
• Concertation multidisciplinaire
• Routine clinique
• Développement du monitoring des B lactames et des
antifongiques

Equipe projet
• Coordinateurs du projet
• Conseiller scientifique
• Chef de service des Soins Intensifs
• Directeur du laboratoire de Biologie Clinique
• Chef de Service de Médecine Interne
• Participants au projet
Danguy Christine
Dr Carlier Eric
Athanasopoulos Alexandre
Dr Piagnerelli Michael
Dr Biston Patrick
Dr Govaerts Danielle
Dr Legrand Jean Claude
- Pharmacien hospitalier Danguy Christine
- Chef de clinique en soins intensifs Dr Carlier Eric
- Pharmacien biologiste - Chimie Athanasopoulos Alexandre
- Pharmacien biologiste - Microbiologie Lali Salah-Eddine
- Interniste infectiologue Dr Demeester Remy
- Microbiologiste – Hygiéniste Fameree Dominique