¿El estradiol es un carcinógeno mutagénico genotóxico?

TEMA MONOGRÁFICO
344
nes genéticas acumuladas inducidas por estrógenos y/o otros
carcinógenos. Este concepto se ha confirmado por la inhibición
por tamoxifeno de la carcinogénesis renal inducida por estrógenos
en hámsters sirios, sin un descenso simultáneo de los valores
de aductos de ADN inducidos por estrógenos (48).
Por el contrario, parece que los inhibidores de la acción metabólica
de los estrógenos actúan inhibiendo la acumulación de
alteraciones del ADN potencialmente mutagénicas, inducidas
por estrógenos. Este concepto está avalado por la inhibición de
la tumorigénesis renal inducida por estrógenos en hámsters por
α- naftoflavona o ácido ascórbico (vitamina C) (160,161,193).
También se ha confirmado por la acción de los estrógenos sintéticos
2-fluoroestradiol o 17α-etinilestradiol, que son poco carcinogénicos,
pero hormonalmente potentes (10,13,60). Todavía
no se han analizado los inhibidores del metabolismo estrogénico
para la prevención del cáncer de mama y otros cánceres asociados
con hormonas en seres humanos, y podrían suponer una
alternativa atractiva a los antagonistas hormonales que pueden
inhibir la tumorigénesis mamaria en un estado precoz.
VII. Resumen y conclusión
Los datos que hemos comentado antes demuestran claramente
que la hormona natural E 2 es un carcinógeno en seres humanos
y en animales (1-40). E 2 produce múltiples tipos de alteraciones
del ADN in vitro, en células cultivadas, y en
experimentos de laboratorio con animales (142-153,158,162-
178). Algunas de estas alteraciones del ADN producidas por
estrógenos también se han detectado en tejido humano
(154,155,164,183). Además, E 2 produce al menos una baja frecuencia
de mutaciones génicas (55,95,185-189). La incapacidad
para detectar actividades mutagénicas de las hormonas esteroideas
publicada anteriormente puede deberse a que las condiciones
del ensayo fueran inadecuadas, que pudieran no haber identificado
un mutágeno, o a la elección inapropiada de pruebas no
diseñadas para detectar el tipo de mutaciones inducidas por E 2.
Las múltiples formas de alteración del ADN inducidas por
los metabolitos catecolestrogénicos, después de la activación
metabólica a intermedios reactivos quinónicos, aportan datos
importantes para concluir que la hormona estrogénica natural
E 2 ejerce genotoxicidad, probablemente por activación metabólica
a catecolestrógenos.
La inducción de mutación génica por estrógenos subrayada
arriba también avala esta conclusión, pero requiere mayores
investigaciones y detalles experimentales. Nosotros no sabemos,
hasta ahora, qué genes críticos son mutados por los estrógenos
o sus metabolitos en el proceso de oncogénesis y el
mecanismo de producción de las mutaciones. Se necesita
mucha más investigación para determinar los episodios mecánicos
que originan el cáncer asociado a las hormonas.
A pesar de estas deficiencias en nuestros conocimientos de la
actividad mutagénica de E 2, según los estudios epidemiológicos,
podría considerarse que este estrógeno es un carcinógeno débil
que aumenta aproximadamente un 3% de riesgo de cáncer de
mama por año de exposición a estrógenos (39,40). Estos datos
en mujeres están de acuerdo con los datos de cultivos celulares
y de carcinogénesis en animales. También están de acuerdo con
los valores más moderados de la modificación de ADN por los
estrógenos, en comparación con la genotoxicidad sustancial de
carcinógenos potentes como benzo[a]pireno o 7,12-dimetilbenzoantraceno
(169,170). La actividad mutagénica débil de E 2 en
el locus hprt de las células V79 también demuestra que E 2 es un
mutágeno/carcinógeno débil (55). En una comparación entre la
inducción de aneuploidía por E 2 en fibroblastos humanos y de
hámster, Tsutsui et al destacaron que la inducción de esta inestabilidad
genética era mucho más débil en seres humanos que en
células de roedores (183). Esta actividad mutagénica débil de E 2
explica las dificultades anteriores de otros investigadores para
detectar algunos episodios mutacionales y la genotoxicidad subyacente
producida por E 2, e indica la necesidad de clasificar a
los estrógenos como carcinógenos epigenéticos, no mutagénicos.
Sin embargo, esta clasificación deberá reconsiderarse a la
luz de las pruebas más claras que hemos citado anteriomente. La
actividad mutagénica débil de E 2 también es comprensible a la
vista del papel que desempeña esta hormona endógena en
muchos procesos fisiológicos. Una actividad mutagénica y carcinógena
alta de E 2 no habría permitido la existencia de muchas
formas vitales más altas, incluida la de la especie humana.
Agradecimientos
Queremos agradecer su colaboración a Georgeann Ward y
April Brant en la preparación del manuscrito.
BIBLIOGRAFÍA
1. International Agency for Research on Cancer. Monographs on
the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC, Lyon, France,
1987; 7: 280-285.
2. International Agency for Resarch on Cancer. Monographs on the
Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Hormonal Contraception
and Postmenopausal Hormone Therapy. IARC, Lyon, France,
1999; vol 72.
3. Huseby RA. Demonstration of a direct carcinogenic effect of
estradiol on Leydig cells of the mouse. Cancer Res 1980; 40: 1006-
1013.
4. Highman B, Roth SI, Greenman DL. Osseous changes and osteosarcomas
in mice continuously fed diets containing diethyl-stilbestrol
or 17β-estradiol. J Natl Cancer Inst 1981; 67: 653-662.
5. Highman B, Greenman DL, Norvell MJ, Farmer J, Shellenberger
TE. Neoplastic and preneoplastic lesions induced in female C 3 H mice
by diets containing diethylstilbestrol or 17β-estradiol. J Environ Pathol
Toxicol 1980; 4: 81-95.
6. Nagasawa H, Mori T, Nakajima Y. Long-term effects of progesterone
or diethylstilbestrol with or without estrogen after maturity on