procedimiento de produccion de una preparacion granular.

ES 2 233 971 T3
○19
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
ESPAÑA
11○ Número de publicación: 2 233 971
51○ Int. Cl. 7 : A61K 9/50
A61K 47/38
12○ TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86○ Número de solicitud europea: 96924165 .2
86○ Fecha de presentación: 19.07.1996
87○ Número de publicación de la solicitud: 0841062
87○ Fecha de publicación de la solicitud: 13.05.1998
54○ Título: Procedimiento de producción de una preparación granular.
30○ Prioridad: 21.07.1995 JP 20672695
45○ Fecha de publicación de la mención BOPI:
16.06.2005
45○ Fecha de la publicación del folleto de la patente:
16.06.2005
73○ Titular/es: DAIICHI PHARMACEUTICAL Co., Ltd.
14-10, Nihonbashi 3-chome
Chuo-ku, Tokyo 103, JP
72○ Inventor/es: Nakagami, Hiroaki;
Yamao, Tadanao y
Funada, Ario
74○ Agente: Ungría López, Javier
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN
Procedimiento de producción de una preparación granular.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso para producir un preparado granulado que no se apelmaza ni siquiera
en condiciones de calor y humedad y en el que se puede enmascarar el desagradable sabor a medicina.
Antecedentes de la invención
Entre las diversas formas de dosis conocidas, como las tabletas y las cápsulas, los preparados granulados como
son los granulados y los polvos tienen un importante papel que desempeñar. Es decir, un preparado granulado implica
la gran ventaja de que las dosis se pueden variar con libertad, es fácil de administrar a los niños y las personas de
edad, y se puede mejorar su tolerancia. En vista de que cada vez son más los pacientes de edad en los últimos años, la
demanda de preparados granulados ha aumentado.
Por otra parte, hasta los preparados granulados resultan difíciles de tomar cuando contienen una medicina que
posee un sabor desagradable. Se han propuesto diversas técnicas farmacéuticas para resolver este problema. La técnica
utilizada con mayor frecuencia consiste en recubrir la superficie de las partículas con un agente de recubrimiento que
no se disuelve en la boca, como por ejemplo cera o polímeros insolubles en agua. El agente de recubrimiento de este
tipo ha sido aplicado por recubrimiento por rociado en forma de una solución en un disolvente orgánico. Sin embargo,
el uso de un disolvente orgánico implica muchos problemas, como son una influencia negativa sobre la salud de los
trabajadores, la contaminación del entorno y los restos de disolvente que quedan en el preparado. Según esto, se ha
desarrollado y utilizado extensivamente un método en el que se emplea una composición de recubrimiento acuosa
preparada por dispersión de un agente de recubrimiento en agua junto con un plastificante. Sin embargo, este método
sigue sin ser adecuado para sustancias que son inestables frente al agua. Asimismo, cuando se aplica el método a
una medicina fácilmente soluble en agua, se disuelve fácilmente la medicina en la composición de recubrimiento.
Como resultado, las partículas tienden a adherirse entre sí durante el recubrimiento formando aglomerados, o no es
posible que se forme una capa de recubrimiento suficientemente. Por otra parte, cuando se aplica la composición de
recubrimiento por recubrimiento por pulverizado, existen muchas condiciones de fabricación variables, tales como la
velocidad de recubrimiento, la temperatura y similares. Por consiguiente, se requiere un control del proceso altamente
preciso con el fin de obtener un preparado con una calidad constante.
Aparte de la técnica de recubrimiento que se ha mencionado, se ha propuesto un método de recubrimiento por
fundido con el fin de enmascarar el amargor, en el que se granula por fundido una medicina en polvo fino junto
con monoestearato de glicerol, que es una sustancia oleosa, con o sin un diluyente en polvo fino, y se preparan las
partículas resultantes por recubrimiento por fundido con un agente de recubrimiento que consiste únicamente en talco.
El resultado ha sido sin embargo que las partículas preparadas a través de este método tienden a apelmazarse con el
tiempo cuando se exponen a condiciones de calor y humedad.
Se sabe que, en general, las partículas que contienen una sustancia oleosa se apelmazan cuando se almacenan a una
temperatura igual o por debajo de la del punto de fusión de la sustancia oleosa (véase Wakiyama Naoki, Pharm. Tech.
Japan, vol. 10, p. 819 (1994)). Se describe en dicho documento que factores como el tamaño de partícula y el contenido
en sustancia oleosa influyen en el apelmazamiento de las partículas. Como método para prevenir la aglomeración o
apelmazamiento de preparados granulados, se ha propuesto la adición de una pequeña cantidad de un aditivo en polvo
fino (véase P. York, J. Pharm. Sci., vol. 64, pp. 1216-1221 (1975)), S. Dawoodbhai y C.T. Rhodes, Drug Dev. Ind.
Pharm. vol. 16, pp. 2409-2429 (1990) y G. Gold, y cols., J. Pharm. Sci. vol. 57, pp. 667-671 (1968)). Se ha descrito,
sin embargo, que la adición de una pequeña cantidad de aditivo en polvo fino a un sistema de partículas que contiene
sustancia oleosa induce al peculiar fenómeno de reducir la fluidez de las partículas, y posteriormente al aumento de el
apelmazamiento (Wakiyama Naoki, ibid).
En WO 94/12157 se describe un proceso para la preparación de un sistema de administración farmacéutica sustancialmente
insípido que consiste en el mezclado y fundido de un material de núcleo de cera y un material de polímero
hidrófobo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 200ºC para formar una matriz, el mezclado
de la matriz para formar una mezcla homogénea de componentes, la adición del material activo a la matriz,
manteniéndose la temperatura de la matriz por debajo de la temperatura de descomposición del material activo, la
dispersión uniforme del material activo dentro de la matriz para obtener una dispersión suave, la solidificación de la
masa y la formación de partículas del sistema de administración farmacéutica sustancialmente insípida.
En EP 263.083 A se describen composiciones farmacéuticas con liberación controlada del compuesto terapéuticamente
activo contenido en ellas que se preparan por recubrimiento de microgránulos del compuesto terapéuticamente
activo con un material inerte, con una primera capa, y después con una segunda capa que consiste en una sustancia
lipófila en solitario o mezclada con un componente de endurecimiento.
En US. 5.169.645 A se describen gránulos que contienen cera que tienen mejores propiedades de flujo que se
obtienen mezclando una o más ceras farmacéuticamente aceptables en el fundido con uno o más aditivos para mejorar
el flujo, enfriando y granulando de la mezcla. Los gránulos que contienen cera se pueden comprimir en matrices que
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contienen agentes biológicamente activos a presiones de compresión relativamente bajas con un requerimiento mínimo
de adición de lubricantes.
Uno de los objetos de la presente invención consiste en un proporcionar un proceso para producir un preparado
granulado que no se apelmaza ni siquiera en condiciones de humedad y calor y en el que se puede enmascarar el
desagradable gusto a medicina.
La invención se refiere a un proceso para la producción de un preparado granulado que consiste en el granulado por
fundido de una sustancia oleosa con un punto de fusión bajo en polvo que tiene un punto de fusión de 30 a 100ºC y una
medicina en polo y el recubrimiento de las partículas resultantes con un compuesto polimérico superior absorbente del
aceite e hidrófobo en polvo fino por recubrimiento por fundido.
La sustancia oleosa de bajo punto de fusión que se puede utilizar en la invención no está limitada en particular
siempre y cuando sea una sustancia oleosa que tenga un punto de fusión de 30 a 100ºC, preferiblemente de 50 a 80ºC.
Entre los ejemplos de sustancias oleosas con bajo punto de fusión adecuadas se incluyen ésteres, tales como monoestearato
de glicerol, monoestearato de glicerol acetilado, monoestearato de sorbitano, palmitato de hexadecilo, y
estearato de octadecilo; ceras, como cera de carnaúba y cera de abeja; hidrocarburos, como parafinas y cera microcristalina;
y grasas y aceites, como aceite hidrogenado, cera de Japón y mantequilla de cacao; prefiriéndose monoestearato
de glicerol.
La sustancia oleosa con bajo punto de fusión que tiene un tamaño de partícula de 100 a 850 µm se utiliza generalmente
con preferencia, si bien el tamaño de partícula preferible varía dependiendo de la forma de dosis. Por ejemplo,
se utilizan partículas con un tamaño de partícula de 360 a 850 µm, preferiblemente de 350 a 700 µm, para la preparación
de granulados; y se utilizan partículas con un tamaño de partícula de 100 a 250 µm, preferiblemente de 110 a 200
µm, para la preparación de granulados finos.
Se pretende que la expresión “tamaño de partícula” tal como se utiliza aquí, a excepción de los Ejemplos de
Referencia y los Ejemplos, se refiera al tamaño de partícula medio.
Normalmente, se utiliza la sustancia oleosa de bajo punto de fusión en una cantidad de 0,01 a 0,5 partes en peso,
preferiblemente, de 0,05 a 0,3 partes en peso, por cada parte en peso del preparado granulado obtenido finalmente.
Si bien la medicina para su uso en la presente invención no está limitada de manera particular, son preferibles
aquellas que tienen un gusto amargo, como Nefiracetam, levofloxacina, ecabapida, etc., para el objeto y efecto de la
presente invención.
La medicina se utiliza en una forma en polvo que tiene un tamaño de partícula no superior a 50 µm, preferiblemente
varios a 10 µm. La medicina se utiliza normalmente en una cantidad de 0,01 a 0,5 partes en peso por cada parte en
peso del preparado granulado finalmente obtenido. Cuando se granulan la medicina y la sustancia oleosa de bajo punto
de fusión a través de un método de granulado por fundido, se pueden utilizar diluyentes en polvo tales como almidón
de maíz, lactosa, y talco en combinación, si se desea. En general, se utilizan diluyentes que tienen un tamaño de
partícula no superior a 50 µm en una cantidad de aproximadamente 0,02 a 0,3 partes en peso por cada parte en peso
del preparado granulado obtenido finalmente.
Se pretende que la expresión “granulado por fundido” tal como se utiliza aquí signifique un método en el que
se preparan partículas mononucleares adhiriendo uniformemente la medicina en polvo (y el diluyente si se usa) a la
sustancia oleosa como núcleo aprovechando la pegajosidad que resulta del fundido por calor de la sustancia oleosa en
un sistema de lecho fluidizado. (véase Ryushi Sekkei to Seizai Gijutsu, pp. 130-132, Yakugyo Jihosha (oct. 30, 1994)).
Más específicamente, el granulado por fundido se lleva a cabo mezclando una sustancia oleosa de bajo punto de fusión
en polvo fino, una medicina en polvo y, si se desea, un diluyente en polvo, agitando el polvo mixto hasta obtener un
lecho de polvo fluidizado al tiempo que se calienta a una temperatura igual o por encima del punto de fusión de la
sustancia oleosa de bajo punto de fusión, seguido del enfriado para adherir uniformemente la medicina y el diluyente
alrededor de la sustancia oleosa con bajo punto de fusión como núcleo, y el enfriado por debajo del punto de fusión
para obtener partículas mononucleares.
La temperatura de calentamiento del granulado por fundido es normalmente aproximadamente 5 a 45ºC más alta
que la del punto de fusión de la sustancia oleosa de bajo punto de fusión. El período de granulado, aunque varía
dependiendo de las materias primas utilizadas y la escala de protección, es normalmente de 10 a 30 minutos a una
escala de producción de 1 a 10 kg.
A continuación, se recubren las partículas resultantes con un agente de recubrimiento que consiste en un compuesto
polimérico absorbente de aceite e hidrófobo en polvo fino y, si se desea, un polvo fino de un diluyente como talco, por
recubrimiento por fundido, para obtener el preparado granulado de la invención.
Se pretende que el término “hidrófobo” tal como se utiliza para el compuesto polimérico signifique “que es compatible
con aceite más que con agua”. Las sustancias con dichas propiedades son prácticamente insolubles en agua pero
pueden ser fácilmente solubles en aceite o disolventes no polares. El término “oleo-absorbente” tal como se utiliza
aquí significa propiedades de absorción de aceite selectivamente e inflado con aceite.
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Entre los compuestos oleo-absorbentes e hidrófobos se incluyen derivados de celulosa, tales como etil celulosa.
Normalmente se utilizan los que tienen un tamaño de partícula no superior a 10 µm. El compuesto polimérico absorbente
de aceite hidrófobo se utiliza en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,0001 y 0,5 partes en peso,
preferiblemente 0,001 y 0,1 partes en peso, por parte en peso del preparado granulado resultante.
El diluyente que se puede utilizar en el recubrimiento fundido tiene normalmente un tamaño de partícula no superior
a 50 µm y se utiliza en una cantidad adecuada, normalmente aproximadamente 0,1 a 0,5 partes en peso por cada
parte en peso del preparado granulado resultante.
El término “recubrimiento por fundido” tal como se utiliza en la invención se refiere a una técnica que consiste en
el mezclado de las partículas preparadas por granulado por fundido con un agente de recubrimiento en polvo fino y
el calentamiento del polvo mixto en un sistema de lecho fluidizado a la temperatura del punto de fundido o superior
de la sustancia oleosa de bajo punto de fusión, haciendo así que se funda la sustancia oleosa de bajo punto de fundido
y supure hasta la superficie de las partículas, y se adhiera el agente de recubrimiento alrededor de las partículas
aprovechando la pegajosidad de la sustancia oleosa fundida (véase Ryushi Sekkei para Seizai Gijutsu, pp. 132-134,
Yakugyo Jihosha (30 de octubre de 1994).
El recubrimiento por fundido en la invención se puede llevar a cabo mezclando las partículas preparadas por
granulado por fundido tal como se ha descrito anteriormente con un compuesto polimérico absorbente de aceite e
hidrófobo en polvo fino y, si se desea, un diluyente en polvo fino, calentando el polvo mixto a la temperatura del punto
de fusión o superior de la sustancia oleosa de bajo punto de fusión al mismo tiempo que se fluidiza, se agita en tambor
o se agita para adherir así el compuesto polimérico alrededor de las partículas para formar una capa de recubrimiento
que comprende la sustancia oleosa de bajo punto de fusión, el compuesto polimérico y, si se utiliza, el diluyente.
Se pueden esperar efectos de recubrimiento por fundido suficientes utilizando las condiciones de calentamiento y
el período de granulado similares a los empleados en el granulado por fundido.
El enfriado después del recubrimiento por fundido proporciona un preparado granulado como producto objetivo.
Los materiales en polvo utilizados en la invención, esdecir, la sustancia oleosa con bajo punto de fusión en polvo,
la medicina en polvo, el diluyente en polvo y el compuesto polimérico en polvo se preparan por triturado de la materia
prima con un pulverizador como los empleados generalmente, como por ejemplo un molino de bolas o un molino a
propulsión, y tamizando el polvo para obtener partículas del tamaño deseado, si es necesario.
El tamaño de partícula del preparado granulado preparado se puede hacer más uniforme pasándolo a través de un
tamiz de la malla deseada.
El mezclado del preparado granulado resultante con un agente deslizante y/o un agente de recubrimiento adecuado
puede proporcionar un preparado granulado que tenga un mayor efecto en la prevención del apelmazamiento. Entre
los agentes deslizantes que se pueden emplear se incluyen talco, anhídrido de ácido silícico, aluminio metasilicato
de magnesio, una mezcla de ellos y similares. Entre los agentes de recubrimiento que se pueden emplear se incluyen
óxido de titanio, óxido de magnesio, una mezcla de ellos y similares. El agente deslizante y/o agente de recubrimiento
se utiliza normalmente en una cantidad comprendida entre 1 y 5% en peso en función del peso total del preparado
granulado así preparado. El tamaño de partícula del agente deslizante o el agente de recubrimiento es con arreglo a la
norma de agentes deslizantes o agentes de recubrimiento comerciales, y dicho tamaño está comprendido normalmente
entre 0,001 y 75 µm en la forma de tamaño de partícula.
Mejor modo de realización de la invención
La presente invención quedará ilustrada a continuación con mayor detalle en relación con los ejemplos de referencia
y ejemplos.
Ejemplo de referencia 1
Se introdujeron en un granulador de lecho fluidizado (Gllat WSG-5) 1,2 kg de Nefiracetam (tamaño de partícula
medio: 50 µm o menos), 1,08 kg de talco (tamaño de partícula: 100 µm o menos), 0,534 kg de lactosa (tamaño de
partícula: 250 µm o menos), 0,27 kg de almidón de maíz (tamaño de partícula: 125 µm o menos) y 0,846 kg de
monoestearato de glicerol (tamaño de partícula medio: 100 a 200 µm) y se fluidizó el polvo mixto con calentamiento a
una temperatura de entrada de aire de 90ºC para el granulado. Después del enfriado, se pasaron las partículas a través
de un tamiz que tenía un tamaño de apertura de 500 µm para obtener partículas (gránulos finos).
Se pusieron las partículas resultantes, que pesaban 3,275 kg, en un granulador de lecho fluidizado junto con 1,650
kg de talco (tamaño de partícula: 100 µm o menos) y se fluidizaron al mismo tiempo que se calentaba a una temperatura
del aire de entrada de 90ºC durante aproximadamente 20 minutos hasta que el talco en polvo se adhirió a las partículas.
Se desplazó el aire caliente con aire a temperatura ambiente poniendo en marcha un regulador de tiro para enfriar las
partículas recubiertas a 40ºC para obtener un preparado granulado (gránulos finos).
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Ejemplo 1
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Se sometieron a recubrimiento por fundido las partículas obtenidas por granulado por fundido antes del recubrimiento
por fundido en el ejemplo de referencia 1 siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 1, con la
excepción de que se sustituyó parte del talco en polvo por etil celulosa (tamaño de partícula medio: 10 µm o menos) en
una cantidad de 2 a 50% en peso en función del total de agente de recubrimiento para obtener un preparado granulado
(granulado fino).
Se evaluó cada uno de los preparados granulados obtenidos en el ejemplo de referencia 1 y el ejemplo 1 en lo que
se refiere al apelmazamiento, enmascaramiento del sabor, y resolución (T75%) de acuerdo con los siguientes métodos
de ensayo. Se observó el apelmazamiento a simple vista (tabla 1).
En la tabla 1, “+” es apelmazamiento “±” es apelmazamiento parcial y “-” es “sin apelmazamiento”.
Efecto de etil celulosa en la prevención de apelmazamiento de gránulos finos de Nefiracetam (1 mes)
Se puede deducir de la tabla 1 que la etil celulosa presenta un efecto preventivo del apelmazamiento independientemente
de su contenido en el agente de recubrimiento.
Se mantuvo una preparación de muestra que pesaba 0,75 g en un mes y se midió el tiempo que tardaba en sentirse
amargo para obtener una media (n=6) (en la tabla, las cifras entre paréntesis son el mínimo y el máximo en cada
vuelta). Se llevó a cabo un ensayo de resolución con arreglo a la farmacopea japonesa, Métodos de Ensayo Generales,
Método de Ensayo de Resolución (2). Se empleó agua como fluido de ensayo Se tomó una parte alícuota del fluido
de ensayo al cabo de 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40 y 60 minutos desde el comienzo del ensayo y se midió la absorbancia
para obtener el índice de resolución de Nefiracetam. Se calculó el tiempo necesario para que el índice de resolución
alcanzara un 75% (T75%) (tabla 2).
TABLA 2
Período de enmascaramiento y período de resolución (T75%) de gránulos finos de nefiracetam
Tal como se muestra en la tabla 2, el período de enmascaramiento aumenta gradualmente al aumentar el contenido
de etil celulosa. En cuanto al período de resolución (T75%), el cambio es muy pequeño cuando aumenta el contenido
en etil celulosa a un 10%, en cambio, presenta una tendencia al aumento cuando el contenido en etil celulosa aumenta
por encima de 10%.
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Ejemplo 2
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Se mezcló a fondo el preparado granulado obtenido en el ejemplo 1A que pesaba 988 g con 12 g de una mezcla
9:1 (en peso) de talco y anhídrido silícico para obtener un preparado que contenía un agente fluidizante.
Ejemplo de referencia 2
Se colocaron en un granulador de lecho fluidizado (tipo FLO-5) 0,6 kg de Levofloxacina (tamaño de partícula
medio: 20 µm), 1,5 kg de talco, 1,176 kg de lactosa y 0,924 kg de monoestearato de glicerol (tamaño de partícula
medio: 100 a 200 µm), y se fluidizó el polvo mixto con calentamiento a una temperatura del aire de entrada de 90ºC
para el granulado. Después del enfriado, se pasaron las partículas a través de un tamiz que tenía un tamaño de apertura
de 500 µm para obtener gránulos (gránulos finos).
Se colocaron los gránulos resultantes, que pesaban 3,5 kg, en un granulador de lecho fluidizado junto con 1,5
kg de talco y se fluidizó al mismo tiempo que se calentaba a una temperatura del aire de entrada de 90ºC durante
aproximadamente 15 minutos hasta que el talco en polvo se adhirió a las partículas. Se desplazó el aire caliente con
aire a temperatura ambiente poniendo en marcha un regulador de tiro para enfriar las partículas recubiertas a 40ºC
para obtener un preparado granulado (gránulos finos).
Los tamaños de partícula del talco y la lactosa utilizados fueron los mismos que los del ejemplo de referencia 1.
Ejemplo 3
Se sometieron a recubrimiento por fundido las partículas obtenidas por granulación por fundido antes del recubrimiento
por fundido en el ejemplo 2 de la misma manera que en el ejemplo 2, con la excepción de que se reemplazó
parte del talco en polvo por etil celulosa (tamaño de partícula medio: 10 µm o menos) en una cantidad de 11,7% en
peso, en función del total de agente de recubrimiento para obtener un preparado granulado (gránulos finos).
Se evaluó cada uno de los preparados granulados obtenidos en el ejemplo de referencia 2 y el ejemplo 3 en lo
que se refiere al enmascaramiento del gusto y la resolución (T75%) de la misma manera que se ha descrito antes.
En la tabla 3 se muestra el período de enmascaramiento mínimo y máximo que tarda en desaparecer la sensación de
amargor, y también se muestra el tiempo necesario para que el índice de resolución alcance 75% (tabla 3).
Ejemplo 4
TABLA 3
Período de enmascaramiento y período de elución (T75%) de granulado fino de levofloxacina
Se mezcló el preparado granulado obtenido en el ejemplo 3 que pesaba 967 g con 33 g de una mezcla 10:1 (en
peso) de anhídrido silícico y talco (tamaño de partícula medio de la mezcla: 50 µm o menos) para obtener un preparado
que contenía un agente deslizante. Se selló el preparado resultante en una botella.
Se evaluaron los preparados resultantes sellados en una botella en cuanto al apelmazamiento con arreglo al siguiente
método.
Ensayo de apelmazamiento
Se sellaron 20 gramos de la muestra resultante en un bote normalizado como Nº5, se mantuvo en las condiciones
enumeradas en la tabla 4, a continuación, y se enfrió a temperatura ambiente (una hora a temperatura ambiente). En la
tabla 4, a continuación se muestran los resultados, en la que:
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+: apelmazamiento ... quedó una cantidad total o parcial de la muestra ensayada en el bote después de
ponerlo boca abajo.
±: apelmazamiento parcial ... no queda ningún resto de muestra en el bote, pero, quedan algunos aglomerados
absorbidos en la muestra vertida después de poner el bote boca abajo.
-: sin apelmazamiento ... no queda ninguna muestra de ensayo en el bote ni tampoco ningún aglomerado en la
muestra vertida después de poner el bote boca abajo.
Ejemplo 5
TABLA 4
Apelmazamiento de gránulos finos de levofloxcina
Se mezcló el preparado granulado obtenido en el ejemplo, 3 que pesaba 959,5 g, con 40,5 g de una mezcla 20,5:20
(en peso) de óxido de titanio y anhídrido silícico (tamaño de partícula medio de la mezcla: 50 µm o menos) para obtener
un preparado que contenía un agente deslizante y un agente de recubrimiento. Se selló el preparado obtenido en una
botella y se mantuvo en las condiciones que se muestran en la tabla 5 a continuación. Se evaluó el apelmazamiento del
preparado. En la tabla 5 se muestran los resultados.
Ejemplo 6
TABLA 5
Se colocaron en un granulador de lecho fluidizado (tipo FLO-5) 1,2 gramos de Nefiracetam (tamaño de partícula
medio: 50 µm o menos), 0,87 kg de talco, 0,534 kg de lactosa, 0,27 kg de almidón de maíz (tamaño de partícula:
125 µm o menos), 0,846 kg de monoestearato de glicerina (tamaño de partícula medio: 100 a 200 µm) y 0,12 kg de
croscarmelosa sódica (tamaño de partícula: 250 µm o menos) y se fluidizó el polvo mixto a una temperatura del aire
de entrada de 90ºC para el granulado. Después del enfriado, se pasaron las partículas a través de un tamiz que tenía un
tamaño de apertura de 500 µm para obtener partículas (gránulos finos).
Se colocaron las partículas resultantes, que pesaban 3,2 kg, en un granulador de lecho fluidizado junto con 1,65
kg de talco y 0,035 kg de etil celulosa (tamaño de partícula medio: 10 µm o menos) y se fluidizaron al mismo tiempo
que se calentaba a una temperatura del aire de entrada de 90ºC durante aproximadamente 20 minutos hasta que todo
el talco y la etil celulosa se adhirieron a las partículas.
Se desplazó el aire caliente a temperatura ambiente poniendo en marcha el regulador de tiro para enfriar las partículas
recubiertas a 40ºC para obtener un preparado granulado (gránulos finos).
Se mezcló el preparado granulado así obtenido, que pesaba 980 g, con 20 g de una mezcla 15:5 (en peso) de óxido
de titanio y anhídrido silícico (tamaño de partícula medio de la mezcla: 50 µm o menos) para obtener un preparado
que contenía un deslizante y un agente de recubrimiento. Se sellaron 20 gramos del preparado resultante en una botella
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normalizada como Nº5, y se mantuvo en las condiciones que se muestran en la tabla 4 a continuación. Los tamaños
de partícula correspondientes del talco y la lactosa utilizados fueron los mismos que los empleados en el ejemplo de
referencia 1.
Se evaluó el apelmazamiento del preparado del mismo modo que en el ejemplo 4. En la tabla 6 a continuación se
muestran los resultados.
Aplicación industrial
TABLA 6
Apelmazamiento de gránulos finos de nefiractam
Tal como se ha descrito, el preparado granulado de la presente invención presenta propiedades excelentes en lo que
se refiere a la prevención del apelmazamiento, el enmascaramiento del gusto desagradable de una medicina al paladar,
la liberación de la medicina, el aspecto, la dureza, la estabilidad y similares. Adicionalmente, la presente invención
resulta ventajosa porque:
(1) En contraposición con las partículas de enmascaramiento convencionales, no existe necesidad de preparar por
separado una solución aglutinante o composición de recubrimiento. Por lo tanto, el tiempo de producción se puede
acortar enormemente, y producir un preparado granulado de calidad constante en un buen rendimiento y mediante el
uso de un aparato sencillo sin requerir condiciones de fabricación complicadas y estrictas.
(2) No se utiliza disolvente. Por lo tanto, se evitan los problemas que surgen con el uso de un disolvente orgánico en
lo que se refiere a la seguridad, la higiene, la contaminación medioambiental y los restos de disolvente en el producto.
No se influye negativamente en la estabilidad de la medicina.
(3) El tamaño de partícula del producto se puede controlar fácilmente variando el tamaño de partícula de la sustancia
oleosa de bajo punto de fusión. Por ejemplo, al utilizar monoestearato de glicerol que tiene un tamaño de partícula
medio de 150 a 250 µm en el granulado por fundido, se obtienen gránulos finos que tienen un tamaño de partícula
de 250 a 500 µm; al utilizar monoestearato de glicerol que tiene un tamaño de partícula medio de 300 a 850 µm, se
obtienen gránulos que tienen un tamaño de partícula de 500 a 1400 µm.
(4) Las propiedades de enmascaramiento y la liberación de la medicina se pueden controlar ajustando la cantidad
de la sustancia oleosa de bajo punto de fusión o el compuesto polimérico superior absorbente de aceite e hidrófobo o
el tipo o cantidad de diluyente.
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ES 2 233 971 T3
REIVINDICACIONES
1. Un proceso para producir un preparado granulado que consiste en el granulado por fundido de una sustancia
oleosa de bajo punto de fusión en polvo que tiene un punto de fusión de 30 a 100ºC y una medicina en polvo y el
recubrimiento de las partículas resultantes con un compuesto polimérico superior absorbente de aceite e hidrófilo en
polvo fino por recubrimiento por fundido.
2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que dicha sustancia oleosa de bajo punto de fusión es una grasa o un
aceite.
3. Un proceso según la reivindicación 2, en el que dicha grasa o aceite es monoestearato de glicerol.
4. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto polimérico absorbente
de aceite e hidrófobo es etil celulosa.
5. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la medicina es nefiracetam.
6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha medicina es Levofloxacina.
7. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha sustancia oleosa de bajo punto
de fusión tiene un tamaño de partícula medio de 100 a 850 µm.
8. Un proceso según la reivindicación 7, en el que dicha medicina tiene un tamaño de partícula medio no superior
a 50 µm.
9. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente el mezclado del
preparado granulado obtenido con un agente deslizante y/o un agente de recubrimiento.
10. Un proceso según la reivindicación 9, en el que dicha medicina es nefiracetam, dicha sustancia oleosa de bajo
punto de fusión es monoestearato de glicerol, dicho compuesto polimérico absorbente de aceite e hidrófobo es etil
celulosa, dicho agente deslizante es anhídrido de ácido silícico y dicho agente de recubrimiento es óxido de titanio.
11. Un proceso según la reivindicación 9, en el que dicha medicina es Levofloxacina, dicha sustancia oleosa con
bajo punto de fusión es monoestearato de glicerol, dicho compuesto polimérico absorbente de aceite hidrófobo es etil
celulosa, dicho agente deslizante es anhídrido de ácido silícico y dicho agente de recubrimiento es óxido de titanio.
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